專利名稱：酞菁硅配合物及其復(fù)合物以及它們的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酞菁硅配合物及其復(fù)合物以及它們的制備和應(yīng)用。本發(fā)明還涉及到它們作為光敏劑在光動力治療、光動力診斷和光動力消毒中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酞菁配合物是一類重要的功能材料，它已作為先進的光導(dǎo)材料、光記錄材料、催化材料應(yīng)用于相應(yīng)的高技術(shù)領(lǐng)域。最近，酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療(PhotodynamicTherapy)中的應(yīng)用前景引人矚目，展示了不久的將來巨大的社會、經(jīng)濟效益。
所謂的光動力治療(或稱光動力療法)，實質(zhì)上，是光敏劑(和稱光敏藥物)的光敏化反應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是，先將光敏劑注入機體，過一段時間后(這段等待時間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進而破壞靶體(例如癌細(xì)胞和癌組織)。
在一些發(fā)達(dá)國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動力學(xué)治療最大的優(yōu)點是可對癌組織進行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。
同時，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細(xì)菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進行光動力診斷，也是醫(yī)用光敏劑的一個重要用途。
光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣。基于光動力治療在治療腫瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動力治療將成為21世紀(jì)的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin猓攔鶩DA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin庥糜諏俅倉瘟瓢iii譴幽概Q 褐刑崛>牟13.謝Ц男緣 難 策途畚锏幕旌銜鎩T詮 冢 本揭ひ笛芯克 隕 難策(5)湟河？998年獲衛(wèi)生部批準(zhǔn)臨床試用。以上臨床使用的光敏劑顯示了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點，例如，最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)(650-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開發(fā)第二代抗癌光敏劑是國際上的研究熱點。
在值得進一步開發(fā)的各種新型光敏劑中，酞菁配合物受到很大的重視，這是因為金屬酞菁配合物具有以下特點與血卟啉相似的骨架結(jié)構(gòu)，但組成結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定；光敏化能力強(當(dāng)中心離子為Si4+、Al3+、Zn2+等時)；最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域等。從文獻(xiàn)檢索可知美國Case Western Reserve大學(xué)研制的軸向取代酞菁Pc4具有顯著高的光動力活性，已進入I期臨床試驗。Pc4的特點之一是具有軸向取代基。一般來說，軸向取代的酞菁較之平面取代的酞菁在溶液中更不易形成聚集體(由于軸向取代基的位阻效應(yīng)的作用)，而聚集體的形成會大幅度地降低光敏劑的光動力活性；且由于硅具有良好的生物相容性，因此，軸向取代的硅酞菁將成為十分重要的第二代光敏劑。但是，Pc4的合成路線復(fù)雜，制備成本高，Pc4的軸向基團對靶目標(biāo)的親和力并非最佳，更重要的是，Pc4不是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡便、成本低的軸向酞菁光敏劑，并盡快申報專利以占領(lǐng)我國在該領(lǐng)域的制高點。申請?zhí)枮镃N200410013289.7、公開(公告)號為CN1583762的中國發(fā)明專利介紹了一種新的軸向取代酞菁配合物、它的制備及其在光動力治療中的應(yīng)用(該發(fā)明與本申請為同一發(fā)明人)。但是，由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大的經(jīng)濟社會價值、極大的應(yīng)用范圍以及治療病灶的細(xì)化，制備出更多具有光敏活性的軸向取代硅酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。
另外，為了進一步提高光敏劑的生物利用度和癌細(xì)胞靶向性，光敏劑和具有特異性識別生物靶的載體化合物組成的復(fù)合物應(yīng)該受到重視，然而，上述PC4和專利沒有涉及到這一點。
基于上述分析，本發(fā)明合成了一系列新穎的軸向取代硅酞菁配合物及其復(fù)合物，它們作為光敏劑應(yīng)用于光動力治療(或光動力診斷或光動力消毒)有重要而鮮明的優(yōu)勢。
值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產(chǎn)權(quán)的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產(chǎn)權(quán)藥物的開發(fā)和加快專利保護步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫(yī)療領(lǐng)域的自主權(quán)和制高點。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有的光敏劑所存在的缺陷，其首要目的是要提供具有光敏活性的新的軸向取代硅酞菁配合物及其復(fù)合物。
本發(fā)明的硅酞菁配合物的結(jié)構(gòu)式如下
上式代表的是軸向取代的硅酞菁配合物，硅酞菁或稱酞菁硅，是中心離子為硅的酞菁配合物，酞菁，英文名稱phthalocyanine，是四苯并四氮雜卟啉的簡稱，軸向取代基是通過硅氧鍵連接的，其中軸向取代基R選自以下基團
本發(fā)明所提供的硅酞菁配合物，是以下化合物二[(2-甲氧基)乙氧基]硅酞菁二[(2-乙氧基)乙氧基]硅酞菁二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁二辛氧基硅酞菁二{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二(4-哌啶氧基)硅酞菁二(N-甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二(N，N-二甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二碘化物二[2-(4-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-哌嗪基)乙氧基]硅酞菁二[2-(哌嗪乙氧基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-甲基-N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁二碘化物二[2-(N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-甲基-N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二碘化物二[3-(N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二[3-(N-甲基-N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二碘化物二[2-咪唑氧基]硅酞菁二[1-甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二[1，1-二甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二碘化物二[2-苯并咪唑氧基]硅酞菁二[1-苯并三唑氧基]硅酞菁二(2-環(huán)己烷基乙氧基)硅酞菁二(2-苯基乙氧基)硅酞菁二(4-氨基乙酰基苯氧基)硅酞菁二(4-乙酰氨基苯氧基)硅酞菁二[4-(2-氨基-2-甲酯基-乙基)苯氧基]硅酞菁二[4-(4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁二[4-(1-甲基-4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁二碘化物二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁二(3，5-二甲酸苯氧基)硅酞菁二(2，4-二甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁二(2-氨基-5-溴-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁二(2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁二(1-異丁基-2，2-二甲基-3-異丁氧羰基-丙氧基)硅酞菁二(1-金剛烷-甲氧基)硅酞菁二(2-金剛烷-乙氧基)硅酞菁二[(12-冠-4)基甲氧基]硅酞菁二[(15-冠-5)基甲氧基]硅酞菁二[(18-冠-6)基甲氧基]硅酞菁本發(fā)明的第二個目的在于提供上述軸向取代硅酞菁配合物的制備方法。
本發(fā)明的硅酞菁配合物的制備方法的特征在于(a)以二氯硅酞菁和權(quán)利要求1-2所述的取代基團的醇衍生物為反應(yīng)物，兩者的投料摩爾比為1∶2～10；(b)反應(yīng)需在氫化鈉或碳酸鉀的存在下進行，每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉或碳酸鉀；(c)在70癈至反應(yīng)溶劑的回流溫度之間的溫度下，反應(yīng)3小時～36小時；(d)反應(yīng)結(jié)束后，通過溶劑法或柱色譜法或高效液相色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明的第三個目的在于提供上述軸向取代硅酞菁配合物及其復(fù)合物作為光敏劑在光動力治療、光動力診斷和光動力消毒中的應(yīng)用。
所述的光動力治療可以是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。所述的非癌癥疾病，可以是細(xì)菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷感染，或是皮膚病，或是病毒感染。所述的光動力消毒可以是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
本發(fā)明提供的新型硅酞菁配合物作為光敏劑應(yīng)用于光動力治療或光動力診斷或光動力消毒中，具有以下顯著的優(yōu)勢(a)因具有軸向取代基而不易形成聚集體，保證了具有較強的光敏活性。常見的光敏劑易在含水溶液中形成聚集體，聚集體的形成大大削弱了光敏劑的光敏化能力，最后導(dǎo)致光敏劑失活，如何克服敏劑易聚集的行為是實際應(yīng)用中需要解決的問題，本發(fā)明提供了有效的解決辦法。較之周環(huán)取代基，軸向取代基能顯著有效地阻止酞菁環(huán)通過分子間作用力集聚。
(b)本發(fā)明提供的酞菁配合物結(jié)構(gòu)明確、不存在位置異構(gòu)體。本發(fā)明對酞菁母體結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾，是通過在酞菁環(huán)的軸向而不是在酞菁環(huán)的周邊引入取代基團來實現(xiàn)，因而目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)明確、不存在異構(gòu)體。如果在酞菁環(huán)的周邊引入取代基，由于酞菁環(huán)的周邊存在16個可能的取代位置，則可能產(chǎn)生多個異構(gòu)體，導(dǎo)致產(chǎn)物含有異構(gòu)體或分離成本劇增，這是周環(huán)取代酞菁配合物作為光敏藥物應(yīng)用的不足之處。
(b)由于選擇了常見的藥效基團和藥物修飾基團作為軸向取代基，它們是亞乙二氧基，或乙氧基，或氨基酸衍生物，或嘧啶環(huán)，或哌啶基，或哌嗪基，或羧基，或金剛烷，或冠醚，因而本發(fā)明的酞菁配合物具有良好的生物安全性和生物相容性。
(c)本發(fā)明選擇硅作為酞菁配合物的中心離子，硅的生物安全性和生物相容性要佳于其它常見的離子(鋅、鋁、鎂和鎵)，并且硅酞菁產(chǎn)生活性氧的量子產(chǎn)率高。
(d)本發(fā)明的取代基團原料易得。
(e)本發(fā)明提供的酞菁配合物光敏劑制備簡便，易操作，制備速度快，制備成本低，產(chǎn)率較高。
(f)本發(fā)明提供的酞菁配合物的最大吸收波長大于670nm，且摩爾吸收系數(shù)大(達(dá)105數(shù)量級)，其光譜性質(zhì)大大優(yōu)于第一代光敏劑。這對于光動力治療是十分有利的。
(h)本發(fā)明提供各種類型的硅酞菁光敏劑，或是兩親性酞菁，或是陰離子酞菁，或是陽離子酞菁，因而可以適合于不同類型的病灶和疾病，適應(yīng)范圍寬。
(i)本發(fā)明提供陽離子取代硅酞菁光敏劑，具有選擇性抗革蘭氏-/+細(xì)菌的活性。
同時，本發(fā)明所提供復(fù)合物作為光敏劑應(yīng)用于光動力治療和光動力診斷，其特別之處是在保持上述硅酞菁配合物的作為光敏藥物的優(yōu)點的同時，還具有特異性轉(zhuǎn)運和選擇性結(jié)合生物靶標(biāo)的能力，即具有靶向性。
具體實施例方式
本發(fā)明硅酞菁配合物的制備方法，其特征在于(a)以二氯硅酞菁和權(quán)利要求1-2所述的取代基團的醇衍生物為反應(yīng)物，兩者的投料摩爾比為1∶2～10，反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲苯或N，N-二甲酰亞胺或2-甲氧基乙醚；(b)反應(yīng)需在氫化鈉或碳酸鉀的存在下進行，每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉或碳酸鉀；(c)在70癈至反應(yīng)溶劑的回流溫度之間的溫度下，反應(yīng)3小時～36小時；(d)反應(yīng)結(jié)束后，通過溶劑法或柱色譜法或高效液相色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標(biāo)產(chǎn)物。
本發(fā)明所述的硅酞菁配合物的制備方法，其特征在于對于軸向含陽離子取代基的硅酞菁，通過相應(yīng)的中性硅酞菁配合物來制備，該制備的特點是將氨基利用烷基化劑(烷基碘)轉(zhuǎn)化為季銨鹽，反應(yīng)在有機溶劑中，于室溫至回流溫度之間的溫度下進行，反應(yīng)時間為1小時～48小時。
本發(fā)明還提供一類具有靶向功能的復(fù)合物光敏劑，即由上述硅酞菁配合物和具有特異性識別生物靶的載體化合物組成的復(fù)合物，硅酞菁配合物和載體化合物的摩爾比為1∶1～20。具有特異性識別生物靶的載體化合物選自糖苷、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和抗體。復(fù)合物中硅酞菁配合物與可識別生物靶的載體化合物的結(jié)合力主要來自分子間相互作用力，包括靜電作用、氫鍵、范德華引力、疏水性作用、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合作用和配位作用。本發(fā)明的硅酞菁的軸向取代基可增強這些相互作用。
本發(fā)明優(yōu)選下列中的一種復(fù)合物即將配合物分別與牛血清蛋白(BSA)組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與牛血清蛋白(HSA)組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與轉(zhuǎn)鐵蛋白組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與低密度脂蛋白組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與抗體CD52組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與抗體CD33組成的復(fù)合物。
本發(fā)明提供的配合物或復(fù)合物可作為優(yōu)良光敏藥物應(yīng)用于光動力治療或光動力診斷中，本發(fā)明所述的光動力治療可以是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。本發(fā)明所述的非癌癥疾病，可以是細(xì)菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷感染，或是皮膚病，或是病毒感染。
本發(fā)明提供的配合物或復(fù)合物還可用于光動力消毒，所述的光動力消毒可以是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
本發(fā)明的配合物或復(fù)合物在光動力治療、光動力診斷和光動力消毒中的應(yīng)用，需配套適宜的光源，所述的適宜的光源可以由普通光源連接合適的濾光片來提供或由特定波長的激光來提供，光源的波長范圍為600～800nm，優(yōu)選670～750nm。
本發(fā)明配合物制備方法的具體實施例如下實施例1
二[(2-甲氧基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和乙二醇一甲醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率29％。產(chǎn)物的紫外可見光譜的最大吸收峰為672nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z713[M+Na]+。本發(fā)明中所指的DMF為N，N-二甲酰亞胺。
將上述合成步聚中反應(yīng)溶劑甲苯改為DMF，反應(yīng)溫度改為130癈，其它條件相同，也可實現(xiàn)二[(2-甲氧基)乙氧基]硅酞菁的合成。
實施例2二[(2-乙氧基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和乙二醇一乙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)完全，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物的紫外可見光譜的最大吸收峰為672nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z741[M+Na]+。
實施例3二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和二乙二醇甲醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)完全，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物的紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為674nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z801[M+Na]+。
所述的二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁的親水性和合成產(chǎn)率都明顯高于二[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁，前者的合成產(chǎn)率為40％，后者為22％。
實施例4二辛氧基硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和正辛醇按照1∶4的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下回流14小時，反應(yīng)完全，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為673nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z799[M]-。
實施例5二{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和三乙二醇一甲醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為674nm(在DMF溶液中)。
實施例6二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和三乙二醇一乙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～2天(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率60％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為674nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z894[M]-。
將上述合成步聚中反應(yīng)溶劑甲苯改為2-甲氧基乙醚，其它條件相同，也可實現(xiàn)二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁的合成。
實施例7二{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和三乙二醇一丙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選12小時)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為674nm(在DMF溶液中)。
實施例8二{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和三乙二醇一丁醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中。在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流溫度下反應(yīng)3小時～2天(優(yōu)選24小時)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率35％。產(chǎn)物產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例9二{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和四乙二醇一甲醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選16小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率50％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為674nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z954[M]-。
將上述合成步聚中反應(yīng)溶劑甲苯改為2-甲氧基乙醚，其它條件相同，也可實現(xiàn)二{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成。
實施例10二{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和四乙二醇一乙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選10小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率30％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)實施例11
二{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和四乙二醇一丙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選11小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率30％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例12二{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和四乙二醇一丁醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選14小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率30％。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例13二{2-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和五乙二醇單甲醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選20小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例14二{2-{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和五乙二醇單乙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選20小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例15二{2-{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和五乙二醇單丙醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選20小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
實施例16二{2-{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和五乙二醇單丁醚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，回流反應(yīng)3小時～36小時(優(yōu)選20小時)。反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(乙酸乙酯為洗脫劑)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的最大吸收峰為675nm(在DMF溶液中)。
親水親脂性測試表明，實施例5-16所述的硅酞菁配合物具有兩親性，實施例5-16所述的硅酞菁配合物的兩個軸向取代基中含有6-10個乙氧基，適宜的6-10個乙氧基致使配合物具有優(yōu)越的兩親性，它們的親水性大于軸向取代基中含有5-1個乙氧基的類配合物，而親脂性大于軸向取代基中含有大于11個乙氧基的類配合物。兩親性使實施例5-16所述的硅酞菁配合物適于多種部位的病灶和多種類型的癌細(xì)胞的光動力治療，且活性顯著高，具有特別寬的應(yīng)用范圍。
實施例17二(4-哌啶氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和4-羥基哌啶按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，90癈反應(yīng)8小時，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅用CHCl3溶解，收集濾液，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為672nm(在DMF溶液中)，質(zhì)譜(ESI)m/z641.3[M-C5H10NO]+。
實施例18二(N-甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和N-甲基-4-羥基哌啶按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，80癈反應(yīng)7～12小時，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅用CHCl3溶解，收集濾液，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z769.4[M+H]+。
實施例19二(N，N-二甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二(N-甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，攪拌1～12小時(優(yōu)選6小時)，有大量的不溶物析出，過濾，得到紫黑色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)676nm，質(zhì)譜(ESI)m/z399.9[M-2I]2+。
實施例20二[2-(4-哌啶基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-(4-哌啶)乙醇按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選90癈)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅用CHCl3溶解，收集濾液，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z797.3[M+H]+。
實施例21二[2-(N-哌嗪基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和N-(2-羥基)乙基哌嗪按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選90癈)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選12小時)，反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)674nm，質(zhì)譜(ESI)m/z799[M]+。
實施例22二[2-(哌嗪乙氧基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和1-羥基乙基乙氧基哌嗪按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選90癈)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選8小時)，反應(yīng)完全后，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅用CHCl3溶解，收集濾液，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率30％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z886.0[M]+。
實施例23二[2-(N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和N-(2-羥基)乙基嗎啉按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選12小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)674nm，質(zhì)譜(ESI)m/z800[M]+。
實施例24二[2-(N-甲基-N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二[2-(N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，回流反應(yīng)4小時，有大量的不溶物析出，過濾，得到黑色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)678nm，質(zhì)譜(ESI)m/z830.3[M-2I]2+。
實施例25二[2-(N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-(N-哌啶)乙醇按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率40％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z797.6[M+H]+。
實施例26二[2-(N-甲基-N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二[2-(N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，回流1小時，冷卻至室溫攪拌12小時，有大量的不溶物析出，過濾，得到黑色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率66％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)678nm，質(zhì)譜(ESI)m/z938.8[M-Me-I]-。
實施例27二[2-(N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和3-(N-哌啶)丙醇按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率45％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm。
實施例28二[2-(N-甲基-N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二[2-(N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，回流1小時，冷卻至室溫攪拌12小時，有大量的不溶物析出，過濾，得到黑色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率66％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)679nm。
實施例29二[2-咪唑氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-羥基咪唑按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選20小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)683nm。
實施例30
二[1-甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和1-甲基-2-羥基咪唑按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選10小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)683nm。
實施例31二[1，1-二甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二[1-甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，室溫下攪拌48小時，，過濾，得到黑色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率66％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)687nm。
實施例32二[2-苯并咪唑氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-羥基苯并咪唑按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下反應(yīng)8～24小時，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)683nm。
實施例33二[1-苯并三唑氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和1-羥基苯并三咪唑按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下反應(yīng)8～12小時，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)685nm。
實施例34二(2-環(huán)己烷基乙氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-環(huán)己烷基乙醇按照1∶4的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下回流20小時，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率38％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z795.8[M]-。
實施例35二(2-苯基乙氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-苯基乙醇按照1∶4的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下回流12小時，反應(yīng)完全，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率32％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z782.8[M]+。
實施例36二(4-氨基乙?；窖趸?硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和4-羥基苯乙酰胺按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(洗脫劑為DMF)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率46％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)680nm，質(zhì)譜(ESI)m/z840.9[M]-。
實施例37二(4-乙酰氨基苯氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和對乙酰氨基酚按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率37％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)681nm，質(zhì)譜(ESI)m/z840.8[M]-。
實施例38二[4-(2-氨基-2-甲酯基-乙基)苯氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和酪氨酸甲酯按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～24小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化(洗脫劑為丙酮)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率60％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)681nm，質(zhì)譜(ESI)m/z929.3[M+H]+。
實施例39二[4-(4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪按照1∶4的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下回流12小時，反應(yīng)完全，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加100ml水，過濾，濾餅過硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)680nm，質(zhì)譜(ESI)m/z980.8[M+H]+。
將上述合成步聚中的氫化鈉改為無水碳酸鉀，其它條件相同，也可實現(xiàn)二[4-(4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁的合成。
實施例40二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)苯氧基]硅酞菁二碘化物的合成和理化性質(zhì)將二[4-(4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁溶解在CHCl3中，配成飽和溶液，加入過量的的MeI，回流12小時，有大量的不溶物析出，過濾，得到藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)685nm，質(zhì)譜(ESI)m/z540.8[M-2I]2+。
實施例41二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和3-(4-羥基苯氧基)丙酸按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，加弱酸析出，過濾，硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率39％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)680nm，質(zhì)譜(ESI)m/z870.3[M]-。
實施例42二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和對羥基苯甲酸按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，加弱酸析出，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率45％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)682nm，質(zhì)譜(ESI)m/z813.5[M]-。
實施例43二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和間羥基苯甲酸按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，加弱酸析出，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率45％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)682nm，質(zhì)譜(ESI)m/z813.5[M]-。
實施例44二(3，5-二甲酸苯氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和4-羥基間二甲酸按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，加弱酸析出，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率10％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)677nm，質(zhì)譜(ESI)m/z902.3[M]-。
實施例45二(2，4-二甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2，4-二甲基-6-羥基嘧啶按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(洗脫液為THF)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)683nm，質(zhì)譜(ESI)m/z786.9[M]+。
本實施例所述的配合物二(2，4-甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁與二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁相比具有以下明顯的優(yōu)勢光敏化能力顯著高(前者的光敏化產(chǎn)生單線氧的量子產(chǎn)率為0.73，而后者的單線氧的量子產(chǎn)率為0.44)，后者取代基中的氨基對配合物的光敏化能力具有減滅效應(yīng)，而本實施例通過用甲基替代氨基，顯著提高了配合物的光敏化能力；分離成本低，后者的氨基的存在致使配合物在硅膠層析柱上分離難度高；解聚能力顯著高，由于使用位阻更大的甲基，本實施例所述的配合物在含水溶液中的解聚能力顯著高于二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁。
實施例46二(2-氨基-5-溴-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-氨基-5-溴-4-羥基-6-甲基嘧啶按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(洗脫液為THF)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)686nm，質(zhì)譜(ESI)m/z744.4[M]+。
本實施例所述的配合物二(2-氨基-5-溴-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁與二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁相比具有以下明顯的優(yōu)勢因溴原子的引入，本實施例所述的配合物的脂溶性顯著提高，使之更適合于治療腦部腫瘤。
實施例47二(2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-異丙基-6-甲基-4-羥基嘧啶按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化(洗脫液為丙酮)，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)683nm，質(zhì)譜(ESI)m/z842.9[M]+。
將上述合成步聚中的無水甲苯溶劑改為2-甲氧基乙醚，其它條件相同，也可實現(xiàn)二(2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁的合成。
本實施例所述的配合物二(2-異丙基-6-甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁與二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁相比具有以下明顯的優(yōu)勢光敏化能力顯著高(前者的光敏化產(chǎn)生單線氧的量子產(chǎn)率為0.56，而后者的單線氧的量子產(chǎn)率為0.44)，后者取代基中的氨基對配合物的光敏化能力具有減滅效應(yīng)，而本實施例通過用異丙基替代氨基，顯著提高了配合物的光敏化能力；分離成本低，后者的氨基的存在致使其在硅膠層析柱上分離難度高；解聚能力顯著高，由于使用位阻更大的異丙基，本實施例所述的配合物在含水溶液中的解聚能力顯著高于二(6-氨基-2-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁。
實施例48二(1-異丁酯-2，2-二甲基-3-異丁氧羰基-丙氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇-1-異丁酯按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選24小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率53％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z755.6[M-C12H23O3]+。
實施例49二(1-金剛烷甲氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和1-金剛烷甲醇按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率65％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z871.1[M+H]+。
實施例50二(2-金剛烷乙氧基)硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-金剛烷乙醇按照1∶2～10(優(yōu)選1∶4)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率56％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)674nm，質(zhì)譜(ESI)m/z898.4[M]+。
實施例51二[(12-冠-4)基甲氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-羥基甲基-12-冠-4按照1∶2～10(優(yōu)選1∶2)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率22％。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)673nm，質(zhì)譜(ESI)m/z950.6[M]-。
實施例52二[(15-冠-5)基甲氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-羥基甲基-15-冠-5按照1∶2～10(優(yōu)選1∶2)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)674nm。
實施例53二[(15-冠-5)基甲氧基]硅酞菁的合成和理化性質(zhì)將二氯硅酞菁和2-羥基甲基-15-冠-5按照1∶2～10(優(yōu)選1∶2)的投料摩爾比分散到無水甲苯溶劑中，在氫化鈉的存在下(每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉，優(yōu)選3摩爾)，70癈～回流溫度下(優(yōu)選回流溫度)反應(yīng)10～36小時(優(yōu)選16小時)，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，水洗，過濾，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，收集主要組分，蒸干溶劑得到深藍(lán)色固體為目標(biāo)產(chǎn)物。產(chǎn)物紫外可見光譜的Q帶最大吸收峰為(在DMF溶液中)675nm。
本發(fā)明復(fù)合物的制備方法具體實施例如下實施例54復(fù)合物的制備將實施例6所述的配合物二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁與低密度脂蛋白在水溶液或PBS緩沖液中以摩爾比(20～1∶1)混合，37癈下攪拌(或振蕩)2～24小時(優(yōu)選24小時)，得到復(fù)合物，通過凝膠滲透或膜透析純化，凍干保存。
重復(fù)上述過程，只是改變混合溶液中配合物和載體化合物的類型，便可得到權(quán)利要求5和6所述的復(fù)合物。
凍干后的復(fù)合物具有水溶性，可直接溶解于注射用水中制成藥劑用于光動力治療。
采用本發(fā)明復(fù)合物制備有關(guān)制劑的具體實施例如下實施例55本發(fā)明所提供的硅酞菁配合物及其復(fù)合物，在應(yīng)用之前，必須制成合適的制劑。
對于靜脈注射用的制劑，使用水或水和其它物質(zhì)的混和溶液配制成含光敏劑的制劑。所述的其它物質(zhì)可以是以下一種或幾種的混和二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N-二甲酰亞胺、聚乙二醇300-3000，環(huán)糊精、葡萄糖、蓖麻油衍生物、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯。在制成的溶液中可加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性。
對于局部用藥用的制劑，可以配制成含有適宜量的硅酞菁配合物的洗液或軟膏或滲透性溶劑。
對于靜脈注射用的制劑或局部用藥用的制劑，均可制成光敏劑的脂質(zhì)體形式。
采用本發(fā)明復(fù)合物對人肝癌細(xì)胞HepG2的暗毒性和光動力活性測試的具體實施例如下實施例56將下列硅酞菁配合物制成2％蓖麻油衍生物Cremophor EL(v/v)的水溶液，測試它們對人肝癌細(xì)胞HepG2的暗毒性和光動力活性，細(xì)胞存活率采用MTT法考察。
結(jié)果表明，當(dāng)將酞菁配合物溶液稀釋到濃度為1.0×10-6mol譒-1時，若不進行光照，則對人肝癌細(xì)胞HepG2沒有殺傷和生長抑制作用，表明它們沒有暗毒性；但如果進行紅光照射(所用激發(fā)光光源為波長大于610nm的紅光，照射光劑量為80J譪m-2)，下列硅酞菁配合物均表現(xiàn)出顯著高的光動力活性，對癌細(xì)胞的殺傷率可達(dá)90％-100％。
將上述2％蓖麻油衍生物Cremophor EL(v/v)的水溶液換成10％聚乙二醇單硬脂酸酯(wt/wt)水溶液或10％聚乙二醇550(wt/wt)水溶液或10％聚乙二醇750(wt/wt)水溶液，也可得到同樣的實驗結(jié)果。
上述波長大于610nm的紅光是通過500W的鹵素?zé)暨B接隔熱水槽加大于610nm的濾光片來提供的。
所述的下列硅酞菁配合物是以下配合物的一種二[(2-甲氧基)乙氧基]硅酞菁，二[(2-乙氧基)乙氧基]硅酞菁，二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁，二辛氧基硅酞菁，二{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁，二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁，二{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁，二{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二{2-{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁，二(4-哌啶氧基)硅酞菁，二(N-甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁，二(N，N-二甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二碘化物，二[2-(4-哌啶基)乙氧基]硅酞菁，二[2-(N-哌嗪基)乙氧基]硅酞菁，二[2-(哌嗪乙氧基)乙氧基]硅酞菁，二[2-(N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁，二[2-(N-甲基-N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二碘化物，二[3-(N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁，二[3-(N-甲基-N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二碘化物，二[4-(1-甲基-4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁二碘化物，二[2-咪唑氧基]硅酞菁，二[1-甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁，二[1，1-二甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二碘化物，二[2-苯并咪唑氧基]硅酞菁，二[1-苯并三唑氧基]硅酞菁，二(4-氨基乙?；窖趸?硅酞菁，二[4-(2-氨基-2-甲酯-乙基)苯氧基]硅酞菁，二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁，二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁，二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁，二(3，5-二甲酸苯氧基)硅酞菁，二(2，4-甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁，二(2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁，二(1-異丁基-2，2-二甲基-3-異丁氧羰基-丙氧基)硅酞菁，二[(12-冠-4)基甲氧基]硅酞菁。
權(quán)利要求
1.一種硅酞菁配合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下 上式代表的是軸向取代的硅酞菁配合物，硅酞菁或稱酞菁硅，是中心離子為硅的酞菁配合物，酞菁，英文名稱phthalocyanine，是四苯并四氮雜卟啉的簡稱，軸向取代基是通過硅氧鍵連接的，其中軸向取代基R選自以下一種基團
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硅酞菁配合物，其特征是為以下化合物二[(2-甲氧基)乙氧基]硅酞菁二[(2-乙氧基)乙氧基]硅酞菁二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]硅酞菁二辛氧基硅酞菁二{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-丙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二{2-{2-{2-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基}乙氧基}硅酞菁二(4-哌啶氧基)硅酞菁二(N-甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二(N，N-二甲基-4-哌啶氧基)硅酞菁二碘化物二[2-(4-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-哌嗪基)乙氧基]硅酞菁二[2-(哌嗪乙氧基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-甲基-N-嗎啉基)乙氧基]硅酞菁二碘化物二[2-(N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二[2-(N-甲基-N-哌啶基)乙氧基]硅酞菁二碘化物二[3-(N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二[3-(N-甲基-N-哌啶基)丙氧基]硅酞菁二碘化物二[2-咪唑氧基]硅酞菁二[1-甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二[1，1-二甲基-2-咪唑氧基]硅酞菁二碘化物二[2-苯并咪唑氧基]硅酞菁二[1-苯并三唑氧基]硅酞菁二(2-環(huán)己烷基乙氧基)硅酞菁二(2-苯基乙氧基)硅酞菁二(4-氨基乙酰基苯氧基)硅酞菁二(4-乙酰氨基苯氧基)硅酞菁二[4-(2-氨基-2-甲酯基-乙基)苯氧基]硅酞菁二[4-(4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁二[4-(1-甲基-4-乙?；哙?苯氧基]硅酞菁二碘化物二[4-(3-羧基丙基)苯氧基]硅酞菁二(4-甲酸苯氧基)硅酞菁二(3-甲酸苯氧基)硅酞菁二(3，5-二甲酸苯氧基)硅酞菁二(2，4-二甲基-6-嘧啶氧基)硅酞菁二(2-氨基-5-溴-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁二(2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶氧基)硅酞菁二(1-異丁基-2，2-二甲基-3-異丁氧羰基-丙氧基)硅酞菁二(1-金剛烷-甲氧基)硅酞菁二(2-金剛烷-乙氧基)硅酞菁二[(12-冠-4)基甲氧基]硅酞菁二[(15-冠-5)基甲氧基]硅酞菁二[(18-冠-6)基甲氧基]硅酞菁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硅酞菁配合物的制備方法，其特征在于(a)以二氯硅酞菁和權(quán)利要求1-2所述的取代基團的醇衍生物為反應(yīng)物，兩者的投料摩爾比為1∶2～10；(b)反應(yīng)需在氫化鈉或碳酸鉀的存在下進行，每摩爾二氯硅酞菁需添加2～6摩爾氫化鈉或碳酸鉀；(c)在70癈至反應(yīng)溶劑的回流溫度之間的溫度下，反應(yīng)3小時～36小時；(d)反應(yīng)結(jié)束后，通過溶劑法或柱色譜法或高效液相色譜法，去除過量的原料和雜質(zhì)，純化目標(biāo)產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硅酞菁配合物的制備方法，其特征在于對于軸向含陽離子取代基的硅酞菁，通過相應(yīng)的中性硅酞菁配合物來制備，該制備的特點是將氨基利用烷基化劑(烷基碘)轉(zhuǎn)化為季銨鹽，反應(yīng)在有機溶劑中，于室溫至回流溫度之間的溫度下進行，反應(yīng)時間為1小時～48小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硅酞菁配合物和具有特異性識別生物靶的載體化合物組成的復(fù)合物，其特征在于具有特異性識別生物靶的載體化合物選自糖苷、氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和抗體，硅酞菁配合物和載體化合物的摩爾比為1∶1～20。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)合物，其特征在于可以優(yōu)選下列中的一種復(fù)合物即將配合物分別與牛血清蛋白(BSA)組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與牛血清蛋白(HSA)組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與轉(zhuǎn)鐵蛋白組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與低密度脂蛋白組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與抗體CD52組成的復(fù)合物；或?qū)⑴浜衔锓謩e與抗體CD33組成的復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或6所述的配合物或復(fù)合物在光動力治療或光動力診斷中的應(yīng)用，所述的光動力治療可以是惡性腫瘤的光動力治療，或是良性腫瘤的光動力治療，或是白血病的骨髓體外光動力凈化治療，或是非癌癥疾病的光動力治療。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的非癌癥疾病，可以是細(xì)菌感染，或是口腔疾病，或是黃斑變性眼病，或是動脈硬化，或是創(chuàng)傷感染，或是皮膚病，或是病毒感染。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的配合物及其復(fù)合物在光動力消毒中的應(yīng)用，所述的消毒可以是血液或血液衍生物的光動力滅菌凈化，或是水的光動力滅菌消毒，或是醫(yī)用或生活用器的光動力消毒。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9所述的配合物或復(fù)合物在光動力治療中的應(yīng)用，需配套適宜的光源，所述的適宜的光源可以由普通光源連接合適的濾光片來提供或由特定波長的激光來提供，光源的波長范圍為600～800nm，優(yōu)選670～750nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及到軸向取代硅酞菁配合物及其復(fù)合物。它們具有良好的光譜性質(zhì)，可作為光敏劑應(yīng)用于光動力治療腫瘤和非癌疾病，或者光動力診斷，或者光動力消毒。
文檔編號C07F7/00GK1861603SQ200610200598
公開日2006年11月15日 申請日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日
發(fā)明者黃劍東, 蔣雄杰, 朱尉嬌 申請人:福州大學(xué)