專利名稱：：用于抑制蛋白酶體的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于酶抑制的化合物和方法。本發(fā)明特別涉及基于酶抑制作用的治療方法。
背景技術(shù)：
：在真核生物中，蛋白質(zhì)的降解主要是通過泛蛋白途徑介導(dǎo)的，其中需要破壞的靶蛋白與76個(gè)氨基酸的多肽泛蛋白相連接。一旦與靶蛋白連接，泛蛋白化蛋白質(zhì)就充當(dāng)26S蛋白酶體的底物，26S蛋白酶體是一種多催化功能蛋白酶，通過其三種主要的蛋白水解活性將蛋白質(zhì)切割成為短肽。盡管蛋白酶體介導(dǎo)的降解在胞內(nèi)蛋白質(zhì)更新中具有基本功能，但是它在I類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)呈遞、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞生長調(diào)節(jié)、NF-κB激活、抗原加工以及促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等許多過程中都具有關(guān)鍵性作用。20S蛋白酶體是一種700kDa圓柱形多催化功能蛋白酶復(fù)合體，由28個(gè)亞基組成，這28個(gè)亞基構(gòu)成4個(gè)環(huán)。在酵母和其它真核生物中，7個(gè)不同的α亞基構(gòu)成外環(huán)，7個(gè)不同的β亞基構(gòu)成內(nèi)環(huán)。α亞基作為19S(PA700)和11S(PA28)調(diào)節(jié)復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)，也是2個(gè)β亞基環(huán)構(gòu)成的內(nèi)部蛋白水解腔的物理屏障。因此，一般認(rèn)為蛋白酶體在體內(nèi)以26S顆粒(“26S蛋白酶體”)存在。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，抑制20S形式的蛋白酶體，很容易與抑制26S蛋白酶體聯(lián)系起來。在顆粒形成期間，切割β亞基氨基端前序列后，用作催化親核基團(tuán)的氨基端蘇氨酸殘基被暴露出來。因此，蛋白酶體中負(fù)責(zé)催化活性的亞基具有氨基端親核殘基，這些亞基屬于N端親核(Ntn)水解酶家族(例如，親核N端殘基為Cys、Ser、Thr和其它親核部分)。該家族包括例如青霉素G?；D(zhuǎn)移酶(PGA)、青霉素V?；D(zhuǎn)移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶(GAT)和細(xì)菌糖基天冬酰胺酶。高等脊椎動(dòng)物除了具有普遍表達(dá)的β亞基以外，還具有三種γ-干擾素-誘導(dǎo)性β亞基(LMP7、LMP2和MECL1)，它們分別替代其正常對(duì)應(yīng)物X、Y和Z，由此改變蛋白酶體的催化活性。通過利用不同的肽底物，已定義了真核生物20S蛋白酶體的三種主要蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶樣活性(CT-L)，它在大的疏水殘基后切割；胰蛋白酶樣活性(T-L)，它在堿性殘基后切割；肽基谷氨酰肽水解活性(PGPH)，它在酸性殘基后切割。蛋白酶體還有另外兩個(gè)次要的特征性活性BrAAP活性，它在支鏈氨基酸后切割；SNAAP活性，它在小的中性氨基酸后切割。蛋白酶體的主要蛋白水解活性似乎是受益于不同的催化位點(diǎn)，因?yàn)橐种苿ⅵ聛喕械狞c(diǎn)突變以及γ干擾素誘導(dǎo)性β亞基互換使這些活性發(fā)生不同程度的變化。雖然有多種用于抑制蛋白酶體活性的小分子實(shí)例，但是這些化合物通常缺乏開發(fā)利用細(xì)胞水平和分子水平上的蛋白酶體作用所必需的特異性、穩(wěn)定性或功效。因此，需要合成位點(diǎn)特異性增加、穩(wěn)定性和溶解性改善以及功效提高的小分子抑制劑，以研究細(xì)胞水平和分子水平上的蛋白酶體作用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及通常稱為肽α′，β′-環(huán)氧化物和肽α′，β′-氮丙啶的分子。我們認(rèn)為母體分子可有效地、不可逆地、選擇性地與N端親核(Ntn)水解酶結(jié)合，并且可以特異性地抑制具有多催化活性的酶的某些特殊活性。曾經(jīng)認(rèn)為，蛋白酶體僅僅負(fù)責(zé)破壞變性蛋白和錯(cuò)折疊蛋白，但是現(xiàn)在認(rèn)為蛋白酶體是組成型蛋白水解機(jī)器，通過信號(hào)依賴性方式的降解作用來調(diào)節(jié)各種胞內(nèi)蛋白水平。因此，非常有益的是，鑒定出能夠特異性干擾蛋白酶體活性和其它Ntn水解酶活性的試劑，從而用作探針以研究這些酶在生物過程中的作用。本文描述、合成并研究了靶向Ntn水解酶的化合物。本文公開了能夠有效地、選擇性地、不可逆地抑制特定蛋白酶體活性的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶，并且要求保護(hù)這些化合物。與其它幾種基于肽的抑制劑不同，本文描述的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶在高達(dá)50μM的濃度下不會(huì)明顯抑制非蛋白酶體的蛋白酶，例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、組織蛋白酶B、木瓜蛋白酶和鈣蛋白酶。在更高濃度時(shí)，可能會(huì)觀察到抑制作用，但是如果所述抑制劑僅僅與底物競爭，將是競爭性的且可逆的抑制。新的肽環(huán)氧化物和肽氮丙啶還可抑制NF-κB激活以及穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)物中的p53水平。此外，這些化合物具有抗炎活性。因而，這些化合物可以是獨(dú)特的多功能分子探針，用于研究Ntn酶在正常生物過程及病理過程中的功能。一方面，本發(fā)明提供含有含雜原子三元環(huán)的抑制劑。這些抑制劑在約50μM以下的濃度時(shí)，可以抑制N端親核水解酶(例如20S蛋白酶體或26S蛋白酶體)的催化活性。就20S蛋白酶體而言，特定的水解酶抑制劑在約5μM以下的濃度時(shí)，抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性，而不會(huì)抑制20S蛋白酶體的胰蛋白酶樣活性或PGPH活性。所述水解酶抑制劑可以是例如肽α′，β′-環(huán)氧酮或α′，β′-氮丙啶酮，所述肽可以是四肽。所述肽可以包含支鏈或直鏈的側(cè)鏈，例如氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基、C1-6芳烷基、C1-6烷基酰胺、C1-6烷基胺、C1-6羧酸、C1-6羧基酯、C1-6烷基硫醇或C1-6烷基硫醚，例如異丁基、1-萘基、苯基甲基和2-苯基乙基。α′，β′-環(huán)氧酮或α′，β′-氮丙啶酮的α′-碳可以為手性碳原子，例如(R)或β構(gòu)型的碳，如本文定義的手性碳原子。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其中包含藥物可接受載體和藥物有效量的水解酶抑制劑，它改善神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默病)、肌肉萎縮病、癌癥、慢性傳染病、發(fā)熱、肌肉廢用、去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食以及免疫相關(guān)性疾病等的影響。另一方面，本發(fā)明提供抗炎組合物。另一方面，本發(fā)明提供以下的方法抑制或減輕患者的HIV感染；影響患者的病毒基因表達(dá)水平；改變生物體中蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽；測定生物體的細(xì)胞、發(fā)育或生理過程或輸出量是否由特定Ntn水解酶的蛋白水解活性調(diào)節(jié)；治療患者的阿爾茨海默??；降低細(xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低細(xì)胞的胞內(nèi)蛋白降解速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速率；抑制患者的p53相關(guān)性癌生長；抑制細(xì)胞的抗原呈遞；抑制患者的免疫系統(tǒng)；抑制生物體的IκB-α降解；減少細(xì)胞、肌肉、器官或患者中NF-κB含量；影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期；治療患者的增殖性疾?。挥绊懠?xì)胞的癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)；治療患者的癌生長；治療患者的p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡；篩選細(xì)胞的N端親核水解酶加工的蛋白。所有上述方法都包括給予患者、細(xì)胞、組織、器官或生物體或使其接觸有效量的含有本文公開水解酶抑制劑的組合物。根據(jù)下面的發(fā)明詳述和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將會(huì)是顯而易見的。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用作酶抑制劑的化合物。這些化合物通?？捎糜谝种圃贜端具有親核基團(tuán)的酶。例如，含有在側(cè)鏈具有親核基團(tuán)的N端氨基酸(例如蘇氨酸、絲氨酸或半胱氨酸)的酶或酶亞基的活性，可以被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。在N端具有非氨基酸親核基團(tuán)(例如保護(hù)基或糖基)的酶或酶亞基的活性，也可被本文描述的酶抑制劑成功地抑制。雖然不希望受任何具體理論的束縛，但是認(rèn)為Ntn的N端親核基團(tuán)與本文所述酶抑制劑的環(huán)氧官能團(tuán)構(gòu)成共價(jià)加合物。例如，在20S蛋白酶體的β5/Pre2亞基中，一般認(rèn)為，N端蘇氨酸在與下文描述的肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶反應(yīng)后，不可逆地形成嗎啉代或哌嗪基加合物。以上加合物形成過程將涉及環(huán)氧化物或氮丙啶的開環(huán)裂解。在含有連接至α′碳的這種基團(tuán)的實(shí)施方案中，α′-碳(構(gòu)成環(huán)氧環(huán)或氮丙啶環(huán)部分的碳)的立體化學(xué)構(gòu)型可以是(R)或(S)。本發(fā)明在某種程度上基于本文公開的結(jié)構(gòu)-功能信息，這些信息表明了下述的優(yōu)選立體化學(xué)關(guān)系。注意，優(yōu)選的化合物可能含有多個(gè)立體中心，這些立體中心具有所指出的上-下關(guān)系(或者β-α關(guān)系，其中圖示的β在紙平面以上)或(R)-(S)關(guān)系(即不需要化合物中所有立體中心都符合指出的優(yōu)選狀態(tài))。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，α′碳的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)是(R)，即X原子為β或在分子平面以上。關(guān)于立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，遵循測定絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則。例如OrganicChemistry(Fox和Whitesell；JonesandBartlettPublishers，Boston，MA(1994)；第5-6節(jié)，p177-178，該節(jié)內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)介紹了這些規(guī)則。肽類可以具有重復(fù)的主鏈結(jié)構(gòu)，側(cè)鏈從主鏈單元延伸出來。通常，每個(gè)主鏈單元都有與其連接的側(cè)鏈，雖然在某些情況下，側(cè)鏈?zhǔn)菤湓印Ｔ谄渌鼘?shí)施方案中，并不是所有主鏈單元都連接有側(cè)鏈。可用于肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶的肽具有兩個(gè)或以上的主鏈單元。在某些可用于抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣(CT-L)活性的實(shí)施方案中，存在2-8個(gè)主鏈單元，而在某些可用于CT-L抑制的優(yōu)選實(shí)施方案中，存在2-6個(gè)主鏈單元。從主鏈單元延伸的側(cè)鏈可包括天然脂族或芳族氨基酸側(cè)鏈，例如氫(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、異丙基(纈氨酸)、仲丁基(異亮氨酸)、異丁基(亮氨酸)、苯基甲基(苯丙氨酸)以及構(gòu)成氨基酸脯氨酸的側(cè)鏈。側(cè)鏈還可以是其它支鏈或直鏈的脂族或芳族基團(tuán)，例如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和芳基取代的衍生基團(tuán)，例如1-苯基乙基、2-苯基乙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和類似組合基團(tuán)。所述芳基可以被以下基團(tuán)進(jìn)一步取代支鏈或直鏈C1-6烷基、取代的烷基、乙?；?，或者其它芳基或取代的芳基(例如苯甲?；?。雜芳基也可用作側(cè)鏈取代基。雜芳基包括含氮、氧和硫的芳基，例如噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基等。在某些實(shí)施方案中，極性或帶電殘基可以被引入肽環(huán)氧化物或肽氮丙啶。舉例來講，可以引入天然氨基酸，例如含羥基(Thr、Tyr、Ser)或硫(Met、Cys)的氨基酸，以及非必需的氨基酸，例如氨基乙磺酸、肉毒堿、瓜氨酸、胱氨酸、鳥氨酸和正亮氨酸等。也可以包含非天然的含帶電或極性部分的側(cè)鏈取代基，例如含一個(gè)或多個(gè)羥基、短鏈烷氧基、硫基、硫代、羧基、酯基、二氧磷基、酰胺基或氨基的C1-6烷基或C6-12芳基，或者被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的上述取代基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在肽部分的側(cè)鏈上存在至少一個(gè)芳基。在部分實(shí)施方案中，主鏈單元為酰胺單元[-NH-CHR-C(＝O)-]，其中R為側(cè)鏈。這樣的標(biāo)示沒有排除天然的氨基酸脯氨酸或其它非天然的環(huán)狀仲氨基酸，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解這一點(diǎn)。在其它實(shí)施方案中，主鏈單元為N-烷基化酰胺單元(例如N-甲基等)、烯烴類似物(其中一個(gè)或多個(gè)酰胺鍵被烯鍵替代)、四唑類似物(其中四唑環(huán)使主鏈呈順式構(gòu)型)、或者這些主鏈鍵的組合。在另外一些實(shí)施方案中，氨基酸α-碳被α-烷基取代修飾，例如氨基異丁酸。在另外一些實(shí)施方案中，側(cè)鏈被局部修飾，例如通過ΔE或ΔZ脫氫修飾，其中雙鍵位于側(cè)鏈的α和β原子之間，或者例如通過ΔE或ΔZ環(huán)丙基修飾，其中環(huán)丙基位于側(cè)鏈的α和β原子之間。在另外一些利用氨基酸基團(tuán)的實(shí)施方案中，可以使用D-氨基酸。其它實(shí)施方案可以包括側(cè)鏈與主鏈環(huán)化、形成二硫鍵、形成內(nèi)酰胺、形成偶氮鍵以及下述文獻(xiàn)闡述的其它修飾Hruby和Boteju“PeptidesandMimics，DesignofConformationallyConstrained”，RobertA.Meyers主編“MolecularBiologyandBiotechnologyAComprehensiveDeskReference”，VCHPublishers(1995)，p.658-664，通過引用結(jié)合到本文中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中L不存在或者選自-CO2或-C(＝S)O；X為O、NH或N-烷基，優(yōu)選O；Y為NH、N-烷基、O或C(R9)2，優(yōu)選N-烷基、O或C(R9)2；Z為O或C(R9)2，優(yōu)選C(R9)2；R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自為氫和式II基團(tuán)，優(yōu)選R1、R2、R3和R4全部相同，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代烷基、酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚，優(yōu)選R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，并且各個(gè)R9為氫，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基，R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基，并且各個(gè)R9為H；R10和R11獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，或者R10和R11一起構(gòu)成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基和C1-6芳烷基，或者R12和R13一起為C1-6烷基，由此構(gòu)成環(huán)；m為0-2的整數(shù)；n為0-2的整數(shù)，優(yōu)選0或1。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4全部相同，優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫。在部分這類實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基，R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基。在部分優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4均為氫，R6和R8均為異丁基，R5為苯基乙基，R7為苯基甲基。在某些實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代烷基、酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚。在某些實(shí)施方案中，至少R5和R7之一為烷基取代的C1-6芳烷基，更優(yōu)選全鹵代烷基取代的C1-6芳烷基。在部分這類實(shí)施方案中，R7為三氟甲基取代的C1-6芳烷基。在某些實(shí)施方案中，Y選自N-烷基、O和CH2。在部分這類實(shí)施方案中，Z為CH2，m和n均為0。在另外一些這類實(shí)施方案中，Z為CH2，m為0，n為2或3。在還另外一些這類實(shí)施方案中，Z為O，m為1，n為2。在某些實(shí)施方案中，式I化合物選自以下的化合物在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是具有下式III結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基，優(yōu)選O；R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫和式II基團(tuán)，優(yōu)選R1、R2、R3和R4全部相同，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚，優(yōu)選R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基，R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4全部相同，優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫。在部分這類實(shí)施方案中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基，R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基。在部分優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4均為氫，R6和R8均為異丁基，R5為苯基乙基，R7為苯基甲基。在某些實(shí)施方案中，式III化合物具有以下立體化學(xué)構(gòu)型在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是具有下式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基，優(yōu)選O；R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫和式II基團(tuán)，優(yōu)選R1、R2、R3和R4全部相同，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫；R6和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚，優(yōu)選R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4全部相同，優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫。在部分這類實(shí)施方案中，R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。在部分優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4均為氫，R6和R8均為異丁基。在某些實(shí)施方案中，式III化合物具有以下結(jié)構(gòu)在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是具有下式V結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基，優(yōu)選O；R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫和式II基團(tuán)，優(yōu)選R1、R2、R3和R4全部相同，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚，優(yōu)選R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基，R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基；q為0-3的整數(shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是具有下式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基，優(yōu)選O；R1、R2、R3和R4獨(dú)立選自氫和式II基團(tuán)，優(yōu)選R1、R2、R3和R4全部相同，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫；R6和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚，優(yōu)選R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基；q為0-3的整數(shù)。在某些實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4全部相同，優(yōu)選R1、R2、R3和R4均為氫。在部分這類實(shí)施方案中，R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基，更優(yōu)選R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。在部分優(yōu)選實(shí)施方案中，X為O，R1、R2、R3和R4均為氫，R6和R8均為異丁基。在某些實(shí)施方案中，式VI化合物選自以下的化合物本發(fā)明一方面涉及包含本文公開組合物的醫(yī)療裝置，所述組合物包含具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物被并入醫(yī)療裝置中。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置為包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)和抑制劑的凝膠。所述聚合物可以是天然的或合成的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述凝膠用作藥物貯庫、粘結(jié)劑、縫線、屏障或封閉劑。本發(fā)明另一方面涉及包含基材的醫(yī)療裝置，所述基材的表面可涂覆具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抑制劑直接涂在醫(yī)療裝置上。在另一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)學(xué)裝置被涂覆上涂層，所述涂層包含聚合物基質(zhì)或陶瓷基質(zhì)，具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置是冠狀動(dòng)脈支架、血管支架、外周血管支架或膽道支架。更具體地講，本發(fā)明支架是可擴(kuò)張支架。當(dāng)涂上含有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)時(shí)，所述基質(zhì)具有柔韌性，以適應(yīng)可擴(kuò)張支架的壓縮和擴(kuò)張狀態(tài)。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，支架至少有一部分可嵌入或植入患者的身體內(nèi)，所述部分的表面應(yīng)適合與患者身體組織接觸，并且至少部分表面涂有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有包含基質(zhì)的涂層，而具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑分散或溶解于基質(zhì)中。美國專利4,733,665公開了合適支架的實(shí)例，其通過引用整體結(jié)合到本文中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明醫(yī)療裝置是外科工具，例如血管植入物、管腔內(nèi)裝置、外科封閉劑或血管支持器。更具體地講，本發(fā)明醫(yī)療裝置是導(dǎo)管、可植入血管留置針(implantablevascularaccessport)、中心靜脈導(dǎo)管、動(dòng)脈導(dǎo)管、血管移植物、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊泵、縫線、心室輔助泵、藥物洗脫屏障、粘結(jié)劑、血管包覆物、血管外/血管周圍支持器、血液過濾器或者適合在血管內(nèi)展開的過濾器，在這些裝置上直接涂有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂有含式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑的基質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，管腔內(nèi)醫(yī)療裝置被涂上具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，或者涂上涂層，涂層包括生物可耐受基質(zhì)和分散于聚合物中的具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述裝置具有內(nèi)表面和外表面，涂層涂覆在至少部分的內(nèi)表面、外表面或內(nèi)外兩面。在某些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置可以用于防止血管成形術(shù)后的再狹窄。通過局部給予具有式I或III-VI任一結(jié)構(gòu)的抑制劑，所述醫(yī)療裝置還可用于治療多種疾病和病癥。這類疾病和病癥包括再狹窄、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥引起的組織損傷、過度增殖性疾病、重度或關(guān)節(jié)炎性銀屑病、肌肉萎縮病、慢性傳染病、異常免疫反應(yīng)、涉及易損斑塊的疾病、局部缺血疾病相關(guān)的損傷、病毒感染和增殖?？捎猛吭卺t(yī)療裝置上的本發(fā)明藥物治療的疾病和病癥實(shí)例包括動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、阿爾茨海默病、癌癥、發(fā)熱、肌肉廢用(萎縮)、去神經(jīng)、血管閉塞、中風(fēng)、HIV感染、神經(jīng)損傷、酸中毒相關(guān)性腎衰竭、肝衰竭。參見例如Goldberg的美國專利5,340,736。術(shù)語“Cx-y烷基”是指取代或未取代的飽和烴基，包括鏈中含x至y個(gè)碳原子的直鏈烷基和支鏈烷基，包括鹵代烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。C0烷基是指該基團(tuán)在末端位置時(shí)為氫，如果在內(nèi)部時(shí)，則為化學(xué)鍵。術(shù)語“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指長度和可能的取代與上述烷基類似的取代或未取代不飽和脂族基，但是分別包含至少一個(gè)雙鍵或三鍵。術(shù)語“烷氧基”是指連接有一個(gè)氧原子的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等?！懊选笔峭ㄟ^氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基成為醚的烷基取代基是烷氧基或者類似于烷氧基。術(shù)語“C1-6烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的C1-6烷基，從而形成醚。本文所用術(shù)語“C1-6芳烷基”是指被芳基取代的C1-6烷基。術(shù)語“胺”和“氨基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，是指未取代或取代的胺及其鹽，例如可以由以下通式表示的部分其中R9、R10和R10′各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有4-8個(gè)原子的雜環(huán)；R8為芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；m為0或1-8的整數(shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，僅僅R9或R10之一可以為羰基，例如R9、R10和氮一起不構(gòu)成酰亞胺。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9和R10(以及任選的R10′)各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些實(shí)施方案中，氨基為堿性，即質(zhì)子化形式的pKa≥7.00。術(shù)語“酰胺”和“酰胺基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，為氨基取代的羰基，包括可以由以下通式表示的部分其中R9、R10如上定義。酰胺的優(yōu)選實(shí)施方案不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。本文所用術(shù)語“芳基”包括5元、6元和7元取代或未取代的單環(huán)芳基，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語“芳基”還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。本文所用術(shù)語“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”是指取代或未取代的非芳族環(huán)，其中所述環(huán)的所有原子都是碳原子。術(shù)語“碳環(huán)”和“碳環(huán)基”還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是碳環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語“羰基”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括可以由以下通式表示的部分其中X為化學(xué)鍵、氧或硫，R11為氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或藥物可接受鹽，R11′為氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8如上定義。當(dāng)X為氧且R11或R11′不為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示“酯”。當(dāng)X為氧且R11為氫時(shí)，以上結(jié)構(gòu)式表示“羧酸”。本文所用術(shù)語“酶”可以是任何部分或全部為蛋白質(zhì)的分子，它使化學(xué)反應(yīng)以催化方式進(jìn)行。這樣的酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脫輔酶、變性酶、法尼基化酶、泛蛋白化酶、脂肪?；浮脚夯鶢脚夯?gerangeranylatedenzyme)、連接GPI的酶、連接脂質(zhì)的酶、異戊二烯化酶、天然或人工制備的突變酶、側(cè)鏈或主鏈被修飾的酶、具有前導(dǎo)序列的酶以及與非蛋白物質(zhì)復(fù)合的酶(例如蛋白聚糖、脂蛋白體)。酶可以通過任何方法制備，包括天然表達(dá)、促使表達(dá)、克隆、各種溶液相和固相肽合成法以及與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法類似的方法。本文所用術(shù)語“C1-6雜芳烷基”是指被雜芳基取代的C1-6烷基。術(shù)語“雜芳基”包括取代或未取代的5-7元，優(yōu)選5-6元芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含1-4個(gè)雜原子。術(shù)語“雜芳基”還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜芳族環(huán)，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。本文所用術(shù)語“雜原子”是指除碳和氫以外的任何原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、磷和硫。術(shù)語“雜環(huán)基”是指取代或未取代的3-10元，更優(yōu)選3-7元非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)結(jié)構(gòu)中包含1-4個(gè)雜原子。術(shù)語“雜環(huán)基”還包括具有兩個(gè)或以上環(huán)的多環(huán)體系，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，并且至少一個(gè)環(huán)是雜環(huán)基，其余的環(huán)可以是例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基。雜環(huán)基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺等。術(shù)語“C1-6羥基烷基”是指被羥基取代的C1-6烷基。本文所用術(shù)語“抑制劑”是指阻斷或減少酶活性(例如抑制標(biāo)準(zhǔn)熒光肽底物如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC的蛋白酶剪切，抑制20S蛋白酶體的各種催化活性)的化合物。抑制劑可以競爭性、反競爭性或非競爭性方式起作用。抑制劑可以可逆地或不可逆地結(jié)合，因此術(shù)語“抑制劑”包括是酶的自殺性底物的化合物。抑制劑可以修飾酶活性部位或其附近的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)，或者可以引起酶上其它位置的構(gòu)象變化。本文所用術(shù)語“肽”不僅包括具有標(biāo)準(zhǔn)α取代基的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵，而且通常也采用肽模擬物(peptidomimetic)、其它修飾的鍵、非天然的側(cè)鏈和側(cè)鏈修飾，如下文所述。術(shù)語“多環(huán)基”是指兩個(gè)或以上的環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)或以上的碳原子為兩個(gè)鄰接環(huán)所共有，例如所述環(huán)是“稠合環(huán)”。多環(huán)的各個(gè)環(huán)可以是取代或未取代的。術(shù)語“預(yù)防”具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，當(dāng)與病癥(例如局部復(fù)發(fā)如疼痛)、疾病(例如癌癥)、綜合征(例如心力衰竭)或任何其它醫(yī)學(xué)病癥關(guān)聯(lián)使用時(shí)，其含義是本領(lǐng)域眾所周知的，包括給予組合物，給予組合物的患者相對(duì)未接受組合物的患者，其醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生頻率將減少，或者其發(fā)病、癥狀將延遲。由此，預(yù)防癌癥包括例如接受預(yù)防性治療的患者人群相對(duì)于未接受治療的對(duì)照人群，出現(xiàn)可檢出癌生長的人數(shù)減少，和/或接受治療人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)可檢出癌生長的時(shí)間延遲，并且在統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床上均具有顯著性差異。預(yù)防感染包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，診斷出感染的人數(shù)減少，和/或接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，出現(xiàn)感染癥狀的時(shí)間延遲。預(yù)防疼痛包括例如接受治療的人群與未接受治療的對(duì)照人群相比，患者出現(xiàn)疼痛感覺的人數(shù)減少或者出現(xiàn)疼痛感覺的時(shí)間延遲。術(shù)語“前藥”包括在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為治療活性藥物的化合物。一種制備前藥的常見方法是使其包括可在生理?xiàng)l件下水解以釋放出所需分子的部分。在其它實(shí)施方案中，前藥由接受動(dòng)物的酶活性轉(zhuǎn)化。術(shù)語“預(yù)防性或治療性”治療具有本領(lǐng)域公認(rèn)的含義，包括給予接受者一種或多種本發(fā)明組合物。如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之前給予(例如接受動(dòng)物的疾病或其它不良狀態(tài))，則這種治療就是預(yù)防性的(即避免接受者產(chǎn)生不良病癥)，反之，如果在不良病癥有臨床表現(xiàn)之后給予，則這種治療就是治療性的(即用于減少、改善或穩(wěn)定現(xiàn)有的不良病癥或其副作用)。本文所用術(shù)語“蛋白酶體”包括免疫性蛋白酶體和組成性蛋白酶體。術(shù)語“取代(的)”是指取代基置換了一個(gè)或多個(gè)主鏈碳上的氫。應(yīng)該理解的是，“取代”或“被……取代”存在隱含的限制條件，即這樣的取代符合被取代原子和取代基的化合價(jià)要求，并且取代后得到穩(wěn)定化合物，例如所得化合物不會(huì)通過重排、環(huán)化、消除等而自發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本文所用術(shù)語“取代(的)”包括有機(jī)化合物的所有允許取代基。在廣義方面，所述允許取代基包括有機(jī)化合物的無環(huán)和環(huán)狀的、支鏈和直鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳族和非芳族的取代基。對(duì)于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)化合物，所述允許取代基可以有一個(gè)或多個(gè)，并且可以相同或不同的。對(duì)于本發(fā)明來講，雜原子例如氮可以有氫取代基和/或本文所述有機(jī)化合物的任何允許取代基，其滿足雜原子的化合價(jià)要求。取代基可以包括例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲?；蝓；?、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、氨基、酰胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺?；?、亞磺酰氨基、磺酰基、雜環(huán)基、芳烷基、芳基或雜芳基部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解的是，適當(dāng)時(shí)，烴鏈上的取代部分本身可以被取代。關(guān)于所述治療方法的化合物的“治療有效量”，是指制劑中的化合物含量使得在將制劑作為所需劑量方案的部分給予(哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)后，對(duì)于待治療疾病或病癥或者對(duì)于美容目的，按照臨床可接受的標(biāo)準(zhǔn)，例如以適合于任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比減輕癥狀、改善病癥或延遲疾病發(fā)作時(shí)間。術(shù)語“硫醚”是指具有連接的硫部分的上文定義的烷基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，“硫醚”用-S-烷基表示。代表性的硫醚基包括甲硫基、乙硫基等。本文所用術(shù)語“治療”包括以改善或穩(wěn)定患者病癥的方式逆轉(zhuǎn)、減輕或抑制疾病的癥狀、臨床特征和基礎(chǔ)病理。20S蛋白酶體的選擇性本文公開的酶抑制劑是有用的，部分原因是它們抑制20S蛋白酶體的作用。此外，與其它20S蛋白酶體抑制劑不同的是，相對(duì)于其它蛋白酶而言，本文公開的化合物對(duì)于20S蛋白酶體具有高度選擇性。也就是說，本發(fā)明化合物對(duì)于20S蛋白酶體的選擇性高于其它蛋白酶，例如組織蛋白酶、鈣蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。20S蛋白酶體的酶抑制劑的選擇性是，在酶抑制劑濃度低于約50μM時(shí)，所述酶抑制劑可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性，例如組織蛋白酶、鈣蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、三肽基肽酶II。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約10μM時(shí)可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而在這些濃度不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酶抑制劑在濃度低于約1μM時(shí)可抑制20S蛋白酶體的催化活性，而在這些濃度不會(huì)抑制其它蛋白酶的催化活性。美國申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35，3899-3908中公開了酶動(dòng)力學(xué)測定法。胰凝乳蛋白酶樣活性的選擇性本文描述的酶抑制劑化合物的具體實(shí)施方案是更有用的，因?yàn)榕c胰蛋白酶樣活性和PGPH活性相比，20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性可以被有效地選擇性抑制。20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性的特征在于緊鄰大疏水殘基切割肽。具體地講，Ntn水解酶的胰凝乳蛋白酶樣活性可以通過切割標(biāo)準(zhǔn)底物確定。這樣的底物實(shí)例是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使用亮氨酰纈氨酰酪氨酸衍生物。美國申請(qǐng)09/569748的實(shí)施例2中以及Stein等在Biochem.(1996)，35，3899-3908中公開了酶動(dòng)力學(xué)測定法。酶抑制劑的用途有多種蛋白酶體抑制的生物效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，在細(xì)胞水平上，用各種蛋白酶體抑制劑處理細(xì)胞后，出現(xiàn)多泛蛋白化蛋白的累積、細(xì)胞形態(tài)變化和細(xì)胞凋亡。抑制蛋白酶體也被建議作為一種可能的抗腫瘤治療策略。在抗腫瘤化合物篩選中首先鑒定出epoxomicin，證實(shí)了蛋白酶體是抗腫瘤化療藥物靶。因此，這些化合物可用于治療癌癥。還把抑制蛋白酶體與抑制NF-κB激活和穩(wěn)定p53水平聯(lián)系起來。因此，本發(fā)明化合物還可用于抑制NF-κB激活以及穩(wěn)定細(xì)胞培養(yǎng)物中的p53水平。由于NF-κB是炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，所以它是抗炎治療干預(yù)的富有吸引力的靶。因此，本發(fā)明化合物可用于治療慢性炎癥相關(guān)性疾病，包括但不限于COPD、銀屑病、支氣管炎、肺氣腫和囊性纖維化。本公開化合物可用于治療蛋白酶體的蛋白水解功能直接介導(dǎo)的病癥(例如肌肉廢用)或者通過蛋白酶體加工的蛋白質(zhì)(例如NF-κB)間接介導(dǎo)的病癥。蛋白酶體參與蛋白質(zhì)(例如酶)的快速消除和翻譯后加工，所述蛋白質(zhì)涉及細(xì)胞調(diào)節(jié)(例如細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄和代謝途徑)、胞間通訊和免疫反應(yīng)(例如抗原呈遞)。下文闡述的具體例子包括；β-淀粉狀蛋白和調(diào)節(jié)蛋白，例如細(xì)胞周期蛋白、TGF-β和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。本發(fā)明另一實(shí)施方案是利用本文公開的化合物治療神經(jīng)變性疾病和病癥，包括但不限于中風(fēng)、神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性損傷、神經(jīng)外傷(例如撞擊性腦損傷、脊髓損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)的外傷性損傷)、多發(fā)性硬化和其它免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病(例如Guillain-Barre綜合征及其變異型、急性運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和Fisher綜合征)、HIV/AIDS癡呆綜合征、axonomy、糖尿病性神經(jīng)病、帕金森病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、細(xì)菌性腦膜炎、寄生蟲性腦膜炎、真菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎、腦炎、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆、額葉型癡呆(例如皮克病(Pick’sdisease))、皮質(zhì)下型癡呆(例如亨廷頓病或進(jìn)行性核上麻痹)、局部皮質(zhì)萎縮綜合征(例如原發(fā)性失語)、代謝性/中毒性癡呆(例如慢性甲狀腺功能減退或B12缺乏癥)以及感染引起的癡呆(例如梅毒或慢性腦膜炎)。阿爾茨海默病的特征為老年斑和腦血管中β淀粉狀蛋白(β-AP)的胞外沉積。β-AP是衍生自淀粉狀蛋白前體(APP)的39-42個(gè)氨基酸的肽片段。已知APP的至少三種同工型(695、751和770個(gè)氨基酸)。mRNA的可變剪接產(chǎn)生所述同工型；正常加工影響一部分β-AP序列，因此阻止了β-AP的產(chǎn)生。人們認(rèn)為蛋白酶體的異常蛋白質(zhì)加工使阿爾茨海默病患者腦中β-AP數(shù)量增加。大鼠的APP加工酶包含約10個(gè)不同的亞基(22kDa-32kDa)。25kDa亞基具有N端序列X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser，它與人巨蛋白(macropain)的β亞基相同(Kojima，S.等，F(xiàn)ed.Eur.Biochem.Soc.，(1992)30457-60)。APP加工酶在Gln15--Lys16鍵處切割；在鈣離子存在下，所述酶還在Met-1--Asp1鍵和Asp1--Ala2鍵處切割，從而釋放β-AP的胞外域。因此，一個(gè)實(shí)施方案是治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括給予患者有效量的本公開化合物(例如藥物組合物)。這樣的治療包括降低β-AP加工率、降低β-AP斑形成速率、降低β-AP生成速率以及減少阿爾茨海默病的臨床癥狀。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及惡病質(zhì)和肌肉萎縮病。蛋白酶體降解成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞和生長中成纖維細(xì)胞內(nèi)的許多蛋白。在缺乏胰島素或血清的細(xì)胞中，蛋白水解速率幾乎加倍。抑制蛋白酶體可減少蛋白水解作用，由此減少肌肉蛋白損失以及腎或肝的氮負(fù)荷。本發(fā)明抑制劑可用于治療癌癥、慢性傳染病、發(fā)熱、肌肉廢用(萎縮)和去神經(jīng)、神經(jīng)損傷、禁食、酸中毒相關(guān)性腎衰竭、糖尿病和肝衰竭等疾病。參見例如Goldberg的美國專利5,340,736。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案包括以下方法降低細(xì)胞的肌肉蛋白降解速率；降低胞內(nèi)蛋白降解速速率；降低細(xì)胞的p53蛋白降解速速率；以及抑制p53相關(guān)性癌生長。上述方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)或體外，例如患者的肌肉)與有效量的本發(fā)明化合物(例如藥物組合物)接觸。纖維化是疤痕組織的持續(xù)過度形成，是由于成纖維細(xì)胞的過度增殖性生長導(dǎo)致，并且纖維化與TGF-β信號(hào)途徑的激活相關(guān)。纖維化涉及胞外基質(zhì)的大量沉積，可能出現(xiàn)在幾乎任何組織或跨越多種不同的組織。胞內(nèi)信號(hào)蛋白(Smad)在TGF-β刺激后激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，通常所述蛋白水平由蛋白酶體活性調(diào)節(jié)(Xu等，2000)。然而，在癌癥以及其它過度增殖性疾病中觀測到TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分的加速降解。因此，本發(fā)明某些實(shí)施方案涉及治療過度增殖性疾病的方法，過度增殖性疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、IgA腎病、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心力衰竭、硬皮病、放射性纖維化和肺纖維化(特發(fā)性肺纖維化、膠原血管病、結(jié)節(jié)病、間質(zhì)性肺病和外源性肺病)。燒傷者的治療經(jīng)常被纖維化阻礙，因此，本發(fā)明另一實(shí)施方案是局部或全身給予本發(fā)明抑制劑以治療燒傷。外科手術(shù)后的傷口愈合常常產(chǎn)生疤痕，這可通過抑制纖維化來預(yù)防。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或減少疤痕的方法。蛋白酶體加工的另一種蛋白是Rel蛋白家族的成員NF-κB。Rel家族的轉(zhuǎn)錄激活蛋白可以分為兩組。第一組需要蛋白酶解加工，包括p50(NF-κB1，105kDa)和p52(NF-κ2、100kDa)。第二組不需要蛋白酶解加工，包括p65(RelA、Rel(c-Rel)和RelB)。同二聚體和雜二聚體均可由Rel家族成員形成；例如，NF-κB是p50-p65雜二聚體。IκB和p105在磷酸化和泛蛋白化后，這兩種蛋白分別被降解和加工，從而產(chǎn)生活性NF-κB，NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核。泛蛋白化p105也由純化的蛋白酶體加工(Palombella等，Cell(1994)78773-785)。活性NF-κB與其它轉(zhuǎn)錄激活因子以及例如HMGI(Y)形成立體特異性增強(qiáng)子復(fù)合物，誘導(dǎo)選擇性表達(dá)特定基因。NF-κB調(diào)節(jié)涉及免疫、炎癥反應(yīng)和有絲分裂事件的基因。例如，免疫球蛋白輕鏈κ基因、IL-2受體α鏈基因、I類主要組織相容性復(fù)合體基因以及編碼例如IL-2、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子和IFN-β的許多細(xì)胞因子基因的表達(dá)都需要NF-κB(Palombella等，Cell(1994)78773-785)。本發(fā)明部分實(shí)施方案包括影響IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或任何其它前述蛋白的表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本公開化合物。包括p50的復(fù)合體是急性炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的快速介質(zhì)(Thanos，D.和Maniatis，T.，Cell(1995)80529-532)。NF-κB還參與編碼E-選擇蛋白、P-選擇蛋白、ICAM和VCAM-1的細(xì)胞粘附基因的表達(dá)(Collins，T.，Lab.Invest.(1993)68499-508)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是抑制細(xì)胞粘附(例如E-選擇蛋白、P-選擇蛋白、ICAM或VCAM-1介導(dǎo)的細(xì)胞粘附)的方法，該方法包括使細(xì)胞與有效量的本發(fā)明化合物(或藥物組合物)接觸，或者給予患者有效量的本發(fā)明化合物(或藥物組合物)。局部缺血和再灌注損傷可導(dǎo)致缺氧癥，一種到達(dá)身體組織的氧缺乏癥。該病引起Iκ-Bα降解增加，由此導(dǎo)致NF-κB被激活(Koong等，1994)。已經(jīng)證實(shí)，缺氧癥導(dǎo)致的損傷的嚴(yán)重程度可以通過給予蛋白酶體抑制劑而降低(Gao等，2000；Bao等，2001；Pye等，2003)。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方案涉及治療局部缺血癥或再灌注損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的本發(fā)明化合物。這類病癥或損傷的實(shí)例包括但不限于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(易損斑塊)、動(dòng)脈閉塞性疾病(心臟、腦、外周動(dòng)脈和血管閉塞)、動(dòng)脈粥樣硬化(冠狀動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈病)、梗塞形成、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄和再狹窄。NF-κB還特異性結(jié)合HIV-增強(qiáng)子/啟動(dòng)子。與mac239的Nef相比，pbj14的HIV調(diào)節(jié)蛋白Nef在調(diào)控蛋白激酶結(jié)合的區(qū)域有兩個(gè)不同的氨基酸。人們認(rèn)為，蛋白激酶發(fā)出使IκB磷酸化的信號(hào)，從而觸發(fā)IκB通過泛蛋白-蛋白酶體途徑降解。降解后，NF-κB被釋放到細(xì)胞核內(nèi)，由此增強(qiáng)HIV轉(zhuǎn)錄(Cohen，J.，Science，(1995)267960)。本發(fā)明的兩個(gè)實(shí)施方案是抑制或減輕患者HIV感染的方法以及降低病毒基因表達(dá)水平的方法，每種方法都包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(例如TNFα)的過度產(chǎn)生被認(rèn)為是膿毒性休克的相關(guān)過程的決定因素。此外，通常公認(rèn)的是，LPS激活細(xì)胞的第一步是LPS與特異性膜受體結(jié)合。20S蛋白酶體復(fù)合物的α亞基和β亞基被確認(rèn)為LPS結(jié)合蛋白，這表明在治療或預(yù)防敗血癥中，LPS誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是重要的治療靶(Qureshi，N.等，J.Immun.(2003)1711515-1525)。因此，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于抑制TNFα，從而預(yù)防和/或治療膿毒性休克。胞內(nèi)蛋白水解產(chǎn)生用于呈遞給T淋巴細(xì)胞的小肽，從而誘導(dǎo)I類MHC介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)篩選被病毒感染或已經(jīng)歷癌轉(zhuǎn)化的自體細(xì)胞。一個(gè)實(shí)施方案是抑制細(xì)胞的抗原呈遞的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。本發(fā)明化合物可以用于治療免疫相關(guān)性疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、器官/組織排斥反應(yīng)(移植物抗宿主病)和自身免疫疾病，包括但不限于狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化和炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)。因此，另一實(shí)施方案是抑制患者免疫系統(tǒng)的方法(例如抑制移植排異反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、自身免疫疾病和哮喘)，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。再一個(gè)實(shí)施方案是改變由蛋白酶體或其它具有多催化活性的Ntn產(chǎn)生的抗原肽庫的方法。例如，如果20S蛋白酶體的PGPH活性被選擇性抑制，由該蛋白酶體產(chǎn)生并用MHC分子呈遞到細(xì)胞表面的抗原肽組，不相同于沒有任何酶抑制作用或者例如該蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性被選擇性抑制這兩種情況任一種所產(chǎn)生和呈遞的抗原肽組。某些蛋白酶體抑制劑在體外和體內(nèi)阻斷泛蛋白化NF-κB的降解和加工。蛋白酶體抑制劑還阻斷IκB-α降解和NF-κB激活(Palombella等，Cell(1994)78773-785；Traenckner等，EMBOJ.(1994)135433-5441)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是抑制IκB-α降解的方法，該方法包括使細(xì)胞與本發(fā)明化合物接觸。另一實(shí)施方案是降低NF-κB在細(xì)胞、肌肉、器官或患者中的細(xì)胞含量的方法，該方法包括使細(xì)胞、肌肉、器官或患者與本發(fā)明化合物接觸。需要蛋白酶解加工的其它真核轉(zhuǎn)錄因子包括通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIA、單純皰疹病毒VP16輔助蛋白(宿主細(xì)胞因子)、病毒誘導(dǎo)性IFN調(diào)節(jié)因子2蛋白以及結(jié)合膜的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1。本發(fā)明的其它實(shí)施方案是影響細(xì)胞周期蛋白依賴性真核細(xì)胞周期的方法，該方法包括使細(xì)胞(體外或體內(nèi))與本發(fā)明化合物接觸。細(xì)胞周期蛋白涉及細(xì)胞周期調(diào)控。蛋白酶體參與細(xì)胞周期蛋白的降解。細(xì)胞周期蛋白的實(shí)例包括有絲分裂細(xì)胞周期蛋白、G1細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白B。細(xì)胞周期蛋白的降解使得細(xì)胞退出一個(gè)細(xì)胞周期階段(例如有絲分裂)，而進(jìn)入另一個(gè)階段(例如分裂)。人們認(rèn)為所有的細(xì)胞周期蛋白都與p34.sup.cdc2蛋白激酶或相關(guān)激酶締合。蛋白水解靶向信號(hào)定位于氨基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有證據(jù)表明，細(xì)胞周期蛋白被轉(zhuǎn)化為易被泛蛋白連接酶破壞的形式，或者細(xì)胞周期蛋白特異性連接酶在有絲分裂期間被激活(Ciechanover，A.，Cell，(1994)7913-21)。抑制蛋白酶體可抑制細(xì)胞周期蛋白降解，從而抑制例如細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性癌癥中的細(xì)胞增殖(Kumatori等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)877071-7075)。本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案是治療患者增殖性疾病(例如癌癥、銀屑病或再狹窄)的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括治療患者細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性炎癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明化合物。另外一些實(shí)施方案是影響癌基因蛋白的蛋白酶體依賴性調(diào)節(jié)的方法以及治療或抑制癌生長的方法，每種方法都包括使細(xì)胞(體內(nèi)，例如患者體內(nèi)，或者體外)與本發(fā)明化合物接觸。HPV-16和HPV-18-衍生的E6蛋白在粗制網(wǎng)織紅細(xì)胞裂解物中刺激p53的ATP-和泛蛋白-依賴性綴合和降解。已經(jīng)證實(shí)，具有突變不耐熱E1的細(xì)胞系中隱性癌基因p53在非許可溫度下累積。高水平的p53可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由泛蛋白系統(tǒng)降解的原癌基因蛋白實(shí)例包括c-Mos、c-Fos和c-Jun。一個(gè)實(shí)施方案是治療p53相關(guān)性細(xì)胞凋亡的方法，該方法包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的化合物可用于治療寄生蟲感染，例如原蟲類寄生蟲引起的感染。認(rèn)為這些寄生蟲的蛋白酶體主要涉及細(xì)胞分化和復(fù)制活性(Paugam等，TrendsParasitol2003，19(2)55-59)。此外，已證實(shí)內(nèi)阿米巴在接觸蛋白酶體抑制劑后失去成囊能力(Gonzales等，Arch.Med.Res.1997，28，SpecNo139-140)。在部分這樣的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療人寄生蟲感染，所述感染是由以下原蟲類寄生蟲引起瘧原蟲(Plasmodium)(包括惡性瘧原蟲(P.falciparum)、間日瘧原蟲(P.vivax)、三日瘧原蟲(P.malariae)和卵形瘧原蟲(P.ovale)，它們引起瘧疾)、錐蟲(包括克氏錐蟲(Trypanosomacruzi)，它引起恰加斯病(Chagas’disease)，布氏錐蟲(T.brucei)，它引起非洲睡眠病)、利什曼原蟲(包括亞馬遜利什曼原蟲(Leishmaniaamazonensis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum)、墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)等)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)(一種已知在AIDS和其他免疫抑制患者體內(nèi)引起肺炎的原生動(dòng)物)、剛地弓形蟲(Toxoplasmagondii)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、侵襲內(nèi)阿米巴(Entamoebainvadens)和蘭氏賈第蟲(Giardialamblia)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療以下原蟲類寄生蟲引起的動(dòng)物和家畜寄生蟲感染Plasmodiumhermani、隱孢子蟲(Cryptosporidiumsps.)、細(xì)粒棘球絳蟲(Echinococcusgranulosus)、柔嫩艾美耳球蟲(Eimeriatenella)、Sarcocystisneurona和粗糙脈孢菌(Neurosporacrassa)。WO98/10779中記載了可用于治療寄生蟲病的其它一些蛋白酶體抑制劑化合物，其通過引用整體結(jié)合到本文中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物不可逆地抑制寄生蟲的蛋白酶體活性。已證實(shí)，這樣的不可逆抑制引起酶活性抑制，并且沒有恢復(fù)紅細(xì)胞和白細(xì)胞。在部分這樣的實(shí)施方案中，血細(xì)胞的長半衰期在有關(guān)防止再次接觸寄生蟲的治療中可以提供長時(shí)間的保護(hù)。在某些實(shí)施方案中，血細(xì)胞的長半衰期在有關(guān)化學(xué)預(yù)防未來感染中可以提供長時(shí)間的保護(hù)。已經(jīng)證實(shí)，與20S蛋白酶體結(jié)合的抑制劑在骨器官培養(yǎng)物中刺激骨形成。此外，在這類抑制劑全身給予小鼠后，某些蛋白酶體抑制劑使骨體積和骨形成率提高了70％以上(Garrett，I.R.等，J.Clin.Invest.(2003)1111771-1782)，因此說明泛蛋白-蛋白酶體機(jī)器系統(tǒng)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和骨形成。因此，本公開化合物可用于治療和/或預(yù)防骨丟失相關(guān)疾病，例如骨質(zhì)疏松癥。骨組織是具有刺激骨細(xì)胞能力的各種因子的極好來源。因而，牛骨組織提取物不僅包含負(fù)責(zé)維持骨結(jié)構(gòu)完整性的結(jié)構(gòu)蛋白，而且包含可刺激骨細(xì)胞增殖的生物活性骨生長因子。在后面這些因子中，有最近描述的稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的蛋白家族。所有這些生長因子對(duì)其它類型的細(xì)胞以及骨細(xì)胞都有影響，包括Hardy，M.H.等，TransGenet(1992)855-61中記載了在發(fā)育期間毛囊差異表達(dá)骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的證據(jù)。Harris，S.E.等，JBoneMinerRes(1994)9855-863中記載了TGF-β對(duì)骨細(xì)胞內(nèi)BMP-2和其它物質(zhì)表達(dá)的影響。成熟卵泡中BMP-2表達(dá)也在成熟期和細(xì)胞增殖期后發(fā)生(Hardy等(1992，出處同上)。因此，本發(fā)明化合物還可用于毛囊生長刺激。最后，本發(fā)明化合物還可作為診斷試劑(例如用于診斷試劑盒或臨床實(shí)驗(yàn)室)，用于篩選Ntn水解酶(包括蛋白酶體)加工的蛋白(例如酶、轉(zhuǎn)錄因子)。本發(fā)明化合物還可作為研究用試劑用于特異性結(jié)合X/MB1亞基或α鏈以及抑制與其相關(guān)的蛋白水解活性。例如，可以測定蛋白酶體其它亞基的活性(及其特異性抑制劑)。大多數(shù)細(xì)胞蛋白在成熟或激活期間都要進(jìn)行蛋白酶解加工。本文公開的酶抑制劑可用于測定細(xì)胞、發(fā)育或生理過程或輸出量是否受到特定Ntn水解酶的蛋白水解活性的調(diào)節(jié)。一種這樣的方法包括獲取生物體、完整細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物；使所述生物體、細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物接觸本發(fā)明化合物；使接觸了本發(fā)明化合物的生物體、細(xì)胞制備物或細(xì)胞提取物發(fā)信號(hào)，然后監(jiān)測所述過程或輸出量。本發(fā)明化合物的高度選擇性允許在特定的細(xì)胞、發(fā)育或生理過程中快速、準(zhǔn)確地消除或影響Ntn(例如20S蛋白酶體)。給藥根據(jù)待治療疾病和患者的年齡、健康狀況和體重，按照本文所述方法制備的化合物可以按各種不同的形式給藥，這是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，當(dāng)化合物準(zhǔn)備用于口服給藥時(shí)，它們可以配制為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑；或者用于胃腸外給藥時(shí)，可以配制為注射劑(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、輸注制劑或栓劑。通過眼粘膜途徑給藥時(shí)，它們可以配制為滴眼劑或眼膏劑。這些制劑可以通過常規(guī)方法制備，必要時(shí)，活性成分可以與任何常規(guī)添加劑或賦形劑(例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮劑、乳化劑、包衣劑、環(huán)糊精和/或緩沖劑)混合。盡管劑量將取決于患者的癥狀、年齡和體重、所要治療或預(yù)防的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥途徑和藥物形式，但是一般來講，本發(fā)明化合物對(duì)成人患者的推薦日劑量為0.01mg-2000mg，可作為單劑量或多個(gè)分劑量給予。與載體混合制備單劑量形式的活性成分量通常是可產(chǎn)生治療效果的化合物量。就特定患者上的治療效果而言，獲得最佳療效的精確給藥時(shí)間和/或組合物劑量將取決于具體化合物的活性、藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度、患者的生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對(duì)特定劑量的反應(yīng)以及藥物類型)、給藥途徑等。無論如何，以上的準(zhǔn)則可用作精確調(diào)整療法的基礎(chǔ)，例如確定最佳的給藥時(shí)間和/或給藥劑量，這僅僅需要常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，包括監(jiān)測患者和調(diào)節(jié)劑量和/或給藥時(shí)間。本文所用術(shù)語“藥物可接受”是指那些配體、原料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適合與人體組織和動(dòng)物組織接觸，而不會(huì)有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)或者其它問題或并發(fā)癥，同時(shí)具有合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。本文所用術(shù)語“藥物可接受載體”是指藥物可接受原料、成分或溶媒，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。所有載體都必須是“可接受的”，即與制劑的其它制劑成分是相容的，并且對(duì)患者沒有害處?？捎米魉幬锟山邮茌d體的部分實(shí)例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉以及取代或未取代的β環(huán)糊精；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑用蠟；(9)油，例如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液(Ringer’ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；(21)藥物制劑中使用的其它無毒相容性物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物是非致熱的，即在給予患者后不會(huì)引起明顯的體溫升高。術(shù)語“藥物可接受鹽”是指抑制劑的相對(duì)無毒的無機(jī)酸加成鹽和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，或者使游離堿形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)，然后分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽(naphthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和氨基酸鹽等。(參見例如Berge等，(1977)“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.661-19)。在其它情況下，用于本發(fā)明方法的抑制劑可包含一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥物可接受堿形成藥物可接受鹽。在這些情況下，術(shù)語“藥物可接受鹽”是指抑制劑的相對(duì)無毒的無機(jī)堿加成鹽和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以在抑制劑的最終分離和純化時(shí)在原位制備，或者使游離酸形式的純化抑制劑單獨(dú)與合適的堿(例如藥物可接受金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、氨或者藥物可接受有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見例如Berge等，出處同上)。組合物中也可以加入潤濕劑、乳化劑和潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、增香劑、防腐劑和抗氧劑。藥物可接受抗氧劑例子包括(1)水溶性抗氧劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧劑，例如棕櫚酸維生素C酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；(3)金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。適合口服給藥的制劑可以為膠囊劑、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用經(jīng)調(diào)味的基質(zhì)，通常用蔗糖和阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或者為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑，或者為水包油或油包水的液體乳劑，或者為酏劑或糖漿劑，或者為軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，例如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或?yàn)槭趧┑?，所有劑型都包含預(yù)定量的抑制劑作為活性成分。組合物還可以大丸劑、沖劑或糊劑給藥。在口服固體劑型中(膠囊劑、片劑、丸劑、糖錠、散劑、顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥物可接受載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下任何載體(1)填充劑或增量劑，例如淀粉、環(huán)糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)保濕劑，例如甘油；(4)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解遲延劑，例如石蠟；(6)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(7)潤濕劑，例如乙酰醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)著色劑。在為膠囊劑、片劑和丸劑時(shí)，藥物組合物還可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物也可以在軟質(zhì)和硬質(zhì)填充明膠膠囊劑中用作填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑。片劑可以通過壓制或模制制備，任選使用一種或多種助劑。壓制片劑可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備。通過將惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀抑制劑混合物在合適的機(jī)器中模壓，可制備模制片劑。片劑和其它固體劑型(例如糖錠、膠囊劑、丸劑和顆粒劑)可以任選被刻痕或者制備為具有包衣和外殼，例如腸溶衣和制藥領(lǐng)域公知的其它包衣。它們也可以配制為用于緩釋或控釋活性成分，使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體以提供所需釋放速率。它們可以通過例如以下方式滅菌通過細(xì)菌過濾器過濾，或者摻入無菌固體形式的滅菌劑，它可以在臨用前溶于無菌水或某些其它無菌注射介質(zhì)。這些組合物還可任選包含遮光劑，可以是僅僅或者優(yōu)先在胃腸道某些部位釋放活性成分的組合物，并且任選采用延遲釋放方式?？梢允褂玫陌窠M合物例子包括聚合物和蠟?；钚猿煞忠部蔀槲⒛z囊形式，適當(dāng)時(shí)，具有一種或多種上述賦形劑?？诜后w劑型包括藥物可接受乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除活性成分以外，液體劑型還可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(尤其是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯和它們的混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含輔劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。除活性成分以外，混懸劑還可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、西黃蓍膠和它們的混合物。直腸或陰道給藥制劑可以為栓劑，可通過將一種或多種抑制劑與一種或多種無刺激的合適賦形劑或載體混合而制備栓劑，所述賦形劑或載體包括例如可可油、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯，它們?cè)谑覝叵率枪腆w，而在體溫下是液體，因此，將在直腸或陰道腔中熔融，釋放活性劑。適合陰道給藥的制劑還包括陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，這些制劑中包含本領(lǐng)域已知的合適載體。局部或透皮給予抑制劑的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性成分可以在無菌條件下與藥物可接受載體和任何必需的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。除抑制劑以外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑還可包含賦形劑，例如動(dòng)物和植物油脂、油類、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉、氧化鋅或它們的混合物。除抑制劑以外，散劑和噴霧劑還可包含賦形劑，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣、聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可包含常用的拋射劑，例如含氯氟烴和揮發(fā)性無取代烴，例如丁烷和丙烷。抑制劑還可通過氣霧劑給予。這可以通過制備含有所述組合物的水性氣霧劑、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒而實(shí)現(xiàn)?？梢允褂梅撬?例如碳氟化合物拋射劑)懸浮液。優(yōu)選采用聲波霧化器，因?yàn)樗鼈兡軌蜃钚』梢鸹衔锝到獾募羟辛ΑＭǔ?，通過將藥物的水性溶液或懸浮液與常規(guī)的藥物可接受載體和穩(wěn)定劑一起配制，制備水性氣霧劑。載體和穩(wěn)定劑根據(jù)具體組合物的要求而變化，但是通常包括非離子型表面活性劑(吐溫、Pluronic、山梨聚糖酯、卵磷脂、Cremophor)、藥物可接受助溶劑(例如聚乙二醇)、無害蛋白(如血清白蛋白)、油酸、氨基酸(例如甘氨酸)、緩沖劑、鹽、糖或糖醇。氣霧劑通常用等滲溶液制備。在控制給予身體抑制劑方面，透皮貼劑具有更多的優(yōu)勢(shì)。將藥物溶于或分散于合適介質(zhì)中可制備這樣的劑型。還可以使用吸收促進(jìn)劑來增加抑制劑穿過皮膚的通量。這樣的遷移速率可以通過速率調(diào)控膜控制，或者通過將抑制劑分散到聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。適合胃腸外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含一種或多種抑制劑以及一種或多種藥物可接受無菌水性或非水性溶液、分散體、懸浮液或乳液，或者在臨用前可重建為無菌注射溶液或分散液的無菌粉末，它們可包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)定接受者血液等滲的溶質(zhì)、懸浮劑或增稠劑?？稍诒景l(fā)明藥物組合物中使用的合適水性和非水性載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯，例如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可以通過例如以下方式維持使用包衣材料(例如卵磷脂)，對(duì)分散體可維持其所需的粒徑，以及使用表面活性劑。這些組合物還可以包含輔劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。加入各種不同的抗細(xì)菌劑和抗真菌劑可以防止微生物作用，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。組合物中也可能需要張力調(diào)節(jié)劑例如糖、氯化鈉等。另外，通過加入延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可延長注射藥物制劑的吸收。在某些情況下，為了延長藥物效果，需要減緩皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收速率。例如，通過將藥物溶解或懸浮于油溶媒來延遲胃腸外給予的藥物的吸收。通過在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成抑制劑的微膠囊基質(zhì)來制備注射貯庫制劑。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的具體聚合物性質(zhì)，可以調(diào)控藥物的釋放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物包封于與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中，制備貯庫注射制劑。藥物制劑可以通過口服、胃腸外、局部或直腸給藥。當(dāng)然，是以適合各種給藥途徑的劑型給予。例如，它們以片劑或膠囊劑形式給予，通過注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑、輸液劑給予；用洗劑或軟膏劑局部給予；用栓劑直腸給予。優(yōu)選口服給藥。本文所用術(shù)語“胃腸外給予”是指除腸內(nèi)和局部給藥以外的給藥方式，通常是指注射和輸注給予，注射包括但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射。本文所用術(shù)語“全身給予”和“外周給予”是指配體、藥物或其它物質(zhì)不是直接給予進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這樣它們進(jìn)入患者全身，并且因此經(jīng)歷代謝或其它類似過程，例如皮下給予。這些抑制劑可以給予人或其它動(dòng)物用作治療目的，可采用任何合適的給藥途徑，包括口服、經(jīng)鼻(例如用噴霧劑)、直腸、陰道內(nèi)、胃腸外、腦池內(nèi)和局部(例如用散劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔含服和舌下給藥)。不管選擇哪種給藥途徑，本發(fā)明抑制劑(可以使用其合適的水合形式)和/或本發(fā)明藥物組合物可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法配制為藥物可接受劑型?？梢愿淖儽景l(fā)明藥物組合物活性成分的實(shí)際劑量水平，從而針對(duì)具體患者、組合物和給藥方式，獲得活性成分實(shí)現(xiàn)所需治療反應(yīng)而不會(huì)使患者中毒的有效量。藥物可接受混合物中本發(fā)明化合物的濃度將根據(jù)多種因素變化，包括所給予化合物的劑量、所用化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征和給藥途徑。一般來講，本發(fā)明組合物可作為含約0.1-10％w/v本發(fā)明化合物的水溶液劑提供，用于胃腸外給藥。典型劑量為每天約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重，分1-4次給予。各分劑量中可以包含相同或不同的本發(fā)明化合物。給藥劑量一定是有效劑量，有效劑量將取決于多種因素，包括患者的總的健康狀況、所選化合物的制劑和給藥途徑。本發(fā)明另一方面提供聯(lián)合療法，其中一種或多種其它治療藥物與本發(fā)明蛋白酶體抑制劑一起給予。這類聯(lián)合療法可以通過同時(shí)、序貫或單獨(dú)給予治療各組分實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種其它蛋白酶體抑制劑聯(lián)合給予。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與化療藥聯(lián)合給予。合適的化療藥可包括天然產(chǎn)品，例如長春花屬生物堿(即長春花堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)霉素類、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶，它系統(tǒng)性代謝L-天冬酰胺，清除不能合成自己的天冬酰胺的細(xì)胞)；抗血小板藥；抗增殖/抗有絲分裂的烷基化劑，例如氮芥類(氮芥、環(huán)磷酰胺及其類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶類和甲基三聚氰胺類(六甲蜜胺和噻替派)、磺酸烷基酯類(白消安)、亞硝基脲類(卡莫司汀(BCNU)及其類似物、鏈佐星)、trazenes-達(dá)卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂類抗代謝藥例如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷)；芳香酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦和來曲唑)；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑(曲古抑菌素、丁酸鈉、apicidan、辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilidehydroamicacid))；激素(即雌激素)和激素類激動(dòng)劑，例如促黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑(戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林)。其它化療藥物可包括氮芥、喜樹堿、異環(huán)磷酰胺、他莫昔芬、雷洛西芬、吉西他濱、諾維本或者前述藥物的任何類似物或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與細(xì)胞因子聯(lián)合給予。細(xì)胞因子包括但不限于干擾素-γ、-α和-β、白細(xì)胞介素1-8、10和12、粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α和-β、TGF-β。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與類固醇聯(lián)合給予。合適的類固醇包括但不限于21-乙酸基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基醋酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德和它們的鹽和/或衍生物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與免疫治療劑聯(lián)合給藥。合適的免疫治療劑包括但不限于MDR調(diào)節(jié)劑(維拉帕米、伐司樸達(dá)(valspordar)、比立考達(dá)、tariquidar、laniquidar)、環(huán)孢菌素、沙利度胺和單克隆抗體。單克隆抗體可以是裸單克隆抗體或者綴合單克隆抗體，例如利妥昔單抗、托西莫單抗、阿侖單抗、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)、貝伐單抗、西妥昔單抗、埃羅替尼和曲妥珠單抗。實(shí)施例部分流程1實(shí)施例1的合成合成(A)向NBoc亮氨酸(19.81g，85.67mmol，1.0eq.)、苯丙氨酸芐酯(25.0g，85.67mmol，1.0eq.)的900mlMeCN溶液加入DIEA(44.29g，60ml，342.68mmol，4.0eq.)，將混合物在冰浴中冷卻至0℃。向此混合物加入HOBT(18.52g，137.08mmol，1.6eq)，然后在5分鐘內(nèi)分幾次加入PyBOP(71.33g，137.08mmol，1.6eq)。將反應(yīng)物置于氬氣氛下，攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)分，將剩余物質(zhì)溶于500mlEtOAc，用飽和碳酸氫鈉、H2O和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。向70％TFA/DCM的0℃冷溶液(150ml)加入BocNHLeuPheOBz(25.0g，53.35mmol，1.0eq.)。攪拌溶液，讓其在2小時(shí)內(nèi)升至室溫，在此期間將混合物濃縮，并置于高真空下2小時(shí)，，得到二肽胺的TFA鹽。向所得油狀物中加入BocNHhPheCO2H(14.68g，53.35mmol，1.0eq.)、550mlMeCN和DIEA(27.58g，37.2ml，213.4mmol，4.0eq.)，將混合物在冰浴中冷卻至0℃。向冷卻的混合物加入HOBT(11.53g，85.36mmol，1.6eq.)，在5分鐘內(nèi)分幾次加入PyBOP(44.42g，85.36mmol，1.6eq.)。將反應(yīng)物置于氬氣氛下，讓其升至室溫過夜，在此期間形成白色沉淀。冷卻反應(yīng)混合物，過濾收集固體，然后用冷MeCN洗滌得到(A)(24.86g)。合成(B)將中間體(A)(23.0mmol，14.5g)與TFA/DCM(80％)混合，在室溫下攪拌1小時(shí)，在此期間將混合物濃縮，并置于高真空下2小時(shí)，得到(B)。合成(C)向(B)(1.6mmol，1eq.)的MeCN(100ml)溶液加入5-氯戊酰氯(1.9mmol，0.24ml，1.2eq.)和DIEA(6.4mmol，1.2ml，4eq.)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后濃縮得到固體。收集固體，用乙醚洗滌得到烷基氯。向烷基氯(0.21mmol，0.134g)的無水丙酮(100ml)溶液加入NaI(2.5mmol，0.387g)，將反應(yīng)物回流過夜。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分，得到(C)。合成(D)向(C)(0.040mmol，30.0mg)的THF(2ml)溶液加入哌啶(0.048mmol，5.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(30.0mg)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(D)(11.0mg)。合成化合物1攪拌下向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.098mmol，5.2eq.)的DMF(3ml)溶液加入(D)(0.019mmol，0.014g，1eq.)、DIEA(0.50mmol，88μl，20eq.)和HOBT(0.20mmol，0.0272g，10.5eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.20mmol，0.105g，10.5eq.)。然后在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌臀镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物1(5.1mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程2實(shí)施例2的合成合成(F)向(C)(0.040mmol，0.030g)的THF(2ml)溶液加入嗎啉(0.050mmol，5.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(30.0mg)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(F)(19.0mg)。合成化合物2向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett，1999，9，2283-2288](0.098mmol，3.2eq.)的DMF(3ml)攪拌溶液加入(F)(0.030mmol，0.018g，1eq.)、DIEA(0.50mmol，88μl，17eq.)和HOBT(0.20mmol，27.2mg，6.7eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.20mmol，0.105g，6.7eq.)。然后在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌臀镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物2(6.0mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程3實(shí)施例3的合成合成(G)向(C)(0.040mmol，30.0mg)的THF(2ml)溶液加入N-甲基哌嗪(0.050mmol，5.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(30.0mg)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(G)(31.0mg)。合成化合物3向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.098mmol，3.2eq.)和DMF(3ml)的攪拌溶液加入(G)(0.030mmol，18.0mg，1eq.)、DIEA(0.50mmol，88μl，17eq.)和HOBT(0.20mmol，27.2mg，6.7eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.20mmol，0.105g，6.7eq.)。然后在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌臀镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物3(3.9mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程4實(shí)施例5的合成合成(I)向(B)(2.0mmol，1eq.)的MeCN(120ml)溶液加入4-氯丁酰氯(2.8mmol，0.32ml，1.2eq.)和DIEA(8mmol，1.4ml，4eq.)。在室溫下攪拌混合物過夜，然后濃縮得到固體。收集固體，用乙醚洗滌得到烷基氯(0.808g)。向烷基氯(0.09mmol，0.060g)的無水丙酮(10ml)溶液加入NaI(0.86mmol，0.130g)，將反應(yīng)物回流過夜。真空濃縮內(nèi)容物，將殘余物溶于DCM，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。通過快速色譜純化，獲得(I)(0.050g)。合成(J)向(I)(0.040mmol，30.0mg)的THF(2ml)溶液加入哌啶(0.050mmol，4.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌過夜后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(0.020g)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(J)。合成化合物5向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett，1999，9，2283-2288](0.098mmol，4.9eq.)和DMF(3ml)的攪拌溶液加入(J)(0.020mmol，1eq.)、DIEA(0.18mmol，31μl，9eq.)和HOBT(0.074mmol，10.0mg，3.7eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.07mmol，36.0mg，3.7eq.)。在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物5(18.2mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程5實(shí)施例6的合成合成(K)向(I)(0.040mmol，30.0mg)的THF(2ml)溶液加入嗎啉(0.050mmol，5.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌過夜后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(20.0mg)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(K)。合成化合物6向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett，1999，9，2283-2288](0.151mmol，1.2eq.)的DMF(3ml)攪拌溶液加入(K)(0.126mmol，0.075g，1eq.)、DIEA(0.50mmol，88μl，4eq.)和HOBT(0.20mmol，27.0mg，1.6eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.202mmol，0.105g，1.6eq.)。在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物6(46.6mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程6實(shí)施例7的合成合成(L)向(I)(0.040mmol，30.0mg)的THF(2ml)溶液加入N-甲基哌嗪(0.050mmol，5.0mg)和DIEA(0.040mmol，0.5mg)。在室溫下攪拌過夜后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。將粗制酯溶于1∶1EtOAc/MeOH(10ml)，加入5％Pd/C(20.0mg)，將混合物置于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下2小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，減壓除去揮發(fā)分，獲得(L)。合成化合物7向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.098mmol，1.5eq.)的DMF(3ml)攪拌溶液加入(L)(0.065mmol，0.075g，1eq.)、DIEA(0.50mmol，88μl，8eq.)和HOBT(0.20mmol，27.0mg，3.1eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.20mmol，0.105g，3.1eq.)。然后在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌臀镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物7(4.8mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程7實(shí)施例8的合成合成(N)將化合物(B)(0.39mmol)溶于DMF(6ml)，依次加入4-嗎啉代乙酸(0.507mmol，0.074g)、DIEA(3.90mmol，0.504g，0.68ml)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，加入PyBOP(0.62mmol，0.32g)，在氬氣氛下攪拌，同時(shí)升至室溫過夜?；旌衔镉名}水(50ml)稀釋，用EtOAc(5×20ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉(5×15ml)和鹽水(1×25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分得到中間體酯(M)(0.195g)。向(M)(0.150g，0.23mmol)加入10％Pd/C(0.05g)，然后加入5mlMeOH和EtOAc的1∶1混和物，將混合物置于氫氣氛下。2小時(shí)后，將內(nèi)容物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮得到(N)(0.12g)。合成化合物8向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.27mmol，0.083mg，1.3eq.)的MeCN(5ml)攪拌溶液加入(N)(0.17mmol，0.10g，1eq.)、DIEA(1.73mmol，0.30ml，10eq.)和HOBT(0.27mmol，0.037mg，1.6eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.27mmol，0.14g，1.6eq.)。在5℃、氬氣氛下攪拌混合物過夜，此后，用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮至糊狀。將粗制物質(zhì)溶于最少量的MeOH，緩慢加入到快速攪拌的0℃冷水(100ml)。過濾分離出化合物8(0.080g)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程8實(shí)施例9的合成合成(P)向(O)[按照合成(B)的相同方法制備，但是用苯丙氨酸甲酯替代苯丙氨酸芐酯](1.8mmol，1eq.)的0℃DMF(10ml)溶液加入氯乙酰氯(2.7mmol，0.22ml，1.5eq.)和DIEA(3.5mmol，1.4ml，3eq.)。讓混合物升溫，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物真空濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，減壓除去揮發(fā)分，獲得(P)(0.64g)。合成(Q)向(P)(0.188mmol，0.10g)的THF(20ml)溶液加入N-甲基哌嗪(0.226mmol，22.0mg)和KI(0.04mmol，6.4mg)。在室溫下攪拌過夜后，將內(nèi)容物濃縮，溶于EtOAc，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分，得到粗制酯(0.095g)。將粗制酯(0.095g)溶于3∶1MeOH/H2O(8ml)，冷卻至0℃，加入LiOH(1.6mmol，39.0mg)。在5℃攪拌混合物過夜，用飽和氯化銨猝滅，用水(20ml)稀釋，用1NHCl將pH調(diào)節(jié)至3?；旌衔镉寐确螺腿?，合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，減壓除去揮發(fā)分，獲得(Q)(20.0mg)。合成化合物9向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.082mmol，2.4eq.)的DMF(1ml)攪拌溶液加入(Q)(0.034mmol，0.075g，leq.)、DIEA(0.29mmol，50μl，8.5eq.)和HOBT(0.13mmol，18.0mg，3.8eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入BOP(0.13mmol，0.058g，3.8eq.)。然后在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌臀镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物9。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程9實(shí)施例10的合成合成(R)向2-溴乙酸芐酯(4.56mmol，0.715ml)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(3.8mmol，0.466ml)的DMF溶液(4ml)加入NaH(5.7mmol，0.136g)，在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。反應(yīng)物用鹽水稀釋，用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。粗制酯通過快速色譜純化。將純化酯溶于1∶1MeOH/EtOAc(10ml)，加入5％Pd/C(0.100g)，將混合物置于氫氣氛下過夜。將反應(yīng)物凈化，通過硅藻土過濾，真空濃縮，獲得(R)(0.107g)。合成(S)向(B)(0.56mmol)的DMF(15ml)溶液依次加入化合物(R)(0.56mmol，0.107g)、DIEA(2.24mmol，0.391ml)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，加入HOBT(0.90mmol，0.121g)和PyBOP(0.90mmol，0.466g)，在氬氣氛下攪拌反應(yīng)物，同時(shí)升至室溫過夜?；旌衔镉名}水(50ml)稀釋，用EtOAc(5×20ml)萃取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉(5×15ml)和鹽水(1×25ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分，得到(S)。合成(T)向(S)(0.56mmol)的1∶1MeOH/EtOAc(10ml)溶液加入5％Pd/C(0.1g)，將混合物置于氫氣氛下過夜。將反應(yīng)物凈化，通過硅藻土過濾，真空濃縮得到(T)。合成化合物10向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.164mmol，1.0eq.)的DMF(10ml)攪拌溶液加入(T)(0.16mmol，0.100g，1eq.)、DIEA(0.64mmol，112μl，4.0eq.)和HOBT(0.25mmol，35.0mg，1.6eq.)。將混合物在冰浴中冷卻至0℃，分幾次加入PyBOP(0.25mmol，0.133g，1.6eq.)。在5℃、氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。反應(yīng)物用飽和氯化鈉稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，濃縮為油狀物，通過快速色譜純化，獲得化合物10(19.0mg)。IC5020SCT-L＜50nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。流程10實(shí)施例13的合成合成(W)向Fmoc-Phe(4-CF3)-OH(2.2mmol，1.0g)的DCM(20ml)溶液加入1-甲基咪唑(6.7mmol，0.370ml)。當(dāng)溶液變均勻后，加入1-(均三甲基苯-2-磺?；?-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)(2.9mmol，0.870g)。一旦MSNT溶解，將反應(yīng)混合物加入到Wang樹脂(0.8mmol，1.0g)中，將所得溶液振蕩45分鐘。過濾樹脂，用DMF(50ml)、MeOH(50ml)和DCM(50ml)洗滌。讓所得樹脂風(fēng)干，獲得(W)。合成(X)向(W)(0.40mmol，0.5g)加入20％哌啶/DMF(10ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過濾混合物，樹脂用DMF(20ml)、MeOH(20ml)和DCM(20ml)洗滌，讓其風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，獲得(X)。合成(Y)向(X)(0.40mmol)加入DMF(20ml)、Fmoc-Leu-OH(0.40mmol，0.143g)、DIEA(1.6mmol，0.12ml)、HOBT(0.64mmol，0.086g)和BOP(0.64mmol，0.178g)，將反應(yīng)混合物振蕩過夜。過濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(40ml)、MeOH(40ml)和DCM(40ml)洗滌，讓其風(fēng)干，獲得(Y)。合成(Z)向(Y)(0.08mmol，0.10g)加入20％哌啶/DMF(2ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過濾溶液，樹脂用DMF(10ml)、MeOH(10ml)和DCM(10ml)洗滌，讓其風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，獲得(Z)。合成(AA)向(Z)(0.08mmol，0.10g)加入DMF(20ml)、Fmoc-hPhe-OH(0.40mmol，0.143g)、DIEA(1.6mmol，0.12ml)、HOBT(0.64mmol，0.062mg)和BOP(0.64mmol，0.178g)，將反應(yīng)混合物振蕩過夜。過濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(40ml)、MeOH(40ml)和DCM(40ml)洗滌，讓其風(fēng)干，獲得(AA)。合成(BB)向(AA)(0.08mmol，0.10g)加入20％哌啶/DMF(2ml)，將所得不均勻溶液振蕩20分鐘。過濾溶液，樹脂用DMF(10ml)、MeOH(10ml)和DCM(10ml)洗滌，讓其風(fēng)干。將樹脂再次置于上述反應(yīng)條件，獲得(BB)。合成(CC)向(BB)(0.08mmol，0.10g)加入DMF(2ml)、4-嗎啉代乙酸(0.10mmol，0.015g)、D正A(0.17mmol，0.029ml)、HOBT(0.11mmol，0.016g)和BOP(0.11mmol，0.051g)，將反應(yīng)混合物振蕩過夜。過濾反應(yīng)混合物，樹脂用DMF(15ml)、MeOH(15ml)和DCM(15ml)洗滌，讓其風(fēng)干，獲得(CC)。合成(DD)向(CC)(0.08mmol，0.10g)加入50％TFA/DCM(2ml)，將混合物振蕩20分鐘(樹脂變?yōu)樽仙?。過濾反應(yīng)物，樹脂用DCM(10ml)洗滌。減壓除去揮發(fā)分，所得油狀物用DCM(10ml)稀釋，總共蒸發(fā)3次，獲得(DD)。合成化合物13向(E)[參見Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，2283-2288](0.11mmol，0.019g)的MeCN攪拌溶液(2ml)加入(DD)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5ml)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和BOP(0.23mmol，0.103g)，在室溫下攪拌混合物過夜。反應(yīng)物用鹽水(15ml)稀釋，用EtOAc萃取。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。過濾除去硫酸鎂，減壓除去揮發(fā)分。粗制物質(zhì)通過快速色譜純化，獲得13(12.6mg)。IC5020SCT-L＜500nM，IC50基于細(xì)胞的CT-L＜50nM。等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員僅僅使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)，就能夠識(shí)別或確定許多與本文描述的化合物及其使用方法等同的實(shí)施方案。這些等同實(shí)施方案被認(rèn)為落入本發(fā)明范圍內(nèi)，并且所附的權(quán)利要求書包括這些等同實(shí)施方案。所有上述參考文獻(xiàn)和出版物都通過引用結(jié)合到本文中。權(quán)利要求1.一種具有下式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基；Y為NH、N-烷基、O或C(R9)2；Z為O或C(R9)2；R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代烷基、酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚；R10和R11獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，或者R10和R11一起構(gòu)成3-6元碳環(huán)或雜環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基和C1-6芳烷基，或者R12和R13一起為C1-6烷基，由此構(gòu)成環(huán)；m為0-2的整數(shù)；n為0-2的整數(shù)，優(yōu)選0或1。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為O。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基；R9為氫。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基；R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1、R2、R3和R4均為氫。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y選自N-烷基、O和CH2。7.權(quán)利要求6的化合物，其中Z為CH2，m和n均為0。8.權(quán)利要求6的化合物，其中Z為CH2，m為0，n為2或3。9.權(quán)利要求6的化合物，其中Z為O，m為1，n為2。10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)16.一種具有下式III結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X選自O(shè)、NH和N-烷基；R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚。17.權(quán)利要求16的化合物，其中X為O。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基；R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。20.一種具有下式IV結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基；R1、R2、R3和R4均為氫；R6和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚。21.權(quán)利要求20的化合物，其中X為O。22.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中R6和R8均為異丁基。25.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)26.一種具有下式V結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基；R1、R2、R3和R4均為氫；R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚；q為0-3的整數(shù)。27.權(quán)利要求26的化合物，其中X為O。28.權(quán)利要求27的化合物，其中R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中R5和R7獨(dú)立為C1-6芳烷基，R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。30.一種具有下式VI結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受鹽其中X為O、NH或N-烷基；R1、R2、R3和R4均為氫；R6和R8獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它們各自任選被選自以下的基團(tuán)取代酰胺、胺、羧酸或其藥物可接受鹽、羧酸酯、硫醇和硫醚；q為0-3的整數(shù)。31.權(quán)利要求30的化合物，其中X為O。32.權(quán)利要求31的化合物，其中R6和R8獨(dú)立選自C1-6烷基、C1-6羥基烷基和C1-6芳烷基。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R6和R8獨(dú)立為C1-6烷基。34.權(quán)利要求33的化合物，其中R6和R8均為異丁基。35.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)36.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)37.權(quán)利要求30的化合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)38.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物以及藥物可接受載體。39.一種治療炎癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。40.一種抑制或減輕HIV感染的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。41.一種治療神經(jīng)變性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。42.一種治療肌肉萎縮病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。43.一種治療癌癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。44.一種治療慢性傳染病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。45.一種治療過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。46.一種治療肌肉廢用的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。47.一種治療免疫相關(guān)性疾病的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。48.一種影響患者病毒基因表達(dá)水平的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。49.一種改變生物體中蛋白酶體產(chǎn)生的各種抗原肽的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1、16、20、26和30中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要含有三元雜環(huán)、基于肽的化合物能有效地選擇性抑制N端親核(Ntn)水解酶的特異性活性。所述化合物能夠不同程度地抑制具有多種活性的Ntn的活性。例如，本發(fā)明化合物可以選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性。所述基于肽的化合物包括環(huán)氧化物或氮丙啶，并且在N端官能化。所述基于肽的化合物除了具有其它治療用途以外，還預(yù)期具有抗炎特性和細(xì)胞增殖抑制作用。文檔編號(hào)C07K5/103GK101044157SQ200580033600公開日2007年9月26日申請(qǐng)日期2005年8月8日優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日發(fā)明者M(jìn)·S·史密斯,G·J·萊迪申請(qǐng)人:普羅特奧里克斯公司