專利名稱：：用作hiv病毒復(fù)制抑制劑的(1,10b-二氫-2-(氨基烷基-苯基)-5h-吡唑并[1,5-c][1,3]苯...的制作方法用作HIV病毒復(fù)制抑制劑的(l，10B-二氫-2-(氨基烷基-苯基)-5H-吡唑并[l,5-q[l，3苯并嚼溱-5-基)笨基甲酮衍生物本發(fā)明涉及用作HIV病毒復(fù)制抑制劑的5H-吡唑并[l,5-c][1,3]苯并嗯嗪-5-基)苯基甲酮衍生物，制備它們以及藥用組合物的方法，它們作為藥物的用途及包含它們的診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的HIV抑制劑與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的聯(lián)用。還涉及它們作為參照化合物或試劑在分析中的用途。本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。據(jù)2004年12月統(tǒng)計(jì)，患HIV/AIDS的人數(shù)總計(jì)為約40,000,000,其中超過(guò)37,000,000為成人，約2,200,000的為小于15歲的兒童。僅在2004年新感染HIV的人數(shù)也上升到4,900,000，在2004年有3,100,000人因AIDS而死亡。目前對(duì)感染HIV/AIDS的患者的化療采用病毒融合以及逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)和蛋白酶抑制劑。由于目前出現(xiàn)了對(duì)融合、RT和蛋白酶抑制劑耐藥的HIV抹，因此對(duì)開(kāi)發(fā)具有不同作用機(jī)理的新型和改良的抗病毒藥物的需求不斷增加。EP1359147涉及苯并噁。秦酮(benzoxazinones),特別是1,4-二氪-2H-3,l-苯并噁溱-2-酮，或其立體異構(gòu)體形式或其混合物或其藥學(xué)可接受鹽形式，其為有效的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，還涉及包含其的藥用組合物和診斷試劑盒，使用其治療病毒感染的方法和作為分析標(biāo)準(zhǔn)或試劑，以及制備其的中間體和方法。OrlovV.D.等(1991)公開(kāi)了具有有效藥理活性的取代l,lOb-二氪-5H-吡唑并[l,5-c]-l,3-苯并噁溱，特別是1,10b-二氬-2-苯基-5H-吡唑并[l,5-c]-l,3-苯并嗯嗪-5-基)苯基甲酮。EP0563733涉及已知的7-氧代-711-吡啶并卩,2,3-(16][1,4]苯并曙溱-6-甲酸及其酯作為具有抗病毒活性的藥物的用途。下面提供了本發(fā)明的HIV病毒復(fù)制抑制劑。本發(fā)明涉及具式(I)的化合物(I)及其N-氧化物、立體異構(gòu)體形式和鹽，其中a為0、1、2、3、4或5;L為Cw烷二基；W為氫；Cw。烷基；C2—,。烯基；C^。炔基；C3.12環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的CV,。烷基Het、芳基、。3.12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基、C、,。烯基、(^3.12環(huán)烷基、Het和芳基；R2為氫；Cw。烷基；C^。烯基；C2.I()炔基；C3.12環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的Cw。烷基Het、芳基、C3.12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自CV1()烷基、C^。烯基、(33.12環(huán)烷基、Het和芳基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成具有一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C屮烷基；C扁烯基；C,炔基；C3.12環(huán)烷基；(^.6烷氧基羰基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的Cw。烷基Het、芳基、(33.12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基、Cw。烯基、(:3_12環(huán)烷基、Het和芳基；R3為羧基、鹵素、硝基、Cw。烷基、(:3.12環(huán)烷基、多鹵代C,.,。烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基、Cw。烷氧基、C^。烷疏基、C卬烷基磺?；?、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌溱基，其任選被C,.,。烷基取代，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基、C2.1Q烯基、<:3.12環(huán)烷基、Het和芳基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C,.,。烷基、多囟代Cw。烷基、1()烷氧基、Cw。烷硫基、CV1()烷基磺?；⑾趸?、氰基、卣素、C^環(huán)烷基、CV,。烷基羰基、羧基、CV10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C,.,。烷基、C2.10烯基、C^環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌咬基或哌嗪基，其任選被CV,。烷基取代；Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5或6元芳香性、飽和/或部分飽和的單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)可任選一皮一個(gè)或可能的話多于一個(gè)選自下列的基團(tuán)取代Cw。烷基、多鹵代C,-,o烷基、Cw。烷氧基、Cw。烷硫基、Cw。烷基磺?；?、硝基、氰基、卣素、C^環(huán)烷基、Cw。烷基羰基、羧基、Cw。烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、Cw。烷基、Cw。烯基、C3—7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌。定基或哌嗪基，其任選被C,.,。烷基取代。本文所用術(shù)語(yǔ)"卣代"或"卣素"無(wú)論是作為基團(tuán)還M團(tuán)的一部分一般是指氟、氯、溴或碘。作為前綴使用的術(shù)語(yǔ)"多鹵代"是指被一個(gè)或多個(gè)卣素原子取代。使用多卣代作為前綴的實(shí)例包括如多卣代C,.,o烷基、多鹵代Cw烷基、多鹵代Cw烷基等。特別令人感興趣的多卣代烷基為二氟甲基和三氟甲基。術(shù)語(yǔ)Cw烷基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一價(jià)烴基。這種Cw烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。術(shù)語(yǔ)Cw烷基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一價(jià)烴基。這種C,.e烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-曱基丁基、戊基、異戊基、己基、3-曱基戊基等。術(shù)語(yǔ)C^烷基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含1-10個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和一1^介烴基。這種Cw。烷基的實(shí)例包括C^烷基的實(shí)例和庚基、辛基壬基癸基、3-乙基-庚基等。。2.6烯基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含2-6個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這種<32.6烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-l-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-甲基-2-戊烯基等。C^。烯基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含2-10個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這種C^。烯基的實(shí)例包括C^烯基的實(shí)例和2-庚烯基、3-庚烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、4-壬烯基、4-癸烯基等。C^炔基無(wú)論是作為基團(tuán)還^^團(tuán)的一部分都是指包含2-6個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)叁鍵的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這種02-6炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、異丁炔基、2-甲基-l-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-2-戊炔基等。(32.1()炔基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指包含2-10個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)叁鍵的直鏈和支鏈一價(jià)烴基。這種C^。炔基的實(shí)例包括02.6炔基的實(shí)例和2-庚炔基、3-庚炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-壬炔基、4-癸炔基等。術(shù)語(yǔ)"C^烷二基(alkanediyl)"無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指具有1-2個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，如亞甲基、乙-l,2-二基(diyl)等。術(shù)語(yǔ)"Cw烷二基"無(wú)論是作為基團(tuán)還M團(tuán)的一部分都是指具有1-4個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈和支鏈飽和烴基，如C^烷二基的實(shí)例和丙-l，3-二基、丙-l,2-二基、丁-l，4-二基等。術(shù)語(yǔ)C3.7環(huán)烷基無(wú)論是作為基團(tuán)還是基團(tuán)的一部分都是指碳環(huán)或螺碳環(huán)主鏈上具有3-7個(gè)碳原子的碳環(huán)或螺碳環(huán)一價(jià)經(jīng)基。這種C^環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、螺[2.4]庚基、環(huán)庚基等。術(shù)語(yǔ)(33.12環(huán)烷基無(wú)論是作為基團(tuán)還^^團(tuán)的一部分都是指碳環(huán)或螺碳環(huán)主鏈上具有3-12個(gè)碳原子的碳環(huán)或螺碳環(huán)一價(jià)烴基。這種C^環(huán)烷基的實(shí)例包括C^環(huán)烷基的實(shí)例和環(huán)辛基、環(huán)壬基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、環(huán)十二烷基、螺[5.6]十二烷基等。Het定義的5或6元雜環(huán)包括但不限于吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三。秦、咪唑、p塞唑、Pf唑、嘿二唑、p塞二唑、異噻唑、異嗯唑、吡唑、呔喃、p塞吩、他咯、喹啉、異喹啉、苯并嗯唑、異苯并嗯唑、苯并p塞唑、異苯并噻唑、苯并咪哇、苯并三唑、四氪喹啉、四氫異喹啉、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、高哌啶、高哌嗪、四氫咬喃和四氫漆吩基。如對(duì)Het所定義，這些示例性雜環(huán)中每一個(gè)可任選被進(jìn)一步取代。本文所用術(shù)語(yǔ)C(-O)是指羰基部分，術(shù)語(yǔ)s(o)2是指磺?；糠帧１疚乃眯g(shù)語(yǔ)羥基是指-OH，術(shù)語(yǔ)硝基是指-NCV術(shù)語(yǔ)氰基是指-CN，術(shù)語(yǔ)硫基(thio)是指-S，術(shù)語(yǔ)氧代是指=0。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"一個(gè)或多個(gè)取代基"或"取代的"用于定義式(I)化合物時(shí)是指用"一個(gè)或多個(gè)取代基"或"取代的"表達(dá)的指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的基團(tuán)置換，條件是不超過(guò)指定原子的正常效價(jià)且所述取代應(yīng)得到化學(xué)穩(wěn)定的化合物即足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離得到有效的純度并可^L制成治療藥物。就治療用途而言，本發(fā)明化合物的鹽為其中相反離子為藥學(xué)或生理學(xué)可接受的鹽。但是，具有藥學(xué)不能接受的相反離子的鹽也可能有用，如在本發(fā)明的藥學(xué)可接受化合物的制備和純化中。所有的鹽，不管是不是藥學(xué)可接受鹽都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可形成的藥學(xué)可接受或生理學(xué)可耐受酸加成鹽形式可方便地用合適的酸來(lái)制備，如無(wú)機(jī)酸如卣代酸如鹽酸或氳溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸。可逆地，可用合適的堿處理將所述酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離堿形式。通過(guò)用合適的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，包含酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物可被轉(zhuǎn)化為其無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包含如銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿如N,N-二千基乙撐二胺、N-甲基-D-葡糖胺、羥鈷胺形成的鹽和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽?？赡娴兀捎眠m當(dāng)?shù)乃崽幚韃1夸所述堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸形式。術(shù)語(yǔ)"鹽"還包括本發(fā)明化合物可形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式的實(shí)例為水合物、醇合物等。術(shù)語(yǔ)"鹽"還包括本發(fā)明化合物氮原子的季銨鹽。可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何試劑包括如低級(jí)烷基卣化物、二烷基^L酸酯、長(zhǎng)鏈卣化物和芳基烷基鹵化物將堿性氮季銨化。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式包含其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的化合物。本發(fā)明化合物還可為其互變異構(gòu)形式。盡管在上式中未明確指出，但是這種形式也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前面所用術(shù)語(yǔ)本發(fā)明化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式是指所有可能l頁(yè)，的本發(fā)明化合物可具有的不同的三維結(jié)構(gòu)的化合物。除非另有說(shuō)明，化合物的化學(xué)命名包舍所述化合物可具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物的純的或各自的混合物形式的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文描述的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式是指基本上不含異構(gòu)形式的異構(gòu)體。特別地，術(shù)語(yǔ)'立體異構(gòu)純'是指立體異構(gòu)體過(guò)量至少為80%(即最少80%的一種異構(gòu)體和最多20%的另一種可能異構(gòu)體)直到立體異構(gòu)體過(guò)量100%(即沒(méi)有其它異構(gòu)體的100%的一種異構(gòu)體)的化合物或中間體，更特別地，為立體異構(gòu)體過(guò)量90%直到100。/。的化合物或中間體，甚至更特別地，為立體異構(gòu)體過(guò)量94%直到100。/。的化合物或中間體，最特別地，為立體異構(gòu)體過(guò)量97%直到100。/。的化合物或中間體。術(shù)i吾"對(duì)映異構(gòu)純"和'非對(duì)映異構(gòu)純'應(yīng)被同樣理解，但應(yīng)該分別是相對(duì)于所提到的混合物的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量和非對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。通過(guò)應(yīng)用領(lǐng)域中已知的方法，可獲得本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式。例如，可通過(guò)選擇性結(jié)晶其與旋光活性的酸形成的非對(duì)映異構(gòu)鹽來(lái)使對(duì)映異構(gòu)體相互分離。或者，也可采用手性固定相通過(guò)色譜技術(shù)來(lái)分離對(duì)映異構(gòu)體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自相應(yīng)的合適的起始原料的純立體化學(xué)一個(gè)形式，條件是所進(jìn)行的反應(yīng)為立體特異性的。優(yōu)選的，如果需要特定的立體異構(gòu)體，澤可通過(guò)立體特異性制備方法來(lái)合成所述化合物。這些方法優(yōu)選采用對(duì)映異構(gòu)純的起始原料。為個(gè)體非對(duì)映異構(gòu)體。可優(yōu)選采用的合適的物理分離方法為如選擇性結(jié)晶和色譜法如柱色譜法。所述化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可為不同的立體異構(gòu)形式?；衔镏械拿總€(gè)不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)行可由立體化學(xué)描述符號(hào)R和S，來(lái)表示，在PureAppl.Chem.1976,45,11-30中描述了R和S表示法的相應(yīng)規(guī)則。位素包括具有同樣的原子序數(shù)但原子質(zhì)量數(shù)不同的原子。舉個(gè)普遍的例子而不是為了限制本發(fā)明，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。當(dāng)用在本發(fā)明的申請(qǐng)中時(shí)，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明化合物"、"本發(fā)明的化合物"、"式(I)化合物"或類似的術(shù)語(yǔ)包括式(I)化合物、其N-氧化物、其立體異構(gòu)形式、其鹽形式或其任何亞類。令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中a為0、l或2;更特別地，其中a為0或l。其它令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中R1為氫；Cw烷基；02.6烯基；C2.6炔基；C3.7環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C^烷基Het、芳基、Cw環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw烷基或C、7環(huán)烷基；特別地，其中Ri為C,—6烷基；C^環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C,-6烷基Het、芳基、C3.7環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cm烷基。其它令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中R2為氫；C^烷基；C^。烯基；C2.1Q炔基；C3.12環(huán)烷基；或被選自下列的取代基取代的C,.^烷基Het、芳基、C^環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C"烷基；特別地，其中W為氫、C,.e烷基、C^烯基或被選自芳基的取代基取代的C^烷基。其它令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中R1和W與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C^烷基；(^.6烯基；。2.6炔基；C3.7環(huán)烷基；C^烷氧基羰基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C^烷基Het、芳基、C^環(huán):t克基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^烷基、C^烯基、C^環(huán)烷基、Het和芳基；特別地，其中R1和R2與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C,.e烷基、&.6烷氧基羰基或被芳基取代的C,^烷基；更特別地，其中R1和R2與連接它們的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)哌。秦基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1，2,3,4-四氫異喹啉基，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C卜6烷基；C^烯基；C2.6炔基；。3.7環(huán)烷基；C,.e烷氧基羰基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C^烷基Het、芳基、Cw環(huán)烷基、氨基和單或二取代氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C"6烷基、(32.6烯基、Cw環(huán)烷基、Het和芳基；甚至更特別地，其中R1和R2與連接它們的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)哌嗪基、高咮嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1,2,3，4-四氫喹啉基、1,2,3，4-四氫異喹啉基，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C,—6烷基、(^6烷氧基羰基或被芳基取代的&.6烷基。其它令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中R3為羧基、卣素、硝基、Cw烷基、Cw環(huán)烷基、多卣代-CM烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基、Cw烷氧基、C^烷硫基、C^烷基磺?；?、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其任選被C^烷基取代，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^6烷基、(32.6烯基、C3.7環(huán)烷基、Het和芳基；特別地，其中Rs為囟素、硝基、C^烷基、C3.7環(huán)烷基、多卣代Cw烷基、氰基、C^烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基。基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C^烷基、多鹵代Cw烷基、C^烷氧基、CV6烷石克基、Cw烷基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、C^環(huán)烷基、C^烷基羰基、羧基、C^烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、Cw烷基、C^烯基、C3.7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高p底n紐或哌"秦基，其任選被C^烷基取代；特別地，其中芳基為任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基Cw烷基、C^烷氧基、硝基、氰基、鹵素、氨基、單或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^烷基。其它令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選^&一個(gè)或可能的話多個(gè)選自下列的取代基取代Q.e烷基、多鹵代C卜6烷基、烷氧基、C^烷硫基、C"6烷基磺?；?、硝基、氰基、鹵素、Cw環(huán)烷基、Cw烷基羰基、羧基、C,—6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、Cw烷基、C2—6烯基、Cw環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌咬基或哌嗪基，其任選被CV6烷基取代；特別地，其中Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被C^6烷基取代；更特別地，其中Het為選自下列的雜環(huán)哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、四氫呋喃基、四氫嚷吩基、咪唑啉基、二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基，其中雜環(huán)可任選被一個(gè)或可能的話多個(gè)選自下列的取代基取代CN6烷基、多卣代C,—6烷基、C,-6烷氧基、Cw烷硫基、C^烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、Q-7環(huán)烷基、Q,6烷基羰基、羧基、C^烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C^烷基、C2.6烯基、C^環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌n定基或哌。秦基，其任選被C^烷基取代；甚至更優(yōu)選地，其中Het為選自下列的雜環(huán)哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠溱基、三嗪基、吡喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、嗯唑基、異嗯唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、四氬呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啉基、二氧戊環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氧六環(huán)基、嗎啉基、硫代嗎啉基，其中雜環(huán)可任選被CV6烷基取代。再令人感興趣的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，其中Het為選自吡咬基、呋喃基、噻吩基四氫呋喃基、吡咯烷基、艱咬基的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被一個(gè)或可能的話多個(gè)選自下列的取代基取代CVe烷基、多鹵代Cw烷基、C,—6烷氧基、Cw烷硫基、Cw烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、Cw環(huán)烷基、C,—6烷基羰基、羧基、cv6烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基、其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C^烷基、。2.6烯基、C^環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌。定基或哌嗪基，其任選被C^烷基取代；特別地，其中Het為選自吡咬基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被C^烷基取代。合適的化合物的亞類為其中具有一種或多種下面的限制的式(I)化合物a)a為0或1;b)R1為1()烷基；。3.12環(huán)烷基；Het;芳基或被選自下列的取代基取代的CV,。烷基Het、芳基、(33.12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基；c)R2為氫、Cwo烷基、<32.1()烯基或被芳基取代的C,.,。烷基；d)W和Rs與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代Cw。烷基，C^烷氧基羰基或被芳基取代的Cw。烷基；e)L為C^烷二基；f)R3為鹵素、硝基、Cw。烷基、0;.12環(huán)烷基、多卣代C,.i。烷基、氰基、C卬烷氧基、C卬烷硫基、C",。烷基磺?；?、哌啶基、嗎啉基；g)芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基Cw。烷氧基、卣素、單或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C,.,。烷基；h)Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被Cw。烷基取代。特別的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的化合物，其中C—0)-NR!I^部分位于連接在1,9b-二氫-5畫(huà)氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘(cycl叩enta[a]naphthalene)骨架(也叫做1,10b-二氬-5H-吡唑并[l,5-c][l，3]苯并嗯嗪骨架)2-位的-苯環(huán)的對(duì)位，如下圖式(Ia)的化合物所<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(la)其它特別的化合物為式(I)化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的化合物，其中a為0或l，F(xiàn)e為鹵素、硝基、C卬烷基、。3.12環(huán)烷基、多鹵代c^。烷基、氰基、q,烷氧基、C,,烷硫基、Cw。烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基。其它特別的化合物為式(I)或(Ia)化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的化合物，其中W為Cw。烷基；(:3.12環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的Q,烷基Het、芳基、(33.12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基；W為氫、C,.,。烷基、Cw。烯基或被芳基取代C^烷基；或R1和112與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代Cw。烷基、C^烷氧基羰基或被芳基取代的Cw。烷基。優(yōu)選的化合物為式(I)或(Ia)化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的和特別的化合物，其中a為0或l;Ri為C,.,。烷基；(33.12環(huán)烷基；Het;芳基或被選自下列的取代基取代的C,.,。烷基Het、芳基、Cw2環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基；R'為氫、C,.,。烷基、C詣烯基或被芳基取代的Cw。烷基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代Cw。烷基、C"烷氧基羰基或被芳基取代的Cw。烷基；RS為卣素、硝基、Cw。烷基、(:3.12環(huán)烷基、多鹵代Cw。烷基、氰基、Cw。烷氧基、Cw。烷硫基、Cw。烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基。其它優(yōu)選的化合物為式(I)或(Ia)化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的和特別的化合物，其中a為0或l;R'為Cw。烷基；。3.12環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C^。烷基Het、芳基、C3.12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^烷基；W為氫、Cw。烷基、C^。烯基或被芳基取代的Cw。烷基；或W和R2與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C^。烷基、C^烷氧基羰基或被芳基取代的C,.,。烷基；W為鹵素、硝基、C卬烷基、(33.12環(huán)烷基、多鹵代Cw。烷基、氰基、Cw。烷氧基、Cu。烷硫基、Cw。烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基Cl1q烷氧基、卣素、單或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^。烷基；Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，其中雜環(huán)可任選被Cw。烷基取代。更優(yōu)選的化合物為式(I)或(IaMt合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的和特別的化合物，其中a為0或l;R^為Cw烷基；。3.7環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自Het、芳基、C^環(huán)烷基和單或二取代氨基的取代基取代的C—6烷基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C^烷基；W為氫、C^烷基、(32_6烯基或被選自芳基的取代基取代的烷基；或W和112與連接它們的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、二氫吲哚基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2，3,4-四氫異喹啉基，其中雜環(huán)可任選被(^.6烷基、Cw烷氡基羰基或芳基取代的C^烷基取代；R3為卣素、硝基、C^烷基、C^環(huán)烷基、多鹵代Cm坑基、氰基、C^烷氧基、C^烷硫基、C"6烷基磺?；⑦咭Щ?、嗎啉基；芳基為任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基CV6烷基、C^烷氧基、硝基、氰基、卣素、氨基、單-或二取代氨基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw烷基；Het為選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌p定基，其中雜環(huán)可任選被C^烷基取代。上面定義的令人感興趣的、特別的和優(yōu)選的化合物，其中W為氬，R3為絲。其它更優(yōu)選的化合物為式00化合物或其任何亞類，如上面定義的令人感興趣的、特別的和優(yōu)選的化合物，其中a為1,Rs為囟素、氰基、C^烷基、Cw烷硫基；嗎啉基、CM烷氧基、硝基、Cm坑基磺?；?、三氟甲基。最優(yōu)選的化合物包括1)4-[2-(4-二乙基氨基甲基-笨基)-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯曱腈；2)4-口-[4-(芐基氨基-甲基)-苯基]-l，9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并問(wèn)萘-4-羰基}-苯甲腈；3)4-[2-(4-{[("比啶-4-基曱基)-氨基]-曱基}-苯基)-1,%-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；4)4-[2-(4-{[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1,%-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；5)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-千基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1,%-二氫-5-氧雜-3,33-二氮雜-環(huán)戊二烯并[3]萘-4-基]-曱酮；6)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{-甲基}-苯基)-1,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；7)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-二乙基氨基曱基-苯基)-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；8)4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-l,9b-二氫-5-氧雜-3，3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4—炭基}-苯甲腈；9)4-(2-{4-[(環(huán)戊基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-1，％-二氫-5-氧雜-3^a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯曱腈；10)4-(2-{4-[4-(4-曱氧基-苯基氨基)-丁基]-苯基}-1,%-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；11)(4-甲磺?；?苯基)-[2-(4-([(p比啶-4-基曱基)-氨基]-甲基卜苯基)-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；12)(4-甲磺?；?苯基)-[2-(4-{[(4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1,91>二氫-5-氧雜-3,33-二氮雜-環(huán)戊二烯并[3]萘-4-基]-甲酮；13)[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-l，9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并間萘(0丫0106加3問(wèn)113口1111^^11)-4-基]-(4-曱磺?；?苯基)-甲酮；及其N-氧化物、立體異構(gòu)形式和鹽。由于本式(I)化合物為fflV復(fù)制抑制劑，因此式(I)化合物可用于治療被HIV感染的熱血?jiǎng)游锾貏e是人?？捎帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的HIV相關(guān)病癥包括AIDS、AIDS相關(guān)復(fù)合癥(ARC)、進(jìn)行性全身淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化。因此，本發(fā)明化合物可被用4故藥物。本發(fā)明化合物可用于制備有效治療與HIV感染相關(guān)的病癥的藥物。本發(fā)明化合物還可用于對(duì)抗或治療上述病癥。所述治療方法包括系統(tǒng)性給予fflV感染的熱血?jiǎng)游锾貏e是HIV感染的人治療有效量的式(I)化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防熱血?jiǎng)游锾貏e是人特別是通過(guò)性交或伙伴間相關(guān)的親密接觸而傳染或感染的fflV傳#番或HIV感染或與HIV感染相關(guān)的疾病的藥物中的用途。因此，本發(fā)明還涉及預(yù)防HIV傳播或HIV感染或與HIV感染相關(guān)的疾病特別是通過(guò)性交或伙伴間相關(guān)的親密接觸而傳染或感染的疾病的方法，所述方法包4舌給予熱血?jiǎng)游锾貏e是人預(yù)防有效量的式(I)化合物。可采用抗病毒復(fù)制分析來(lái)證明本發(fā)明化合物有關(guān)抑制HIV病毒復(fù)制的能力的優(yōu)良特性，該分析通過(guò)HFV-tat和與GFP(MT4-LTR-EGFP細(xì)胞)偶聯(lián)的LTR序列的特異性相互作用直接測(cè)定野生型HIV病毒在MT4細(xì)胞中的進(jìn)行性復(fù)制。采用上述抗病毒復(fù)制分析，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可抑制逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥性病毒、蛋白酶耐藥性病毒或逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶混合耐藥性病毒(所謂的多重耐藥性病毒)的復(fù)制。還對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行了定時(shí)加入實(shí)驗(yàn)(timeofadditionexperiment)測(cè)定。定時(shí)加入實(shí)驗(yàn):提供了試驗(yàn)化合物在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)抑制細(xì)胞環(huán)境中的病毒復(fù)制的信息。特別地，將本發(fā)明的試驗(yàn)化合物在不同時(shí)間間隔加入到表達(dá)HIV-l-LTR螢光素酶指示基因(MT4-LTR-EGFP)的HIV-1感染的MT4細(xì)胞中。加入試驗(yàn)化合物的第一時(shí)間點(diǎn)為病毒同步后30分鐘。還在用于檢測(cè)持續(xù)表達(dá)HIV的細(xì)胞系(效應(yīng)器細(xì)胞系)和表達(dá)裝有LTR-EGFP的CD4和CXCR4的細(xì)胞系(靶細(xì)胞系)之間的細(xì)胞-細(xì)胞融合的抑制作用的進(jìn)入報(bào)告試驗(yàn)(entryreporterassay)(ERA)中用FACS分選儀檢測(cè)了本發(fā)明化合物。可用其中用GFP報(bào)告蛋白(MT4-CMV-EGFP細(xì)胞)表達(dá)的降低作為試驗(yàn)化合物的細(xì)胞毒性的標(biāo)記的毒性分析來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的毒性。通常，本發(fā)明的化合物可通過(guò)方案1中描述的合成順序獲得。方案1PGO'1-1.a:n=11.1.b:n-2EtOH/KOH/H20rt,20h1.2.a:PG=MEMOPG1.3HCI/THF/H20回流，20h肼1.5HOEtOH,rt,2hpTSA甲苯,90。C,2hDess-Martin。4CH2CI:!m=0,1,2,31.8.a:m-0R，\NHNaBH(OAc>3在方案1中，式1.1的中間體可與式1.2的水楊醛在合適的堿如無(wú)機(jī)-威如氬氧化鉀或氫氧化鈉存在下在合適的溶劑系統(tǒng)如水和醇的混合物如水和乙醇的混合物中縮合?；蛘?，可用在合適的溶劑如四氫呔喃和二氯甲烷中的有機(jī)堿如吡咯烷。中間體1.2中的變量"PG"是指羥基保護(hù)基團(tuán)如曱氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氬吡喃基或曱氧基乙氧基曱基(MEM)。下面的方案3中描述了制備其中保護(hù)基團(tuán)為MEM的式1.2的中間體的反應(yīng)方法。上述方案1中的縮合反應(yīng)所得的中間體為式1.3的查耳酮(在J.Med.Chem,2000,43,4868-4876中也有描述)。式1.3的受保護(hù)的查耳酮可在酸性介質(zhì)如采用在適當(dāng)?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氯甲烷或醇中的鹽酸中進(jìn)行脫保護(hù)，從而得到式1.4的中間體。然后，中間體1.4可與肼在合適的水可混溶的溶劑如二氧六環(huán)、曱苯或醇如乙醇中反應(yīng)，得到式1.5的二氫吡唑(J.Ind.Chem.Soc.,1989,66,893-896)。然后，可通過(guò)式1.5的二氫吡唑與合適的式1.6的乙二醛在合適的溶劑如甲苯或二氧六環(huán)中在催化量的酸如對(duì)甲苯磺酸存在下的偶耳關(guān)反應(yīng)制備式1.7的化合物?？捎肈ess-Martin試劑或其他本領(lǐng)域已知的氧化劑如Swern條件在合適的溶劑如二氯曱烷或己烷中氧化中間體1.7,得到醛1.8。然后，可通過(guò)采用三乙酰氧基硼氬化鈉或氰基硼氫化鈉在合適的溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或四氫呋喃(THF)中對(duì)醛1.8進(jìn)行還原胺化來(lái)制備所需的胺1.9。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在方案2中，可通過(guò)購(gòu)買得到的乙?；郊兹┎捎眠€原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉在合適的溶劑如二氯乙烷中制備在方案1中用作起始原料的式1.1的化合物。還是在方案2中，可通過(guò)采用路易斯酸試劑如在合適的溶劑如二氯甲烷、醚或己烷中的氯化鋁或三溴化硼對(duì)乙酸酯2.2a進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)，然后對(duì)酯2.3進(jìn)行水解來(lái)制備所需化合物Ub。方案3MEM作為保護(hù)基的式1.2a的中間體可通過(guò)將購(gòu)買得到的水楊醛3.1與氯曱氧基甲氧基乙烷在^4如氫化鈉或氫化鉀存在下，且在合適的溶劑如N,N-二曱基甲酰胺或四氫呋喃存在下反應(yīng)來(lái)獲得。方案44丄a:Rd-p-CN可用J.Het.Chem.1987,24，441-451中描述的方法或類似的方法從式4.1的中間體開(kāi)始來(lái)制備式1.6的乙二醛。更特別地，在如二氧六環(huán)的溶劑中采用二氧化硒作為氧化劑，可將式4.1的乙?；趸癁槭?.6的乙二醛。在上述制備方法中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)介質(zhì)中分離出，如果需要的話，可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色鐠法進(jìn)一步純化。按照上述方法制備的式(I)化合物可被合成為立體異構(gòu)體形式的混合物，特別是對(duì)映異構(gòu)體的外消旋形式，按照本領(lǐng)域已知的拆分方法可將其相互分離。通過(guò)與合適的手性酸反應(yīng)，式(I)的外消旋化合物可被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。然后可通過(guò)選擇性或分步結(jié)晶法來(lái)分離所述非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，用堿處理得到對(duì)映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的另外的方法包括采用手性固定相的液相色譜法。還可從合適的起始原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式來(lái)衍生所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是所進(jìn)行的反應(yīng)為立體特異性的。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，則可通過(guò)立體特異性制備方法來(lái)合成所述化合物。這些方法優(yōu)選采用對(duì)映異構(gòu)純的起始原料。因此，本發(fā)明的化合物可本身用作藥物或與其它藥物混合或以藥物制劑形式用于動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人。此外，本發(fā)明還涉及除常用的藥學(xué)無(wú)毒賦形劑和輔劑外還包含有效劑量的至少一種式(I)化合物作為活性成分的藥物制劑。所述藥物制劑通常包含0.1-90%重量的化合物。所述藥物制劑可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員本來(lái)已知的方法來(lái)制備。為了該目的，至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種固體或液體藥用賦形劑和/或輔劑，如果需要的話，和其它藥學(xué)活性化合物一起混合制成可用作人藥或獸藥的合適的給藥形式或劑型。包含本發(fā)明化合物的藥物可口服、胃腸外如靜脈、直腸吸入或局部給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于個(gè)體病例，如所治療疾病的特定病程。優(yōu)選口服給藥。根據(jù)專業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很熟悉適用于所需藥用制劑的輔劑。除溶劑外，還可使用凝膠形成劑、栓劑基質(zhì)、片劑輔劑和其它用于化合物的載體、抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗泡劑、矯味劑(flavorcorrigents)、防腐劑、增溶劑、完成儲(chǔ)積效應(yīng)(d印oteffect)的試劑、緩沖物質(zhì)或著色劑。還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可體外(exvivo)有效抑制包含HIV或預(yù)計(jì)被HIV感染的樣品。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制存在于包含或懷疑包含或被HIV感染的體液樣品中的HIV。同樣，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和本發(fā)明的化合物可聯(lián)合用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及包含(a)本發(fā)明化合物，和(b)另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物，作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分開(kāi)或相繼用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。因此，為了對(duì)抗或治療HIV感染或與HIV感染相關(guān)的感染和疾病如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關(guān)復(fù)合征(ARC),本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合共同給藥如結(jié)合抑制劑如石克酸葡聚糖、suramine、聚陰離子、可溶性CD4、gpl20結(jié)合劑如BMS378806、抗CD4Ab化合物如PRO-542或TNX-355;融合抑制劑如T20、T1249;共受體結(jié)合抑制劑如AK-602、SCH-C、SCH畫(huà)D、AMD3100(Bicyclams)、AMD-070、TAK779、TAK220、UK-427-857、PRO-MO;RT抑制劑如膦甲酸和前藥；核苷RTIs如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、恩曲他濱、DAPD、dOTC;核苷酸RTIs如PMEA、PMPA、替諾福韋；NNRTIs如奈韋拉平、地拉韋咬、依法韋侖、替韋拉平、洛韋胺、etravirine、dapivirine、rilpivirine、TMC120、TMC125、MKC-442、UC781、卡普韋林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolideA、SJ隱3366、TSAO、4"-去氨基TSAO;RNAseH抑制劑如SP1093V、PD126338;TA丁抑制劑如RO-5-3335、K12、K37;整合酶抑制劑如L708906、L731988;蛋白酶抑制劑如darunavir、安潑那韋、利托那韋、那非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、拉西那韋、atazanavir、BMS186316、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、DMP450、L756425、PD178390、PNU140135;糖基化抑制劑如澳粟精胺、脫氧吉瑞霉素(deoxynojirimycine)。特別令人感興趣的為包含(i)式(I)的化合物，和(ii)darunavir,和加強(qiáng)劑(booster)如利托那韋作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的產(chǎn)品。特別令人感興趣的為包含(i)式(I)的化合物，和(ii)etravirine作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的產(chǎn)口口o特別令人感興趣的為包含(i)式(I)的化合物，和(ii)dapivirme作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的產(chǎn)口卩o特別令人感興趣的為包含(i)式(I)的化合物，和(ii)rilpivirme作為聯(lián)合制劑，同時(shí)、分開(kāi)或相繼給藥用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的產(chǎn)a本發(fā)明的化合物還可與免疫調(diào)節(jié)劑(如溴匹立明、抗人a干擾素抗體、IL-2、甲硫腦啡肽、干護(hù)C素a和納曲酮)或與抗生素(如pentamidineisothiorate)聯(lián)合給藥以減輕、對(duì)抗或消除HIV感染及其綜合征。對(duì)于口服給藥形式，本發(fā)明的化合物可與合適的添加劑如賦形劑、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，然后通過(guò)常用方法制成合適的給藥形式如片劑；包衣片劑；硬膠嚢；水、醇或油溶液劑。合適的惰性載體的實(shí)例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，特別是淀粉。在這些例子中，可用干法或濕法制粒進(jìn)行制備。合適的油性賦形劑或溶劑為植物油或動(dòng)物油如葵花子油或魚(yú)肝油。用于水或醇溶液劑合適的溶劑為水、乙醇、糖溶液或其混合物。還可用聚乙二醇和聚丙二醇作為其它給藥形式的另外的輔劑。對(duì)于皮下或靜脈給藥，活性化合物，如果需要的話和常用物質(zhì)如增溶劑、乳化劑或其它輔劑一起被制成溶液劑、混懸劑或乳劑。還可將化合物凍干，所得凍干劑用于如制備注射液或輸注劑。合適的溶劑為如水，生理鹽水或醇如乙醇、丙醇、甘油，此外還有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或上述各種溶劑的混合物。合適的以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的藥物制劑為如化合物或其在藥學(xué)可接受溶劑如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的生理學(xué)可接受鹽的溶液劑、混懸劑或溶劑。如果需要的話，制劑還可包含其它藥用輔劑如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)劑。這些制劑通常包舍濃度為約0.1-50%重量的化合物，特別是約0.3-3%重量。為了增大化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性，優(yōu)選采用a-、P-或Y-環(huán)-糊精或其衍生物。還有共溶劑如醇也可提高化合物在藥用組合物中的溶解度和/或穩(wěn)定性。在水性組合物的制備中，明顯更適合采用主題化合物的加成鹽，因?yàn)樗鼈兊乃苄暂^大。合適的環(huán)糊精為a-、(3-或？環(huán)糊精(CDs)或其中環(huán)糊精上的脫水葡萄糖單元的羥基被烷基，特別是甲基乙基或異丙基如隨機(jī)甲基化的p-CD;羥基烷基，特別是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基；烷基羰基，特別是乙?；?；烷氧基羰基烷基或羧基烷氧基，烷基特別是羧基曱氧基丙基或羧基乙氧基丙基；烷基羰基氧基烷基，特別是2-乙酰基氧基丙基取代的醚或混合醚。特別值得作為絡(luò)合劑和/或增溶劑的為J3-CD、隨機(jī)甲基化的P-CD、2,6-二甲基-(3-CD、2-羥基乙基-J3-CD、2-羥基乙基個(gè)CD、2-羥基丙基卞CD和(2-羧基甲氧基)-丙基-p-CD,特別是2-羥基丙基-，-CD(2-HP-|3-CD)。術(shù)語(yǔ)混合醚表示其中至少兩個(gè)環(huán)糊精羥基被不同的基團(tuán)如羥基-丙基和羥基乙基醚化的環(huán)糊精衍生物。EP-A-721,331中描述了本發(fā)明化合物與環(huán)糊精或其衍生物一起制劑的令人感興趣的方法。盡管其中描述的制劑具有抗真菌活性成分，但是它們同樣可用于制備本發(fā)明的化合物。其中描述的制劑方法特別適于口服給藥，其包含抗真菌藥作為活性成分，足夠量的環(huán)糊精或其衍生物作為增溶劑，水性酸性介質(zhì)作為填充液體載體(bulkliquidcarrier)和大大簡(jiǎn)化組合物制備方法的醇性共溶劑。還可加入藥學(xué)可接受甜味劑和/或調(diào)味劑使所述制劑更可口。在，_94/05263、PCT申請(qǐng)No.PCT/EP98/01773、EP-A-499299、WO97/44014和WO01/22938中描述了其它增大本發(fā)明化合物在藥用組合物中的溶解度的方法，都通過(guò)引用并入本文。更特別地，本發(fā)明化合物可被制成包含治療有效量的由包含(a)本發(fā)明化合物，和(b)—種或多種藥學(xué)可接受水溶性聚合物的固體分散體組成的顆粒的藥用組合物。術(shù)語(yǔ)"固體分散體"表示包含至少兩種組分，其中一種組分或多或少均勻分散在另外的組分中的固態(tài)系統(tǒng)(相對(duì)于液態(tài)或氣態(tài))。當(dāng)所述組分的分散體為化學(xué)和物理完全均一或均勻的或由熱力學(xué)定義的單相時(shí)，該固體分散體^皮稱為"固體溶液"。固體溶液為優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因?yàn)槠渲械慕M分通常很容易被它們所給予的有機(jī)體進(jìn)行生物利用。術(shù)語(yǔ)"固體分散體"還包括不完全均勻的固體溶液。這種分散體不是完全化學(xué)和物理均一的或包舍不止一相。顆粒中的水溶性聚合物為當(dāng)在2(TC溶于2%的水溶液時(shí)，表現(xiàn)粘度為1-100mPa.s的聚合物。優(yōu)選的水溶性聚合物為羥基丙基甲基纖維素或HPMC。甲氧基取代度(degreeofsubstitution)為約0.8-約2.5,羥基丙基摩爾取代(molarsubstitution)為約0.05-約3.0的HPMC通常為水溶性的。曱氧基取代度是指纖維素分子的每個(gè)脫水葡萄糖單元中存在的曱基醚基團(tuán)的平均數(shù)目。羥基-丙基摩爾取代是指與纖維素分子的每個(gè)脫水葡萄糖單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的平均摩爾數(shù)?？赏ㄟ^(guò)首先制備組分的固體分散體，然后任選研磨或碾磨所述分散體來(lái)制備上面定義的顆粒。制備固體分散體的各種技術(shù)包括熔化4齊壓(melt-extrusion)、噴霧干》喿和;容液-蒸發(fā)(solution-evaporation)。還可方便地將本發(fā)明化合物制成表面上吸附有足以保持有效平均粒徑小于1000nm的表面修飾劑納米顆粒形式。有效的表面修飾劑S皮i人為是可物理吸附于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物表面j旦不與該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的表面修飾劑。合適的表面修飾劑可優(yōu)選選自已知有機(jī)和無(wú)機(jī)藥用賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面修飾劑包括非離子和陰離子表面活性劑。另一令人感興趣的本發(fā)明化合物的制劑方法涉及其中將本發(fā)明化合物與親水性聚合物混合并用該混合物作為包在許多小球上的包口服藥用劑型的藥用組合物。所述小球包含(a)中心的、圓形或球形核，(b)親水性聚合物和抗逆轉(zhuǎn)錄藥物包衣膜和(c)密封包衣聚合物層。適合用作小球中的核的材料有很多，條件是所述材料為藥學(xué)可接受的并具有適當(dāng)?shù)某叽绾陀捕取＿@種材料的實(shí)例為聚合物、無(wú)機(jī)物質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)和糖類及其衍生物。本發(fā)明的另一方面涉及包含有效量的本發(fā)明化合物作為在試驗(yàn)和分析中檢測(cè)抑制HIV進(jìn)入、HIV生長(zhǎng)或抑制兩者的潛在藥學(xué)能力的標(biāo)準(zhǔn)或試劑的試劑盒和容器。本發(fā)明的該方面可用于藥學(xué)研究項(xiàng)i)。本發(fā)明化合物或其生理學(xué)可接受鹽的給藥劑量取決于個(gè)體病例，并且通常根據(jù)個(gè)體病例的癥狀調(diào)整以達(dá)到最佳效果。因此，給藥劑量不僅取決于給藥頻率和治療和預(yù)防各個(gè)病例所用的化合物的作用功效和持續(xù)時(shí)間，還取決于感染和癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，所治療的人或動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)，以及所述治療為急性的還是預(yù)防性的。通常，本發(fā)明化合物給予約75kg體重的患者的日劑量為lmg-5g，優(yōu)選為10mg-2g,更優(yōu)選為20mg-lg。所述劑量可以個(gè)體劑量、分為幾個(gè)如2、3、4或更多個(gè)單個(gè)劑量的形式給藥。實(shí)施例1:4-[4-(4-氰基-苯甲?；?-1,91)-二氫-5-氧雜-3,3&-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-2-基]-N,N-二乙基-千胺1.9.a(化合物l)的合成4-羥基曱基-二苯甲酮l丄a的合成向4-乙酰基苯曱醛(9g,61mmol)的1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)(100ml)溶液中加入NaHB(OAc)3或三乙酰氧基硼氬化鈉(19.3g,90mmol),將反應(yīng)混合物回流7小時(shí)。然后，將所得混合物倒入NH4C1(飽和水溶液)中，用CH2C12(3x50ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04),濃縮。將產(chǎn)物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷=70/30)，得到8.08g產(chǎn)物l丄a(89。/。產(chǎn)率)。化合物2.3.a的合成向化合物2.2.a(20ml,112mmol)的CH2CI2(1000m)溶液中加入氯化鋁(14.9g,112mmol),將混合物冷至0。C。然后，保持溫度在0。C以下逐滴加入乙酰氯(8ml,112mmol)的CH2Cl2溶液。然后，再加入等量的氯化鋁，所得混合物在0。C下攪拌1.5小時(shí)。將該混合物倒入水水中，加入~20ml濃HC1。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na^OJ,濃縮。所得油狀物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷=1/1),得到12.1g2.3.b(49。/。產(chǎn)率)?；衔?.1.b的合成將化合物2.3.a(12.1g,55mmol)溶于THF/水(400ml,1/1)中，加入氫氧化鈉(2.3g,57mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。然后分離THF層，水層用Et20或二乙醚(2x50ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO》，濃縮，得到l丄b,為白色固體(9.4g,96%產(chǎn)率)。2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲搭1.2的合成將中間體2.1(20mmol)溶于THF(150ml)。所得混合物冷至(TC。加入氪化鈉(30mmol),所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入氯曱氧基甲氧基乙烷(20mol)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入水(200ml),所得混合物用二氯甲烷萃取。分離有機(jī)層，干燥(用MgS04),過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑至干。用二氯甲烷作為洗脫劑在硅膠上過(guò)濾所得殘留物。除去溶劑，得到95%的化合物1.2.a。4-{3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯?；鶀-芐醇1.3.a的合成向化合物1.1.a(8g,53mmol)和1.2.a(ll,2g，53mmol)的乙醇(350ml)溶液中加入KOH(5.94g，106mmol)的H20(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入NH4C1(飽和水溶液)中，用乙酸乙酯(EtOAc)(3x100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na^OJ,濃縮。將產(chǎn)物用柱色語(yǔ)法純化(乙酸乙S旨/庚烷=1/1),得到15.5g產(chǎn)物1.3.a(85。/。產(chǎn)率，LCMS90。/。純)。4-[3-(2-羥基-苯基)-丙烯?；鵠-千醇1.4.a的合成將化合物1.3.a(15.5g,45mmol)溶于THF(350ml),加入1MHC1(95ml)。將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。然后加入CH2C12(50ml)，將有機(jī)層用1MNaOH(100ml)萃取兩次。用1MHC1酸化合并的NaOH層，從溶液中沉淀出產(chǎn)物。過(guò)濾，真空干燥，得到9.3g產(chǎn)物1.4.a(8P/。產(chǎn)率)。4-[5-(2-羥基-苯基)-4,5-二氫-lH-吡唑-3-基]-芐醇1.5.a的合成將化合物1.4.a(9.3g,37mmol)溶于乙醇(EtOH)(350mL),一次性加入肼(7.3g,146mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。從溶液中沉淀出產(chǎn)物，過(guò)濾，真空干燥，得到6.2g產(chǎn)物1.5.a(63。/。產(chǎn)率)。4-(2-氧代-乙酰基)-苯曱腈1.6.a的合成向4-氰基苯乙酮4丄a(6g,41mmol)的二氧六環(huán)(250mL)溶液中，加入二氧化硒(9.1g,82mmol)。將反應(yīng)混合物回流20小時(shí)，冷至室溫，過(guò)濾，濃縮。殘留物溶于CH2C12,再次過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷=1/1)，得到5.2g乙二醛1.6.a(80。/。產(chǎn)率)。4-[4-(4-氰基-苯甲?；?-l，9b-二氫-5-氧雜-3，3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-2-基]-芐醇1.7.a的合成將化合物1.5.a(5.5g,20mmol)置入甲苯(200mL)中，超聲處理30分鐘。然后，將溶液加熱至8(TC并在該溫度下攪拌30分鐘。然后加入對(duì)甲苯磺酸(0.19g,1mmol)j妄著，逐滴加入乙二醛1.6.a(3.6g,23mmol)的THF(20mL)溶液，所得反應(yīng)混合物在80。C下攪拌1.5小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將產(chǎn)物用柱色譜法純化(01202艦6011=99/1)，得到5.3g產(chǎn)物1.7.a(63。/。產(chǎn)率)。"MeOH"是指甲醇。4-[4-(4-氰基-苯曱?；?-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-2-基]-苯曱醛1.8.a的合成將化合物1.7.a(2g,4.9mmol)溶于CH2C12(60ml)，向反應(yīng)混合物中加入Dess-Martin高碘化物內(nèi)酯(14ml,15wt。/。的CH2C12溶液，6.83mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪4半4小時(shí)。然后加入NaHCOs(飽和水溶液)和Na2S203(l當(dāng)量)，將所得混合物劇烈攪拌15分鐘。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮。將產(chǎn)物用柱色譜法純化(乙酸乙酯/庚烷=30/70),得到1.22g產(chǎn)物1.8.3(61%產(chǎn)率)。實(shí)施例2:合成化合物1.9的通用方法向乙醛1.8和相應(yīng)的胺(l.l當(dāng)量.)的CH2C12溶液總加入NaHB(OAc)3(l.l當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后倒入NaHCOg(飽和水溶液)中。分離有機(jī)層，水層用0^202萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO》，濃縮。用CH2Cl2/MeOH用柱色譜法純化所得產(chǎn)物。產(chǎn)率為20-70%。用類似于實(shí)施例1或2中描述的方法來(lái)制備下表中列出的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實(shí)施例3:本發(fā)明化合物的病毒學(xué)特性用MT4-LTR-EGFP細(xì)胞對(duì)化合物進(jìn)行細(xì)胞分析，檢測(cè)其抗病毒活性。該分析表明這些化合物對(duì)野生型實(shí)驗(yàn)室HIV林(HIV-1林LAI)和多重耐藥性HIV-1病毒(HIV-1-MDR)都展現(xiàn)出強(qiáng)效的抗HIV活性。該細(xì)胞分析按照下面的方法進(jìn)行。將fflV-或假-感染的MT4-LTR-EGFP細(xì)胞在各種濃度的抑制劑存在下孵育3天。感染后，GFP報(bào)告蛋白被病毒tat蛋白激活。在孵育末期，檢測(cè)GFP信號(hào)。在病毒對(duì)照樣品中(沒(méi)有任何抑制劑)，獲得最大熒光信號(hào)。化合物的抑制活性在病毒感染細(xì)胞上監(jiān)測(cè)，用EC5。和EQ。表示。這些值分別表示保護(hù)50%和90%的細(xì)胞不受病毒感染所需的化合物的量。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例4:藥用組合物膠囊將活性成分，如(incasu)式(I)化合物，溶于有機(jī)溶劑如乙醇、曱醇或二氯曱烷中，優(yōu)選乙醇和二氯甲烷的混合物中。將聚合物如聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯基酯(PVP-VA)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)的共聚物，通常為5mPa.s，溶于有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。適于將聚合物溶于乙醇中?；旌暇酆衔锖突衔锶芤海缓髧婌F干燥?；衔?聚合物的比率選自1/1-1/6。中間范圍為1/1.5和1/3。合適的比率為1/6。然后將噴霧干燥的粉末一固體分散體填充到膠嚢中以供給藥。根據(jù)所用的膠囊的大小，裝入膠嚢的藥物在50-100mg之間。薄膜包衣片劑片芯的制備將100g活性成分，例如(incasu)式(I)化合物的混合物，570g乳糖和200g淀4分充分混合，然后用5g十二烷基碌b酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液濕潤(rùn)。將濕;盼混合物過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將所有物質(zhì)充分混合，壓制成片，得到10,000片，每片包含IOmg活性成分。包衣向10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1,2,3-丙三醇。熔化IOg聚乙二醇，將其溶于75ml二氯曱烷中。將后面的溶液加入倒前面的溶液中，然后加入2.5g硬脂酸4美、5g聚乙烯吡p各;^酮和30ml濃縮上色混懸液(concentratedcolorsuspension),將所有物質(zhì)勻漿化。用所得混合物在包衣裝置中對(duì)片芯進(jìn)行包衣。權(quán)利要求1.一種具下式的化合物其N氧化物、立體異構(gòu)體形式或鹽，其中a為0、1、2、3、4或5；L為C1-4烷二基；R1為氫；C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12環(huán)烷基；Het；芳基；或被選自下列的取代基取代的C1-10烷基Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R2為氫；C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12環(huán)烷基；Het；芳基；或被選自下列的取代基取代的C1-10烷基Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成具1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；C3-12環(huán)烷基；C1-6烷氧基羰基；Het；芳基；或被選自下列的取代基取代的C1-10烷基Het、芳基、C3-12環(huán)烷基、氨基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；R3為羧基、鹵素、硝基、C1-10烷基、C3-12環(huán)烷基、多鹵代C1-10烷基、氰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；?、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基，其任選被C1-10烷基取代，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-12環(huán)烷基、Het和芳基；芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任選被C1-10烷基取代；Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5或6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被一個(gè)或可能的話被多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-10烷基、多鹵代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺酰基、硝基、氰基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-10烷基羰基、羧基、C1-10烷氧基羰基、氨基、單或二取代的氨基、氨基羰基、單或二取代的氨基羰基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自苯基、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-7環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基，其任選被C1-10烷基取代。2.權(quán)利要求l的化合物，其中適用一個(gè)或多個(gè)以下限制a)a為0或1;b)R'為C卬烷基；(33.12環(huán)烷基；Het;芳基；或被選自下列的取代基取代的C^。烷基Het、芳基、(:3.12環(huán)烷基和單或二取代的氨基，其中氨基上的取代基各自獨(dú)立選自C,.,。烷基；c)R2為氫、Cw。烷基、Q.,。烯基或被芳基取代的CV,。烷基；d)R1和Rs與連接它們的氮原子一起形成5-12元飽和或部分飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選被下列基團(tuán)取代C^烷基、C^烷氧基羰基或被芳基取代的Cw。烷基；e)L為CV2烷二基；f)R3為鹵素、硝基、Cw。烷基、(^.12環(huán)烷基、多面代C^烷基、氰基、C,.。烷氧基、C,.,。烷硫基、C,.,。烷基磺?；⑦哙せ?、嗎啉基；g)芳基為任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的苯基Cw。烷氧基、卣素、單或二取代的氨基，其中任何氨基上的取代基各自獨(dú)立選自Cw。烷基；h)Het為具有1個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳香性、飽和或部分飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可任選纟支,。烷基取代。3.權(quán)利要求1的化合物，具下式1)4-[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯曱腈；2)4-(2-[4-(芐基氨基-曱基)-苯基]-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并問(wèn)萘-4-羰基}-苯甲腈；3)4-[2-(4-{[("比啶-4-基曱基)-氨基]-曱基}-苯基)-1，91)-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；4)4-[2-(4-{[(4-曱氧基-芐基)-曱基-氨基]-甲基}-苯基)-1，91>二氬-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基]-苯甲腈；5)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(4-曱氧基-千基)-曱基-氨基]-曱基}-苯基)-1,91>二氫-5-氧雜-3,33-二氮雜-環(huán)戊二烯并[3]萘-4-基]-曱酮；6)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-{[(他啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-1,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-曱酮；7)(4-叔丁基-苯基)-[2-(4-二乙基氨基曱基-苯基)-l，9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；8)4-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-l,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并問(wèn)萘-4-羰基}-苯甲腈；9)4-(2-{4-[(環(huán)戊基-曱基-氨基)-甲基]-苯基}-1,外-二氫-5-氧雜-3，3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；10)4-(2-(4-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-丁基]-苯基H,9b-二氫-5-氧雜-3,3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-羰基)-苯甲腈；11)(4-曱磺?；?苯基)-[2-(4-{[(敗啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-l,9b-二氫-5-氧雜-3，3a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-4-基]-甲酮；12)(4-曱磺?；?苯基)-[2-(4-{[(4-曱氧基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1,%-二氫-5-氧雜-3,3&-二氮雜-環(huán)戊二烯并[&]萘-4-基]-甲酮；13)[2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-1,%-二氫-5-氧雜-3>-二氮雜-環(huán)戊二烯并問(wèn)萘-4-基]-(4-甲磺?；?苯基)-甲酮；或其N-氧化物、立體異構(gòu)體形式或鹽。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療與HIV感染相關(guān)的病癥的藥物中的用途。6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防HIV傳播或預(yù)防HIV感染或預(yù)防與HIV感染相關(guān)的疾病的藥物中的用途。7.—種治療方法，所述方法包括系統(tǒng)性給予HIV感染的熱血?jiǎng)游锾貏e是HIV感染的人治療有效量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。8.—種藥物制劑，除常規(guī)藥學(xué)無(wú)毒賦形劑和輔劑外，其包含作為活性成分的有效劑量的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物。9.一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含(a)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，和(b)另一抗病毒化合物，作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分開(kāi)或相繼用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。10.權(quán)利要求9的產(chǎn)品，其中(b)的另一抗病毒化合物為選自TMC120、TMC125、rilpivirine和darunavir的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及用作HIV病毒復(fù)制抑制劑的5H-吡唑并[1，5-c][1，3]苯并嗪-5-基)苯基甲酮衍生物，制備它們的方法，以及藥用組合物，它們作為藥物的用途及包含它們的診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的HIV抑制劑與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的聯(lián)用。還涉及它們作為參照化合物或試劑在分析中的用途。本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。文檔編號(hào)C07D498/04GK101155816SQ200680011245公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年4月11日優(yōu)先權(quán)日2005年4月11日發(fā)明者A·塔里,D·L·N·G·蘇勒勞克斯,P·T·B·P·威格林克,胡麗麗申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司