專利名稱：普盧利沙星及其關(guān)鍵中間體nm441的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一制備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關(guān)鍵中間體NM441的新方法
背景技術(shù)：
喹諾酮類抗菌藥是今年迅速發(fā)展起來的抗感染藥，已占世界抗生素市場的18.5％，平均年增長率為7％，是抗感染藥物中開發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。其發(fā)展分為4個階段第一階段為發(fā)展初期，產(chǎn)品為萘啶酸、吡哌酸，僅有中等抗菌活性，藥代動力學(xué)及安全性不理想，目前基本屬于淘汰品種。第二階段開始，喹諾酮進(jìn)入快速發(fā)展時期，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，已經(jīng)超過了青霉素族，達(dá)到了第一代、第二代頭孢菌素的效果，代表藥有諾氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星。第三階段是進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來的新上市產(chǎn)品，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學(xué)上抗菌普擴大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、支原體及細(xì)胞內(nèi)至病菌，抗菌活性也大大提高，同時藥代動力學(xué)及安全性也有了很大改善，綜合臨床療效達(dá)到了新的水平，學(xué)術(shù)界公認(rèn)已完全達(dá)到了或超過了第三代頭孢菌素的效果。第四階段是指20世紀(jì)90年代后期開始研制，并已陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗的最新一代喹諾酮產(chǎn)品，有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌力達(dá)到了新的高峰，對大部分致病菌來講，已經(jīng)達(dá)到或超過了抗菌藥物的王牌β-內(nèi)酰胺類抗生素。
普盧利沙星片劑商品名Quisnon，由日本新藥公司和明治制果公司共同研發(fā)的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年7月31日獲準(zhǔn)在日本上市。該品對抗革蘭氏陰性及陽性菌均具有很好的活性，特別是對綠膿桿菌為首的抗革蘭陰性菌的抗菌力強，毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好，反復(fù)給藥在體內(nèi)無蓄積性是其最顯著的特征，因而受到關(guān)注。
目前報道的制備普盧利沙星的技術(shù)方法均是以3，4-二氟苯基異硫氰酸酯為起始原料制備得到，工藝復(fù)雜，原材料價格高，本發(fā)明提供的工藝方法以3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯為起始原料制備得到，具有原材料價格便宜易得，工藝簡單，成本低的特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種制備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關(guān)鍵中間體NM441的新方法，其結(jié)構(gòu)如下 其中，R為 該方法包括以下步驟步驟1將初始化合物KCH(COOC2H5)2經(jīng)烴化反應(yīng)得到式(3)化合物。
所述初始化合物3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯是已知化合物，可以通過J.Heterocyclic Chem.，29，1117(1992)中的技術(shù)制備得到。
所述烴化反應(yīng)的條件為采用烴化劑為KCH(COOC2H5)2；反應(yīng)底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，優(yōu)選10～45℃；該反應(yīng)在烴類、醚類或者醇類溶劑中進(jìn)行，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙醇等，優(yōu)選乙醇。
步驟2將式(3)化合物經(jīng)乙酯化反應(yīng)得到式(4)化合物。
所述乙酯化反應(yīng)的條件為采用溴乙烷，硫酸二乙酯，原甲酸三乙酯等為乙基化劑，優(yōu)選硫酸二乙酯；反應(yīng)底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，優(yōu)選10～45℃；該反應(yīng)在烴類、醚類或者醇類溶劑中進(jìn)行，這里我們選用乙醇。
步驟3將式(4)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(5)化合物。
所述閉環(huán)反應(yīng)的條件為采用芳香烴或鹵代芳香烴類作溶劑進(jìn)行回流，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等，優(yōu)選二甲苯；反應(yīng)溫度在110～200℃之間。
步驟4將式(5)化合物經(jīng)氯化反應(yīng)得到化合物(6a)和(6b)。
所述氯化反應(yīng)的條件為采用N-氯代丁二酰亞胺、磺酰氯等為氯化劑進(jìn)行氯代，反應(yīng)底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，優(yōu)選1∶1.5；反應(yīng)溫度在20～80℃之間，優(yōu)選50～80℃；該反應(yīng)在烴類、鹵代烴類溶劑中進(jìn)行，如正己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷，三氯甲烷等，優(yōu)選環(huán)己烷。
步驟5將式(6)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(9)化合物。
所述閉環(huán)反應(yīng)的條件為采用無機堿縛酸劑進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉等，優(yōu)選乙酸鉀；反應(yīng)底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間，優(yōu)選1∶3.5；反應(yīng)溫度在50～75℃之間；該反應(yīng)在醚類溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃，二氧六環(huán)，優(yōu)選四氫呋喃。
步驟6將式(9)化合物經(jīng)水解反應(yīng)得式(10)化合物。
所述水解反應(yīng)的條件為采用的無機堿進(jìn)行水解反應(yīng)，如氫氧化鉀、氫氧化鈉等，優(yōu)選氫氧化鉀；反應(yīng)底物與堿的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，優(yōu)選1∶2.5；應(yīng)溫度在20～80℃之間，優(yōu)選40～60℃；該反應(yīng)在醇-水體系中進(jìn)行，如甲醇-水體系，乙醇-水體系，叔丁醇-水體系，優(yōu)選叔丁醇-水體系，反應(yīng)底物與醇-水的質(zhì)量配比在1∶1∶1～1∶50∶50之間，優(yōu)選1∶10∶8。
步驟7將式(10)化合物在縛酸劑存在下進(jìn)行烴化反應(yīng)得到式(1)化合物。
其中R為 所述烴化反應(yīng)的條件為采用烴化劑為無水哌嗪或5-甲基-4甲基哌嗪-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮；反應(yīng)底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間；反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，優(yōu)選0～45℃；該反應(yīng)在醚類或偶極非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，如乙二醇單甲醚，乙二醇單二醚，N，N′-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基乙酰胺，HMPA等，優(yōu)選N，N′-二甲基甲酰胺。
其中5-甲基-4-甲基哌嗪-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮是已知化合物，可以通過CN200410024277.4中的技術(shù)制備得到。
同時，式(9)化合物也可以通過式(5)化合物經(jīng)以下方法制備。
步驟1將式(5)化合物經(jīng)?；磻?yīng)得到式(7)化合物。
所述?；磻?yīng)的條件為步驟1的反應(yīng)條件為采用酰氯或酸酐為酰化劑進(jìn)行?；?，如甲酰氯，乙酰氯，丙酰氯，乙酸酐等，優(yōu)選乙酸酐；反應(yīng)底物與?；瘎┑哪柵浔仍?∶1～1∶3之間，優(yōu)選1∶1.5；反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，優(yōu)選-5～15℃；該反應(yīng)在鹵代烴類溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷，三氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。
步驟2將式(7)化合物經(jīng)氯代反應(yīng)得到式(8)化合物。
所述氯代反應(yīng)的條件為采用為氯代劑進(jìn)行氯化，如NCS，磺酰氯等，優(yōu)選NCS；反應(yīng)底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間，優(yōu)選1∶1.5；反應(yīng)溫度在0～80℃之間，優(yōu)選20～50℃；該反應(yīng)在烴類、鹵代烴類溶劑中進(jìn)行，如正己烷，環(huán)己烷，二氯甲烷，三氯甲烷等，優(yōu)選環(huán)己烷。
步驟3將式(8)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(9)化合物。
所述閉環(huán)反應(yīng)的條件為采用無機堿縛酸劑進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉等，優(yōu)選乙酸鉀；反應(yīng)底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間，優(yōu)選1∶3.5；反應(yīng)溫度在50～75℃之間；該反應(yīng)在醚類溶劑中進(jìn)行，如四氫呋喃，二氧六環(huán)，優(yōu)選四氫呋喃。以上步驟制備式(1)化合物的方法可以通過下列反應(yīng)方程式加以更詳細(xì)的說明
本發(fā)明的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點在于，原材料便宜，收率高，反應(yīng)步驟少，成本低，更能滿足大規(guī)模生產(chǎn)的需要。
具體實施例方式以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1[[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]亞甲基]巰鉀丙二酸二乙酯(3)將研細(xì)的KOH(90％)66g懸浮于1，4-二氧六環(huán)2000ml中，攪拌下在20～30℃于1小時內(nèi)滴加丙二酸二乙酯170g(1.06mol)，其間不斷析出白色乳狀固體，滴加完畢后再于20～30℃保溫攪拌1小時，隨即傾入3-氟-4-氯苯基異硫氰酸酯198g(1.06mol)，反應(yīng)放熱升溫到35℃左右，于45℃保溫反應(yīng)3小時，濾集固體，少許乙醚淋洗，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物366g(收率90％)。
實施例21-((3-氯-4-氟-苯基)胺基)-1-(乙基硫代)-丙二酸二乙酯(4)將308.4g(0.8mol)化合物3溶解于DMF1000ml中，攪拌下在20～30℃于1小時內(nèi)滴加硫酸二乙酯185g(1.2mol)，滴加完畢后再于20～30℃保溫攪拌1小時，再升溫到45℃保溫攪拌反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液倒入4L冰水中，以1000ml*3二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥3小時以上，80℃以下減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物258g(收率85.2％)，為目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例31-(3-氯-4-氟-苯基)胺-1-(乙基硫代)-亞甲基-丙二酸二乙酯(4)將乙醇鉀(98％)85.7g(1mol)懸浮于無水乙醇1000ml中，攪拌下在20～30℃于1小時內(nèi)滴加丙二酸二乙酯168g(1.05mol)，其間不斷析出白色乳狀固體，滴加完畢后再于20～30℃保溫攪拌1小時，隨即傾入3-氟-4-氯苯基異硫氰酸酯187.5g(1mol)，反應(yīng)放熱，再于45℃保溫反應(yīng)3小時，冷卻降溫到25℃滴加硫酸二乙酯200g(1.3mol)，滴加完畢后于20～30℃保溫攪拌1小時，再升溫到45℃保溫攪拌反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液倒入4L冰水中，以1000ml*3二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥3小時以上，45℃以下減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物304g(收率80.3％)，為目標(biāo)產(chǎn)物。
實施例46-氟-7-氯-4-羥基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)將303g(0.8mol)化合物4溶解于二甲苯2000ml中，攪拌升溫至回流反應(yīng)3小時，隨后冰水冷卻降溫到0℃，沖入正己烷2000ml，0℃下攪拌析晶3小時，濾集析出的固體，烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物208g(收率79％)。
實施例56-氟-7-氯-4-羥基-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(5)將300.4g(0.8mol)化合物4溶解于鄰二氯苯1000ml中，攪拌升溫至回流反應(yīng)0.5小時，隨后冰水冷卻降溫到0℃，沖入正己烷2000ml，0℃下攪拌析晶3小時，濾集析出的固體，烘干，得目標(biāo)產(chǎn)物183g(收率69.4％)。
實施例66-氟-7-氯-1-氯代-4-氧代-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(6a)6-氟-7-氯-4-氧代-2-(1-氯代乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯(6b)將33g(0.1mol)化合物5懸浮于正己烷200ml中，攪拌升溫至回流，于1小時內(nèi)緩緩滴加磺酰氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液，滴完后減壓膜除溶劑至干，殘余物柱層析，洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得目標(biāo)產(chǎn)物31.3g(收率86％)。
實施例76-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將32.8g(0.1mol)化合物8溶于THF300ml中，加入無水乙酸鉀49g(0.5mol)，升溫攪拌回流反應(yīng)3小時，冰水降溫到室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物22.5g(收率75.1％)。
實施例86-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將164.8g(0.5mol)化合物5，NCS 80.1g(0.6mol)懸浮于二氯甲烷2000ml中，紫外光照射下攪拌回流1.5小時，減壓于40℃以下脫除溶劑至干，固體殘余物中加入THF1250ml，無水乙酸鉀230g(2.4mol)，升溫攪拌回流反應(yīng)3小時，冰水降溫到室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物113g(收率69％)。
實施例96-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將164.8g(0.5mol)化合物5懸浮于正己烷1800ml中，攪拌升溫至回流，于回流狀態(tài)下緩緩滴加磺酰氯，滴加時間約1.5小時，滴完后再回流反應(yīng)4小時，減壓于40℃以下脫除溶劑至干，固體殘余物中加入THF1250ml，無水乙酸鉀230g(2.4mol)，升溫攪拌回流反應(yīng)3小時，冰水降溫到室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物102g(收率62.3％)。
實施例104-乙?；?6-氟-7-氯-1-2-(乙基硫代)喹啉-3-羧酸乙酯(7)
將65.9g(0.2mol)化合物5懸浮于二氯甲烷450ml中，攪拌下冰水降溫體系到0℃，加入三乙胺30.4g(0.3mol)，繼續(xù)攪拌10分鐘，緩緩滴加乙酰氯16.4 g滴完后再于0℃攪拌反應(yīng)1小時，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，以1N鹽酸調(diào)節(jié)PH值＝6～7，有機相水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓脫除溶劑至干，殘余物中加入正己烷250ml，攪拌析晶3小時，濾集析出固體，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物71g(收率95.6％)。
實施例114-乙酰基-2-(1-氯代乙基)硫代-6-氟-7-氯喹啉-3-羧酸乙酯(8)將37.2g(0.1mol)化合物7懸浮于正己烷200ml中，攪拌升溫至回流，于1小時內(nèi)緩緩滴加磺酰氯30g(0.22mol)和300ml正己烷的溶液，滴完后減壓脫除溶劑至干，殘余物柱層析，洗脫劑(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得目標(biāo)產(chǎn)物33.4g(收率82.3％)。
實施例126-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯(9)將40.1g(0.1mol)化合物8溶于THF300ml中，加入無水乙酸鈉41g(0.5mol)，升溫攪拌回流反應(yīng)3小時，冰水降溫到室溫，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，濾集析出固體，少許甲醇淋洗，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物25.3g(收率77.3％)。
實施例136-氟-7-氯-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸(10)將32.8g(0.1mol)化合物9懸浮于17.1 g(0.3mol)KOH，250ml叔丁醇，85ml水所配置的溶液中，攪拌升溫至50℃保溫反應(yīng)1.5小時，將反應(yīng)混合物沖入到1L冰水中，以1N醋酸調(diào)節(jié)PH＝6～7，析出大量類白色固體，濾集析出固體，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物28.4g(收率94.8％)。
實施例146-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸(1a)將90g(0.3mol)化合物10，無水哌嗪34.5g，加入到吡啶120g(1.5mol)中，攪拌升溫至回流反應(yīng)12小時，將反應(yīng)混合物沖入到3L冰水中，濾集固體，干燥，得目標(biāo)產(chǎn)物 90.3g(收率86.2％)。
實施例156-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-(1，3)噻丁啶并(3，2-a)喹啉-3-羧酸(1b)將90g(0.3mol)化合物10，5-甲基-4-哌嗪甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯二酮65.5g(0.3mol)，加入到吡啶120g(1.5mol)中，攪拌升溫至回流反應(yīng)15小時，減壓脫除溶劑至干，得普盧利沙星粗品103g，粗品用1∶50的乙睛精制，得普盧利沙星精制品87.6g(收率63.3％)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如下的式(1)化合物。 其中R為
2.權(quán)力要求1的化合物的制備方法，其特征在于經(jīng)過以下步驟步驟1將初始化合物(2)經(jīng)烴化反應(yīng)得到式(3)化合物。 步驟2將式(3)化合物經(jīng)酯化反應(yīng)得到式(4)化合物。 步驟3將式(4)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(5)。 步驟4將式(5)化合物經(jīng)氯代反應(yīng)得到式(6)化合物。 步驟5將式(6a)或者式(6b)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(9)化合物。 步驟6將式(9)化合物經(jīng)水解反應(yīng)得到式(10)化合物。 步驟7將式(10)化合物經(jīng)烴化反應(yīng)得到式(1)化合物。 其中R為
3.權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于其中，式(9)化合物也可以通過式(5)化合物經(jīng)以下方法制備。步驟1將式(5)化合物經(jīng)乙酰化反應(yīng)得到式(7)化合物。 步驟2將式(7)化合物經(jīng)氯代反應(yīng)得到式(8)化合物。 步驟3將式(8)化合物經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)得到式(9)化合物。
4.權(quán)力要求2的制備方法，其特征在于步驟1的反應(yīng)條件為采用KCH(COOC2H5)2為烴化劑，反應(yīng)底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間，反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，該反應(yīng)在烴類、醚類或者醇類溶劑中進(jìn)行。步驟2的反應(yīng)條件為采用如溴乙烷、硫酸二乙酯等乙基化劑進(jìn)行酯化，反應(yīng)底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，該反應(yīng)在烴類、醚類或者醇類溶劑中進(jìn)行。步驟3的反應(yīng)條件為采用如甲苯、二甲苯等芳香烴；氯苯、二氯苯等鹵代芳香烴作溶劑進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度在110～200℃之間。步驟4的反應(yīng)條件為采用諸如N-氯代丁二酰亞胺、磺酰氯等氯化劑進(jìn)行氯化，反應(yīng)底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應(yīng)溫度在20～80℃之間，該反應(yīng)在烴類、鹵代烴溶劑中進(jìn)行。步驟5的反應(yīng)條件為采用堿作縛酸劑進(jìn)行閉環(huán)，反應(yīng)底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應(yīng)溫度在50～75℃之間，該反應(yīng)在醚類溶劑中進(jìn)行。步驟6的反應(yīng)條件為式(9)化合物在無機堿存在下，在醇-水體系中進(jìn)行水解，反應(yīng)底物與無機堿的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應(yīng)底物與醇-水的質(zhì)量配比在1∶1∶1～1∶15∶15之間反應(yīng)溫度在20～80℃之間。步驟7的反應(yīng)條件為采用R為烴化劑，反應(yīng)底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間，反應(yīng)溫度在-10～85℃之間，該反應(yīng)在偶極非質(zhì)子溶劑，醚類溶劑或者有機堿類溶劑中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于步驟1的反應(yīng)條件為采用乙酰氯，乙酸酐等為?；瘎┻M(jìn)行?；?，反應(yīng)底物與?；瘎┑哪柵浔仍?∶1～1∶3之間，反應(yīng)溫度在-10～50℃之間，該反應(yīng)在烴類、鹵代烴類或者醇類溶劑中進(jìn)行。步驟2的反應(yīng)條件為采用如NCS，磺酰氯等氯化劑進(jìn)行氯化，反應(yīng)底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間；反應(yīng)溫度在0～50℃之間，該反應(yīng)在烴類、鹵代烴類溶劑中進(jìn)行。步驟3的反應(yīng)條件為采用無機堿作縛酸劑進(jìn)行閉環(huán)，反應(yīng)底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應(yīng)溫度在50～75℃之間，該反應(yīng)在醚類溶劑中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供制備式(1)化合物的方法。其中R結(jié)構(gòu)如圖。
文檔編號C07D513/00GK101070327SQ20061004018
公開日2007年11月14日 申請日期2006年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月11日
發(fā)明者劉定明, 吳賓, 王思清, 石衛(wèi)兵, 顏文革 申請人:亞邦化工集團(tuán)有限公司, 常州亞邦醫(yī)藥研究所有限公司