專利名稱：普盧利沙星復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種普盧利沙星復(fù)方制劑，用于治療細(xì)菌感染性疾病。
背景技術(shù)：
普盧利沙星(Prulifloxacin)是由日本新藥公司研制開發(fā)的第四代喹諾酮類抗菌藥，其化學(xué)名為6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，分子式C21H20FN3O6S，分子量461.46。普盧利沙星具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性，臨床用于治療細(xì)菌性感染具有良好的療效。但近年來，由于抗生素的大量使用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，臨床治療細(xì)菌性感染出現(xiàn)了復(fù)雜性、難治性和反復(fù)性等問題的困擾。同時(shí)細(xì)菌性感染反復(fù)發(fā)作的患者還普遍存在著免疫水平低下的問題。根據(jù)現(xiàn)代免疫學(xué)的研究表明，低免疫水平導(dǎo)致治療周期變長，細(xì)菌耐藥性增加，而且單純依靠外源性抗菌藥不足以完全達(dá)到致病菌徹底清除。
匹多莫德，是八十年代末由意大利Poli化學(xué)工業(yè)公司合成出的是一種內(nèi)源性調(diào)節(jié)藥物，具有機(jī)體免疫功能促進(jìn)作用，能夠迅速提高患者的免疫水平。其化學(xué)名為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，分子式C9H12N2O4S，分子量244.26。匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽，一種免疫促進(jìn)劑，它既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)又促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)?？稍鰪?qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細(xì)胞；促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下時(shí)改變的輔助性T細(xì)胞(CD4)與抑制性T細(xì)胞(CD8)的比值恢復(fù)正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性。
目前，還未有將普盧利沙星與匹多莫德聯(lián)合用于治療細(xì)菌感染性疾病的報(bào)導(dǎo)，發(fā)明人對這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用進(jìn)行了研究和大量試驗(yàn)，終得本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能通過內(nèi)源性提高患者免疫水平以及外源性殺滅細(xì)菌的復(fù)方制劑。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案一種普盧利沙星復(fù)方制劑，其活性成分的組成特征為普盧利沙星50-600mg匹多莫德200-1600mg。
按上述活性成分組成，加入藥劑學(xué)可接受的輔料，可以制成任何藥劑學(xué)可接受的劑型。
所述輔料選自淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、亞硫酸鈉、右旋糖苷、吐溫80、甘露醇和山梨脂中的任意一種或幾種。
所述的藥劑學(xué)可接受的劑型可以為口服劑或注射劑，口服劑為片劑、丸劑、膠囊或滴丸，注射劑可以為水針、粉針或輸液劑。
利用普盧利沙星與匹多莫德制備所需藥物的各種劑型時(shí)，可以按照藥劑學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。如將該提取物與一種或多種載體混合，然后制成相應(yīng)的劑型。
本發(fā)明的作用機(jī)理如下普盧利沙星的作用機(jī)制是主要通過通過抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II和IV的活性，從而抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)過程導(dǎo)致細(xì)菌死亡。普盧利沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，幾乎沒有光敏副反應(yīng)。該藥既保留了抗革蘭氏陰性菌的高活性，又明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽性菌的活性，特別是對綠膿桿菌為首的革蘭氏陰性菌的抗菌力超過目前已上市的所有沙星類藥物。據(jù)體外試驗(yàn)和臨床使用結(jié)果均表明，普盧利沙星抗菌譜廣泛，對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌屬、摩拉克氏菌屬、大腸菌屬、志賀氏菌、沙門氏菌屬、檸檬酸細(xì)菌屬、克雷伯氏菌屬、腸菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、霍亂菌、流感菌、綠膿菌等所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、耳鼻科感染、消化系統(tǒng)感染、腸炎、皮膚軟組織感染及外科感染等均有良好治療作用。由于其療效確切、副作用較小、價(jià)格適中受到普遍歡迎。
匹多莫德作為免疫刺激劑，能迅速提升免疫水平，能在療程上配合普盧利沙星治療細(xì)菌性感染疾病具有時(shí)間上的一致性，并達(dá)到縮短療程并減少復(fù)發(fā)的目的，也有助于減少細(xì)菌耐藥發(fā)生的幾率。
本發(fā)明提供的普盧利沙星復(fù)方制劑相對于現(xiàn)有技術(shù)來說，具有如下有益效果(1)兩種藥物采用復(fù)方制劑，具有較好的協(xié)同作用，其適用范圍更廣，臨床各科常見細(xì)菌性感染均能發(fā)揮抗菌活性，同時(shí)還能控制其他非常見病原體所致感染的發(fā)生。
(2)兩種藥物吸收后均能體內(nèi)分布均勻，兩者不存在相互作用，體內(nèi)亦無積蓄作用，均以原形方式經(jīng)尿路排出，安全性良好。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明技術(shù)方案及效果，并不以此限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。
實(shí)施例1普盧利沙星200g匹多莫德 800g淀粉 200g微晶纖維素250g低取代羥丙基纖維素80g羥丙基纖維素 80g微晶纖維素(外)50g硬脂酸鎂(外) 12g40％乙醇 適量壓片制成 1000粒其制備方法為
(1)分別將各原、輔料過100目篩(2)制粒①將處方量內(nèi)加的輔料加入混合器中，干混10分鐘；②將混合好的原輔料中加入適量40％乙醇，混合制成軟材，用36目篩制粒；③將顆粒于60攝氏度左右干燥，加入處方量外加的輔料，混勻，以36目篩整粒；(3)壓片即得。
每粒含普盧利沙星0.2g，匹多莫德0.8g。
實(shí)施例2取普盧利沙星200g，匹多莫德800g，吐溫8015.5g，甘露醇90g，加入注射用水2000ml使全部溶解，加1％活性炭去熱原，過0.22μm微孔濾膜，分裝于1000支10ml西林瓶中，冷凍干燥，得注射用粉針劑。
以下實(shí)施例均以活性成分表示。
實(shí)施例3普盧利沙星50mg；匹多莫德200mg。
實(shí)施例4普盧利沙星100mg；匹多莫德400mg。
實(shí)施例5普盧利沙星150mg；匹多莫德600mg。
實(shí)施例6普盧利沙星200mg；匹多莫德800mg。
實(shí)施例7普盧利沙星300mg；匹多莫德1000mg。
實(shí)施例8普盧利沙星350mg；匹多莫德1200mg。
實(shí)施例9普盧利沙星400mg；匹多莫德1400mg。
實(shí)施例10普盧利沙星500mg；匹多莫德1500mg。
實(shí)施例11普盧利沙星600mg；匹多莫德1600mg。
實(shí)施例12普盧利沙星600mg；匹多莫德200mg。
實(shí)施例12普盧利沙星600mg；匹多莫德800mg。
下面以普盧利沙星與匹多莫德復(fù)方制劑治療慢性泌尿生殖系感染急性發(fā)作臨床療效報(bào)告，說明本發(fā)明的有益效果。
觀察普盧利沙星與匹多莫德復(fù)方制劑對慢性泌尿生殖系感染急性發(fā)作的臨床療效[方法]1、病例選擇共觀察慢性泌尿生殖系感染急性發(fā)作病人95例，其中男57例，女38例，平均年齡56.3歲，具有以下癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查(1)泌尿道刺激癥狀尿頻、尿急、尿痛。
(2)或伴尿色黃赤或尿口有白色分泌物，腰痛，小腹疼痛等。
(3)尿常規(guī)沉渣鏡檢，白細(xì)胞＞10個(gè)/HP，或少量蛋白，紅細(xì)胞。
(4)中段尿路培養(yǎng)，細(xì)菌定量培養(yǎng)菌數(shù)＞105/ml。
并排除患有尿道綜合證，泌尿系統(tǒng)結(jié)核，尿路結(jié)石，急慢性腎炎等泌尿系統(tǒng)疾病病例。所有病例隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組患者年齡、性別和病情經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)p＞0.05，具有可比性。
2、觀察指標(biāo)
(1)、臨床癥狀觀察觀察治療前后尿頻、尿急、尿痛、尿色黃赤，腰痛，小腹疼痛等癥狀，采用積分方法。
(2)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)觀察觀察治療前后尿常規(guī)、清潔中段尿培養(yǎng)以及治療前及停藥時(shí)檢測中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)及吞噬百分率等。
3、治療方法治療組給予普盧利沙星與匹多莫德復(fù)方制劑(普盧利沙星200mg，匹多莫德800mg)，靜脈滴注，Bid，連續(xù)15天；對照組給予普盧利沙星，200mg，靜脈滴注，Bid，連續(xù)15天。兩組的對癥治療措施相同。
4、評分方法及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(1)、評分方法(采用積分評估的方法)I、治療前臨床癥狀及客觀指標(biāo)評分

(-)記0分(+)記1分(++)記2分(+++)記3分II、治療后評分方法
治療前即初診時(shí)具有的癥狀為3分；治療后癥狀減輕為2分；明顯減輕為1分；癥狀消失為0分。
(2)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理臨床癥狀的改善采用ridit分析，其他資料如是計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料則用t檢驗(yàn)，p＜0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的標(biāo)準(zhǔn)。
1、表1可見，兩組患者治療前后主要臨床癥狀的積分變化，治療組與對照組有顯著性差異(p＜0.05)表1、兩組治療前后主要癥狀的改善情況對比

2、兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化表2.1治療組病人(n＝60)治療前后尿常規(guī)、清潔中段尿培養(yǎng)改善情況 表2.2對照組病人(n＝35)治療前后尿常規(guī)、清潔中段尿培養(yǎng)改善情況
表3兩組病人治療前后中性粒細(xì)胞吞噬指數(shù)和中性粒細(xì)胞天噬百分率情況
通過表1至表3的結(jié)果可以看出，治療組跟對照組的最終治療均具有顯著的效果。同時(shí)，采用復(fù)方制劑的治療組在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，改善明顯，免疫學(xué)功能得到提高，特別是中性粒細(xì)胞功能得到明顯提高，這表明匹多莫德起到了免疫促進(jìn)的作用。與此相對應(yīng)的是，治療組的臨床癥狀平均第六天就有明顯的好轉(zhuǎn)，而對照組持續(xù)至第十天才顯效，差距明顯(p＜0.05)，說明了療效的改善確實(shí)與免疫水平的提高相關(guān)，也證明了匹多莫德與普盧利沙星復(fù)方制劑具有縮短療程的效果。研究表明，復(fù)方制劑既通過匹多莫德內(nèi)源性提高機(jī)體的抗感染免疫能力，增強(qiáng)抗感染作用又通過普盧利沙星外源性直接殺滅致病菌，具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，用于臨床治療抗細(xì)菌性感染應(yīng)具有良好的效果。
權(quán)利要求
1.一種普盧利沙星復(fù)方制劑，其特征在于其活性成分組成為普盧利沙星50-600mg匹多莫德200-1600mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普盧利沙星復(fù)方制劑，其特征在于以所述的活性成分，加入藥劑學(xué)可接受的輔料，制成藥劑學(xué)可接受的劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的普盧利沙星復(fù)方制劑，其特征在于所述輔料選自淀粉、微晶纖維素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、亞硫酸鈉、右旋糖苷、吐溫80、甘露醇和山梨脂中的任意一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的普盧利沙星復(fù)方制劑，其特征在于所述的藥劑學(xué)可接受的劑型為口服劑或注射劑，口服劑為片劑、丸劑、膠囊或滴丸，注射劑為水針、粉針或輸液劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普盧利沙星復(fù)方制劑，用于治療細(xì)菌感染性疾病。其組成為普盧利沙星50－600mg，匹多莫德200－1600mg。按該組成加入藥劑學(xué)可接受的輔料，制成藥劑學(xué)可接受的劑型，用于臨床治療細(xì)菌感染性疾病，有提高了機(jī)體的免疫水平來配合普盧利沙星外源性殺滅細(xì)菌的功效。
文檔編號A61K9/20GK1836662SQ20061006718
公開日2006年9月27日 申請日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日
發(fā)明者劉全勝, 夏中寧, 舒軍, 林學(xué)良 申請人:夏中寧