專利名稱：蝦青素的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及類胡蘿卜素產(chǎn)品的制備，具體地說是一種蝦青素化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
蝦青素是目前已工業(yè)化生產(chǎn)的8種類胡蘿卜素產(chǎn)品中合成難度最大、價值高的一種化合物，其廣泛應用于保健品、藥品、化妝品、食品及飼料等的生產(chǎn)中。在食品中，不僅可以著色，還可以有效地起到保鮮，防止變色、變味、變質(zhì)的作用，也可以用于飲料、食品、調(diào)料等的著色。蝦青素有艷麗的顏色，并可以與肌動蛋白非特意性結(jié)合，其應用于水產(chǎn)飼料中可以改善養(yǎng)殖魚類的皮膚和肌肉色澤，增加魚蝦類的抗病能力。
蝦青素的生產(chǎn)絕大部分都是通過化學合成法得到，工業(yè)化合成工藝路線大同小異，采用C9+C6→C15，C15+C10→C40合成工藝路線
以上路線用到三苯基膦，而反應得到蝦青素的最后一步副產(chǎn)三苯基氧膦，其毒性較大，不能殘留到食品、飼料中去，需要嚴格除去，后處理非常麻煩；三苯基膦分子量大、用量大，使生產(chǎn)成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種蝦青素化合物的合成新方法，其反應生成的副產(chǎn)物毒性很低且極易溶于水，很易除去，以簡化后處理，提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案蝦青素的合成新方法，其步驟如下a、2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯(簡稱十碳雙磷酸酯)溶于無水溶劑中，在氮氣保護下加入強堿，攪拌；b、向由a步得到的溶液中滴加溶于無水溶劑的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛(簡稱十五碳醛)，滴畢，然后倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水干燥劑干燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，之后冷卻、過濾，得蝦青素。本發(fā)明的合成路線如下
本發(fā)明的副產(chǎn)物為磷酸二酯單鈉(鉀或鋰)鹽，其毒性很低且極易容于水，很易除去，從而使后處理非常方便，提高產(chǎn)品質(zhì)量高，降低生產(chǎn)成本。
所述的蝦青素的合成新方法，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結(jié)構(gòu)式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構(gòu)成五元雜環(huán)或六元雜環(huán)的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
所述的蝦青素的合成新方法，2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯由2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯在強堿作用下重排發(fā)生雙鍵移位得到，所用堿量與原料的摩爾比優(yōu)選為1～1.5∶1，反應溫度優(yōu)選為-50～50℃；2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結(jié)構(gòu)式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構(gòu)成五元雜環(huán)或六元雜環(huán)的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
所述的蝦青素的合成新方法，a步反應的溫度優(yōu)選為-70℃～0℃。
所述的蝦青素的合成新方法，3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比優(yōu)選為1∶1～1.5，強堿與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比優(yōu)選為1～1.5∶1。
所述的蝦青素的合成新方法，強堿為有機鋰化物、有機鈉或鉀化物，所述的有機鋰化物優(yōu)選為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二硅烷氨基鋰或氨基鋰，所述的有機鈉優(yōu)選為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二硅烷氨基鈉或苯基鈉，所述的鉀化物優(yōu)選為叔丁醇鉀。
所述的蝦青素的合成新方法，無水溶劑是與強堿不發(fā)生反應的溶劑，其為烷烴類、芳香烴類或醚類溶劑，所述的烷烴類溶劑優(yōu)選為正己烷、甲基環(huán)己烷或正庚烷，芳香烴類溶劑優(yōu)選為甲苯，醚類溶劑優(yōu)選為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
對于兩個關(guān)鍵中間體十五碳醛和十碳雙磷酸酯的合成，我們采用了如下方法1、十碳雙磷酸酯的合成，以4-辛烯-2，7-二酮和亞甲基雙膦酸酯為原料，采用了經(jīng)典的Wittig-Horner反應，以幾乎定量收率得到 所用堿量與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比優(yōu)選為1.1～1.5∶1，亞甲基雙膦酸酯與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比優(yōu)選為1.1～1.3∶1，反應溫度優(yōu)選為-50～50℃，亞甲基雙膦酸酯價格便宜，毒性低。而起始原料4-辛烯-2，7-二酮的合成按文獻Hugues Bienayme.Tetrahedron Letters，Vol.35，No.37，pp6867-6868，1994的方法得到
或按文獻R.Ahmad，F(xiàn).Soudheimer，B.C.L.Weedon.J.Chem.Soc.，4089-4098，1952的方法合成 亞甲基雙膦酸酯可以用二溴甲烷和亞磷酸三烷基酯反應得到。
2、十五碳醛的合成方法如下參照文獻Reflections on carotenoid synthesis.Pure Appl.Chem.，66(5)，931-938，1994；或按文獻Kurt Bemhard and Hans Mayer.Recent advances in the synthesis of achiral carotenoids.PureAppl.Chem.，63(1)，35-44，1991的方法合成，最后一步氧化成醛采用化學上常規(guī)的方法用二氧化錳很容易氧化得到，反應方程式如下
本發(fā)明采用全新的反應原料2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯和3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛來合成蝦青素，具有以下有益效果反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物磷酸二酯單鈉(鉀或鋰)鹽毒性很低且極易容于水，很易除去，后處理非常方便，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)成本低。
具體實施例方式
下列實施例進一步詳細闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1雙(N，N-甲基，甲氧基)3-己烯二酰胺的合成反式3-己烯-1，6-二酸15g和二氯甲烷50mL混合，在冰浴下滴加草酰氯30g，控制溫度20℃以下，滴加完畢再滴加DMF1ml，將以上混合物于室溫下反應半小時，再于40℃左右反應兩小時。減壓蒸除溶劑，得到黃褐色油狀物。用氯仿30mL稀釋。另取氯仿50mL，吡啶50mL，N，O-二甲基羥氨鹽酸鹽25g混合后，冰浴下滴加上述制備好的酰氯的氯仿溶液?？刂茰囟仍?0℃以下反應24小時。反應完畢，加入水100mL，分層，再用100mL水洗分層，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，用無水乙醇100mL溶解，活性炭脫色，減壓蒸除無水乙醇，得到淡黃色固體17.5g，收率73％。
實施例24-辛烯-2，7-二酮的合成將碘甲烷18g，鎂3.5g，無水四氫呋喃100mL制備好的格氏試劑冷卻至-10℃以下，加入雙(N，N-甲基，甲氧基)3-己烯二酰胺化合物11.5g溶解于50mL無水四氫呋喃的溶液。滴加完畢于0℃以下再反應一小時，分別加入飽和氯化銨的水溶液100m和乙酸乙酯100mL，分層，再用100mL飽和氯化鈉的水溶液洗滌分層，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，常壓蒸除溶劑，得到4-辛烯-2，7-二酮4.7g，收率66％。
實施例32，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯的合成稱取60％的氫化鈉2.9g，用正己烷洗滌后，加入無水甲苯50mL，氮氣保護下滴加亞甲基雙膦酸二乙酯26g溶于20mL無水甲苯的溶液，控制溫度25℃以下，滴加完畢再反應半小時，將4-辛烯-2，7-二酮4.2g溶于20mL無水甲苯的溶液控制溫度25℃以下滴加，滴加完畢再反應一小時，反應完畢加入100mL水洗分層，有機層無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g。
實施例42，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯的合成2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g溶于50mL無水四氫呋喃，25℃以下，在氮氣保護下加入叔丁醇鉀2g，控制10℃-25℃溫度反應2小時，重排完全后到入100mL飽和氯化鈉的水溶液中，用5％的乙酸水溶液調(diào)PH至中性，分出有機層，水層用乙酸乙酯100mL萃取，分層，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯12g。
實施例56-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三-2-環(huán)己烯-1-酮的合成六碳炔醇羥基保護物3-甲基-4-炔-2-戊烯基(1′-甲基-1′-甲氧基)甲基醚37.7g溶于270mL無水四氫呋喃，冷卻至-10℃以下，加入100mL2M的正丁基鋰的己烷溶液，滴加完畢再于-10℃以下反應半小時，將35.0g九碳化合物2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氫-1，3-苯并二氧唑-5(6H)-酮溶于100mL無水四氫呋喃的溶液加入，于10℃左右反應4小時，控制溫度在0℃下，用150mL3N的硫酸加入水解1-2小時，200mL乙醚萃取，水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑，得到油狀物48.1g，用40異丙醚在-25℃結(jié)晶得到35.8g6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-3-戊烯-1-炔基)-2，4，4-三甲基-2-環(huán)己烯-1-酮，為淡黃色固體，mp91-93℃.用Zn/HOAc還原得到36.1g6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-環(huán)己烯-1-酮。
實施例63-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛的合成35g 6-羥基-3-(5-羥基-3-甲基-1，3-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-環(huán)己烯-1-酮溶于200mL二氯甲烷，加入二氧化錳40g，于室溫下反應10小時，反應完全后，過濾，蒸除溶劑，得到3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛34.2g。
實施例7蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯4.9g溶于50mL無水四氫呋喃，-25℃以下，在氮氣保護下加入叔丁醇鉀3.3g，于-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛5.0g溶于20mL無水四氫呋喃的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應2小時，到入100mL水中，混合物減壓蒸除大部分四氫呋喃，用200mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入50mL乙醇，在氮氣保護下回流12小時，冷卻，過濾，干燥，得到紫紅色結(jié)晶蝦青素4.3g，收率73％。
實施例8蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二乙酯10.0g溶于100mL無水四氫呋喃，-25℃以下，在氮氣保護下加入2N的六甲基二硅烷氨基鈉的四氫呋喃溶液25mL，于-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛10.0g溶于50mL無水四氫呋喃的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應2小時，到入300mL水中，混合物減壓蒸除大部分四氫呋喃，用300mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入150mL異丁醇，在氮氣保護下85℃～90℃轉(zhuǎn)位12小時，冷卻，過濾，干燥，得到紫紅色結(jié)晶蝦青素9.2g，收率78％。
實施例9蝦青素的合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸二異丙酯11.5g溶于200mL甲基叔丁基醚，-25℃以下，在氮氣保護下加入2N的六甲基二硅烷氨基鈉的甲基叔丁基醚溶液25mL，于-20℃以下攪拌半小時，將3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛10.0g溶于50mL甲基叔丁基醚的溶液滴加，控制溫度在-20℃以下，滴加完畢，自然升溫反應5小時，到入300mL水中，混合物減壓蒸除甲基叔丁基醚，用300mL二氯甲烷萃取，棄去水層，二氯甲烷有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸除溶劑二氯甲烷，加入150mL異丁醇，在氮氣保護下85℃～90℃轉(zhuǎn)位12小時，冷卻，過濾，干燥，得到紫紅色結(jié)晶蝦青素8.8g，收率75％。
權(quán)利要求
1.蝦青素的合成新方法，其步驟如下a、2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯溶于無水溶劑中，在氮氣保護下加入強堿，攪拌；b、向由a步得到的溶液中滴加溶于無水溶劑的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛，滴畢，然后倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水干燥劑干燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，之后冷卻、過濾，得蝦青素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結(jié)構(gòu)式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構(gòu)成五元雜環(huán)或六元雜環(huán)的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯由2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯在強堿作用下重排發(fā)生雙鍵移位得到，所用堿量與原料的摩爾比為1～1.5∶1，反應溫度為-50～50℃；2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的結(jié)構(gòu)式如下 ，其中R1、R2表示C1～C4的烷基，或是構(gòu)成五元雜環(huán)或六元雜環(huán)的碳原子部分-(CH2)n-，其中n為2或3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于2，7-二甲基-1，4，7-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的的制備方法如下順或反式4-辛烯-2，7-二酮與亞甲基雙膦酸酯在強堿作用下發(fā)生Wittig-Horner反應得到，所用堿量與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比為1.1～1.5∶1，亞甲基雙膦酸酯與4-辛烯-2，7-二酮的摩爾比為1.1～1.3∶1，反應溫度為-50～50℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于a步反應的溫度為-70℃～0℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-3-氧代-4-羥基環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯醛與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比為1∶1～1.5，強堿與2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-雙膦酸酯的摩爾比為1～1.5∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于所述的強堿為有機鋰化物、有機鈉或鉀化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于所述的有機鋰化物為正丁基鋰、甲基鋰、二異丙氨基鋰、六甲基二硅烷氨基鋰或氨基鋰，所述的有機鈉為叔丁醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、六甲基二硅烷氨基鈉或苯基鈉，所述的鉀化物為叔丁醇鉀。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于所述的無水溶劑是與強堿不發(fā)生反應的溶劑，其為烷烴類、芳香烴類或醚類溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的蝦青素的合成新方法，其特征在于所述的烷烴類溶劑為正己烷、甲基環(huán)己烷或正庚烷，芳香烴類溶劑為甲苯，醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明為蝦青素化合物的合成方法?，F(xiàn)有方法中產(chǎn)生的副產(chǎn)物三苯基氧膦毒性較大，后處理非常麻煩。本發(fā)明的技術(shù)方案為a.2，7－二甲基－2，4，6－辛三烯－1，8－雙膦酸酯溶于無水溶劑中，在氮氣保護下加入強堿，攪拌；b.向由a步得到的溶液中滴加溶于無水溶劑的3－甲基－5－(2，6，6－三甲基－3－氧代－4－羥基環(huán)己烯－1－基)－2，4－戊二烯醛，滴畢，然后倒入水中，將所得的混合物減壓蒸除無水溶劑，接著用有機溶劑萃取，棄去水層，有機層用無水干燥劑干燥，過濾，蒸除有機溶劑，加入醇類溶劑，在氮氣保護下回流，得蝦青素。本發(fā)明產(chǎn)生的副產(chǎn)物毒性很低且極易容于水，很易除去，后處理非常方便，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)成本低。
文檔編號C07F9/00GK101045702SQ20061005010
公開日2007年10月3日 申請日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者皮士卿, 潘亞金, 李斌, 勞學軍 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠