專利名稱：制備2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備下列式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的新方法。更具體地，本發(fā)明涉及用硫代氨甲?；衔?式II)作為反應(yīng)起始物來(lái)制備式(I)化合物的方法
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基。
相關(guān)技術(shù)的描述
如上所述地式(I)的化合物是殺微生物的物質(zhì)，其用于控制由腐霉菌科(pythiaceae)和霜霉菌科(peronosporaceae)(稱為霜霉病(downymildew)真菌)的各種真菌中的任一種引發(fā)的植物疾病，該化合物公開(kāi)于韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2000-0021443，名稱是“新型2-氨基噻唑甲酰胺衍生物，其制備方法和其在控制致植物病的生物體中的用途”(“Novel2-aminothiazole carboxamide derivatives，process for preparing the sameand use thereof for controlling phytopathogenic organisms”)。另外，韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)1999-0000959公開(kāi)了制備包括上述式(I)化合物的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。該方法以2-氨基噻唑羧酸為中間體，其缺點(diǎn)是當(dāng)工業(yè)應(yīng)用時(shí)，中間體的制備包括許多步驟，特別地，所得化合物的產(chǎn)率低，因此經(jīng)濟(jì)上不可行。
因此，為嘗試解決該問(wèn)題，本發(fā)明的申請(qǐng)人提供了一種制備式(I)化合物的方法，通過(guò)使下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物與下列式(IV)所示的亞氨硫脲化合物反應(yīng)，該方法在已授權(quán)給本申請(qǐng)人的韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2000-0021443和PCT公開(kāi)號(hào)WO 00/18766中已經(jīng)公開(kāi)。
其中
R1和R2如式(I)中所定義；
R7是苯基，其可選擇地可分別由氯、甲氧基、乙氧基、苯氧基或硝基從單取代至五取代；和
Y是離去基團(tuán)，例如氯和溴。
更具體地，制備式(I)化合物的合成步驟如下面反應(yīng)圖式1所示
與韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)1999-0000959所公開(kāi)的以2-氨基噻唑羧酸為中間體的原來(lái)的方法相比，從商業(yè)生產(chǎn)的角度看，通過(guò)反應(yīng)圖式1制備式(I)化合物的方法更為先進(jìn)。
但是，按照反應(yīng)圖式1的方法的缺點(diǎn)在于反應(yīng)產(chǎn)率低，反應(yīng)產(chǎn)率的范圍為約70％至75％，因此，本領(lǐng)域仍需要發(fā)展能夠使該低產(chǎn)率提高的高效生產(chǎn)方法。而且，按照反應(yīng)圖式1的方法還有許多可以改進(jìn)的空間，例如，由于僅用醇化合物作為溶劑，醇的副反應(yīng)可能導(dǎo)致生成副產(chǎn)物，和由于使用過(guò)量(1.5當(dāng)量)的堿，導(dǎo)致反應(yīng)物和產(chǎn)物的降解。
發(fā)明概述
通過(guò)許多廣泛和深入的學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了制備式(I)化合物的新方法，其完全不同于本領(lǐng)域的常規(guī)方法，并且發(fā)明人證實(shí)了本發(fā)明的方法可容易地解決常規(guī)方法的上述問(wèn)題，和過(guò)去需要解決的其它技術(shù)問(wèn)題。即，根據(jù)本發(fā)明制備式(I)化合物的方法能夠在短時(shí)間內(nèi)和在溫和的反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率制備所需化合物。而且，根據(jù)本發(fā)明，由于選用更適合的溶劑而不使用醇，因此可以抑制副反應(yīng)，并且由于使用少量的堿，因此可以基本防止反應(yīng)物的降解?；谶@些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述
根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)提供式(I)所示化合物的制備方法，可實(shí)現(xiàn)上述和其它目標(biāo)，
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；
其包括在堿的存在下，使下列式(II)所示的硫代氨甲酰化合物
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；和
R3是NH2；NR4R5，其中R4和R5各自分別是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S；或OR6其中R6是C1-3烷基；
與下列式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反應(yīng)
其中Y是離去基團(tuán)，例如可以是鹵素如氯和溴。
在上述常規(guī)方法中用作起始物的式(IV)的亞氨硫脲化合物含有由取代或未取代的苯基組成的伯胺作為反應(yīng)的離去基團(tuán)，但是在本發(fā)明的制備方法中用作起始物的式(II)的化合物，其特征在于其含有氨、仲胺和醇作為反應(yīng)的離去基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，如下列反應(yīng)圖式2所示，可通過(guò)在溶劑中堿的存在下使式(II)的化合物和式(III)的化合物反應(yīng)，制備所需的化合物，即式(I)的化合物。
用于本發(fā)明方法的溶劑的例子包括醇化合物，如甲醇、乙醇和異丙醇；芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；腈化合物，如乙腈和丙腈；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；酯化合物，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；和極性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。在這些化合物中，特別優(yōu)選芳香烴化合物，甲苯。
可用于本發(fā)明的堿的例子包括有機(jī)堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選有機(jī)堿。有機(jī)堿的特別優(yōu)選的例子可包括烷基胺，如三乙胺、三丁胺和二異丙基乙胺。另外，堿的用量可以為0.2至5當(dāng)量，優(yōu)選0.2至1當(dāng)量。
反應(yīng)溫度可為20至120℃，特別優(yōu)選30至50℃。反應(yīng)時(shí)間的范圍適合為3至6小時(shí)。
本發(fā)明采用式(II)的硫代氨甲?；衔镒鳛槠鹗嘉镆灾苽涫?I)的化合物，因此，與常規(guī)方法相比，提供下列許多優(yōu)點(diǎn)
第一，本發(fā)明提供非常高的90％至95％的反應(yīng)產(chǎn)率，因此實(shí)現(xiàn)了高效方法。
第二，反應(yīng)可在較低溫度下進(jìn)行，且反應(yīng)時(shí)間大為縮短。因此，可在溫和條件下在短時(shí)間內(nèi)制備所需化合物。
另外，當(dāng)使用芳香烴化合物如甲苯作為優(yōu)選反應(yīng)溶劑時(shí)，可抑制副反應(yīng)，如常規(guī)方法所示當(dāng)使用醇為溶劑時(shí)發(fā)生的副反應(yīng)。
最后，當(dāng)堿的用量小于1.0當(dāng)量時(shí)，可以基本防止由于使用過(guò)量堿而導(dǎo)致的反應(yīng)物和/或產(chǎn)物的降解。
在下文中，根據(jù)取代基R3(NH2、NR4R5和OR6)的類型，分別說(shuō)明制備式(II)的硫代氨甲酰化合物的方法。
第一，通過(guò)包括下述步驟的方法，可以制備下列式(V)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NR4R5
使下列式(VI)所示的酰胺化合物
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定義，在溶劑中與鹵化劑反應(yīng)，從而將式(VI)的酰胺化合物轉(zhuǎn)化為下列式(VII)所示的Vilsmeyer中間體(下文中稱為步驟1)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定義；
使所得的式(VII)的Vilsmeyer中間體與氨反應(yīng)以取代氯，從而將式(VII)的化合物轉(zhuǎn)化為下列式(VIII)所示的脒化合物(下文中稱為步驟2)
其中R2、R4和R5如式1和2中所定義；和
在堿的存在下，使所得的式(VIII)的脒化合物與下列式(IX)所示的異硫氰酸酯化合物反應(yīng)
R1NCS(IX)
其中R1如式1和式2中所定義，以制備下列式(V)所示的化合物(下文中稱為步驟3)
其中R1、R2、R4和R5如式1和2中所定義。
上述反應(yīng)過(guò)程可用下面的反應(yīng)圖式3描述
在反應(yīng)圖式3中，在步驟1的反應(yīng)中可用于制備式(VII)Vilsmeyer中間體的鹵化劑包括，例如，亞硫酰氯(SOCl2)、光氣(COCl2)和磷酰氯(POCl3)。此處鹵化劑適宜的用量范圍為1至4當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20至80℃，優(yōu)選溫度為-5至40℃。反應(yīng)時(shí)間適宜為2至6小時(shí)。此處所用反應(yīng)溶劑的例子包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；以及酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮。其中，更優(yōu)選鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。如果需要，N，N-二甲基甲酰胺可用作催化劑。
反應(yīng)步驟2中氨的適宜用量范圍為2至8當(dāng)量。反應(yīng)適宜在-15至30℃的溫度中進(jìn)行3至6小時(shí)。
可用于反應(yīng)步驟3的堿包括有機(jī)堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。優(yōu)選使用無(wú)機(jī)堿。特別優(yōu)選氫氧化鈉。堿的用量可以為1.0至4當(dāng)量，優(yōu)選1.0至2.0當(dāng)量。
步驟3中式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量范圍為1至2當(dāng)量。反應(yīng)溫度可為0至50℃，更優(yōu)選的溫度為10至30℃。適宜的反應(yīng)時(shí)間的范圍為4至7小時(shí)。
下列式(XIII)所示的硫代氨甲酰亞胺酯化合物，其中式(II)中的R3是OR6，可通過(guò)包括下列步驟的方法來(lái)制備
在氯化氫氣體的存在下，使下列式(X)所示的腈化合物
R2CN (X)
其中R2如式1和式2中所定義，與下列式(XI)所示的醇化合物反應(yīng)
R6OH (XI)
其中R6如式1和式2中所定義，從而將式(X)的腈化合物轉(zhuǎn)化為下列式(XII)所示的亞胺酯化合物(下文中稱為步驟1)
其中R2和R6如式1和式2中所定義；和
在堿的存在下，使所得式(XII)的亞胺酯化合物與式(IX)的異硫氰酸酯化合物反應(yīng)，從而制備下列式(XIII)所示的化合物(下文中稱為步驟2)
其中R1、R2和R6如式1和式2中所定義。
上述反應(yīng)過(guò)程可用下面的反應(yīng)圖式4描述
在反應(yīng)步驟1中，氯化氫氣體的適宜用量為1至5當(dāng)量，適宜的反應(yīng)溫度的范圍為-10至30℃，適宜的反應(yīng)時(shí)間的范圍為5至15小時(shí)。式(XI)的醇化合物實(shí)際上也起到溶劑的作用。
可用于反應(yīng)步驟2的溶劑的例子包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特別優(yōu)選甲苯?？捎糜诜磻?yīng)步驟2的堿包括有機(jī)堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選有機(jī)堿。堿的用量可以為1.0至4當(dāng)量。此處式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量的范圍為1至2當(dāng)量。反應(yīng)溫度可以為10至120℃。適宜的反應(yīng)時(shí)間的范圍為2至5小時(shí)。
式(XV)所示的硫代氨甲酰脒化合物，其中式(II)中的R3是NH2，可通過(guò)包括下列步驟的方法來(lái)制備
使式(XII)的亞胺酯化合物與氨氣反應(yīng)，從而將式(XII)的亞胺酯化合物轉(zhuǎn)化為下列式(XIV)所示的脒化合物(下文中稱為步驟1)
其中R2如式1和式2中所定義；和
在溶劑中堿的存在下，使所得的式(XIV)的脒化合物與式(IX)的異硫氰酸酯化合物反應(yīng)，從而制備下列式(XV)所示的化合物(下文中稱為步驟2)
其中R1和R2如式1和式2中所定義。
上述反應(yīng)過(guò)程可用下面的反應(yīng)圖式5描述
在反應(yīng)步驟1中，氨的適宜用量為3至7當(dāng)量，適宜的反應(yīng)溫度的范圍為-15至25℃，適宜的反應(yīng)時(shí)間的范圍為1至5小時(shí)。
在反應(yīng)步驟2中可用的堿包括芳香烴化合物，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴化合物，如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿；醚化合物，如二乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和四氫呋喃；酮化合物，如丙酮、甲基·乙基酮和環(huán)己酮；腈化合物如乙腈和丙腈；以及酯化合物如乙酸甲酯和乙酸乙酯。特別優(yōu)選腈化合物?？捎糜诜磻?yīng)步驟2的堿包括有機(jī)堿如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶，和無(wú)機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀。更優(yōu)選無(wú)機(jī)堿。堿的用量可以為1.0至4當(dāng)量，優(yōu)選1.0至2.0當(dāng)量。此處式(IX)的異硫氰酸酯化合物的適宜用量的范圍為1至2當(dāng)量。反應(yīng)溫度可以為10至120℃。適宜的反應(yīng)時(shí)間的范圍為2至5小時(shí)。
上述合成方法將在下文的制備實(shí)施例中詳細(xì)描述，根據(jù)本發(fā)明制備的式(II)的代表性化合物見(jiàn)下表1。
同時(shí)，關(guān)于在反應(yīng)圖式2中用作另一起始物的式(III)的噻吩酰胺化合物，可從韓國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2000-0021443和PCT專利公開(kāi)號(hào)WO00/18766得知，在此引入公開(kāi)的全文作為參考，因此在此處省略其細(xì)節(jié)。
實(shí)施例
現(xiàn)在，將結(jié)合下列實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。這些實(shí)施例只是為了說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的范圍和精神。
制備實(shí)施例11-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒的合成(表1中的化合物2)
將12.92g(0.1mol)二乙基丙酰胺溶于50mL二氯甲烷并將所得溶液冷卻至10℃。然后，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加23g(0.15mol)磷酰氯。在約30℃的溫度中將混合物攪拌4小時(shí)而后冷卻至-10℃，在4小時(shí)內(nèi)逐滴添加13.6g(0.8mol)氨，同時(shí)保持溫度低于20℃。過(guò)濾所得白色固體并用1.5L二氯甲烷洗滌。向所得二氯甲烷溶液中添加氫氧化鈉水溶液(0.1mol)，然后在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加8.71g(0.1mol)異硫氰酸乙酯，同時(shí)保持溫度低于10℃，隨后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，分離層并用水洗滌，通過(guò)真空蒸餾除去二氯甲烷。使剩余物從甲苯/己烷中重結(jié)晶并在10℃過(guò)濾。干燥后，得到18.31g(85.0mmol)淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，收率為85％。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(0.6H，s)，8.33(0.4H，s)，3.41(1.2H，qd)，3.36-3.26(4H，m)，3.04(0.8H，qd)，2.83(0.8H，q)，2.60(1.2H，q)，1.1-0.97(12H，m)
制備實(shí)施例21-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒的合成(表1中的化合物3)
將3.26g(20mmol)N-甲基-N-苯基丙酰胺溶于10mL二氯甲烷并將所得溶液冷卻至10℃。然后，在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加4.6g(30mmol)磷酰氯。在約30℃的溫度中將混合物攪拌4小時(shí)而后冷卻至-10℃，在4小時(shí)內(nèi)逐滴添加2.72g(0.16mol)氨，同時(shí)保持溫度低于20℃。過(guò)濾所得白色固體并用0.3L二氯甲烷洗滌。向所得二氯甲烷溶液中添加氫氧化鈉水溶液(20mol)，然后在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加1.74g(20mmol)異硫氰酸乙酯，同時(shí)保持溫度低于10℃，隨后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，分離層并用水洗滌，通過(guò)真空蒸餾除去二氯甲烷。用柱型色譜法分離剩余物，得到1.45g(6.7mmol)標(biāo)題化合物，收率為34％。
在式(V)的硫代氨甲酰脒化合物中，按照與制備實(shí)施例1相似的方法合成表1中列舉的硫代氨甲酰脒化合物1、4和5。
制備實(shí)施例31-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酰的合成(表1中的化合物7)
將1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小時(shí)內(nèi)向其中通入2.92g(80mmol)氯化氫氣體，將所得溶液攪拌10小時(shí)以制備鹽酸亞胺酯(imidate-hydrochloride)。然后，通過(guò)真空蒸餾除去乙醇，向其中添加20mL甲苯、6.1g(60mmol)三乙胺和1.92g(22mmol)異硫氰酸乙酯。將所得混合物加熱回流3小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去甲苯，用柱型色譜法分離所得剩余物，得到2.83g(15.0mmol)標(biāo)題化合物，收率為75％。
制備實(shí)施例41-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒的合成(表1中的化合物6)
將1.1g(20mmol)丙腈溶于20mL乙醇，于0℃在1小時(shí)內(nèi)向其中通入2.92g(80mmol)氯化氫氣體，將所得溶液攪拌10小時(shí)以制備鹽酸亞胺酯。
然后，將所得鹽酸亞胺酯溶液冷卻至-10℃。于1小時(shí)內(nèi)添加2.04g(120mmol)氨，同時(shí)保持溫度低于20℃，從而將鹽酸亞胺酯轉(zhuǎn)化為脒化合物。通過(guò)真空蒸餾除去乙醇，向其中添加30mL乙腈、4.24g(40mmol)碳酸鈉和1.92g(22mmol)異硫氰酸乙酯。將所得混合物升溫回流3小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去乙腈，用柱型色譜法分離所得剩余物，得到0.86g(5.4mmol)標(biāo)題化合物，收率為27％。
以表1中給出的化合物為起始，按照下列實(shí)施例合成4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
實(shí)施例14-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒，表1中的化合物2)
向200mL甲苯中順序添加21.54g(0.1mol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3，3-二乙基脒、21.47g(0.1mol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和2.02g(0.02mol)三乙胺，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完成。通過(guò)真空蒸餾除去甲苯，然后使混合物從丙酮和水中重結(jié)晶并干燥，得到30.12g(94.0mmol)標(biāo)題化合物，收率為94％。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，d)，7.33(1H，d)，7.04(1H，t)，6.43(1H，d)，5.94(1H，d，br)，5.59(1H，s，br)，3.26(2H，q)，2.93(2H，q)，1.26(6H，m)
實(shí)施例24-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒，表1中的化合物3)
向20mL乙腈中順序添加2.49g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-甲基-3-苯基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)完成。通過(guò)真空蒸餾除去乙腈，然后使混合物從甲醇和水中重結(jié)晶并干燥，得到2.88g(9mmol)標(biāo)題化合物，收率為90％。
實(shí)施例34-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒，表1中的化合物6)
向20mL甲醇中順序添加1.59g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基脒、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物升溫至60℃并于該溫度攪拌5小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去甲醇，然后使混合物從甲醇和水中重結(jié)晶并干燥，得到1.09g(3.4mmol)標(biāo)題化合物，收率為34％。
實(shí)施例44-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺的合成(使用1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酯，表1中的化合物7)
向20mL甲苯中順序添加1.88g(10mmol)1-乙基硫代氨甲酰-2-乙基-3-乙基亞胺酯、2.15g(10mmol)2-氯-N-(氰基-噻吩-2-基-甲基)-乙酰胺和1.11g(11mmol)三乙胺，將混合物升溫至70℃并于該溫度攪拌6小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去甲苯，然后使混合物從甲醇和水中重結(jié)晶并干燥，得到1.77g(5.52mmol)標(biāo)題化合物，收率為55.2％。
另外，以和上述實(shí)施例同樣的方式，使用表1中給出的化合物1、4和5來(lái)制備4-乙基2-乙基氨基-噻唑-5-羧酸(氰基-噻吩-2-基-甲基)-酰胺。
從上面的描述可明顯得知，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，使用硫代氨甲?；衔?式II的化合物)為起始物，可在短時(shí)間內(nèi)在溫和的反應(yīng)條件下以高的反應(yīng)產(chǎn)率制備式(I)的化合物。而且，根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)選擇優(yōu)選溶劑可抑制副反應(yīng)，通過(guò)使用優(yōu)選量的堿還可基本防止產(chǎn)物的降解。
雖然為了說(shuō)明性目的而公開(kāi)了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員將能理解，在不偏離權(quán)利要求的范圍和精神下可做各種修改、添加和替換。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)所示的2-氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法
其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；和
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；
其包括在堿存在下，使式(II)所示的硫代氨甲?；衔?br> 其中
R1是C1-5直鏈或支鏈烷基、C1-5鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
R2是C1-3烷基或C1-3鹵代烷基；和
R3是NH2，NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立的是C1-3烷基、取代或未取代的苯基、-(CH2)n-或-(CH2)2-X-(CH2)2-，n是4或5且X是O、NH或S，或OR6其中R6是C1-3烷基，
與式(III)所示的噻吩乙酰胺化合物反應(yīng)
其中Y是離去基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)在選自如下的溶劑中進(jìn)行醇化合物、芳香烴化合物、醚化合物、酮化合物、腈化合物、鹵代烴化合物、酯化合物和極性溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的芳香烴化合物溶劑是甲苯。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿是有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的堿是有機(jī)堿。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的有機(jī)堿是烷基胺。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿的用量是0.2至5當(dāng)量。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的堿的用量是0.2至1當(dāng)量。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)在20至120℃的溫度下進(jìn)行3至6小時(shí)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的反應(yīng)溫度的范圍是30至50℃。
全文摘要
本發(fā)明提供了在堿的存在下，使用硫代氨甲?；衔镏苽湎铝惺?I)所示的2－氨基噻唑甲酰胺衍生物的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，可在短時(shí)間內(nèi)在溫和的反應(yīng)條件下以高的反應(yīng)產(chǎn)率制備式(I)的化合物。而且，選擇由本發(fā)明的制備方法提供的優(yōu)選溶劑可抑制副反應(yīng)，使用優(yōu)選量的堿還可基本防止產(chǎn)物的降解 (其中R1和R2如說(shuō)明書中所定) 。
文檔編號(hào)C07D417/12GK1830977SQ200610054739
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2006年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者黃國(guó)尚, 尹萬(wàn)勇, 趙君浩 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lg生命科學(xué)