專利名稱：膽固醇基磷酰核苷類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種膽固醇基磷酰核苷類似物，由該化合物可以制備高度分散的傳遞系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳和自組裝傳遞系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
核苷(Nucleosides)是生物體內(nèi)的重要化學(xué)成分，由它衍生得到的核苷酸以及核酸是遺傳信息的攜帶者。最重要的遺傳物質(zhì)DNA和RNA就是由核苷酸組裝而成。核苷和核苷酸也參與生物體內(nèi)許多重要的反應(yīng)。自然界中的核苷由一個(gè)嘌呤或嘧啶堿基與一個(gè)五碳糖結(jié)合而成。堿基包括腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，五碳糖為核糖和脫氧核糖，并由它們分別組成腺苷、鳥(niǎo)苷、胞苷和尿苷，以及脫氧腺苷、脫氧鳥(niǎo)苷、脫氧胞苷和脫氧胸苷。
核苷類似物(Nucleoside analogues，Nu)是一類重要的化學(xué)物質(zhì)。它的結(jié)構(gòu)特征與核苷類似。人們已經(jīng)合成了多種核苷類似物，發(fā)現(xiàn)其中有許多具有藥理活性，例如抗病毒作用、細(xì)胞毒作用、免疫抑制作用等。目前對(duì)核苷類似物活性的考查主要集中在抗病毒和抗癌方面?？共《镜暮塑疹愃莆镌隗w內(nèi)經(jīng)過(guò)病毒和人體細(xì)胞的激酶磷酸化作用后形成磷酸化核苷類似物，后者可通過(guò)各種途徑抑制病毒。根據(jù)不同作用功能部位，它們可以分為DNA聚合酶抑制劑、DNA還原酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、RNA酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等，臨床上用于治療皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘病毒、流感病毒、肝炎病毒、SARS病毒、艾滋病毒(HIV)、腦炎病毒等感染。因?yàn)椴《镜膹?fù)制在細(xì)胞內(nèi)完成，所以大多數(shù)抑制病毒復(fù)制增值過(guò)程的抗病毒藥物需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮抗病毒作用。核苷類似物的水溶性一般較強(qiáng)，使得細(xì)胞內(nèi)的核苷類物質(zhì)不易滲出，這是由細(xì)胞維持生命本能決定的。同時(shí)外界的核苷類似物也較難進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，即許多核苷類似物的細(xì)胞膜滲透性不好。因此許多核苷類似物藥物口服生物利用度差，細(xì)胞內(nèi)濃度小，影響了抗病毒作用的發(fā)揮，并且藥物長(zhǎng)期在細(xì)胞內(nèi)保持低濃度還有可能使病毒產(chǎn)生耐藥性(楊道鋒，等.抗病毒核苷類似物簡(jiǎn)介.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2001，20(2)122；李子成，等.核苷類抗病毒藥物的研究進(jìn)展.化學(xué)研究與應(yīng)用，2002，14(1)15)。艾滋病毒(HIV)在感染人體的初期，就往往已經(jīng)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)和腦中，并進(jìn)一步感染其它部位。而核苷類似物通常為水溶性，進(jìn)入淋巴和腦都較困難，這也是艾滋病難治的原因之一(Yazdanlan M，et al.Blood-brain barrier properties of humanimmunodeficiency virus antiretrovirals.J Pharm Sci，1999，88950)?？拱┑暮塑疹愃莆镆话闶且环N抗代謝物，通過(guò)抑制核酸的合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用(Galmarini，et al.Nucleoside analogues and nucleobase in cancer treatment.Lancet，2002，3415)。同樣它們也需要進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)才能發(fā)揮作用。因此抗癌核苷類似物也存在生物利用度較低、穿越細(xì)胞膜和血腦屏障較難等問(wèn)題。
人們?cè)O(shè)計(jì)了很多方法來(lái)解決核苷類似物的生物利用度和細(xì)胞攝取問(wèn)題，例如合成前藥和設(shè)計(jì)特殊的藥物傳遞系統(tǒng)，其中脂溶性前藥和脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)比較引人注目。
藥物的生物膜滲透性除了和生物膜本身性質(zhì)及藥物分子量有關(guān)外，藥物的物理化學(xué)性質(zhì)是主要影響因素。一般認(rèn)為，適當(dāng)增加藥物的脂溶性可以增強(qiáng)生物膜滲透性。人們已經(jīng)嘗試合成核苷類似物脂溶性前藥的方法來(lái)增加其生物利用度和細(xì)胞攝取。因?yàn)楹塑疹愃莆锿ǔＴ诜欠枷悱h(huán)的脂肪鏈或環(huán)上連有羥基或氨基，人們往往利用這些羥基或氨基與脂肪鏈基團(tuán)相連而獲得脂溶性前藥。許多研究證明脂溶性增強(qiáng)的核苷類似物的生物利用度和細(xì)胞攝取增加，在淋巴系統(tǒng)和腦中的濃度一般也會(huì)提高。這些前藥可以在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過(guò)酶的作用釋放出原藥而發(fā)揮抗病毒或抗癌作用(Yatvin MB，et al.Improveduptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatment of HIV.Adv DrugDel Rev，1999，39165)。
這些脂溶性前藥雖然增加了核苷類似物的脂溶性，但脂溶性較強(qiáng)的藥物給藥有一定困難。因?yàn)橹苄运幬锊蝗芑螂y溶于水，使其一般制劑，如片劑和注射劑無(wú)法解決其在水溶液中的分散和溶解問(wèn)題。藥物一般需要以分子或高度分散狀態(tài)的分子聚集體形式才能吸收和進(jìn)入細(xì)胞。人體內(nèi)的環(huán)境是水溶液形式，生物膜呈脂溶性，藥物或藥物傳遞系統(tǒng)需要在體內(nèi)可以傳輸，并且多次穿越生物膜，才能達(dá)到細(xì)胞等作用靶部位。如果不溶性的脂溶性藥物無(wú)法溶解或高度分散，那就無(wú)法有效地傳遞藥物。
脂質(zhì)體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的泡囊(Vesicles)，是一種可以在水溶液中高度分散的傳遞系統(tǒng)，可以作為很多種藥物的載體。它的高度分散性使其在體內(nèi)具有靶向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過(guò)融合、內(nèi)吞等途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(Lasic DDand Papahadjopoulos D.Liposomes revisited.Science，1995，2671275)。修飾后的磷脂組成的脂質(zhì)體還可以有體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)、溫度靶向、pH靶向、磁靶向、主動(dòng)靶向等功能。脂質(zhì)體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥有生物相容性好、促進(jìn)藥物滲透的作用。脂質(zhì)體還是生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究領(lǐng)域中經(jīng)常使用的一種轉(zhuǎn)染試劑，現(xiàn)在還是基因治療的一種重要載體(Kikuchi H，et al.Genedelivery using liposome technology.J Control Release，1999，62269)。
脂質(zhì)體泡囊的磷脂雙分子層膜將內(nèi)部包裹的水相和外部水相隔開(kāi)，雙分子層內(nèi)呈疏水性。藥物根據(jù)其物理化學(xué)性質(zhì)的不同分別包裹在內(nèi)水相或膜中。一般地，水溶性藥物在內(nèi)水相中；脂溶性藥物在膜層中。脂質(zhì)體的制備是磷脂分子在水中自組裝的過(guò)程，內(nèi)外水相的體積比例不能很大。這些因素決定了大部分水溶性藥物的包裹率較低(＜50％)，有時(shí)還會(huì)很低(5％)，并且包裹的藥物有滲漏到外水相的可能。如果有合適的脂溶性基團(tuán)(如脂肪鏈)，脂溶性藥物分子就可插入到磷脂雙分子層中，結(jié)合比較牢固，藥物分子不容易脫掉，所以藥物的包裹率較高。因此為了增加某些水溶性藥物在脂質(zhì)體中的包裹率，人們往往采用了制備成帶有長(zhǎng)脂肪鏈的脂溶性前體藥物的方式(Gulati M，et al.Lipophilic drug derivatives in liposomes.Int J Pharm，1998，165129)。
目前合成的核苷類似物水溶性普遍較強(qiáng)，脂溶性較差，有的藥物甚至水溶性和脂溶性都不好。因此它們的脂質(zhì)體包裹率較低，往往無(wú)法達(dá)到給藥濃度。如果在制備得到核苷類似物脂溶性前藥的基礎(chǔ)上，再制備成脂質(zhì)體，可以增加包裹率，也同時(shí)具有了脂質(zhì)體水溶液中高度分散性和脂溶性前藥易滲透進(jìn)入細(xì)胞的特點(diǎn)(Tong P，et al.Preparation and in viro antiviral activity ofliposomes of lipophilic esters of acyclovir.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1991，2715)。
非離子表面活性劑泡囊(Niosomes)是指某些非離子表面活性劑(如司盤(pán)60)在一定條件下在水中自組裝成泡囊結(jié)構(gòu)，類似脂質(zhì)體。它同樣可以作為藥物載體，具有類似脂質(zhì)體的一些體內(nèi)外特征。納米粒(Nanoparticles)一般指是納米級(jí)分散的固體粒子，由于其高度分散性，它作為藥物載體有提高藥物生物利用度、增強(qiáng)靶向性等特點(diǎn)。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)采用人體相容的脂質(zhì)材料作為主要輔料形成納米粒，具有普通納米粒的特點(diǎn)和生物相容性好的特點(diǎn)，近年來(lái)研究較多。微乳(Microemulsions)是指粒徑在100納米以下的乳滴組成的體系，可以將脂溶性藥物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作為藥物載體同樣有提高藥物生物利用度、增強(qiáng)靶向性等特點(diǎn)。
綜上所述，將核苷類似物制備成脂溶性前藥，并進(jìn)一步制備成脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳等水溶液中高度分散的制劑，有利于發(fā)揮藥效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)明了一種膽固醇基磷酰核苷類似物，其特征在于核苷類似物和膽固醇分子通過(guò)磷酰基連接，并且本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)由上述膽固醇基磷酰核苷類似物可以方便地制備得到高度分散的傳遞系統(tǒng)。根據(jù)前面所述，具有高度分散狀態(tài)并且脂溶性較強(qiáng)的藥物容易在體內(nèi)進(jìn)行傳遞，并且生物膜滲透性好，具有靶向性。本發(fā)明因此首次設(shè)計(jì)并制備了具備上述功能的膽固醇基磷酰核苷類似物，并制備了其高度分散的傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明提供了一種膽固醇基磷酰核苷類似物，其特征是其結(jié)構(gòu)為Nu-L-Ch其中Nu是核苷類似物基團(tuán)，L是磷?；?，Ch是膽固醇基團(tuán)。
本發(fā)明涉及的膽固醇(Cholesterol)分子可以來(lái)源于提取和合成途徑。
膽固醇分子中含有一個(gè)游離的羥基，一般采用適當(dāng)?shù)哪撤N反應(yīng)將膽固醇、磷?；⒑塑疹愃莆锶呓Y(jié)合，得到膽固醇基磷酰核苷類似物。反應(yīng)可以先將磷酰基與膽固醇結(jié)合，再與核苷類似物結(jié)合，當(dāng)然也可以將順序顛倒。
本發(fā)明并不限制膽固醇基磷酰核苷類似物中Nu、L和Ch之間的連接方式，但優(yōu)選的是以酯鍵或酰胺鍵連接。
本發(fā)明中的Nu的原型分子為核苷類似物，在分子結(jié)構(gòu)特征方面一般含有活潑基團(tuán)，如游離的羥基或氨基，優(yōu)選的是在其非芳香環(huán)的脂肪鏈或環(huán)上連有羥基或胺基，更優(yōu)選的是核苷類似物分子中的非芳香環(huán)的脂肪鏈或環(huán)上有一個(gè)以上的羥基，進(jìn)一步優(yōu)選的是非芳香環(huán)的脂肪鏈或環(huán)上有一個(gè)羥基。本發(fā)明所述的核苷類似物沒(méi)有要求其具有特殊作用，但優(yōu)選的是在作用方面具有藥理活性的藥物，更優(yōu)選的是具有抗病毒或抗癌作用的藥物?？共《镜乃幬锟梢赃x自阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、阿巴卡韋、利巴韋林、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、西多福韋，優(yōu)選的是阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、阿巴卡韋、利巴韋林、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定，更優(yōu)選的是阿昔洛韋、阿巴卡韋、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定?？拱┑乃幬锟梢赃x自甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱、氟達(dá)拉濱、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷。
本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物可通過(guò)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為核苷類似物或磷酰核苷類似物發(fā)揮藥效。
本發(fā)明中的磷?；鵏除與權(quán)利要求1中的Nu和Ch成酯或酰胺外，其剩余一個(gè)羥基可以保留或繼續(xù)?；甚セ蝓０?；其中與磷?；^續(xù)?；姆肿訉?duì)象沒(méi)有限制，但優(yōu)選自分子量小于500的分子基團(tuán)，更優(yōu)選的是分子量小于200的分子基團(tuán)；另外這些分子基團(tuán)結(jié)構(gòu)上沒(méi)有限制，優(yōu)選自短鏈脂肪醇或脂肪胺，更優(yōu)選的是氨基酸；其中氨基酸又可選自異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、目氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、烏氨酸、絲氨酸、酪氨酸、β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸；可繼續(xù)與磷?；；姆肿舆€有羥基脲。
本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物，具體分子結(jié)構(gòu)可選自膽固醇基磷酰阿昔洛韋、膽固醇基磷酰阿巴卡韋、膽固醇基磷酰索利夫定、膽固醇基磷酰阿糖腺苷、膽固醇基磷酰齊多夫定、膽固醇基磷酰拉米夫定、膽固醇基磷酰去羥肌苷、膽固醇基磷酰扎西他濱、膽固醇基磷酰司他夫定、膽固醇基磷酰西多福韋、膽固醇基磷酰吉西他濱、膽固醇基磷?？ㄅ嗨麨I、膽固醇基磷酰氟達(dá)拉濱、膽固醇基磷酰去氧氟尿苷、膽固醇基磷酰阿糖胞苷，以及相應(yīng)的在磷?；^續(xù)?；甚セ蝓０返那闆r；更優(yōu)選的是膽固醇基磷酰阿巴卡韋、膽固醇基磷酰齊多夫定、膽固醇基磷酰拉米夫定、膽固醇基磷酰去羥肌苷、膽固醇基磷酰扎西他濱、膽固醇基磷酰司他夫定、膽固醇基磷酰吉西他濱、膽固醇基磷?？ㄅ嗨麨I、膽固醇基磷酰氟達(dá)拉濱、膽固醇基磷酰去氧氟尿苷，以及相應(yīng)的在磷?；^續(xù)酰化成酯或酰胺的情況。
本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物的合成步驟一般分為兩個(gè)階段。首先通過(guò)酰化反應(yīng)將膽固醇或核苷類似物與磷?；B接，然后再與另一個(gè)反應(yīng)物反應(yīng)，最后得到終產(chǎn)物。在上述酰化反應(yīng)中，可以采用酰氯與羥基或氨基酰化；或由酸直接與羥基或氨基?；Ｍㄟ^(guò)參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和利用一般專業(yè)技術(shù)就可以得到高純度的膽固醇基磷酰核苷類似物。
得到本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物后，還可以根據(jù)使用要求將其制備成鹽。成鹽位置一般在磷酰基剩余的游離羥基位置，可以選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、氨鹽、有機(jī)胺鹽。核苷基團(tuán)位置也可以成鹽，包括堿鹽和酸鹽。堿鹽可以選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、氨鹽、有機(jī)胺鹽。酸鹽中的酸可以選自馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、氨基酸、檸檬酸、酒石酸、硝酸、磷酸、鹽酸、硫酸，優(yōu)選的是乙酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸。制備膽固醇基磷酰核苷類似物的鹽的方法一般可以先將膽固醇基磷酰核苷類似物和相應(yīng)的酸或堿分別溶于相同或不同的有機(jī)溶劑，再將它們的有機(jī)溶劑溶液按照它們分子摩爾數(shù)相當(dāng)比例混合，經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理，最后將混合溶液揮干，進(jìn)行適當(dāng)?shù)募兓头蛛x，得到膽固醇基磷酰核苷類似物的鹽；也可在制備時(shí)直接加入過(guò)量的酸或堿成鹽。
本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物或其鹽帶有脂溶性較強(qiáng)的膽固醇基團(tuán)，可以將它們制備成脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)等高度分散的制劑。這些高度分散的制劑可以以水性混懸液的形式存在并給藥。這些含有膽固醇基磷酰核苷類似物的高度分散傳遞系統(tǒng)的粒子直徑一般小于1微米，優(yōu)選的是小于0.5微米，更優(yōu)選的是小于0.2微米。制備方法可以參考相關(guān)文獻(xiàn)方法和專業(yè)技術(shù)(New RRC ed.Liposomeapractical approach.OxfordOxford University Press，1990；Uchegbu IF and VyasSP.Non-ionic surfactant based vesicles(niosomes)in drug delivery.Int J Pharm，1998，17233，Cavalli R，et al.Sterilization and freeze-drying of drug-free anddrug-loaded solid lipid nanoparticles.Int J Pharm，1997，14847；陸彬，張正全.用三角相圖法研究藥用微乳的形成條件.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，3658)。
一般地，如果采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，可以將膽固醇基磷酰核苷類似物與磷脂等膜材共同溶于有機(jī)溶劑，盛入燒瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層薄膜，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，進(jìn)行振蕩和超聲，直至形成均勻的混懸液。如果超聲時(shí)間延長(zhǎng)，還可能得到納米級(jí)分散系統(tǒng)。如果采用反相蒸發(fā)法制備脂質(zhì)體，可以將膽固醇基磷酰核苷類似物與磷脂等膜材共同溶于有機(jī)溶劑，加入水或緩沖液，高速攪拌或超聲制備成乳劑，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，然后加入水或適當(dāng)緩沖液或不加，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，直至形成均勻的脂質(zhì)體混懸液。脂質(zhì)體混懸液還可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到脂質(zhì)體混懸液。運(yùn)用同樣的技術(shù)可以獲得膽固醇基磷酰核苷類似物的非離子表面活性劑泡囊。
納米粒制劑中的固體脂質(zhì)納米粒較適合于本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物。一般地，將膽固醇基磷酰核苷類似物與常溫下為固態(tài)的脂質(zhì)，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加熱熔融，然后加入水或適當(dāng)緩沖液，在加熱情況下在高壓乳勻機(jī)上循環(huán)乳化多次，形成納米分散的乳滴，迅速冷卻，使之固化，即得到膽固醇基磷酰核苷類似物固體脂質(zhì)納米粒。用微乳法也可制得膽固醇基磷酰核苷類似物固體脂質(zhì)納米粒。膽固醇基磷酰核苷類似物納米?；鞈乙哼€可以選擇適當(dāng)處方并在適當(dāng)條件下進(jìn)行冷凍干燥或噴霧干燥，形成固體粉末狀，這樣可以保證制劑的穩(wěn)定性，臨用前加入水溶液振搖即可得到納米?；鞈乙?。
膽固醇基磷酰核苷類似物微乳的制備可以參考常見(jiàn)的處方，一般包括乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相、水相。一般在選擇合適的處方后，即可容易地形成微乳。如果選擇合適的處方，一般包括乳化劑、助乳化劑、助溶劑、油相，還可以組成自微乳化系統(tǒng)，在加入適量水溶液后，系統(tǒng)可以自行分散成微乳。
除了上述可以方便地得到的膽固醇基磷酰核苷類似物的高度分散的傳遞系統(tǒng)外，本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)由于本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物具有特殊的物理化學(xué)性質(zhì)，特別是兩親性，由它自身或加入適量添加劑后在水溶液中可以自組裝，形成高度分散的傳遞系統(tǒng)。膽固醇基磷酰核苷類似物分子中含有脂溶性強(qiáng)的膽固醇基團(tuán)和極性較大的核苷基團(tuán)，因此具有兩親性，這種物理化學(xué)性質(zhì)類似于磷脂和某些表面活性劑。如果兩親性分子的分子結(jié)構(gòu)滿足一定條件，由它本身可以在水中自組裝成高度分散的有序聚集體，例如雙分子層、雙分子層彎曲得到的泡囊和雙分子層疊加得到的納米粒。本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物具有較長(zhǎng)的并且脂溶性較強(qiáng)的膽固醇基團(tuán)和親水性核苷基團(tuán)，較容易形成雙分子層，并進(jìn)一步得到泡囊或納米粒，不過(guò)某些條件下需加入一定量的添加劑。因此本發(fā)明首次設(shè)計(jì)并制備了由本發(fā)明中的膽固醇基磷酰核苷類似物組成或加入適量添加劑的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明中的由膽固醇基磷酰核苷類似物組成的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)的制備方法和脂質(zhì)體等高度分散系統(tǒng)的制備方法類似。通常是將膽固醇基磷酰核苷類似物溶于某種有機(jī)溶劑，根據(jù)需要可以將適當(dāng)添加劑加入膽固醇基磷酰核苷類似物的有機(jī)溶劑溶液中或待分散介質(zhì)(一般是水或水溶液)中，然后進(jìn)行分散。方法包括薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、注入法、復(fù)乳法等。在某些情況下，添加劑不是必需的，此時(shí)傳遞系統(tǒng)全部由膽固醇基磷酰核苷類似物組成。在某些情況下，單獨(dú)用膽固醇基磷酰核苷類似物不能形成很好的高度分散粒子，此時(shí)需要加入適當(dāng)添加劑，幫助其形成有序結(jié)構(gòu)。是否需要加入添加劑根據(jù)膽固醇基磷酰核苷類似物的物理化學(xué)性質(zhì)決定，一般可以通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)推斷。
本發(fā)明中的高度分散的自組裝傳遞系統(tǒng)中膽固醇基磷酰核苷類似物的量占全部組成成分的分子摩爾比例在50～100％之間，優(yōu)選的是70～100％，更優(yōu)選的是85～100％，其余為添加劑。添加劑可選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。脂肪分子可選自脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、膽固醇，脂肪胺如硬脂胺。表面活性劑可選自膽酸鹽、去氧膽酸鹽、磷脂、多元醇酯類表面活性劑、聚氧乙烯類表面活性劑、聚乙二醇脂質(zhì)衍生物、多糖脂質(zhì)衍生物、聚氨基酸脂質(zhì)衍生物、雙十六烷基磷脂酸。磷脂包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。其中合成磷脂又包括修飾的磷脂如聚乙二醇化磷脂、連接單克隆抗體的磷脂。多元醇酯類表面活性劑優(yōu)選的是失水山梨醇脂肪酸酯，具體如司盤(pán)60、司盤(pán)40、司盤(pán)20。聚氧乙烯類表面活性劑優(yōu)選的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(也稱泊洛沙姆)，聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯脂肪醇酯，具體如泊洛沙姆P188、吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、芐澤35。添加劑還可選自膽固醇的某些衍生物如膽固醇脂肪酸酯、聚乙二醇化膽固醇，前者如膽固醇琥珀酸單酯，后者如聚乙二醇1500膽固醇琥珀酸酯。
高度分散的傳遞系統(tǒng)包括自組裝傳遞系統(tǒng)，如果其組成或表面吸附有高度親水的分子或分子片斷，由于在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境可以形成親水性保護(hù)層，可以阻滯粒子間的聚合或在體內(nèi)阻滯調(diào)理化作用而獲得長(zhǎng)循環(huán)效果。常用的親水性分子或分子片斷是聚乙二醇(PEG)。在本發(fā)明中，可以采用添加帶有聚乙二醇鏈的脂肪類衍生物如聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化膽固醇、聚山梨酯的方法制備得到表面親水的膽固醇基磷酰核苷類似物的高度分散的傳遞系統(tǒng)包括其自組裝傳遞系統(tǒng)。
上述制備膽固醇基磷酰核苷類似物的高度分散的傳遞系統(tǒng)的方法不經(jīng)改變或經(jīng)過(guò)稍微調(diào)整后，都可適用于膽固醇基磷酰核苷類似物的鹽。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.膽固醇基磷酰阿昔洛韋的制備 本品是磷?；謩e與阿昔洛韋脂肪鏈羥基和膽固醇羥基?；漠a(chǎn)物，英文化學(xué)名2-[(2-amino-6-oxo-1，6-dihydro-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl(3b)-cholest-5-en-3-yl hydrogen phosphate，簡(jiǎn)寫(xiě)為CPA，分子式C35H56N5O6P，分子量673.82。首先合成膽固醇基磷酰氯(CPC，C27ClH45O2P)，具體步驟如下。取三氯氧磷6ml于燒瓶中，加入乙醚80ml，冰浴，在攪拌下逐漸滴加膽固醇(7.73g，0.02mol)和三乙胺(TEA，3ml)的乙醚溶液(80ml)，滴加完畢后，繼續(xù)在冰浴條件下反應(yīng)2h，然后減壓蒸去溶劑和剩余反應(yīng)物，得CPC。取CPC(1.5g，3mmol)溶于10ml二氯甲烷。另取阿昔洛韋(ACV，0.675g，3mmol)和TEA(0.45ml，3mmol)溶于25ml二甲基亞砜(DMSO)，逐漸滴加到上述CPC溶液中，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液傾入水中，加入10ml二氯甲烷萃取，收集有機(jī)相，重復(fù)萃取二次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后得膽固醇基磷酰氯阿昔洛韋(CPCA)。CPCA加入30ml四氫呋喃(THF)溶解后加1ml水，70℃回流2h，減壓揮去大部分溶劑，加水20ml，用二氯甲烷60ml分三次萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后，固體用得異丙醇重結(jié)晶后得到膽固醇基磷酰阿昔洛韋(CPA)類白色粉末。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR顯示，化學(xué)位移0.65-2.48(Cholesterol-H)，3.70，3.59(OCH2CH2O)，5.50(2H，NCH2O)，6.79(3H，NH2，POH)，7.81(NCHN)，10.5(NH)。元素分析值C(62.55％)H(8.78％)N(10.49％)，與理論值C(62.39％)H(8.38％)N(10.39％)相近。
用磷?；扰c阿昔洛韋結(jié)合，然后再與膽固醇結(jié)合的方法，也可以得到膽固醇基磷酰阿昔洛韋。
實(shí)施例2.膽固醇基磷酰去羥肌苷的制備 本品是磷?；謩e與去羥肌苷脂肪鏈羥基和膽固醇羥基?；漠a(chǎn)物，英文化學(xué)名(3b)-cholest-5-en-3-yl[(2R，5S)-5-(6-oxo-1，6-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methyl hydrogen phosphate，簡(jiǎn)寫(xiě)為CPD，分子式C37H57N4O6P，分子量648.85。與實(shí)施例1相同，先合成膽固醇基磷酰氯(CPC)然后與去羥肌苷?；詈髮⑹Ｓ嗔柞Ｂ人獾玫浇K產(chǎn)物。具體操作如下取CPC(1.5g，3mmol)溶于20ml二氯甲烷。另取去羥肌苷(DDI，0.7g，3mmol)和TEA(0.45ml，3mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，逐漸滴加到上述CPC溶液中，室溫反應(yīng)1h，反應(yīng)液傾入5％氯化鈉水溶液中，收集有機(jī)相，并用20ml二氯甲烷重復(fù)萃取二次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后得膽固醇基磷酰氯去羥肌苷(CPCD)。CPCD加入30ml四氫呋喃(THF)后加1ml水，70℃回流1h，減壓揮去大部分溶劑，加水20ml，用二氯甲烷60ml分三次萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后，固體用得異丙醇重結(jié)晶后得到膽固醇基磷酰去羥肌苷類白色粉末。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR顯示，化學(xué)位移0.65-2.42(Cholesterol-H)，3.93，3.78(H2COP)，4.35(OCH)，6.26(NCHO)，7.56(POH)，8.07，8.16(NCHN，NCHNH)，12.40(NH)。元素分析值C(64.55％)H(8.40％)N(8.23％)，與理論值C(64.89％)H(8.39％)N(8.18％)相近。
用磷?；扰c去羥肌苷結(jié)合，然后再與膽固醇結(jié)合的方法，也可以得到膽固醇基磷酰去羥肌苷。
實(shí)施例3.膽固醇基磷酰齊多夫定的制備 本品是磷?；謩e與齊多夫定脂肪鏈羥基和膽固醇羥基?；漠a(chǎn)物，英文化學(xué)名1-{3-azido-5-O-[[(3b)-cholest-5-en-3-yloxy](hydroxy)phosphoryl]-2，3-dideoxy-b-L-erythro-pentofuranosyl}-5-methylpyrimidine-2，4(1H，3H)-dione，簡(jiǎn)寫(xiě)為CPZ，分子式C37H58N5O7P，分子量715.86。與實(shí)施例1相同，先合成膽固醇基磷酰氯(CPC)然后與齊多夫定?；詈髮⑹Ｓ嗔柞Ｂ人獾玫浇K產(chǎn)物。具體操作如下取CPC(1.5g，3mmol)溶于10ml二氯甲烷。另取齊多夫定(AZT，0.8g，3mmol)和TEA(0.45ml，3mmol)溶于20ml二氯甲烷，逐漸滴加到上述CPC溶液中，室溫反應(yīng)1h，反應(yīng)液傾入水中，收集有機(jī)相，并用20ml二氯甲烷重復(fù)萃取二次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后得膽固醇基磷酰氯齊多夫定(CPCZ)。CPCZ加入30ml四氫呋喃(THF)溶解后加1ml水，70℃回流1h，減壓揮去大部分溶劑，加水20ml，用二氯甲烷60ml分三次萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后，固體用得異丙醇重結(jié)晶后得到膽固醇基磷酰齊多夫定(CPZ)類白色粉末。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR顯示，化學(xué)位移0.82-2.45(Cholesterol-H)，4.00，4.22(HCH2COPO)，7.44(NCHCCH3)，7.56(POH)，11.32(OCNHCO)。元素分析值C(61.78％)H(8.55％)N(9.39％)，與理論值C(62.08％)H(8.17％)N(9.78％)相近。
用磷酰基先與齊多夫定結(jié)合，然后再與膽固醇結(jié)合的方法，也可以得到膽固醇基磷酰齊多夫定。
實(shí)施例4.膽固醇基磷酰拉米夫定的制備 本品是磷?；謩e與拉米夫定脂肪鏈羥基和膽固醇羥基?；漠a(chǎn)物，英文化學(xué)名[(2S，5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1，3-oxathiolan-2-yl]methyl(3b)-cholest-5-en-3-yl hydrogen phosphate，簡(jiǎn)寫(xiě)為CPL，分子式C35H56N3O6PS，分子量677.87。與實(shí)施例1相同，先合成膽固醇基磷酰氯(CPC)然后與拉米夫定?；詈髮⑹Ｓ嗔柞Ｂ人獾玫浇K產(chǎn)物。具體操作如下取CPC(1.5g，3mmol)溶于20ml二氯甲烷。另取拉米夫定(3TC，0.69g，3mmol)和TEA(0.45ml，3mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，逐漸滴加到上述CPC溶液中，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)液傾入水中，收集有機(jī)相，并用20ml二氯甲烷重復(fù)萃取二次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后得膽固醇基磷酰氯拉米夫定(CPCL)。CPCL加入30ml四氫呋喃(THF)后加1ml水，70℃回流1h，減壓揮去大部分溶劑，加水20ml，用二氯甲烷60ml分三次萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后，固體用得異丙醇重結(jié)晶后得到膽固醇基磷酰拉米夫定類白色粉末。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR顯示，化學(xué)位移0.65-2.47(Cholesterol-H)，3.91，4.08(H2COP)，5.34(OCHS)，6.00(H2NCCH)，6.16(NCHO)，7.61(POH，NH2)，8.02(CHN)。元素分析值C(62.34％)H(8.70％)N(6.55％)，與理論值C(62.01％)H(8.33％)N(6.20％)相近。
用磷?；扰c拉米夫定結(jié)合，然后再與膽固醇結(jié)合的方法，也可以得到膽固醇基磷酰拉米夫定。
實(shí)施例5.膽固醇基磷酰吉西他濱的制備 本品是磷酰基分別與吉西他濱脂肪鏈羥基和膽固醇羥基?；漠a(chǎn)物，英文化學(xué)名5′-O-[[(3b)-cholest-5-en-3-yloxy](hydroxy)phosphoryl]-2′-deoxy-2′，2′-difluorocytidine，簡(jiǎn)寫(xiě)為CPG，分子式C36H56F2N3O7P，分子量711.82。與實(shí)施例1相同，先合成膽固醇基磷酰氯(CPC)然后與吉西他濱?；詈髮⑹Ｓ嗔柞Ｂ人獾玫浇K產(chǎn)物。具體操作如下取CPC(1.5g，3mmol)溶于20ml二氯甲烷。另取鹽酸吉西他濱(GTB，0.8g，3mmol)和TEA(0.45ml，3mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺/二甲基乙酰胺(DMF/DMA，1∶1)，逐漸滴加到上述CPC溶液中，室溫反應(yīng)1h，反應(yīng)液傾入5％氯化鈉水溶液中，收集有機(jī)相，并用20ml二氯甲烷重復(fù)萃取二次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后得膽固醇基磷酰氯吉西他濱(CPCG)。CPCG加入30ml四氫呋喃(THF)后加1ml水，70℃回流1h，減壓揮去大部分溶劑，加1％檸檬酸溶液20ml，用二氯甲烷60ml分三次萃取，收集有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，揮干溶劑后，固體用得異丙醇重結(jié)晶后得到膽固醇基磷酰吉西他濱類白色粉末。產(chǎn)物薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。1H NMR顯示，化學(xué)位移0.65-2.47(Cholesterol-H)，3.94(HCOP)，4.46(OCHCHOH)，6.06(HCCNH2，NCH)，6.10(OH)，6.62(POH)，6.73(NH2)，7.93(NCH)，11.32(OCNHCO)。元素分析值C(60.39％)H(8.08％)N(6.12％)，與理論值C(60.74％)H(7.93％)N(5.90％)相近。
若水解完畢，將其倒入2％鹽酸溶液中，可得到膽固醇基磷酰吉西他濱鹽酸鹽。元素分析值C(57.55％)H(7.29％)N(5.33％)，與理論值C(57.78％)H(7.68％)N(5.62％)相近。
用磷?；扰c吉西他濱結(jié)合，然后再與膽固醇結(jié)合的方法，也可以得到膽固醇基磷酰吉西他濱。
實(shí)施例6.膽固醇基(丙酸)胺基磷酰齊多夫定的制備 本品是膽固醇磷酰齊多夫定分子中磷?；^續(xù)與β-氨基丙酸的氨基縮合?；蟮玫剑?jiǎn)寫(xiě)為CPAZ，分子式C40H63N6O8P，分子量786.94。按實(shí)施例3操作，先合成膽固醇基磷酰氯齊多夫定(CPCZ)，然后CPCZ繼續(xù)將β-氨基丙酸酰化得到CPAZ。1H NMR與CPZ近似。元素分析值C(61.28％)H(8.33％)N(10.49％)，與理論值C(61.05％)H(8.07％)N(10.68％)相近。
實(shí)施例7.膽固醇基磷酰齊多夫定鈉鹽的制備分子式C37H57N5O7PNa。取膽固醇基磷酰齊多夫定(7.16g，0.01mol)溶于20ml氯仿，加入含0.01mol NaOH的甲醇溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，甲醇重結(jié)晶，得到膽固醇基磷酰齊多夫定鈉鹽白色晶體。薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。元素分析值C(60.55％)H(7.40％)N(9.81％)，與理論值C(60.23％)H(7.79％)N(9.49％)相近。其它堿鹽如鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、氨鹽、有機(jī)胺鹽等制備方法相近。
實(shí)施例8.膽固醇基磷酰拉米夫定醋酸鹽的制備分子式C37H60N3O8PS。取膽固醇磷酰拉米夫定(6.78g，0.01mol)溶于20ml氯仿，加入含0.01mol醋酸的丙酮溶液，振搖超聲，減壓揮干溶劑，異丙醇重結(jié)晶，得到膽固醇磷酰拉米夫定醋酸鹽。薄層層析顯示一個(gè)斑點(diǎn)。元素分析值C(60.51％)H(7.95％)N(5.37％)，與理論值C(60.22％)H(8.20％)N(5.69％)相近。其它有機(jī)酸鹽如甲酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽等制備方法相近。
實(shí)施例9.膽固醇基磷酰阿昔洛韋脂質(zhì)體的制備取膽固醇基磷酰阿昔洛韋(25mg)、大豆磷脂(0.1g)于250ml燒瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在50℃超聲，直至得到均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子直徑小于1微米，即為膽固醇基磷酰阿昔洛韋脂質(zhì)體。
實(shí)施例10.膽固醇基磷酰阿昔洛韋非離子表面活性劑泡囊的制備取膽固醇基磷酰阿昔洛韋(30mg)、司盤(pán)60(0.08g)于250ml燒瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到一層有機(jī)脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液10ml，振蕩，大部分膜脫落，在50℃超聲，直至得到膽固醇基磷酰阿昔洛韋非離子表面活性劑泡囊的均勻混懸液，激光散射粒度分析儀檢測(cè)，平均粒徑為285納米。
實(shí)施例11.膽固醇基磷酰去羥肌苷長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備取膽固醇基磷酰去羥肌苷(50mg)、大豆磷脂(0.1g)、PEG化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)(0.02g)于燒瓶中，用20ml氯仿∶異丙醚(1∶1，v/v)溶解，加入適量蒸餾水，超聲使其成為乳劑，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到凝膠態(tài)物質(zhì)，加入少量水，繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，凝膠態(tài)物質(zhì)脫落并分散成均勻混懸液，顯微鏡下觀察，大部分粒子直徑小于1微米，即為去羥肌苷膽固醇琥珀酸酯長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。
實(shí)施例12.膽固醇基磷酰齊多夫定固體脂質(zhì)納米粒的制備取膽固醇基磷酰齊多夫定(50mg)、單硬脂酸甘油酯(0.7g)、吐溫80(0.03g)于燒杯中加熱至80℃，逐漸加入含十二烷基硫酸鈉(10mg)的80℃水(10ml)，保持溫度不變，呈透明液體。再將其用注射器注入到高速攪拌的0℃水中，呈透明液體。在原子力顯微鏡下觀察，多為100納米以下的粒子。該膽固醇基磷酰齊多夫定固體脂質(zhì)納米粒混懸液可常溫放置10天未見(jiàn)沉淀析出。該固體脂質(zhì)納米?；鞈乙禾砑舆m當(dāng)保護(hù)劑后凍干成固體粉末，臨用前加入水，即成膽固醇基磷酰齊多夫定固體脂質(zhì)納米粒混懸液。
實(shí)施例13.膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝傳遞系統(tǒng)的制備取膽固醇基磷酰齊多夫定溶于四氫呋喃(5％，w/w)，用微量注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機(jī)溶劑，并可在加熱條件下進(jìn)一步濃縮產(chǎn)品，產(chǎn)品經(jīng)磷鎢酸負(fù)染后，粒子透射電鏡下觀察，為納米級(jí)泡囊狀結(jié)構(gòu)(見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖1)，即為膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝傳遞系統(tǒng)。
實(shí)施例14.膽固醇基磷酰拉米夫定自組裝傳遞系統(tǒng)的制備將含有膽固醇基磷酰拉米夫定(5％，w/w)和Tween20(0.5％，w/w)的四氫呋喃溶液，用微量注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機(jī)溶劑，并可在加熱條件下進(jìn)一步濃縮產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)磷鎢酸負(fù)染后，用透射電鏡觀察，為納米級(jí)泡囊狀結(jié)構(gòu)，即為膽固醇基磷酰拉米夫定自組裝傳遞系統(tǒng)。
實(shí)施例15.膽固醇基磷酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)的制備將含有膽固醇基磷酰吉西他濱(5％，w/w)和泊洛沙姆P188(1％，w/w)的四氫呋喃溶液，用微量注射器緩慢注入到攪拌的水中，至得到均勻微混懸液，減壓可揮去有機(jī)溶劑，并可在加熱條件下進(jìn)一步濃縮產(chǎn)品。產(chǎn)品經(jīng)磷鎢酸負(fù)染后，用透射電鏡觀察，為納米級(jí)泡囊狀結(jié)構(gòu)，即為膽固醇基磷酰吉西他濱自組裝傳遞系統(tǒng)。


圖1膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝傳遞系統(tǒng)透射電鏡照片。
權(quán)利要求
1.一種膽固醇基磷酰核苷類似物，其特征是其結(jié)構(gòu)為Nu-L-Ch其中Nu是核苷類似物基團(tuán)，L是磷?；珻h是膽固醇基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物，Nu、L和Ch之間以酯鍵或酰胺鍵連接。
3.如權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物，其中L除與權(quán)利要求1中的Nu和Ch成酯或酰胺外，剩余一個(gè)羥基保留或繼續(xù)?；甚セ蝓０?。
4.如權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物，其中Nu的原型分子是具有抗病毒或抗癌作用的藥物。
5.如權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物，其中Nu的原型分子是具有抗病毒或抗癌作用的藥物，并且選自阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋、萬(wàn)乃洛韋、阿巴卡韋、利巴韋林、索利夫定、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定、拉米夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、西多福韋、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱、氟達(dá)拉濱、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷。
6.一種高度分散的傳遞系統(tǒng)，其特征是它包括權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物，并且選自脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒、微乳或自組裝傳遞系統(tǒng)。
7.如權(quán)利要求6的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中粒子直徑小于1微米。
8.如權(quán)利要求6的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子組成中權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物的量占全部組成成分的分子摩爾比例在50～100％之間，其余為添加劑。
9.如權(quán)利要求8的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中的添加劑選自脂質(zhì)分子、表面活性劑。
10.如權(quán)利要求6的高度分散的傳遞系統(tǒng)，其中自組裝傳遞系統(tǒng)的粒子全部由權(quán)利要求1的膽固醇基磷酰核苷類似物組成。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種膽固醇基磷酰核苷類似物，其結(jié)構(gòu)為Nu－L－Ch，其中Nu是核苷類似物基團(tuán)，L是磷?；?，Ch是膽固醇基團(tuán)。由上述膽固醇基磷酰核苷類似物可以形成高度分散的傳遞系統(tǒng)，包括脂質(zhì)體、非離子表面活性劑泡囊、納米粒和微乳，也可以形成自組裝傳遞系統(tǒng)。
文檔編號(hào)C07J9/00GK1911449SQ20061011229
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日
發(fā)明者金義光, 杜麗娜, 邢磊, 辛瑞 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所