專利名稱：制備馬波沙星及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備馬波沙星的中間體及其衍生物的方法以及制備馬波沙星和包含馬波沙星的藥物制劑的方法。
背景技術(shù)：
馬波沙星是下式的9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基_1_哌嗪基)_7_氧代-7H-吡啶并(3，2，1-ij) (4，2，I)苯并噁二嗪-6-羧酸的通用名
權(quán)利要求
1.制備式I的化合物的方法，
2.權(quán)利要求I的方法，其特征在于通過使其中R是H或乙基，R’是H并且X是4-哌嗪基的式II的化合物與氫氧化四甲銨反應(yīng)來制備其中R和R’是H并且X是4-甲基哌嗪基的式I的化合物。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其特征在于在凈條件下或在不存在溶劑的情況下進行所述方法。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其特征在于式II的化合物與式III的化合物的比率為 1:3-1:6。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其特征在于所述方法包括另外的使式I的化合物與甲酸和甲醛環(huán)化以獲得式IV的化合物的步驟
6.一鍋法制備式IV的馬波沙星或其衍生物的方法
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于使用其中R選自H、甲基、乙基；X是4-甲基哌嗪并且R’是H或甲酰基的式II的化合物。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于使用其中R是H;X是4-甲基哌嗪并且R’是H的式II的化合物(式IIa)。
9.權(quán)利要求6-8的方法，其特征在于在凈條件下或在不存在溶劑的情況下進行步驟a)。
10.權(quán)利要求6-9的方法，其特征在于式II的化合物與式III的化合物的比率是1:3-1:6。
11.權(quán)利要求8-10中任一項的方法，其中通過用酸或堿水解其中R是C1-C6烷基，R’是甲?；⑶襒是N-甲基哌嗪的式(II)的化合物(式IIc)，或者通過使其中R是H，R’是H并且X是F的式(II)的化合物(式IId)與N-甲基哌嗪反應(yīng)來獲得式(IIa)的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中通過使其中1 是(^-(6烷基，R’是甲?；⑶襒是F的式(II)的化合物(式IIb)與N-甲基哌嗪反應(yīng)來獲得式(IIc)的化合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中通過用酸或堿水解其中1 是(^-(6烷基，R’是甲?；⑶襒是F的式(II)的化合物(式IIb)來獲得式(IId)的化合物。
14.權(quán)利要求12或13的方法，其還包括使化合物(IIa)與氫氧化銨(III)反應(yīng)以得到相應(yīng)的式⑴的化合物，并使化合物⑴與HCOOH和HCHO環(huán)化以形成馬波沙星(IV)。
15.純化馬波沙星或其包含哌嗪基團的衍生物、中間體或前體的方法，其包括以下步驟 a’)在酸的存在下將馬波沙星或其包含哌嗪基團的馬波沙星衍生物、中間體或前體溶解于水中， b’)任選地向步驟(a’)的混合物中加入活性碳， c’)將步驟(a’)或(b’)的混合物通過濾器過濾，所述濾器優(yōu)選為活性炭濾器， d’)通過加入堿性試劑來沉淀步驟(c’)的產(chǎn)物。
16.馬波沙星，其是根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備的。
17.權(quán)利要求16的馬波沙星，其包含少于0.01%(HPLC面積)的二聚體雜質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明記載了制備馬波沙星及其中間體的方法，所述方法包括使式III的氫氧化銨NR1R2R3R4(其中R1、R2、R3和R4獨立地選自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或雜芳基)與式II的化合物(其中R選自H、烷基、芳基烷基、堿金屬陽離子、NH4陽離子、NR1R2R3R4陽離子；X是鹵素(例如氯、溴、氟)、哌嗪基(其可為取代的或未取代的)；并且R′選自H、甲?；駽OO烷基)反應(yīng)。
文檔編號C07D215/58GK102712598SQ201080061785
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月19日
發(fā)明者A·皮卡瓦, I·普拉波爾, I·科倫茨, J·依斯克拉, J·普采利, M·魯日奇, R·楚佩特 申請人:新梅斯托克爾卡·托瓦納·茲德拉維爾公司