專利名稱：一種合成虎眼萬年青皂甙的脫除保護基的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成OSW-1的脫除保護基的方法，即在含水溶劑中和酸的催化下，一步脫除多個保護基，得到天然產(chǎn)物OSW-1。利用同樣的方法也可以得到一系列OSW-1的類似物。
背景技術(shù)：
虎眼萬年青皂甙(OSW-1)是一種從原產(chǎn)于南非的常綠觀賞植物Ornithogalumsaunderside的地下球莖中分離出的具有膽固醇骨架的皂甙，它對多種惡性腫瘤細(xì)胞具有極強的殺傷力，比目前臨床所使用的幾種抗癌藥物如絲裂霉素(Mitomycin)、阿霉素(Adriamycin)、紫杉醇(Taxol)等的效力高出10-100倍。更為重要的是，雖然OSW-1對多種惡性腫瘤細(xì)胞都具有很好的活性，但是它對人的正常肺細(xì)胞的毒害卻很小(IC501500nM)(參見Phytochemistry，1992，31，3969；Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1997，7，633)，其具體結(jié)構(gòu)如下 由于OSW-1所具有的極強的抗癌活性以及其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且含該化合物的植物資源較少，所以這一類化合物的化學(xué)合成已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。但是多數(shù)研究小組以去氫表雄酮為起始原料來合成OSW-1甙元(參見Tetra.Lett.，1998，39，1099；J.Org.Chem.，1 999，64，202；J.Arm.Chem.Soc.，2002，124，6576；CarbohydrateRes.，2002，337)，而去氫表雄酮是由天然的薯蕷皂甙元(Diosgenin)經(jīng)六步反應(yīng)降解得來的，總收率在25-50％之間(參見J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)。田偉生等人從原子經(jīng)濟性的角度考慮，直接以diosgenin為起始原料合成了OSW-1甙元(參見CN 02145066.8；CN 200610025917.2；Tetra.Lett.，2003，44，9375)，這種合成策略充分利用了天然的diosgenin的完整碳骨架和既有官能團，這比先將其降解成表雄酮然后再引入碳鏈的策略更為經(jīng)濟合理。合成路線如下 保護的OSW-1甙元與保護的二糖片斷進行連接，然后再脫除保護基，就可以得到OSW-1 文獻(xiàn)中脫除保護基一般采用Pd(MeCN)2Cl2/丙酮/水的體系(或者PdCl2與MeCN原位生成Pd(MeCN)2Cl2)，Pd(MeCN)2Cl2是一個溫和的路易斯酸，選擇它是因為(1)反應(yīng)物中的糖苷鍵容易斷裂；(2)17α-羥基容易消除；(3)22-羰基很容易與16β-羥基環(huán)合。但是文獻(xiàn)中也報道延長反應(yīng)時間，體系中的氯離子會取代3-羥基，降低OSW-1的產(chǎn)率(參見Carbohydr.Res.，2002，337，1269)；并且使用鈀催化劑可能存在重金屬殘留問題(參見中國中醫(yī)藥信息，1999，6，7；醫(yī)藥世界，2005，34)，特別是在產(chǎn)品的最后步驟。鈀在反應(yīng)中能與某些成分結(jié)合而殘留在藥品中，鈀具有毒性，會造成心臟損害、溶血、肝腎嚴(yán)重?fù)p害、生長緩慢、致癌和變態(tài)反應(yīng)等，歐美國家多規(guī)定在藥品中控制鈀含量必須小于20ppm，而《中國藥典》(1990年版)尚未對其限量做出規(guī)定，研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)用鈀作催化劑半合成生產(chǎn)的藥物(如羧芐青霉素和胺芐青霉素)，殘留鈀的含量大多大于或接近于20ppm，因此使用鈀作催化劑合成藥物存在很大的隱患(參見云南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，1994，16，36-37)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種合成OSW-1的脫除保護基的方法，即在含水溶劑中和酸的催化下，一步脫除多個保護基，得到天然產(chǎn)物OSW-1，特別推薦為在含水乙酸中脫除保護基。
本發(fā)明人首先用OSW-1的二糖類似物A進行探索，研究發(fā)現(xiàn)在PdCl2催化體系中基本上沒有反應(yīng)發(fā)生；而在Pd(MeCN)2Cl2催化下，反應(yīng)很快結(jié)束，以94.7％的收率得到化合物B；改用HOAc/H2O體系脫除保護基，得到與Pd(MeCN)2Cl2催化體系相似的結(jié)果，以97.4％的收率得到化合物B PdCl2/MeCN/acetone/H2O， 室溫， 5天，沒有反應(yīng)；Pd(MeCN)2Cl2/acetone/H2O， 室溫， 4小時， 94.7％；75％HOAc/H2O， 75℃， 8小時， 97.4％。
可見，HOAc/H2O體系也可以順利脫除保護基，比Pd(MeCN)2Cl2催化體系更加具有優(yōu)勢，反應(yīng)物中的糖苷鍵在此條件下是穩(wěn)定的。
本發(fā)明人把這一反應(yīng)條件應(yīng)用到OSW-1及其一系列類似物的合成中，也很好地實現(xiàn)了轉(zhuǎn)化，得到了OSW-1及其一系列類似物。采用類似的在含水溶劑中和酸的催化下，也可以一步脫除多個保護基，得到天然產(chǎn)物OSW-1。
本發(fā)明所述的脫除保護基的方法如下化合物1溶解在含水有機溶劑中，加入酸，混合物在-10℃～100℃下攪拌0.01～24h，得到化合物2，化合物1與酸的摩爾比是1∶0-5；所述的含水有機溶劑是含水體積比為0.1～50％的有機溶劑所述的有機溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、乙酸、苯、甲苯、叔丁醇(tBuOH)或者它們的混合物；所述的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、對甲苯磺酸(TsOH)、樟腦磺酸(CSA)、三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、HCl、HClO4、H2SO4或者它們的混合物； 或者 代表單鍵或者雙鍵；R1為H、Me、Et、MOM、THP、Tr、Ac、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H、OH、MOM、THP、Tr、TMS、TES、TBS、TBDPS或者R2與R3為O(CH2)nO或者R2與R3成羰基；R3為H、OH、THP、Tr、TMS、TES、TBS或者R3與R2為O(CH2)nO或者R3與R2成羰基R4為C1～12的直鏈或者有支鏈的烴基；當(dāng)有機溶劑為dioxane、酸是TsOH且反應(yīng)溫度為80℃時，化合物1不能為 R5為CH2CHMe2、CH2Me、CH2CH2Me或者CH2CH2CH2Me其中，Me是甲基，Et是乙基，MOM是甲氧亞甲基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ac是乙酰基，MBz是對甲氧基苯甲?；?br>
本發(fā)明提供了一種合成OSW-1的方法，即在含水溶劑中和酸的催化下，一步脫除多個保護基，得到天然產(chǎn)物OSW-1，克服了使用鈀催化劑時可能存在重金屬殘留問題，更加有利于有生物活性的化合物的合成。利用同樣的方法也可以得到一系列OSW-1的類似物。
具體實施方法通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的化合物A、C、D、1b、1c、1d、1e參照文獻(xiàn)的方法合成(參見J.Org.Chem.，1999，64，202；CN 02145066.8；Tetra.Lett.，2003，44，9375；Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3323)實施例1 化合物B的合成 (1).Pd(MeCN)2Cl2催化體系化合物A 24mg溶于2.1ml丙酮/水(V∶V＝20∶1)中，加入Pd(MeCN)2Cl22mg(0.3eq.)，室溫反應(yīng)4h，原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，分得糖漿狀化合物B 14mg(94.7％)。
(2).HOAc/H2O體系化合物A 55mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反應(yīng)至原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得最終目標(biāo)化合物B 33mg(97.4％)。
化合物BC27H32O12；FW 548；[α]D27.7＝75.9°(C＝0.083，CHCl3)；1H-NMR7.97(2H，d，J＝9.0，Ar)，7.33-7.23(5H，m，Ar)，6.88(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.06-5.03(2H，m)，4.89(1H，dd，J＝3.0Hz and 9.9Hz)，4.79(1H，d，J＝6.9Hz)，4.71and 4.45(2H，AB peak，J＝12.9Hz，ArCH2)，4.17(1H，dd，J＝4.5Hz and 11.7Hz)，4.01(1H，m)，3.96(1H，br s)，3.93-3.76(5H，m)，3.83(3H，s，OMe)，3.43(1H，dd，J＝8.4Hz and 11.7Hz)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，1.99(3H，s，OAc)；13C-NMR170.88，166.42，163.84，137.18，132.05，128.37，127.84，127.68，121.21，113.79，102.42，95.68，74.10，73.90，71.67，69.59，69.48，67.22，64.51，61.63，55.42，20.83；HRMS(ESI)， C27H32O12Na 計算值571.1767；實測值571.1785；IR3449，2930，1710，1606，1582，1513，1258，769.
實施例2 化合物1a的合成 保護的OSW-1甙元C 47mg(1.0eq.)、二糖亞胺酯D 163mg(2.2eq.)和200mg4MS在3ml干燥CH2Cl2中攪拌15min，然后-10℃滴加0.8ml TMSOTf溶液(0.005M in CH2Cl2，0.05eq.)，反應(yīng)1h。Et3N淬滅反應(yīng)，過濾，濾液旋干，快速柱層析分離(PE∶EA＝20∶1)，分得化合物1a 81mg(74.1％)。
化合物1aC73H128O16Si4；FW 1372；1H-NMR8.06(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.90(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.31(1H，d，J＝3.6Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝3.0Hz)，4.98(1H，br s)，4.91(1H，br s)，4.55(1H，br s)，4.49(1H，br s)，4.09-3.88(4H，m)，3.87(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.51(2H，br s)，3.32(2H，br s)，2.67(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，1.13(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.08(3H，s，19-Me)，1.00-0.86(45H，m)，0.68-0.53(18H，m)，0.06(6H，s，Me-Si).
實施例3 天然產(chǎn)物OSW-1(化合物2a)的合成
化合物1a 85mg溶于2.2ml醋酸和0.9ml水中，75℃反應(yīng)3h，原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，分得最終目標(biāo)化合物2a36mg(66.6％)。
OSW-1(化合物2a)C47H68O15；FW 872；mp 151-152℃；1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.09(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，5.34(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，4.96(1H，t，J＝8.4Hz)，4.73(2H，m)，4.21(1H，s)，4.17(1H，d，J＝2.4Hz)，4.13(1H，d，J＝4.8Hz)，3.87(3H，s，OMe)，3.86-3.67(5H，m)，3.59-3.31(4H，m)，2.72(1H，q，J＝6.9Hz，20-H)，1.93(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；1H-NMR(600MHz，C5D5N)8.31(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.67(1H，t like，J＝9.0Hz，2”-H)，5.55(1H，t like，J＝7.2Hz，2’-H)，5.38(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝7.8Hz，1”-H)，4.79(1H，s)，4.58(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.39(1H，br s)，4.31(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.28-4.22(2H，m)，4.20-4.15(3H，m)，3.82(1H，m，3-H)，3.76(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，3.19(1H，q，J＝7.2Hz，20-H)，1.98(3H，s，OAc)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.07(3H，s，19-Me)，1.00(3H，s，18-Me)，0.88 and 0.86(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)；13C-NMR(75MHz，C5D5N)218.99，169.25，165.46，163.85，141.86，132.42，121.10，114.08，103.70，100.82，88.26，85.64，81.07，76.35，75.08，71.97，71.26，70.72，67.94，67.02，65.73，55.48，50.11，48.50，46.50，46.25，43.48，39.22，37.73，36.83，34.55，32.67，32.58，32.21，31.99，27.71，22.83，22.48，20.90，19.59，13.58，11.84；HRMS(ESI)，C47H68O15Na計算值895.4414；實測值895.4450；
IR3472，2934，1725，1607，1258，1045，769.
實施例3 5，6-二氫OSW-1(化合物2b)的合成 化合物1b 154mg溶于5ml 60％的醋酸中，75℃反應(yīng)至原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物2b 71mg(72.5％)。
化合物2bC47H70O15；FW 874；1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.11(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，6.98(2H，d，J＝9.0，Ar)，4.95(1H，t，J＝8.4Hz)，4.74(2H，m)，4.21(1H，s)，4.16(1H，d，J＝2.4Hz)，4.12(1H，d，J＝4.8Hz)，3.87(3H，s，OMe)，3.86-3.67(5H，m)，3.59-3.31(4H，m)，2.71(1H，q，J＝6.9Hz)，1.92(3H，s，OAc)，1.25(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.02(3H，s)，0.79(6H，m)；HRMS(ESI)，C47H70O15Na計算值897.4612；實測值897.4610；IR3472，2934，1725，769.
實施例4 化合物2c的合成 化合物1c 134mg溶解于AcOH-THF-H2O的混合溶劑(體積比，8∶8∶1)中，在45℃下脫除保護基，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物2c 72mg(80.4％)。
化合物2c白色泡沫狀物；C47H70O14；FW 858；
1H NMR(300MHz，C5D5N)δ8.27(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)，6.17(br s，1H)，5.85(t，J＝7.5Hz，1H)，5.65(t-like，J＝8.4，7.8Hz，1H)，5.32(br d，J＝4.5Hz，1H)，5.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.59(br s，2H)，4.48(s，1H)，4.33-4.15(6H，m)，3.68(s，3H)，2.53(br d，J＝6.8Hz，2H)，2.42(m，1H)，1.85(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(s，3H)，0.93(s，3H)，0.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，C5D5N)δ169.35，165.69，164.00，142.11，132.56，121.40，114.23，103.67，102.60，88.13，86.99，80.85，76.31，75.26，71.95，71.49，70.96，68.67，67.10，55.65，50.64，49.56，49.06，47.27，43.67，40.66，37.98，37.08，35.83，34.29，33.42，32.42，30.83，29.40，28.43，25.83，23.24，23.00，21.20，19.76，17.89，14.49，13.36；HRMS(MALDI)，C47H70O14Na+1計算值881.4648；實測值881.4657.
實施例5 化合物2d的合成 化合物1d 84mg溶解于dioxane-H2O的混合溶劑(體積比，8∶1)中，加入13mgTsOHH2O(1.0eq.)，在85℃下脫除保護基，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物2d 41mg(70.3％)。
化合物2dC47H68O15；FW 872；1H NMRδ8.08(d，J＝8.9，2H)，6.96(d，J＝8.9，2H)，5.34(m，1H)，4.95(dd，J＝8.0，7.2，1H)，4.67(m，2H)，4.23(br s，1H)，4.18(m，1H)，4.15(m，1H)，3.88(s，3H)，3.75(m，1H)，3.66(m，2H)，3.41(m，3H)，2.65(q，J＝7.4，1H)，1.95(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(d，J＝7.4，3H)，0.86(m，3H)，0.80(s，3H)；13C NMRδ218.7，169.4，166.0，164.1，140.6，132.2，121.5，121.3，114.0，102.1，99.1，88.5，85.4，80.1；IR3454，1728，1692，1606，1512，1259，1170，1033.
實施例6 化合物2e的合成 化合物1e 175mg溶于5ml 80％的醋酸中，70℃反應(yīng)至原料消失，直接減壓蒸除溶劑，快速柱層析分離，分得化合物2e 87mg(82.1％)。
化合物2eC47H70O15；FW 874；1H-NMR(600MHz，C5D5N)8.30(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz，Ar)，5.87(1H，t like，J＝9.0Hz)，5.65(1H，t like，J＝7.2Hz)，5.34(1H，br d，J＝4.2Hz，6-H)，5.12(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(1H，s)，4.58(1H，d，J＝6.0Hz，1’-H)，4.39(1H，br s)，4.31(1H，dd，J＝5.4Hz and 11.4Hz)，4.28-4.22(2H，m)，4.20-4.15(3H，m)，3.82(1H，m，3-H)，3.76(3H，s，OMe)，3.76-3.70(2H，m)，2.45(1H，m)，2.35(1H，q，J＝6.9Hz)，1.91(3H，s，OAc)，1.29(3H，d，J＝7.2Hz，21-Me)，1.05(3H，s，19-Me)，1.00(3H，s，18-Me)，0.88 and 0.86(each 3H，d，J＝6.0Hz，26-or 27-Me)；HRMS(ESI)，C47H70O15Na計算值897.4612；實測值897.4618；IR3453，2934，1718，1606，1045，769.
權(quán)利要求
1.一種合成虎眼萬年青皂甙的脫除保護基的方法，其特征如下化合物1溶解在含水有機溶劑中，加入酸，混合物在-10℃～100℃下攪拌0.01～24小時，得到OSW-1及其類似物2，化合物1與酸的摩爾比是1∶0-5；所述的化合物1和化合物2的結(jié)構(gòu)如下 或者 代表單鍵或者雙鍵R1為H、Me、Et、MOM、THP、Tr、Ac、TMS、TES、TBS或者TBDPS；R2為H、OH、MOM、THP、Tr、TMS、TES、TBS、TBDPS或者R2與R3為O(CH2)nO或者R2與R3成羰基；R3為H、OH、THP、Tr、TMS、TES、TBS或者R3與R2為O(CH2)nO或者R3與R2成羰基；R4為C1～12的直鏈或者有支鏈的烴基；其中，Me是甲基，Et是乙基，MOM是甲氧亞甲基，THP是四氫吡喃基，Tr是三苯甲基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，Ac是乙?；琈Bz是對甲氧基苯甲酰基；條件是當(dāng)有機溶劑為二噁烷、酸是對甲苯磺酸且反應(yīng)溫度為80℃時，化合物1不能為如下結(jié)構(gòu) 其中Me、Ac、TES及MBz的定義如前所述，R5為CH2CHMe2、CH2Me、CH2CH2Me或者CH2CH2CH2Me。
2.一種如權(quán)利要求1所述的脫除保護基的方法，其特征是所述的含水有機溶劑是含水體積比為0.1～50％的有機溶劑。
3.一種如權(quán)利要求1所述的脫除保護基的方法，其特征是所述的有機溶劑是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、乙酸、苯、甲苯、叔丁醇或者它們的混合物。
4.一種如權(quán)利要求1所述的脫除保護基的方法，其特征是所述的酸是甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、BF3·Et2O、HCl、HClO4、H2SO4或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成OSW－1的方法，即在含水溶劑中和酸的催化下，一步脫除多個保護基，得到天然產(chǎn)物OSW－1，特別推薦為在含水乙酸中脫除保護基，本發(fā)明的反應(yīng)過程如圖。本發(fā)明提供的方法克服了使用鈀催化劑時可能存在重金屬殘留問題，更加有利于有生物活性的化合物的合成。
文檔編號C07J75/00GK1844138SQ20061002647
公開日2006年10月11日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日
發(fā)明者田偉生, 許啟海 申請人:中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所