專利名稱：一種3位取代吲哚衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吲哚雜環(huán)合成方法，尤其涉及一種一種3位取代吲哚衍生物的制備方法。
背景技術：
吲哚類化合物在自然界不僅廣泛存在，并且具有許多生理活性，以吲哚核為原料合成具有生理活性的天然產物或衍生大量的化合物以供活性篩選之用一直以來都是吲哚化學的研究核心；因此對它們的研究非常廣泛深入，特別是如何更加高效并且綠色地合成吲哚衍生物尤其收到人們的巨大關注。在各種吲哚衍生物當中，3位取代的吲哚在天然產物全合成和藥物分子靶標設計中是一類重要的骨架。因此，研究3位取代的吲哚衍生物就具有極其重要的意義，許多方法已經報道了此類化合物的制備方法。其中，一種簡單而直接的制備3位取代吲哚衍生物的方法是質子酸或路易斯酸催化吲哚和α，β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應。例如，(1)文獻J.Org.Chem.2002，67，3700中報道了研究了三溴化銦能在溫和的反應條件下有效催化吲哚和α，β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應；(2)文獻Tetrahedron Letters 46(2005)3859報道了三碘化釤能有效催化吲哚和α，β-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應；(3)Synlett 2004，No.6，944報道了三價金鹽催化的邁克爾反應的另一種途徑。然而，質子酸催化吲哚的共軛加成反應經常需要仔細控制酸性，以防止吲哚本身的二聚或多聚等副反應的發(fā)生。另外，在已經報道的制備方法中，有不少實驗過程涉及強酸條件、昂貴的試劑、低產率、后處理復雜和反應時間長等種種問題。因而，在吲哚化學中，在溫和的、環(huán)境友好的條件下，高效的解決3位的區(qū)域選擇性共軛加成反應是非常重要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種3位取代吲哚衍生物的制備方法。
它是以離子液體為反應溶劑，在氯化鈀催化下，吲哚和α，β-不飽和酮在100-130℃溫度下發(fā)生邁克爾加成反應0.4-3小時，萃取、重結晶、分離得到3位取代吲哚衍生物，吲哚和α，β-不飽和酮的摩爾當量比例為1-1.1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％-1.5％摩爾當量，反應式為
其中X＝H、鹵素、烷基、烷氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。R1、R2＝烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。
所說的離子液體反應溶劑1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽，分子式為 [bmim][BF4] [bmim][PF6]反應溫度為110-130℃；反應時間為0.4-2小時。吲哚和α，β-不飽和酮的摩爾當量比例為1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％-0.5％摩爾當量。
本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)反應條件溫和，不用隔絕空氣進行反應，反應時間短；2)使用鈀作催化劑，用量很少；3)使用了離子液體為反應溶劑，離子液體可以重復使用，有良好的應用前景；4)投料和后處理都非常簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產。
具體實施方法3位取代吲哚衍生物的分子通式為 其中X＝H、鹵素、烷基、烷氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。R1、R2＝烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。
3位取代吲哚衍生物的制備方法的具體反應步驟如下以離子液體為反應溶劑，在氯化鈀催化下，吲哚和α，β-不飽和酮在100-130℃下可以發(fā)生邁克爾加成反應，反應時間為0.4-3小時，反應結束后，經過簡單的萃取和重結晶過程分離得到3位取代吲哚衍生物。推薦反應溫度為120℃；推薦反應時間為0.5小時。
其中反應溶劑包括1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽；吲哚和α，β-不飽和酮的摩爾當量比例為1-1.1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％-1.5％摩爾當量。
以下實施例將有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內容實施例10.01摩爾吲哚和0.01摩爾1，3-二苯基丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入1.8毫克的氯化鈀，在120℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-(1-氫-吲哚-3-基)-1，3-二苯基-1-丙酮，產率95％。
mp 136-138℃；IR(KBr)3407(N-H)，1675(C＝O)cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.04(br，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，2H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.40(d，J＝7.4Hz，2H)，7.28-7.34(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.13(t，J＝7.2Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)ppm.13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝198.9，144.5，137.3，136.8，133.2，128.8，128.6，128.3，128.0，126.8，126.5，122.3，121.7，119.7，119.6，119.4，111.4，45.4，38.4ppm.
MS(EI)m/z＝325[M+].
HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C23H19NO325.1467；found325.1465.
實施例20.01摩爾吲哚和0.01摩爾1-苯基-3-(4’-溴苯基)丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][PF6]中，然后加入2.8毫克的氯化鈀，在110℃攪拌反應0.4小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-(1-氫-吲哚-3-基)-1-苯基-3-(4’-溴苯基)-1-丙酮，產率90％。

mp 137-139℃；IR(KBr)3340(N-H)，1681(C＝O)cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(br，1H)，7.97(d，J＝7.5Hz，2H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.05(m，3H)，6.99(s，1H)，5.07(t，J＝7.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝6.3，6.3Hz，1H)，3.74(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)ppm.
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝198.4，143.5，137.2，136.8，133.4，129.8，128.9，128.3，126.6，126.0，122.5，122.3，119.8，119.6，119.0，111.5，111.3，45.1，37.9ppm.HRMS(EI)m/z[M]+calcd for C23H18BrNO403.0572；found403.0575.
實施例30.01摩爾吲哚和0.01摩爾1-苯基-3-(4’-甲基苯基)丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入2.0毫克的氯化鈀，在100℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-(1-氫-吲哚-3-基)-1-苯基-3-(4’-甲基苯基)-1-丙酮，產率92％。
solid；mp 140℃.
IR(KBr)1672(CO)，3428(NH)cm-1.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.28(s，3H，CH3)，3.68-3.84(m，2H，CH2)，5.04(t，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.97-7.53(m，12H)，7.91-7.96(m，3H)ppm.
13CNMR(125MHz，CDCl3)δ＝198.9，141.4，137.4，136.8，135.9，133.2，129.4，128.8，128.3，127.9，126.9，122.3，121.6，119.8，119.7，119.6，111.3，45.5，38.1，21.2ppm.HRMSm/z[M]calcd for C24H21NO339.1623；found339.1634[M+].
實施例40.01摩爾吲哚和0.01摩爾3-苯基-1-(4’-氯苯基)丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][PF6]中，然后加入2.8毫克的氯化鈀，在120℃攪拌反應0.4小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-苯基-3-(1-氫-吲哚-3-基)-1-(4-氯苯基)-1-丙酮，產率88％。
mp 158-160℃.
IR(KBr)1680(CO)，3445(NH)cm-1.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.65-3.80(m，2H，CH2)，5.03(t，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.99-7.43(m，12H)，7.84-7.98(m，3H).
HRMSm/z[M]calcd for C23H18ClNO359.0891；found359.0891[M+].
實施例50.01摩爾吲哚和0.01摩爾1-甲基-3-苯基丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入1.8毫克的氯化鈀，在120℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-苯基-3-(1-氫-吲哚-3-基)-2-丁酮，產率85％。
mp 91-93℃IR(KBr)3406(N-H)，1709(C＝O)cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.12(br，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.11(m，8H)，7.01(s，1H)，4.92(t，J＝7.0Hz，1H)，3.35(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，3.26(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，2.15(s，3H)ppm.
HRMSm/z[M]calcd for C18H17NO263.1310；found263.1310[M+].
實施例60.01摩爾吲哚和0.01摩爾3-甲基-1-(4’-異丙基苯基)丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入2.0毫克的氯化鈀，在120℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-甲基-3-(1-氫-吲哚-3-基)-1-(4-異丙基苯基)-1-丙酮，產率85％。
Brown viscous oil.
1H NMR(CDCl3，，400MHz)δ＝1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.50(3H，d，J＝7.0Hz)，1.55(3H d，J＝7.0Hz)，2.42(3H，s)，2.87-3.01(1H，m)，3.39(2H，dd，J＝7.4，16.2Hz)，3.72-3.82(1H，m)，7.07-7.14(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)，7.82-7.86(2H，m)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ＝12.1，21.0，23.7，27.4，34.2，45.6，110.4，115.6，118.9，119.0，120.6，126.4，127.1，128.2，130.2，135.2，135.4，154.1，199.5；GC-MSm/z 158(100)，319(13)；IR(neat)738，1680，3039，3357cm-1；anal.calcd.for C22H25NOC 82.72，H 7.89，N 4.38；foundC 82.74，H 7.83，N 4.38.
實施例70.01摩爾5-溴吲哚和0.01摩爾1，3-二苯基丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入2.4毫克的氯化鈀，在130℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-(1-氫-5-溴吲哚-3-基)-1，3-二苯基-1-丙酮，產率80％。
mp 148-150℃IR(KBr)3424(N-H)，1666(C＝O)cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝8.07(br，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.14(m，11H)，6.98(s，1H)，5.02(t，J＝7.0Hz，1H)，3.80(dd，J＝6.3，6.3Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)ppm.
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝198.7，144.0，137.2，135.4，133.4，128.9，128.8，128.6，128.3，127.9，126.7，125.3，122.9，122.2，119.1，112.9，112.8，45.4，38.2ppm.
HRMSm/z[M]calcd for C23H18BrNO403.0572；found403.0575[M+].
實施例70.01摩爾5-甲氧基吲哚和0.01摩爾1，3-二苯基丙烯酮溶解在4毫升離子液[bmim][BF4]中，然后加入2.0毫克的氯化鈀，在120℃攪拌反應0.5小時，反應結束，加入乙醚萃取產物，萃取液加入石油醚進行重結晶，分離得到3-(1-氫-5-甲氧基吲哚-3-基)-1，3-二苯基-1-丙酮，產率85％。
mp 149-150℃IR(KBr)3369(N-H)，1678(C＝O)cm-1.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.90(br，1H)，7.55-7.18(m，8H)，6.96(s，1H)，6.96(s，1H)，6.81(d，J＝6.3Hz，2H)，5.05(t，J＝7.2Hz，1H)，3.84(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.72(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)ppm.
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ＝198.4，153.9，144.2，137.2，133.1，131.8，128.6，128.5，128.2，127.8，127.1，126.3，122.2，119.1，112.3，111.8，101.6，55.9，45.2，38.3ppm.HRMSm/z[M]calcd for C24H21NO2355.1572；found355.1570[M+].
權利要求
1.一種3位取代吲哚衍生物的制備方法，其特征在于以離子液體為反應溶劑，在氯化鈀催化下，吲哚和α，β-不飽和酮在100-130℃溫度下發(fā)生邁克爾加成反應0.4-3小時，萃取、重結晶、分離得到3位取代吲哚衍生物，吲哚和α，β-不飽和酮的摩爾當量比例為1-1.1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％-1.5％摩爾當量，反應式為 其中X＝H、鹵素、烷基、烷氧基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。R1、R2＝烷基、芳基，其中烷基為CnH2n+1，n＝1-4。
2.根據權利要求1所述的一種3位取代吲哚衍生物的制備方法，其特征在于所說的離子液體反應溶劑1一甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸鹽、1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸鹽。
3.根據權利要求1所述的一種3位取代吲哚衍生物的制備方法，其特征在于所說的反應溫度為110-130℃；反應時間為0.4-2小時。
4.根據權利要求1所述的一種3位取代吲哚衍生物的制備方法，其特征在于所說的吲哚和α，β-不飽和酮的摩爾當量比例為1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％-0.5％摩爾當量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3位取代吲哚衍生物的制備方法。它是以離子液體為反應溶劑，在氯化鈀催化下，吲哚和α，β－不飽和酮在100－130℃溫度下發(fā)生邁克爾加成反應0.4－3小時，萃取、重結晶、分離得到3位取代吲哚衍生物，吲哚和α，β－不飽和酮的摩爾當量比例為1－1.1∶1；催化劑氯化鈀的用量為吲哚的0.1％－1.5％摩爾當量。本發(fā)明與已有的合成方法相比，具有以下優(yōu)點1)反應條件溫和，不用隔絕空氣進行反應，反應時間短；2)使用鈀作催化劑，用量很少；3)使用了離子液體為反應溶劑，離子液體可以重復使用，有良好的應用前景；4)投料和后處理都非常簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化大生產。
文檔編號C07D209/12GK1834089SQ20061005039
公開日2006年9月20日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權日2006年4月18日
發(fā)明者林旭鋒, 崔孫良, 王彥廣 申請人:浙江大學