專利名稱：內(nèi)酰胺化合物及其藥物用途的制作方法
本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)申請(qǐng)?zhí)?1822355.9(PCT/JP01/10435)；申請(qǐng)日2001年11月29日；發(fā)明名稱“內(nèi)酰胺化合物及其藥物用途”。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及內(nèi)酰胺化合物和以該化合物作為有效成分的糖尿病治療藥物。
II型糖尿病的藥物治療被作為通過飲食療法或運(yùn)動(dòng)療法得不到充分改善的患者的治療方法，至今為止開發(fā)出了使用作為降低血糖的內(nèi)源性激素的胰島素的制劑，或者具有促進(jìn)胰島素分泌、改善末梢胰島素抵抗等作用的經(jīng)口降血糖劑?，F(xiàn)在，通過使用經(jīng)口血糖降低劑嚴(yán)密調(diào)節(jié)血糖的方法已成為II型糖尿病的主要藥物治療方法，但是當(dāng)無法獲得充分控制高血糖的胰島素的作用時(shí)，將胰島素療法作為主要的治療方法。另一方面，對(duì)于I型糖尿病而言，患者已失去胰島素分泌能力，因此胰島素療法的給藥成為唯一的治療方法。
雖然胰島素療法是如此重要的治療方法，但是由于是注射劑，因而存在操作的煩雜和對(duì)患者的訓(xùn)練這些問題，從提高順應(yīng)性出發(fā)，迫切希望改善給藥方法。近年來，進(jìn)行了各種努力，試圖開發(fā)出以各種非注射劑代替注射劑進(jìn)行胰島素給藥的方法，但是由于吸收效率低、吸收不穩(wěn)定等問題而無法實(shí)際投入使用。
胰島素主要的降血糖作用的一種方式是通過增強(qiáng)末梢細(xì)胞的糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力而將血液中的糖分送往末梢細(xì)胞，結(jié)果使血糖值降低。如果能開發(fā)出這樣通過增強(qiáng)末梢細(xì)胞的糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用而使血糖值降低的新型經(jīng)口藥劑，則可預(yù)見其有望成為糖尿病疾病的治療方法，然而至今未開發(fā)出這樣的藥劑。
另一方面，來看內(nèi)酰胺化合物，Khim.-Farm.Zh.，25(11)，(1991)和Pharmaceutical Chemical Journal，25(11)，768(1991)中公開了下述通式(I)的化合物，其中B為苯環(huán)，-X-和-Y-為-NH-，-Z-為-CH2-，并且-W-為-NH-，-A(R2)(R3)(R4)為苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基，據(jù)記載，這些化合物沒有抗焦慮作用、解痙作用、強(qiáng)心作用。
另外，藥學(xué)雜質(zhì)，715-20(1986)和Chem.Pharm.Bull.，3724-9(1984)中公開了下述通式(I)的化合物，其中B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CR6R7-，并且-W-為-NH-，R6和R7都為甲基，記載該化合物具有輕微的鎮(zhèn)痛作用。
另外，Synthesis，937-8(1987)中公開了下述通式(I)的化合物，其中B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CO-，并且-W-為-NR1-，R1為對(duì)甲苯基，關(guān)于該化合物的活性沒有記載。
另外，藥學(xué)雜質(zhì)，1004-8(1984)中公開了下述通式(I)的化合物，其中B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CR6R7-，并且-W-為-NH-，R6和R7都為甲基，記載該化合物具有弱殺菌作用。
還有，Journal of Organic Chemistry，4367-70(1983)中公開了下述通式(I)的化合物，其中B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CH2-，并且-W-為-O-，關(guān)于該化合物的活性沒有記載。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)并提供藥效高而副作用小的糖尿病治療藥物。
本發(fā)明的目的還在于提供增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑。
本發(fā)明的目的還在于提供降血糖劑。
本發(fā)明的目的還在于提供糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異常、肥胖的預(yù)防和/或治療藥物。
本發(fā)明的目的還在于提供新型內(nèi)酰胺化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供藥物組合物。
本發(fā)明者們對(duì)可用作糖尿病治療藥物、具有強(qiáng)力糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用的化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在通式(I)所示化合物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供以下述通式(I)所示內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑。
式中，A表示芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)，R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；Ⅴ；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、可具有取代基的芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的雜芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的芳環(huán)、可具有取代基的雜環(huán)或可具有取代基的脂族環(huán)，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自獨(dú)立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲?；?、可具有取代基的磺酰基，R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、可具有取代基的烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-、-O-或CR8R9-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分別表示碳原子的位置。條件是(i)上述取代基選自鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；Ⅴ；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、三氟甲基、芳基、雜芳基。
本發(fā)明還提供滿足下列條件的上述通式(1)所示新型內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽(ii)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-和-y-為-NH-，-Z-為-CH2-，-W-為-NH-時(shí)，-A(R2)(R3)(R4)不為苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基，(iii)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CR6R7-并且-W-為-NH-時(shí)，R6和R7都不為甲基，(iv)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CO-并且-W-為-NR1-時(shí)，R1不為對(duì)甲苯基，(v)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CR6R7-并且-W-為-NH-時(shí)，R6和R7都不為甲基，(vi)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CH2-時(shí)，-W-不為-O-。
本發(fā)明還提供以上述內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的降血糖劑、糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異?；蚍逝值念A(yù)防和/或治療藥物或藥物組合物。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
本發(fā)明中的糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用表示使通過生物膜的糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)的作用，可以是對(duì)從生物膜外側(cè)向內(nèi)側(cè)的糖轉(zhuǎn)運(yùn)或者對(duì)從生物膜內(nèi)側(cè)向外側(cè)的糖轉(zhuǎn)運(yùn)起作用。具體有例如胰島素作用，也就是增強(qiáng)向肌肉細(xì)胞和脂肪細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用等。
糖轉(zhuǎn)運(yùn)中的糖是指存在于生物體內(nèi)的戊糖或己糖，具體例子有葡萄糖、甘露糖、阿拉伯糖、半乳糖、果糖等，優(yōu)選葡萄糖。
低級(jí)烷基表示碳原子數(shù)為1-6，優(yōu)選為1-3的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，具體例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，優(yōu)選甲基、乙基等。
芳基表示由碳原子構(gòu)成的碳原子數(shù)5-12的單環(huán)或雙環(huán)的芳族取代基，具體例子有苯基、茚基、萘基、芴基等，優(yōu)選苯基。
鹵素原子有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
烷基表示碳原子數(shù)為1-18的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，具體例子有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、叔辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-金剛烷基(adamantyl)等，優(yōu)選正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、3-己基、2-己基、叔辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-金剛烷基等，更優(yōu)選異丙基、叔丁基、叔辛基、1-金剛烷基等。
烯基表示碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烯基，具體例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。炔基表示碳原子數(shù)為1-6的直鏈或支鏈炔基，具體例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
烷氧基表示具有碳原子數(shù)1-18，優(yōu)選1-8的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的烷氧基，具體例子有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基、正十一烷氧基、正十二烷氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、2-環(huán)己基乙氧基、1-金剛烷氧基、2-金剛烷氧基、1-金剛烷基甲氧基、2-(1-金剛烷基)乙氧基、三氟甲氧基等，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基。
烷硫基表示具有碳原子數(shù)1-12，優(yōu)選1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的烷硫基，具體例子有甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、環(huán)丙硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)丁硫基等。
烷基磺?；硎揪哂刑荚訑?shù)1-12的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的烷基磺?；?，具體例子有甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、丁磺?；⑽旎酋；?、己磺?；?、庚磺?；?、辛磺酰基、壬磺?；?、癸磺酰基、十一烷基磺酰基、十二烷基磺?；?。
?；鶠榧柞；?、具有碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的酰基、具有碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烯基的?；?、具有碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀炔基的?；蛘呔哂锌杀蝗〈姆蓟孽；?，具體例子有甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；⒈；?、甲基丙烯?；投辊；惏投辊；⒈郊柞；⑤良柞；取?br> 酰氧基表示甲酰氧基、具有碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的酰氧基、具有可被取代的芳基的酰氧基，具體例子有甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、巴豆酰氧基、異巴豆酰氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
烷基氨基是被烷基一取代或二取代的氨基，所述烷基的例子有前述“烷基”中所給出的例子。具體例子有氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、甲基乙基氨基等。優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6。
烷氧基羰基表示具有碳原子數(shù)1-8的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的烷氧基羰基，具體例子有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
氨基甲?；堑暇哂刑荚訑?shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的氨基甲?；?，具體例子有氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-吡咯烷基羰基、N-哌啶基羰基、N-嗎啉基羰基等。
磺?；橇蛟由暇哂刑荚訑?shù)1-6的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基的磺?；?，具體例子有甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；⒍』酋；?。
芳環(huán)表示由碳原子構(gòu)成的單環(huán)或雙環(huán)的芳族環(huán)，具體例子有苯環(huán)、萘環(huán)、茚環(huán)、芴環(huán)等，優(yōu)選苯環(huán)、萘環(huán)等。
雜環(huán)表示包含1-3個(gè)由碳和氮、氧、硫等構(gòu)成的5-7元環(huán)的雜環(huán)，具體例子有吡啶環(huán)、二氫吡喃環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、吡嗪環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、唑環(huán)、異唑環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、異噻唑環(huán)、噻二唑環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、吲哚環(huán)、異吲哚環(huán)、苯并呋喃環(huán)、異苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并吡唑環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并唑環(huán)、苯并噻唑環(huán)、嘌呤環(huán)、吡唑并吡啶、喹啉環(huán)、異喹啉環(huán)、萘啶環(huán)、喹唑啉環(huán)、苯并二氮雜環(huán)、咔唑環(huán)、二苯并呋喃環(huán)等，優(yōu)選吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)等，更優(yōu)選吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)等。
脂族環(huán)表示由碳原子構(gòu)成的單環(huán)或雙環(huán)的脂族環(huán)，具體例子有環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán)己烷環(huán)、環(huán)庚烷環(huán)、環(huán)辛烷環(huán)、萘烷環(huán)、降冰片烷環(huán)等，優(yōu)選環(huán)己烷環(huán)。
雜芳基表示包含1-3個(gè)由碳和氮、氧、硫等構(gòu)成的5-7元環(huán)的雜芳族取代基，具體例子有吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等，優(yōu)選2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基等。
芳氧基是氧原子上具有芳基的芳氧基，所述芳基的例子有前述“芳基”中給出的例子。具體例子有苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
雜芳氧基是氧原子上具有雜芳基的雜芳氧基，所述雜芳基的例子有前述“雜芳基”中給出的例子。具體例子有2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、2-嘧啶氧基等。
芳基氨基是氮原子上被芳基取代的芳基氨基，所述芳基的例子有前述“芳基”中給出的例子。具體例子有苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基等。
芳基乙烯基是1位或2位上被芳基取代的乙烯基，所述芳基的例子有前述“芳基”中給出的例子。具體例子有1-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基等。
芳基乙炔基是2位上被芳基取代的乙炔基，所述芳基的例子有前述“芳基”中給出的例子。具體例子有苯基乙炔基等。
“可具有取代基”表示沒有取代基的情況和在有取代基的情況下，被至少一個(gè)或多個(gè)上述(I)中所述的取代基所取代，所述取代基可以相同或不同，取代基的位置和數(shù)目是任意的，對(duì)其沒有特別限定。
本發(fā)明中，作為通式(I)所示的權(quán)利要求1中的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，式中優(yōu)選下述各項(xiàng)。
R1優(yōu)選為氫原子、甲基、芐基、甲氧基羰基甲基，更優(yōu)選為氫原子、甲基。
R2、R3、R4優(yōu)選為氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳基乙炔基，更優(yōu)選為氫原子、鹵素原子、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、芐氧基。進(jìn)一步優(yōu)選氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、乙氧基。
-X-優(yōu)選為-NH-、-NR5-(R5表示低級(jí)烷基)、-S-或-CH2-，更優(yōu)選為-NH-或-NMe-。
-Y-優(yōu)選為-NH-、-NR5-(R5表示可具有取代基的?；⒖删哂腥〈耐檠趸驶?、可具有取代基的氨基甲酰基、可具有取代基的磺酰基)或-O-，更優(yōu)選為-NR5-(R5表示可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲?；?，進(jìn)一步優(yōu)選-NAc-、-N(COCH2CH3)-、-N(COCH2CF3)-、-N(COCF2CF3)-、-N(COCH2OEt)-、-N(COCH2OH)-、-N(COOMe)-或-N(COOEt)-。
-Z-優(yōu)選為-NH-或-CH2-，更優(yōu)選為-CH2-。
-W-優(yōu)選為-NH-、-NR1-(R1表示低級(jí)烷基)或-CH2-，更優(yōu)選為-NH-或-NMe-。
A優(yōu)選為芳環(huán)或雜環(huán)，更優(yōu)選苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)、噻吩環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選苯環(huán)。
B優(yōu)選為可具有取代基的芳環(huán)或可具有取代基的脂族環(huán)，更優(yōu)選可具有取代基的苯環(huán)或可具有取代基的環(huán)己烷環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選可具有取代基的環(huán)己烷環(huán)。
當(dāng)B為可具有取代基的環(huán)己烷環(huán)時(shí)，a和b的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型優(yōu)選為R或S，更優(yōu)選為R。
本發(fā)明中，還優(yōu)選R5表示低級(jí)烷基、可具有取代基的?；琑6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基，-W-為-NR1。
本發(fā)明中，還優(yōu)選通式(I)的-X-和-Y-可以相同或不同，為-NH-或-NR5(R5表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲?；?、可具有取代基的磺?；?，-Z-為-CH2-或-CR6R7(式中，R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；Ⅴ；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-為-NR1-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基)。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有充分的酸性時(shí)，其制藥學(xué)上可接受的鹽的具體例子有其銨鹽、堿金屬鹽(優(yōu)選例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(優(yōu)選例如鈣鹽、鎂鹽等)、有機(jī)堿的鹽有例如二環(huán)己基胺鹽、苯乍生鹽、N-甲基-D-葡聚糖鹽、羥基胺鹽、精氨酸或賴氨酸等氨基酸鹽等。當(dāng)本發(fā)明化合物具有充分堿性時(shí)，其制藥學(xué)上可接受的鹽的具體例子有其酸加成鹽，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸鹽、或者乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、一甲硫酸等有機(jī)酸鹽等。另外，根據(jù)情況不同，也可以是含水物或水合物。
本發(fā)明還包括所有的旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體等異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或結(jié)晶體。此時(shí)，通式(I)的a、b和c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型各自分別優(yōu)選為R或S。另外，優(yōu)選通式(I)的a和b的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型都為R，c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為R或S。進(jìn)而，優(yōu)選通式(I)的a和b的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型都為S，c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為R或S。
本發(fā)明的化合物可以通過以下方法合成。
例如，本發(fā)明化合物(I)中-W-為-NH-、-Z-為-CH2-、-X-和-Y-為-NH-、A和B為苯環(huán)的化合物可以如下所示，通過使2，4-吡咯烷二酮(tetramic acid)(II)與1，2-亞苯基二胺(III)縮合成為烯胺化合物(IV)，并使其進(jìn)一步與對(duì)應(yīng)的醛(V)反應(yīng)來合成。
(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基)4位氨基的烷基取代化合物(VII)可如下述方法所示，通過用N-取代-1，2-亞苯基二胺化合物(III’)來合成。
(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基，R”表示4位氨基上的取代基)9位氨基的烷基取代化合物或酰基取代化合物(VIII)可如下述方法所述，通過將(VI)烷基化或者?；瘉砗铣?。
(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基，R”表示9位氨基上的取代基烷基或酰基，X表示鹵素原子等離去基團(tuán))本發(fā)明化合物(I)中-W-為-NH-、-Z-為-CH2-、-X-為-NH-、-Y-為-NAc-、A為苯環(huán)、B為環(huán)己烷環(huán)的化合物可以如下所示，通過使2，4-吡咯烷二酮(II)與1，2-環(huán)己二胺(III”)縮合，并進(jìn)一步與對(duì)應(yīng)的醛(V)反應(yīng)來合成環(huán)狀化合物(X)，將其通過常規(guī)方法乙?；梢院铣?XI)。當(dāng)-Y-為-NAc-以外的酰基時(shí)，可以通過同樣的方法或者用?；?、縮合劑等進(jìn)行合成。
可以用相對(duì)于環(huán)狀化合物(X)過量的酸酐等將其二酰基化，形成(XII)，再將(XII)在碳酸鉀等堿存在下，選擇性地除去4位?；?，來合成(XI)。
(R表示苯環(huán)上的取代基)同樣地，當(dāng)-Y-表示-NR5、R5為烷氧基羰基時(shí)，可如下式a)所示用對(duì)應(yīng)的氯代碳酸烷基酯進(jìn)行合成。
同樣地，當(dāng)-Y-表示-NR5、R5為氨基甲?；鶗r(shí)，可如下式b)所示用對(duì)應(yīng)的異氰酸酯進(jìn)行合成。
同樣地，當(dāng)-Y-表示-NR5、R5為磺?；鶗r(shí)，可如下式c)所示用對(duì)應(yīng)的磺酰基氯進(jìn)行合成。
(R表示苯環(huán)上的取代基)本發(fā)明化合物(I)中-W-為-NH-、-Z-為-CH2-、-X-為-S-、-Y-為-NH-、A和B為苯環(huán)的化合物可以如下所示，通過使2，4-吡咯烷二酮(II)與2-氨基苯硫酚(XVI)縮合成為硫化物(XVII)，并進(jìn)一步與對(duì)應(yīng)的醛(V)反應(yīng)來合成。
(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基)本發(fā)明化合物(I)中-W-為-NH-、-Z-為-CH2-、-X-為-NH-、-Y-為-O-、A和B為苯環(huán)的化合物可以如下所示，通過使2，4-吡咯烷二酮(II)與2-氨基苯酚(XIX)縮合成為烯胺化合物(XX)，并進(jìn)一步與對(duì)應(yīng)的醛(V)反應(yīng)來合成。
(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基)本發(fā)明化合物(I)中-W-為-NH-、-Z-為-NH-、-X-為-CH2-、-Y-為-NH-、A和B為苯環(huán)的化合物可以如下所示，通過使文獻(xiàn)(Journal ofheterocyclic chemistry，71-5(1989))記載的5-(2-氨基苯基)甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮(XXII)與醛(V)反應(yīng)來合成。

(R和R’分別表示苯環(huán)上的取代基)用作原料的2，4-吡咯烷二酮可按照下式的方法或者按照已知方法(Journal of chemical society，perkin trans.1，2907(1973))合成。
(式中base表示堿，heat表示加熱)醛類可以通過已知方法或者通過利用了已知方法的方法合成。
通過應(yīng)用上述反應(yīng)，可以合成本發(fā)明的實(shí)施例化合物。
由上述方法得到的本發(fā)明化合物通?？梢杂糜谟袡C(jī)合成，可以使用萃取、蒸餾、結(jié)晶、柱層析等方法進(jìn)行提純。
所得本發(fā)明化合物如下所述，具有糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用，可經(jīng)由該作用進(jìn)行疾病的治療。即，可通過糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用使血糖值降低，從而可用作糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異?；蚍逝值念A(yù)防和/或治療藥物。
當(dāng)將本發(fā)明化合物作為糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異?；蚍逝值念A(yù)防和/或治療藥物使用時(shí)，可通過經(jīng)口給藥、靜脈內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥。給藥量隨被給藥患者的癥狀、年齡、給藥方法不同而不同，通常為0.001-1000mg/kg/天。
可通過常規(guī)方法將本發(fā)明化合物制成制劑。劑型有注射劑、片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、膠囊劑、乳膏劑、栓劑等，制劑用載體有例如乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、高嶺土、淀粉、明膠、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣鹽、硬脂酸鎂、滑石粉、乙酰纖維素、白糖、氧化鈦、苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸酯、脫氫乙酸鈉、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、甲基纖維素、蛋黃、表面活性劑、白糖、單糖漿、檸檬酸、蒸餾水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、葡萄糖、氯化鈉、苯酚、硫汞撒、對(duì)羥基苯甲酸酯、亞硫酸氫鈉等，可根據(jù)劑型將載體與本發(fā)明化合物混合使用。
本發(fā)明的有效成分在本發(fā)明制劑中的含量隨劑型不同而有很大變化，對(duì)此沒有特別限定，通常相對(duì)于組合物總量為0.01-100％重量，優(yōu)選1-100％重量。
實(shí)施例下面，通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但本發(fā)明并不限于此。
(實(shí)施例1)(步驟1)吡咯烷-2，4-二酮(IItetramic acid)的合成向氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(54.68g，0.392mol)的二氯甲烷溶液(800ml)中加入三乙胺(72g，0.713mol)，冷卻至0℃。用30分鐘滴加3-氯-3-氧丁酸甲酯(48.5g，0.355mol)的二氯甲烷溶液(100ml)，再在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(1000ml)，分離二氯甲烷層，用食鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后餾去溶劑。此時(shí)加入甲醇(600ml)和活性炭(10g)，攪拌一會(huì)兒，經(jīng)硅藻土過濾后餾去溶劑，得到為黃色油狀物的3-乙氧基羰基甲基氨基-3-氧丁酸甲酯(66.9g，93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，s)，3.60(3H，s)，3.83(2H，d，J＝5.7Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，8.50(1H，寬t)。
向所得3-乙氧基羰基甲基氨基-3-氧丁酸甲酯(66.9g，0.33mol)中加入甲醇(40ml)和甲苯(400ml)，一邊充分?jǐn)嚢枰贿叺渭?8％甲醇鈉/甲醇溶液(70g，0.363mol)，在65℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入2M鹽酸(185ml，0.37mol)進(jìn)行中和，將所得固體過濾后干燥，得到為淺褐色粉末的3-甲氧基羰基吡咯烷-2，4-二酮(39.5g，0.25mol)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.62(3H，s)，3.82(2H，s)，7.50(1H，寬s)。
向所得3-甲氧基羰基吡咯烷-2，4-二酮(39.5g，0.25mol)中加入1，4-二烷(2400ml)和水(240ml)，加熱回流30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后餾去溶劑，得到為淡黃色固體的吡咯烷-2，4-二酮(IItetramic acid)(24.35g，100％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)酮型δ＝2.93(2H，s)，3.77(2H，s)，8.23(1H，s)、烯醇型δ＝3.74(2H，s)，4.75(1H，s)，7.07(1H，s)。酮型∶烯醇型＝約3∶2。
(步驟2)4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮的合成將步驟1所得吡咯烷-2，4-二酮(6.93g，70mmol)、1，2-亞苯基二胺(7.88g，70mmol)的甲醇溶液在60℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，過濾得到析出的結(jié)晶，從而合成了4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(11.6g，收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.94(2H，s)，4.56(1H，s)，4.91(2H，broad s)，6.55(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.72(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.80(1H，s)，6.86(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.03(1H，s).MS(ESI)m/z190(M+H)+.
(步驟3)實(shí)施例1化合物的合成將步驟2所得4-((2-氨基苯基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(50mg，0.26mmol)、4-芐氧基苯甲醛(61mg，0.29mmol)的甲醇(3ml)溶液在乙酸催化劑(0.01ml)存在下，在70℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑后加入二氯甲烷，過濾得到析出的固體，從而合成了實(shí)施例1化合物(60mg，收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.95(2H，s)，4.98(2H，s)，4.99(1H，d，J＝4.2Hz)，5.81(1H，d，J＝4.2Hz)，6.49-6.69(3H，m)，6.74-6.84(3H，m)，6.96-7.05(3H，m)，7.23-7.41(5H，m)，9.14(1H，s).MS(ESI)m/z 384(M+H)+.
下面按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，將原料換成相應(yīng)的醛，合成實(shí)施例2至實(shí)施例34的化合物。對(duì)應(yīng)的醛可購得或者通過常規(guī)方法合成。
(實(shí)施例2)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-氯苯甲醛作原料，合成實(shí)施例2化合物(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝3.97(2H，s)，5.03(1H，d，J＝4.2Hz)，5.90(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.06(1H，s)，7.13(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，7.22(2H，dd，J＝6.6，1.8Hz)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z312(M+H)+.
(實(shí)施例3)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-碘苯甲醛作原料，合成實(shí)施例3化合物(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝3.96(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.89(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，d，J＝7.8Hz)，6.59(1H，t，J＝7.8Hz)，6.67(1H，t，J＝7.8Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(2H，d，J＝7.5Hz)，7.05(1H，s)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI)m/z 404(M+H)+.
(實(shí)施例4)
按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-甲基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例4化合物(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.17(3H，s)，3.95(2H，s)，5.90(1H，d，J＝4.5Hz)，5.81(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，6.92-7.00(5H，m)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 292(M+H)+.
(實(shí)施例5)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-叔丁基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例5化合物(收率34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(9H，s)，3.92(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4.5Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，6.53-6.67(3H，m)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.96-7.05(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 334(M+H)+.
(實(shí)施例6)(步驟1)4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛的合成將4-溴苯甲醛(370mg，2mmol)、苯乙炔(306mg，3mmol)、四(三苯膦)合鈀(45mg)溶解于三乙胺(4ml)中，在氬氣氛下、80℃攪拌24小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠柱層析提純，合成4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛(258mg，收率63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.40(3H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝8.1Hz)，10.02(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例6化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(2-苯基乙炔基)苯甲醛作原料，合成實(shí)施例6化合物(收率34％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.99(2H，s)，5.06(1H，d，J＝3.9Hz)，5.94(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50-6.71(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.80(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(3H，m)，7.48-7.54(2H，m)，9.25(1H，s).MS(ESI)m/z 334(M+H)+.
(實(shí)施例7)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-苯基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例7化合物(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.98(2H，s)，5.07(1H，d，J＝4.2Hz)，5.95(1H，d，J＝4.2Hz)，6.56-6.71(3H，m)，6.84(1H，d，J＝6.9Hz)，7.05(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.49(5H，m)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI)m/z354(M+H)+.
(實(shí)施例8)(步驟1)4-(4-硝基苯基)苯甲醛的合成在室溫下，向4-(4-硝基苯基)苯甲醛(224mg，1mmol)的甲苯溶液(10ml)中慢慢加入氫化二異丁基鋁的1M甲苯溶液(1.2ml，1.22mmol)，攪拌1小時(shí)。冷卻至0℃后，慢慢加入甲醇(0.4ml)和水(0.4ml)并攪拌。用硫酸鈉干燥反應(yīng)液后，通過硅膠柱層析(乙酸乙酯/己烷)提純，得到為黃色固體的4-(4-硝基苯基)苯甲醛(127mg，收率56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.80(4H，d，J＝8.7Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.36(2H，d，J＝9.0Hz)，10.11(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例8化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(4-硝基苯基)苯甲醛作原料，合成實(shí)施例8化合物(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.97(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.98(1H，d，J＝4.2Hz)，6.55-6.70(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，8.23(2H，d，J＝9.0Hz)，9.24(1H，s).MS(ESI)m/z 397(M-H)-.
(實(shí)施例9)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2-芴羧基醛作原料，合成實(shí)施例9化合物(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.77(2H，s)，4.00(2H，s)，5.12(1H，d，J＝4.5Hz)，5.90(1H，d，J＝4，5Hz)，6.50-6.69(3H，m)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21-7.36(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，9.21(1H，s).MS(ESI)m/z 366(M+H)+.
(實(shí)施例10)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-丁氧基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例10化合物(收率48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.2Hz)，5.79(1H，d，J＝4.2Hz)，6.47-6.84(6H，m)，6.93-7.06(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z350(M+H)+.
(實(shí)施例11)(步驟1)4-十二烷氧基苯甲醛的合成將4-羥基苯甲醛(673mg，5.5mmol)、1-溴十二烷(1.25g，5mmol)、碳酸鉀(859mg，6.22mmol)加入到二甲基甲酰胺(3ml)中，在65℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取，得到為白色晶體的4-十二烷氧基苯甲醛(1.45g，收率99％)。
(步驟2)實(shí)施例11化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-十二烷氧基醛作原料，合成實(shí)施例11化合物(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.6Hz)，1.10-1.40(18H，m)，1.56-1.68(2H，m)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.49-6.72(5H，m)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，6.97-7.04(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z 462(M+H)+.
(實(shí)施例12)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-環(huán)庚氧基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例12化合物(收率79％)。原料醛可通過與實(shí)施例11步驟1相同的方法，用4-羥基苯甲醛和溴環(huán)庚烷合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.29-1.65(10H，m)，1.79-1.90(2H，m)，3.92(2H，s)，4.28-4.40(1H，m)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz)，5.77(1H，d，J＝4.8Hz)，6.48-6.68(5H，m)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.02(3H，m)，9.12(1H，s).MS(ESI)m/z388(M-H)-.
(實(shí)施例13)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(2-金剛烷氧基)苯甲醛作原料，合成實(shí)施例13化合物(收率55％)。原料醛可通過與實(shí)施例11步驟1相同的方法，用4-羥基苯甲醛和2-溴金剛烷合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.50(2H，d-like)，1.66-1.85(8H，m)，1.97(4H，s-like)，4.35(1H，s)，4.97(1H，d，J＝4.2Hz)，5.81(1H，d，J＝4.2Hz)，6.50-6.85(6H，m)，6.96-7.05(3H，m)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 428(M+H)+.
(實(shí)施例14)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(1-金剛烷甲氧基)苯甲醛作原料，合成實(shí)施例14化合物(收率48％)。原料醛可通過與實(shí)施例11步驟1相同的方法，用4-羥基苯甲醛和三氟甲磺酸1-金剛烷基甲基酯合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.50-1.75(12H，m)，1.90-2.00(3H，brs)，3.41(2H，s)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.48-6.76(5H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96-7.08(3H，m)，9.14(1H，s).MS(ESI)m/z442(M+H)+.
(實(shí)施例15)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(2-(1-金剛烷基)乙基)氧基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例15化合物(收率36％)。原料醛可用4-羥基苯甲醛和2-(1-金剛烷基)乙醇的光延反應(yīng)(Mitsunobu reaction)合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.40-1.70(14H，m)，1.90(3H，brs)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.79(1H，d，J＝4.5Hz)，6.50-6.85(6H，m)，6.98-6.97-7.03(3H，m)，9.14(1H，s).MS(ESI)m/z 456(M+H)+.
(實(shí)施例16)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(2-環(huán)己基乙基)氧基苯甲醛作原料，合成實(shí)施例16化合物(收率54％)。原料醛可通過與實(shí)施例11步驟1相同的方法，用4-羥基苯甲醛和2-環(huán)己基乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.82-1.00(2H，m)，1.06-1.26(3H，m)，1.32-1.49(1H，m)，1.49-1.74(7H，m)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.95(2H，s)，4.98(1H，d，J＝4.2Hz)，5.78(1H，d，J＝4.5Hz)，6.49-6.72(5H，m)，6.80(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，6.97-7.03(3H，m)，9.13(1H，s).MS(ESI)m/z 402(M-H)-.
(實(shí)施例17)(步驟1)1-(4-甲?；交?吡唑的合成向4-甲?；交鹚?100mg，0.67mmol)、吡唑(16mg，0.33mmol)的1，4-二烷(4ml)溶液中加入乙酸銅(91mg，0.5mmol)、吡啶(53mg，0.67mmol)、活性分子篩4A(250mg)，在室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾并濃縮后，通過硅膠TLC層析提純，得到為白色粉末的1-(4-甲?；交?吡唑(38mg，收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.53-8.04(7H，m)，10.02(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例17化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用1-(4-甲酰基苯基)吡唑作為原料，合成實(shí)施例17化合物(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.99(2H，s)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.93(1H，d，J＝4.5Hz)，6.47-8.37(11H，m)，7.07(1H，s)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z344(M+H)+.
(實(shí)施例18)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2-溴苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例18化合物(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝4.02(2H，s)，5.28(1H，d，J＝4.5Hz)，5.39(1H，d，J＝4.5Hz)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H，t，J＝7.8Hz)，6.68-6.77(2H，m)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.09(2H，m)，7.12(1H，s)，7.53-7.62(1H，m)，9.35(1H，s).MS(ESI)m/z 356，358(M+H)+.
(實(shí)施例19)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2-甲氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例19化合物(收率38％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝3.92(3H，s)，3.97(1H，d，J＝16.5Hz)，4.04(1H，d，J＝16.5Hz)，5.16(1H，d，J＝4.5Hz)，5.33(1H，d，J＝4.5Hz)，6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48-6.68(4H，m)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00-7.12(2H，m)，9.19(1H，s).MS(ESI)m/z 308(M+H)+.
(實(shí)施例20)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2，4-二氯苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例20化合物(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.02(2H，s)，5.39(1H，d，J＝4.5Hz)，5.43(1H，d，J＝4.5Hz)，6.47(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，t，J＝7.5Hz)，6.69-6.77(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.16(2H，m)，7.56(1H，brs)，9.36(1H，s).MS(ESI)m/z 346(M+H)+.
(實(shí)施例21)(步驟1)4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛的合成向2，4-二羥基苯甲醛(500mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸鉀(1.50g，10.9mmol)、丁基碘(666mg，3.6mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。接著加入甲基碘(2.57ml)，在室溫下攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯萃取后，通過硅膠層析提純，得到為無色油狀物的4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛(233mg，收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44-1.59(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)，3.91(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.6Hz)，6.45(1H，brs)，6.54(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，d，J＝8.4Hz)，10.29(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例21化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-丁氧基-2-甲氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例21化合物(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.8Hz)，1.31-1.46(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.90(3H，s)，3.99(2H，brs)，5.08(1H，d，J＝3.9Hz)，5.22(1H，d，J＝3.9Hz)，6.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.35-6.58(4H，m)，6.64(1H，t，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，s)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(實(shí)施例22)(步驟1)2，4-二丁氧基苯甲醛的合成向2，4-二羥基苯甲醛(50mg，3.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸鉀(1.50g，10.9mmol)、丁基碘(1.66g，9.05mmol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。用乙酸乙酯萃取后，通過硅膠層析提純，得到為無色油狀物的2，4-二丁氧基苯甲醛(833mg，收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.94-1.05(6H，m)，1.43-1.60(4H，m)，1.73-1.89(4H，m)，3.47-4.08(4H，m)，6.43(1H，brs)，6.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，10.33(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例22化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2，4-二丁氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例22化合物(收率12％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.46(2H，m)，1.48-1.67(4H，m)，1.80-1.94(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.3Hz)，3.92-4.18(4H，m)，4.89(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.32(1H，d，J＝7.5Hz)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.5Hz)，6.65(1H，t，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M+H)+.
(實(shí)施例23)
按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-丁氧基-2-乙氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例23化合物(收率90％)。原料醛通過與實(shí)施例21步驟1相同的方法，用2，4-二羥基苯甲醛、丁基碘和乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(1H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.55-1.67(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，brs)，4.08-4.23(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，s)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
(實(shí)施例24)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-丁氧基-2-丙氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例24化合物(收率79％)。原料醛通過與實(shí)施例21步驟1相同的方法，用2，4-二羥基苯甲醛、丁基碘和丙基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30-1.45(2H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.83-1.97(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93-4.13(4H，m)，4.90(1H，d，J＝4.5Hz)，5.24(1H，d，J＝4.5Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.
(實(shí)施例25)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-乙氧基-2-丙氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例25化合物(收率80％)。原料醛通過與實(shí)施例21步驟1相同的方法，用2，4-二羥基苯甲醛、乙基溴和丙基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83-1.97(2H，m)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95-4.14(4H，m)，4.91(1H，d，J＝4.2Hz)，5.24(1H，d，J＝4.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.48(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(1H，s)，9.17(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(實(shí)施例26)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2-乙氧基-4-丙氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例26化合物(收率85％)。原料醛通過與實(shí)施例21步驟1相同的方法，用2，4-二羥基苯甲醛、丙基碘和乙基溴合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.72(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.6Hz)，4.00(2H，brs)，4.06-4.24(2H，m)，4.98(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.14(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.45(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，d，J＝2.4Hz)，6.54(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(1H，s)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 380(M+H)+.
(實(shí)施例27)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-己氧基-2-甲氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例27化合物(收率53％)。原料醛通過與實(shí)施例21步驟1相同的方法，用2，4-二羥基苯甲醛、己基溴和甲基碘合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.43(6H，m)，1.56-1.69(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.6Hz)，3.90(3H，s)，3.99(2H，brs)，5.08(1H，d，J＝4.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.2Hz)，6.15(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.38(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.8Hz)，6.64(1H，t，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，s)，9.15(1H，s).MS(ESI)m/z 408(M+H)+.
(實(shí)施例28)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-芐氧基-2-甲氧基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例28化合物(收率23％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.90(3H，s)，3.97(1H，d，J＝15Hz)，4.02(1H，d，J＝15Hz)，4.97(2H，s)，5.10(1H，d，J＝4.5Hz)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.40(1H，d，J＝7.5Hz)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz)，6.53(1H，t，J＝7.5Hz)，6.58-6.69(3H，m)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，s)，7.26-7.43(6H，m)，9.16(1H，s).MS(ESI)m/z 414(M+H)+.
(實(shí)施例29)(步驟1)4-己氧基-2-羥基苯甲醛的合成在碳酸鋰(4.00g，54.3mmol)存在下，將2，4-二羥基苯甲醛(3.00g，21.7mmol)和己基溴(7.62ml，54.3mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中、55℃攪拌一夜。用鹽酸中和后，用乙酸乙酯萃取，通過硅膠柱層析提純，得到為無色油狀物的4-己氧基-2-羥基苯甲醛(1.77g，收率37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.91(3H，m)，1.32-1.48(6H，m)，1.77-1.84(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，6.41(1H，d，J＝2.1Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，9.70(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例29化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-己氧基-2-羥基苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例29化合物(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.17-1.41(6H，m)，1.53-1.68(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(2H，brs)，5.21(2H，s)，6.04(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，6.34(1H，d，J＝2.4Hz)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，d，J＝7.8Hz)，6.57(1H，t，J＝7.8Hz)，6.65(1H，t，J＝7.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，9.16(1H，s)，9.92(1H，s).
MS(ESI)m/z 394(M+H)+.
(實(shí)施例30)(步驟1)4-叔丁基-2-氯苯甲醛的合成(步驟1-1)2-氯-4-叔丁基苯酚的合成將4-叔丁基苯酚(2.76g，18.4mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)中，滴加磺?；?1.6ml，9.9mmol)，在室溫下攪拌3天后，減壓濃縮。通過硅膠柱提純，合成2-氯-4-叔丁基苯酚(2.71g，收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.28(9H，s)，5.37(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.6Hz，2.5Hz)，7.30(1H，d，J＝2.5Hz).
(步驟1-2)三氟甲磺酸2-氯-4-叔丁基苯基酯的合成將步驟1-1所得氯代化合物(1.84g，10mmol)和吡啶(1.2ml)溶解于二氯甲烷(20ml)中，慢慢滴加三氟甲磺酸酐(2.5ml)。在室溫下攪拌10分鐘后，加入己烷(20ml)，濾出不溶物質(zhì)，將濾液減壓濃縮。通過硅膠柱層析提純，合成三氟甲磺酸2-氯-4-叔丁基苯基酯(2.94g，收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.32(9H，s)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6Hz，2.1Hz)，7.50(1H，d，J＝2.1Hz).
(步驟1-3)2-氯-4-叔丁基苯甲醇的合成將步驟1-2所得三氟甲磺酸酯化合物(638mg，2mmol)和乙酸鈀(14mg)、1，3-二苯膦基丙烷(25mg)、甲醇(4ml)、三乙胺(0.6ml)溶解于二甲基甲酰胺(5ml)中，在一氧化碳?xì)夥障隆?0℃攪拌16小時(shí)。放冷后，用乙酸乙酯∶己烷萃取，通過硅膠柱層析提純，合成2-氯-4-叔丁基苯甲酸甲酯。進(jìn)一步將所得酯溶解于二氯甲烷(2ml)中，在氬氣氛下、-78℃滴加1M氫化二異丁基鋁甲苯溶液(2.5ml)，在該溫度下攪拌5分鐘。加入0.5M鹽酸(20ml)，升溫至室溫，用乙酸乙酯萃取后，通過硅膠柱層析提純。合成2-氯-4-叔丁基苯甲醇(204mg，收率51％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(9H，s)，1.8-2.1(1H，br)，4.75(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.8Hz，2.1Hz)，7.36-7.41(2H，m).
(步驟1-4)2-氯-4-叔丁基苯甲醛的合成將步驟1-3所得醇化合物(195mg，0.981mmol)溶解于氯仿(5ml)中，加入活化二氧化錳(1.27g)，在50℃劇烈攪拌2小時(shí)。放冷后，濾出二氧化錳，減壓濃縮，通過硅膠柱層析提純，合成2-氯-4-叔丁基苯甲醛(152mg，收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.34(9H，s)，7.40(1H，ddd，J＝8.1Hz，1.8Hz，0.9Hz)，7.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.1Hz)，10.43(1H，d，J＝0.9Hz).
(步驟2)實(shí)施例30化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-叔丁基-2-氯苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例30化合物(收率51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.18(9H，s)，4.01(2H，s)，5.35(1H，d，J＝4.8Hz)，5.38(1H，d，J＝4.8Hz)，6.48-6.61(2H，m)，6.66-6.74(2H，m)，6.85-6.90(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.09(1H，s)，7.35(1H，J＝1.9Hz)，9.32(1H，s).MS(ESI)m/z 366(M-H)-.
(實(shí)施例31)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-氯苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例31化合物(收率56％)。原料醛通過與實(shí)施例30步驟1相同的方法，用4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚為起始原料合成。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.55(9H，s)，1.20(3H，s)，1.24(3H，s)，1.60(2H，s)，4.02(2H，s)，5.23(1H，d，J＝4.5Hz)，5.39(1H，d，J＝4.2Hz)，6.36(1H，d，J＝7.5Hz)，6.50(1H，t，J＝7.5Hz)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.68(1H，t，J＝7.5Hz)，6.84(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，s)，7.34(1H，s)，9.28(1H，s).MS(ESI)m/z 422(M-H)-.
(實(shí)施例32)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用2-吡啶羧基醛作為原料，合成實(shí)施例32化合物(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.98(2H，s)，5.10(1H，d，J＝4.5Hz)，5.84(1H，d，J＝4.5Hz)，6.48-6.59(2H，m)，6.65(1H，t，J＝7.5Hz)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，s)，7.06-7.13(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.5Hz)，8.39-8.44(1H，m)，9.23(1H，s).MS(ESI)m/z 279(M+H)+.
(實(shí)施例33)按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用5-溴噻吩-2-羧基醛作為原料，合成實(shí)施例33化合物(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.93(2H，s)，5.16(1H，d，J＝4.5Hz)，6.02(1H，d，J＝4.5Hz)，6.61-6.87(5H，m)，6.92(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(1H，s)，9.26(1H，s).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
(實(shí)施例34)
(步驟1)2-苯基-5-嘧啶羧基醛將按照Synthesis(1988年，641頁)所述方法調(diào)制而成的2-二甲基氨基乙烯-1，3-二(二甲基iminio)丙烷的四氟硼酸鹽(4mmol)、芐脒鹽酸鹽(4mmol)、乙醇鈉(12mmol)、乙醇(5ml)的溶液在80℃攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取后，通過硅膠柱層析提純，合成2-苯基-5-嘧啶羧基醛(226mg，收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.50-7.60(3H，m)，8.54-8.58(2H，m)，9.22(2H，s)，10.16(1H，s).
(步驟2)實(shí)施例34化合物的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，2-苯基-5-嘧啶羧基醛作為原料，合成實(shí)施例34化合物(收率37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.02(zH，d，J＝4.5Hz)，5.15(1H，d，J＝4.2Hz)，6.08(1H，d，J＝4.2Hz)，6.60-6.70(2H，m)，6.72-6.78(1H，m)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，s)，7.44-7.51(3H，m)，8.25-8.33(2H，m)，8.58(2H，s)，9.38(1H，s).MS(ESI)m/z 354(M-H)-.
(實(shí)施例35)將吡咯烷-2，4-二酮(40mg，0.404mmol)、4，5-二甲基-1，2-亞苯基二胺(55mg，0.404mmol)的二甲基甲酰胺溶液在分子篩存在下攪拌9小時(shí)。向反應(yīng)液中加入4-溴苯甲醛(75mg，0.404mmol)和乙酸(0.01ml)，將反應(yīng)液在70℃攪拌過夜。過濾反應(yīng)液后加入水，過濾得到析出的結(jié)晶，用二氯甲烷洗凈，合成實(shí)施例35化合物(100mg，收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.94(3H，s)，2.01(3H，s)，3.93(2H，s)，4.96(1H，d，J＝4.2Hz)，5.67(1H，d，J＝4.2Hz)，6.29(1H，s)，6.59(1H，s)，6.99(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.35(2H，d，J＝7.8)，9.08(1H，s).MS(ESI)m/z 382，384(M-H)-.
(實(shí)施例36)(步驟1)4-((1R，2R)-(2-氨基環(huán)己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮的合成將吡咯烷-2，4-二酮(40mg，0.404mmol)、(1R，2R)-1，2-二氨基環(huán)己烷二胺(46mg，0.404mmol)的甲醇(2ml)溶液在60℃攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，通過氧化鋁柱層析提純，合成4-((1R，2R)-(2-氨基環(huán)己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(66mg，收率84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.09-1.91(8H，m)，2.41(1H，m)，2.63(1H，m)，3.17(2H，s)，3.70(1H，d，J＝16Hz)，3.78(1H，d，J＝16Hz)，4.39(1H，s)，6.45(1H，s)，6.61(1H，d，J＝8.1Hz).MS(ESI)m/z 196(M+H)+，194(M-H)-.
(步驟2)實(shí)施例36化合物的合成將步驟1所得4-((1R，2R)-(2-氨基環(huán)己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(66mg，0.337mmol)和4-溴苯甲醛(63mg，0.337mmol)在乙醇中、70℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，通過硅膠柱層析分離提純非對(duì)映異構(gòu)體，向所得固體中加入二乙醚，過濾，洗凈，合成為低極性物質(zhì)的實(shí)施例36化合物(12mg，收率10％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.17-1.40(4H，m)，1.68-1.74(2H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.63(1H，m)，3.15(1H，m)，3.80(1H，d，J＝16.6Hz)，3.94(1H，d，J＝16.6Hz)，4.62(1H，s)，7.26(2H，d，J＝6.6Hz)，7.40(2H，d，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
(實(shí)施例37)在實(shí)施例36步驟2中，合成實(shí)施例37化合物(15mg，收率12％)，其為通過硅膠柱層析分離提純非對(duì)映異構(gòu)體時(shí)的高極性物質(zhì)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.06-1.27(4H，m)，1.47(1H，m)，1.56-1.68(2H，m)，1.90(1H，m)，2.29(1H，m)，3.02(1H，m)，3.90(1H，d，J＝16.5Hz)，4.02(1H，d，J＝16.5Hz)，4.96(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)m/z 362，364(M+H)+.
下面按照與實(shí)施例37相同的方法，將原料換成對(duì)應(yīng)的醛，通過硅膠柱層析分離提純非對(duì)映異構(gòu)體，合成實(shí)施例38至實(shí)施例41的化合物。
(實(shí)施例42)(步驟1)10-(4-溴苯基)-1，2，3，4，9，10-四氫苯并[b]吡咯并[3，4-e][1，4]二氮雜-1-酮的合成按照與實(shí)施例1步驟3相同的方法，用4-溴苯甲醛作為原料，合成了10-(4-溴苯基)-1，2，3，4，9，10-四氫苯并[b]吡咯并[3，4-e][1，4]二氮雜-1-酮(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-dG)δ＝3.97(2H，s)，5.03(1H，d，J＝4.2Hz)，5.89(1H，d，J＝4.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.59(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.4，2.1Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.06(1H，s)，7.13(2H，d，J＝6.6Hz)，7.36(2H，d，J＝6.6Hz)，9.22(1H，s).MS(ESI) m/z 356，358(M+H)+.
(步驟2)實(shí)施例42化合物的合成將步驟1所得化合物(40mg，0.11mmol)和甲基碘(0.137ml，2.2mmol)在三乙胺(0.023ml，0.17mmol)存在下，在甲醇中攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，通過硅膠層析提純，向所得固體中加入二乙醚，過濾，洗凈，合成了實(shí)施例42化合物(5mg，收率12％)。
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ＝2.51(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，3.99(1H，d，J＝17Hz)，4.90(1H，s)，6.44(1H，d，J＝8.4Hz)，6.71(1H，t，J＝6.9Hz)，6.82-6.94(4H，m)，7.10(1H，s)，7.16-7.34(2H，m)，9.27(1H，s).MS(ESI)m/z 368，370(M-H)-.
(實(shí)施例43)向?qū)嵤├?2步驟1所得化合物(50mg，0.14mmol)的吡啶溶液中加入乙酸酐(0.05ml 0.56mmol)，攪拌5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，向所得固體中加入二乙醚，過濾，洗凈，合成實(shí)施例43化合物(43mg，收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.70(3H，s)，4.03(2H，s)，6.77-6.79(2H，m)，6.85(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，m)，7.16(1H，m)，7.36-7.39(4H，m)，9.50(1H，s).MS(ESI)m/z 396，398(M-H)-.
(實(shí)施例44)按照與實(shí)施例1相同的方法，即在實(shí)施例1步驟2中，用N-甲基-1，2-亞苯基二胺代替1，2-亞苯基二胺，進(jìn)而在實(shí)施例1步驟3中，用4-溴苯甲醛作為原料，合成實(shí)施例44化合物(收率41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(3H，s)，4.11(1H，d，J＝18Hz)，4.30(1H，d，J＝18Hz)，5.04(1H，d，J＝4Hz)，5.68(1H，d，J＝4Hz)，6.43(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，6.68(1H，d，J＝7.2Hz)，6.81-7.10(3H，m)，7.28-7.39(3H，m)，9.28(1H，s).MS(ESI)m/z 368，370(M-H)-.
下面，給出實(shí)施例1-44化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式一覽表。







用下述方法合成了實(shí)施例45至實(shí)施例162的化合物。即，使烯胺化合物(IX)與對(duì)應(yīng)的醛反應(yīng)，形成環(huán)狀化合物(X)，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行烷基化、?；?，合成實(shí)施例化合物。
(R表示苯環(huán)上的取代基，R’表示9位氮原子上的取代基，Z表示鹵素原子等)(實(shí)施例45)(步驟1)環(huán)狀化合物(X1)(R＝2-OMe)的制備方法向?qū)嵤├?6步驟1所得4-((1R，2R)-(2-氨基環(huán)己基)氨基)-3-吡咯啉-2-酮(9.75g，50mmol)和2-甲氧基苯甲醛(7.48g，55mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入0.5ml乙酸，在65℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)液，向所得結(jié)晶中加入90ml乙醚∶二氯甲烷＝1∶1混合溶劑，充分?jǐn)嚢韬筮^濾取得固體，得到為白色固體的環(huán)狀化合物(X1)(R＝2-OMe)(8.80g，56％)。該化合物與實(shí)施例39化合物為相同化合物。
(步驟2)實(shí)施例45化合物(R＝2-OMe，R’＝COCH3)的制備方法制備方法A(酸酐法)向?qū)嵤├?5步驟1所得環(huán)狀化合物(X1)(R＝2-OMe)(3.13g，10mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入三乙胺(5.05g，50mmol)，再加入乙酸酐(4.08g，40mmol)，在45℃攪拌4小時(shí)。冷卻至常溫后，過濾取得生成的結(jié)晶，得到為白色固體的實(shí)施例45化合物(1.96g，55％)。
與上述實(shí)施例45的步驟1、步驟2一樣操作，制備實(shí)施例46-163化合物。
在步驟2中，可以使用上述制備方法A或者下述制備方法B-F中的任何一種方法合成實(shí)施例化合物。
制備方法B(?；确?將環(huán)狀化合物(X)(0.33mmol)、三乙胺(0.77mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)冷卻至0℃，加入對(duì)應(yīng)的?；?1.28mmol)，在室溫下攪拌15小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠TLC層析提純，得到?；?XXVIII)。
制備方法C(混合酸酐法)向?qū)?yīng)的羧酸(11mmol)的無水四氫呋喃溶液(50ml)中加入三乙胺(10mmol)，冷卻至-15℃。加入氯甲酸乙酯(10mmol)后生成白色固體，但是再攪拌15分鐘，接著加入環(huán)狀化合物(X)(2mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)，回復(fù)至室溫?cái)嚢?小時(shí)。餾去溶劑后，用二氯甲烷萃取，通過硅膠柱層析提純，得到酰基化物(XXVIII)。
制備方法D(WSC縮合法)將環(huán)狀化合物(X)(0.25mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)冷卻至0℃，加入對(duì)應(yīng)的羧酸(1mmol)和WSC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)(1mmol)，在室溫下攪拌15小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠薄層色譜法提純，得到?；?XXVIII)。
制備方法E(異氰酸酯加成法)向環(huán)狀化合物(X)(0.3mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中加入對(duì)應(yīng)的異氰酸酯(1.5mmol)，在室溫下攪拌24小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠薄層色譜法提純，得到?；?XXVIII)。
制備方法F(雙烯酮加成法)向環(huán)狀化合物(X)(1mmol)的乙醇溶液(10ml)中加入雙烯酮(10mmol)，在70℃加熱4小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠薄層色譜法提純，得到?；?XXVIII)。
表1列出了步驟1中制造的環(huán)狀化合物(X1-25)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和化合物數(shù)據(jù)一覽。
表1-1


表1-2


表1-3


表2-1～10列出了步驟2中制備的實(shí)施例46-163化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和步驟2的?；椒?、化合物數(shù)據(jù)一覽。
表2-1


表2-2


表2-3


表2-4


表2-5


表2-6


表2-7


表2-8


表2-9


表2-10


表中縮寫符號(hào)分別表示如下含意Co化合物編號(hào)；No實(shí)施例編號(hào)；R苯環(huán)上的取代基；R’氮原子上的取代基；D化合物數(shù)據(jù)；S步驟2的制備方法；ST化學(xué)結(jié)構(gòu)式；MSESI-MS m/z；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，δppm)；*號(hào)注釋。取代基前的數(shù)字表示苯環(huán)上的取代基位置，例如2，5-(OMe)2表示2位和5位被甲氧基取代；COCH2CH2-(3，4-F2-Ph)表示3-(3，4-二氟苯基)丙?；?。Z表示芐氧基羰基。表中注釋(*1-*11)表示下述內(nèi)容。
*1按照常規(guī)方法，用氫氧化鈉水解實(shí)施例52化合物而合成。
*2按照常規(guī)方法，用氫氧化鈉水解實(shí)施例60化合物而合成。
*3按照常規(guī)方法，用氫化鋁鋰還原實(shí)施例60化合物而合成。
*4按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫將實(shí)施例63化合物除去保護(hù)基而合成。
*5按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫將實(shí)施例65化合物除去保護(hù)基而合成。
*6按照常規(guī)方法，用氫氧化鈉水解實(shí)施例91化合物而合成。
*7按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫將實(shí)施例102化合物除去保護(hù)基而合成。
*8按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫將實(shí)施例103化合物除去保護(hù)基而合成。
*9按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫將實(shí)施例111化合物除去保護(hù)基而合成。
*10按照常規(guī)方法，用氫氧化鈉水解實(shí)施例120化合物而合成。
*11按照常規(guī)方法，通過添加披鈀碳/氫還原實(shí)施例157化合物除去保護(hù)基而合成。
用與實(shí)施例45相同的方法，合成實(shí)施例164-168化合物。
(實(shí)施例169)向?qū)嵤├?9化合物(20mg，0.06mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入乙酸酐(130mg，1.3mmol)，在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑后，通過硅膠薄層色譜法提純，得到為白色固體的實(shí)施例169化合物(23mg，89％)。
(實(shí)施例170和171)按照常規(guī)方法，用甲基碘將實(shí)施例45化合物甲基化，合成實(shí)施例170和171化合物。
(實(shí)施例172)向?qū)嵤├?9化合物(40mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入甲基碘(0.08ml，1.3mmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。餾去溶劑后，通過氧化鋁薄層色譜法提純，得到為白色固體的實(shí)施例172化合物(9mg，21％)。
(實(shí)施例173)通過與實(shí)施例172相同的方法，用溴乙酸乙酯代替甲基碘進(jìn)行烷基化，合成實(shí)施例173化合物。
(實(shí)施例174)通過與實(shí)施例36步驟1和實(shí)施例45相同的反應(yīng)，用1，3-環(huán)戊烷二酮代替2，4-吡咯烷二酮，合成實(shí)施例174化合物。
(實(shí)施例175)通過與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，用2-氨基苯硫酚代替1，2-亞苯基二胺，用4-溴苯甲醛作為醛，合成實(shí)施例175化合物。
(實(shí)施例176)通過與實(shí)施例1相同的反應(yīng)，用2-氨基苯硫酚代替1，2-亞苯基二胺，用4-溴苯甲醛作為醛，合成實(shí)施例176化合物。
(實(shí)施例177)向5-(2-氨基苯基)甲基-1，2-二氫吡唑-3-酮(50mg，0.25mmol)的甲醇溶液(3ml)中加入乙酸(10mg)、4-溴苯甲醛(54mg，0.29mmol)，在70℃攪拌20小時(shí)。反應(yīng)后餾去溶劑，向所得固體中加入二乙醚，過濾，洗凈，得到實(shí)施例177化合物(1mg，2％)。
表3-1～3中列出了實(shí)施例164-177化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式和化合物數(shù)據(jù)。
表3-1
表3-2
表3-3 表中縮寫符號(hào)分別表示如下含意No實(shí)施例編號(hào)；ST化學(xué)結(jié)構(gòu)式；D化合物數(shù)據(jù)；MSESI-MS m/z；N11H-NMR(DMSO-d6，TMS內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，δppm)。
可以進(jìn)行與上述實(shí)施例所記載的方法大致相同的操作，或者通過本領(lǐng)域人員已知的方法，容易地制造表4-5中所記載化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物。
表中的縮寫符號(hào)分別表示下列含意REF參考例編號(hào)；R苯環(huán)上的取代基；R’氮上的取代基；ST化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
表4


表5-1
表5-2
(試驗(yàn)例1)糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性評(píng)價(jià)1.大鼠脂肪細(xì)胞的獲得將6只雄性Wistar大鼠(體重150-200g)斷頭放血后剪開腹腔，摘除合計(jì)6g的附睪脂肪組織。將其在6ml含有5％BSA(牛血清白蛋白)的KRH(Krebs-Ringer Hepes，組成氯化鈉130mM、氯化鉀4.7mM、磷酸二氫鈉1.2mM、硫酸鎂1.2mM、氯化鈣1mM、Hepes 25mM、pH＝7.6)中細(xì)致地切成2mm×2mm的方塊，加入24mg膠原酶(I型)，進(jìn)行約40分鐘的消化處理，得到大約6g經(jīng)分離的脂肪細(xì)胞。通過交換緩沖劑除去膠原酶后，加入2％BSA/KRH溶液，再次使其懸浮，得到45ml脂肪細(xì)胞懸浮液。
2.糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性評(píng)價(jià)參考文獻(xiàn)記載方法(AnnualReview of Biochemistry，55卷，1059頁，1986年)進(jìn)行。即，分別將200μl上述脂肪細(xì)胞懸浮液注入各聚苯乙烯試管中，加入100μl受試物質(zhì)(用KRH稀釋10mg/ml的二甲基亞砜溶液)的溶液，振蕩后，在37℃培養(yǎng)30分鐘。
糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性通過測(cè)定每單位時(shí)間內(nèi)所結(jié)合的2-[14C(U)]-脫氧-D-葡萄糖的量來評(píng)價(jià)。即，向完成了預(yù)培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞懸浮液中加入2-[14C(U)]-脫氧-D-葡萄糖(最終濃度0.5μCi/試樣)，5分鐘后通過加入細(xì)胞松弛素B(最終濃度10μM)使糖轉(zhuǎn)運(yùn)停止。形成鄰苯二甲酸二壬酯層后，離心分離脂肪細(xì)胞和緩沖液，通過液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定脂肪細(xì)胞中所含的2-[14C(U)]-脫氧-D-葡萄糖量，對(duì)所結(jié)合的糖量進(jìn)行定量。本評(píng)價(jià)體系中，具有糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用的胰島素(100nM)顯示出為胰島素未添加對(duì)照組的7倍左右的增強(qiáng)作用。
表6表示本發(fā)明化合物的濃度為100μg/ml時(shí)的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性評(píng)價(jià)結(jié)果。表中的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性是以相對(duì)于胰島素(100nM)增強(qiáng)作用的比例而求出的。+表示相對(duì)于胰島素的增強(qiáng)作用為20％-40％的值，++表示相對(duì)于胰島素的增強(qiáng)作用為40％-70％的值，+++表示相對(duì)于胰島素的增強(qiáng)作用為70％以上的值。
表中的縮寫符號(hào)分別表示下列含意No實(shí)施例編號(hào)；A糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性。
表6

表7表示本發(fā)明化合物的糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性評(píng)價(jià)結(jié)果。表中給出了糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性以胰島素(100nM)的增強(qiáng)作用為100％時(shí)，相當(dāng)于50％增強(qiáng)作用的受試化合物的濃度(EC50μg/ml)。
表中的縮寫符號(hào)分別表示下列含意No實(shí)施例編號(hào)；A糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性。
表7


本發(fā)明化合物在上述評(píng)價(jià)中顯示出了糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用。
(試驗(yàn)例2)用db/db小鼠進(jìn)行的血糖降低作用研究將受試化合物經(jīng)口給予禁食20小時(shí)的C57BL/KsJ-db/dbJcl小鼠，在臨給予前和給予后30、60、120、180分鐘從尾靜脈采血，測(cè)定血糖值。將受試化合物懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中，或者溶解于聚乙二醇400中再給予。
本發(fā)明的實(shí)施例80、88、119、129、131、137、140、154、155、156化合物任何一種都以100mg/kg一次給予，顯示出相對(duì)于對(duì)照組為30％以上的血糖降低作用。
由上述結(jié)果可知，本發(fā)明化合物具有糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用，可用于治療糖尿病疾病。即，通過糖轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)作用使血糖降低，可用作糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異常或肥胖的預(yù)防和/或治療藥物。
權(quán)利要求
1.下面通式(I)所示內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽， 式中，A表示芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)，R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、可具有取代基的芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的雜芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的雜環(huán)，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自獨(dú)立表示-O-、-NH-、-NR5、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的?；?、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲酰基或可具有取代基的磺?；?，R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、可具有取代基的烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；Ⅴ；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1、-O-或CR8R9-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分別表示碳原子的位置；條件是(i)上述取代基選自鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、三氟甲基、芳基、雜芳基，(ii)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-和-Y-為-NH-，-Z-為-CH2-，-W-為-NH-時(shí)，-A(R2)(R3)(R4)不為苯基、4-溴苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羥基苯基，(iii)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CR6R7-并且-W-為-NH-時(shí)，R6和R7都不為甲基，(iv)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Z-為-CO-并且-W-為-NR1-時(shí)，R1不為對(duì)甲苯基，(v)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CR6R7-并且-W-為-NH-時(shí)，R6和R7都不為甲基，(vi)當(dāng)B為苯環(huán)，-X-為-NH-，-Y-為-S-，-Z-為-CH2-時(shí)，-W-不為-O-，并且(vii)-X-和-Y-各自獨(dú)立為-NH-或-NR5-，-Z-為-CH2-或-CR6R7-，W為-NR1，且B為可具有取代基的芳環(huán)或可具有取代基的脂族環(huán)的化合物除外。
2.權(quán)利要求1的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中，A表示芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)，R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、可具有取代基的芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的雜芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的雜環(huán)，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自獨(dú)立表示-O-、-NH-、-NR5、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示低級(jí)烷基、可具有取代基的?；?，R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基)；條件是(i)上述取代基選自鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基。
3.權(quán)利要求1的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中，-X-和-Y-可以相同或不同，為-NH-或-NR5-(式中R5表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲?；蚩删哂腥〈幕酋；?，-Z-為-CH2-或-CR6R7-(式中R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-為-NR1-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基)。
4.權(quán)利要求2或3的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中A為苯環(huán)。
5.權(quán)利要求4的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中a、b和c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型各自獨(dú)立為R或S。
6.權(quán)利要求5的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中a和b的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型都為R，c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為R或S。
7.權(quán)利要求5的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其中通式(I)中a和b的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型都為S，c的碳原子的絕對(duì)構(gòu)型為R或S。
8.增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑，該制劑以下面通式(I)所示內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分， 式中，A表示芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)，R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、三氟甲基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的炔基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、可具有取代基的芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的雜芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的雜環(huán)，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自獨(dú)立表示-O-、-NH-、-NR5、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的酰基、可具有取代基的烷氧基羰基、可具有取代基的氨基甲?；蚩删哂腥〈幕酋；?，R6、R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、可具有取代基的烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，-W-表示-NR1、-O-或-CR8R9-(式中R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基，R8、R9可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；Ⅴ；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基)，a、b、c分別表示碳原子的位置；條件是(i)上述取代基選自鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基、芳基、雜芳基，(ii)-X-和-Y-各自獨(dú)立為-NH-或-NR5，-Z-為-CH2-或-CR6R7，W為-NR1，且B為可具有取代基的芳環(huán)或可具有取代基的脂族環(huán)的化合物除外。
9.權(quán)利要求8的增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑，其中通式(I)中，R1表示氫原子、可具有取代基的低級(jí)烷基或可具有取代基的芳基，A表示芳環(huán)、雜環(huán)或脂族環(huán)，R2、R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、酰基、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基、三氟甲基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的雜芳基、可具有取代基的芐氧基、可具有取代基的芳氧基、可具有取代基的雜芳氧基、可具有取代基的芳基氨基、可具有取代基的芳基乙烯基或可具有取代基的芳基乙炔基，B表示可具有取代基的雜環(huán)，-X-、-Y-和-Z-可以相同或不同，各自獨(dú)立表示-O-、-NH-、-NR5-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CR6R7-或-CO-(式中R5表示低級(jí)烷基或可具有取代基的?；?，R6和R7可以相同或不同，各自獨(dú)立表示氫原子、鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、硝基、氰基、三氟甲基)；條件是上述取代基選自鹵素原子、羥基、烷基、芳基、巰基、烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、?；?、酰氧基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑾趸?、氰基和三氟甲基。
10.增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑，該制劑以權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
11.降血糖制劑，該制劑以權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
12.糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異?；蚍逝值念A(yù)防和/或治療藥，該藥以權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
13.藥物組合物，該組合物以權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
14.下式化合物 其中R為2-OCF3，R’為COCH3。
全文摘要
提供以內(nèi)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的增強(qiáng)糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的制劑、糖尿病、糖尿病性末梢神經(jīng)障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性大血管癥、葡萄糖耐量異?；蚍逝值念A(yù)防和/或治療藥。
文檔編號(hào)C07D498/04GK1911915SQ20061009590
公開日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2001年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月1日
發(fā)明者飯野幸生, 池上孝雄, 近藤信雄, 松枝裕之, 畑中敏宏, 平間龍介, 增澤陽子, 太田史生, 山崎晶代 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社