專利名稱：3－甲基－2－三氟甲基吲哚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟吲哚的合成方法，特別是3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，屬有機(jī)化學(xué)合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吲哚衍生物如色氨酸及它的代謝物、吲哚生物堿等都廣泛分布于自然界中，它們?yōu)榘l(fā)現(xiàn)、發(fā)展新的有生物活性的化合物提供化合物的主體框架。人們已了解很多吲哚衍生物具有各種重要的生物活性。例如吲哚乙酸類藥物吲哚美辛為非甾體抗炎藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用。環(huán)咪吲哚和氯苯咪吲哚它們能抑制食欲，減輕體重，是很好的減肥藥。吲達(dá)帕胺是一種抗高血壓藥。而吲哚-3-甲醇是一種抗子宮癌的藥物，吲哚-3-乙醛也有一定的抗癌作用。所以，吲哚環(huán)構(gòu)建的合成一直被人們所關(guān)注。
另一方面，在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個全氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對主體化合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又有具大的電負(fù)性，它所形成的C-F鍵鍵能要比C-H鍵鍵能要大得多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。而且芳環(huán)上帶有三氟甲基的芳香族有機(jī)化合物在生物化學(xué)方面表現(xiàn)出的特征尤為突出。
然而，含氟或全氟烷基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修飾是過在苯環(huán)上的。正是這點(diǎn)，我們對2-三氟甲基吲哚合成方法作了研究和試驗(yàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法。
本發(fā)明一種3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于該方法具有如下的過程和步驟a)第一步為一一鍋法合成亞胺酰氯的反應(yīng)過程；以四氯化碳為溶劑，用三氟乙酸和三苯基膦加上三乙胺，鄰乙基苯胺來合成2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯；四種反應(yīng)物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、鄰乙基苯胺的摩爾比為2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器內(nèi)油浴加熱至60℃反應(yīng)，加熱回流3小時后，過濾正己烷洗滌，減壓抽干溶劑，用石油醚過柱，即得2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯；b)第二步為一自由基反應(yīng)；述第一步所得的產(chǎn)物2，2，2-三-氯-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯加入于容器中，再依次加入稍過量的N-溴代丁二酰亞胺和催化量的過氧化苯甲酰；以四氯化碳為溶劑；加熱回流6～8小時，直至溶液上層出現(xiàn)白色固體；反應(yīng)結(jié)束后趁熱濾掉固體，隨后正己烷洗滌，減壓抽干溶劑，經(jīng)減壓蒸餾得無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰1-溴乙基苯基)亞胺酰氯；2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯、N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰的摩爾比為1∶1～1.2∶0.05～0.1；c)第三步為一格氏反應(yīng)；將上述第二步所得的產(chǎn)物放入于容器中，再加入1.2～2.0當(dāng)量的鎂條以四氫呋喃為溶劑；在0℃下攪拌2小時后回到室溫，經(jīng)分離即可得到了3-甲基-2-三氟甲基吲哚。
本發(fā)明方法的反應(yīng)機(jī)理及化學(xué)反應(yīng)式如下 式中CF3COOH為三氟乙酸，PPh3為三乙基胺，CCl4為四氯化碳，NBS為N-溴代丁酰亞胺，BPO為過氧化苯甲酰，THF為四氫呋喃。
本發(fā)明合成方法的優(yōu)點(diǎn)如下(1)反應(yīng)所需設(shè)備簡單，不需要任何特殊設(shè)備。
(2)三步步驟，每步反應(yīng)條件溫和，不需高溫或低溫的反應(yīng)條件。
(3)原料價廉易得，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)率高；且沒有副產(chǎn)品，目標(biāo)產(chǎn)物只需要經(jīng)過簡單處理就可得到。
(4)反應(yīng)中區(qū)域選擇性高，對于三氟甲基只引入在吲哚環(huán)的2位。這樣對于合成一系列2位三氟甲基取代的吲哚衍生物找到了一個新方法。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)將本發(fā)明的實(shí)施例詳細(xì)敘述于后。
實(shí)施例1第一步在容積為100毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基膦6.9克、四氯化碳12毫升、三乙胺1.5毫升、三氟乙酸0.7毫升；冰浴攪拌10分鐘，隨后加入鄰乙基苯胺1.28克，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)，不久有固體生成，再加熱回流3小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾掉固體，隨后用20毫升稍熱正己烷分兩次洗條固體，然后減壓抽干溶劑，用石油醚進(jìn)行柱層析，得淺黃綠色液體即2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯1.93克，其產(chǎn)率為82％。
第二步將上述第一步所得的產(chǎn)物加入到容積為50毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亞胺1.52克，四氯化碳10毫升，過氧化苯甲酰0.1克，加熱回流6小時至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過濾，濾掉固體，隨后用20毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，再經(jīng)減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰1-溴乙基苯基)亞胺酰氯2.3克，得率為89％。
第三步將上述第二步所得的產(chǎn)物加入到容積為50毫升的圓底燒瓶中，加入新打磨光亮的鎂條0.23克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入25毫升四氫呋喃溶劑，在冰水浴下攪拌2小時后回至室溫，加入8毫升飽和氯化氨水溶液，攪拌12分鐘，分出有機(jī)層，然后水層再加入20毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，隨后旋干溶劑，進(jìn)行柱層析，最終獲得淺黃色固體3-甲基-2-三氟甲基吲哚1.15克，得率為79％。
實(shí)施例2第一步在容積為500毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基膦69克、四氯化碳120毫升、三乙胺15毫升、三氟乙酸7毫升；冰浴攪拌10分鐘，隨后加入鄰乙基苯胺12.8克，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)，不久有固體生成，再加熱回流3小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾掉固體，隨后用200毫升稍熱正己烷分兩次洗條固體，然后減壓抽干溶劑，用石油醚進(jìn)行柱層析，得淺黃綠色液體即2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯18.3克，其產(chǎn)率為78％。
第二步將上述第一步所得的產(chǎn)物加入到容積為250毫升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亞胺15.18克，四氯化碳60毫升，過氧化苯甲酰1.0克，加熱回流8小時至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過濾，濾掉固體，隨后用200毫升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，再經(jīng)減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰1-溴乙基苯基)亞胺酰氯20.9克，得率為81％。
第三步將上述第二步所得的產(chǎn)物加入到容積為250毫升的圓底燒瓶中，加入新打磨光亮的鎂條2.28克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入150毫升四氫呋喃溶劑，在冰水浴下攪拌2小時后回至室溫，加入50毫升飽和氯化氨水溶液，攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后水層再加入200毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，隨后旋干溶劑，進(jìn)行柱層析，最終獲得淺黃色固體3-甲基-2-三氟甲基吲哚10.7克，得率為74％。
實(shí)施例3第一步在容積為5升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中加入三苯基膦690克、四氯化碳1.2升、三乙胺150毫升、三氟乙酸70毫升；冰浴攪拌15分鐘，隨后加入鄰乙基苯胺128克，油浴慢慢加熱至60℃反應(yīng)，不久有固體生成，再加熱回流3.5小時，反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，濾掉固體，隨后用1升稍熱正己烷分兩次洗條固體，然后減壓抽干溶劑，用石油醚進(jìn)行柱層析，得淺黃綠色液體即2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯170克，其產(chǎn)率為73％。
第二步將上述第一步所得的產(chǎn)物加入到容積為2.5升的裝有回流冷凝管的圓底三口燒瓶中，再依次加入N-溴代丁二酰亞胺152克，四氯化碳500毫升，過氧化苯甲酰8克，加熱回流8小時至溶液上層出現(xiàn)白色固體，反應(yīng)結(jié)束后趁熱過濾，濾掉固體，隨后用1升稍熱正己烷分兩次洗滌固體，減壓抽干溶劑，再經(jīng)減壓蒸餾得到無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰1-溴乙基苯基)亞胺酰氯200克，得率為76％。
第三步將上述第二步所得的產(chǎn)物加入到容積為2.5升的圓底燒瓶中，加入新打磨光亮的鎂條22.8克，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入1升四氫呋喃溶劑，在冰水浴下攪拌2小時后回至室溫，加入400毫升飽和氯化氨水溶液，攪拌15分鐘，分出有機(jī)層，然后水層再加入1升乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，并用無水硫酸鎂干燥，隨后旋干溶劑，進(jìn)行柱層析，最終獲得淺黃色固體3-甲基-2-三氟甲基吲哚100克，得率為69％。
上述實(shí)施例中所制得的最終產(chǎn)物，經(jīng)IR、HNMR和CNMR儀器測試分析，得到了確認(rèn)。
權(quán)利要求
1.一種3-甲基-2-三氟甲基吲哚的合成方法，其特征在于該方法具有如下的過程和步驟a)第一步為—一鍋法合成亞胺酰氯的反應(yīng)過程；以四氯化碳為溶劑，用三氟乙酸和三苯基膦加上三乙胺，鄰乙基苯胺來合成2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯；四種反應(yīng)物三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、鄰乙基苯胺的摩爾比為2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器內(nèi)油浴加熱至60℃反應(yīng)，加熱回流3小時后，過濾正己烷洗滌，減壓抽干溶劑，用石油醚過柱，即得2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯；b)第二步為——自由基反應(yīng)；上述第一步所得的產(chǎn)物2，2，2-三-氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯加入于容器中，再依次加入稍過量的N-溴代丁二酰亞胺和催化量的過氧化苯甲酰；以四氯化碳為溶劑；加熱回流6～8小時，直至溶液上層出現(xiàn)白色固體；反應(yīng)結(jié)束后趁熱濾掉固體，隨后正己烷洗滌，減壓抽干溶劑，經(jīng)減壓蒸餾得無色液體2，2，2-三氟-N-(鄰1-溴乙基苯基)亞胺酰氯；2，2，2-三氟-N-(鄰乙基苯基)亞胺酰氯、N-溴代丁二酰亞胺、過氧化苯甲酰的摩爾比為1∶1～1.2∶0.05～0.1；c)第三步為一格氏反應(yīng)；將上述第二步所得的產(chǎn)物放入于容器中，再加入1.2～2.0當(dāng)量的鎂條以四氫呋喃為溶劑；在0℃下攪拌2小時后回到室溫，經(jīng)分離即可得到了3-甲基-2-三氟甲基吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氟吲哚的合成方法，特別是3－甲基－2－三氟甲基吲哚的合成方法，屬有機(jī)化學(xué)合成工藝技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明方法包括有三個步驟(1)、一鍋法合成亞胺酰氯；以四氯化碳為溶劑，原料為三苯基膦、三乙胺、三氟乙酸、鄰乙基苯胺，四者的摩爾比為2.5～3.5∶1～1.2∶1∶1～1.2；在容器內(nèi)油浴加熱至60℃反應(yīng)，加熱回流，石油醚過柱即得2，2，2－三氟－N－(鄰乙基苯基)亞胺酰氯；(2)、自由基反應(yīng)；加入過量的N－溴代丁二酰亞胺和過氧化苯甲酰、減壓蒸餾；(3)、格氏反應(yīng)；將上述產(chǎn)物中加入鎂條，四氫呋喃為溶劑，經(jīng)分離即可得到3－甲基－2－三氟甲基吲哚。
文檔編號C07D209/00GK1844098SQ20061002621
公開日2006年10月11日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者郝健, 葛鳳蓮, 王增學(xué), 萬文 申請人:上海大學(xué)