專利名稱：一種合成氯硝柳胺的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備氯硝柳胺的方法。
氯硝柳胺，其學(xué)名為4’-硝基-2’，5-二氯-水楊酰苯胺，英文名為Niclosamide，CA登記號為50-65-7，代號血防“67”，是國際衛(wèi)生組織(WHO)批準的用于殺滅血吸蟲的主要藥物之一。但是按US 3,079,297提供的工藝即由5-氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺在二甲苯作溶劑，PCl5為催化劑的條件下合成氯硝柳胺原藥。但該方法制備的原藥純度低(56-70％)，收率只能達到65-75％。同時該工藝反應(yīng)溫度高，導(dǎo)致部分原料發(fā)生炭化現(xiàn)象，提純其粗產(chǎn)品極為復(fù)雜。更為嚴重的是該工藝反應(yīng)體系必須要求在高沸點、具高毒性的二甲苯等惰性溶劑進行，過濾粗品時由于二甲苯的揮發(fā)嚴重污染環(huán)境。另外，該反應(yīng)屬于無水反應(yīng)，回收的溶劑二甲苯必須先經(jīng)過嚴格的無水處理后才能回收利用，因此，溶劑導(dǎo)致了環(huán)境再一次污染了。至于US 3,079,297制備方法中的催化劑PCl3在氯硝柳胺粗品中不易除凈，影響產(chǎn)品質(zhì)量，增加了氯硝柳胺純化工藝成本。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點而提供一種新的綠色的氯硝柳胺制備方法。其特征是采用5-氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺在無溶劑體系下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑進行縮合反應(yīng)，成功地獲得高收率的氯硝柳胺原藥。合成出的氯硝柳胺原藥在熱水條件下析出，經(jīng)過濾、紅外燈下干燥，得到氯硝柳胺粗品。
根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，其投料比為5-氯水楊酸∶鄰氯對硝基苯胺＝1∶0.8-2.0(mol/mol)；用于析出氯硝柳胺的熱水用量為反應(yīng)物料總量的5～10倍；粗品在紅外燈下烘干的溫度為60～80℃，干燥時間為3～8h。
根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中的不均相現(xiàn)象，采用5-氯水楊酸和鄰氯對硝基苯胺在熔融狀態(tài)下反應(yīng)，增加了物料的碰撞機會，同時相轉(zhuǎn)移催化劑的使用，極大地提高了反應(yīng)收率，大大地縮短了反應(yīng)時間。
另外，由于鄰氯對硝基苯胺的熔點較低(96℃)，大大低于合成反應(yīng)的溫度(140℃)，在反應(yīng)過程中極易碳化和引起副反應(yīng)的發(fā)生，從而導(dǎo)致氯硝柳胺粗品質(zhì)量的波動。而本發(fā)明提供的制備方法，可在較低的溫度下反應(yīng)，如100～120℃，避免了部分鄰氯對硝基苯胺炭化，減少了分離純化的負擔。
根據(jù)本發(fā)明提供的制備方法制備的氯硝柳胺粗品，雜質(zhì)成分相對簡單，采用李志良等人前一個中國發(fā)明專利(申請?zhí)朇N 2004100591154)提供的純化工藝方法，一次處理就可以達到98.5％以上的純品。
本發(fā)明對所使用的原料5-氯水楊酸、鄰氯對硝基苯胺和相轉(zhuǎn)移催化劑質(zhì)量上無特殊要求，但最好是先烘干，充分脫水再進行反應(yīng)為佳。同時由于本發(fā)明提供的制備方法是在熔融狀態(tài)下的反應(yīng)，反應(yīng)物料最好是粉末狀。若為塊狀固體，最好粉碎后充分混料后才開始反應(yīng)。另外升溫過程必須緩慢進行，以2～53℃/min的升溫速度最佳。
本發(fā)明提供的制備方法是在非溶劑體系中進行，反應(yīng)物的濃度大，熔融狀態(tài)下粘度大，故攪拌必須為強力機械攪拌，轉(zhuǎn)速最好的為300～400轉(zhuǎn)/min以上。
本發(fā)明的方法簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、收率高、成本低、無致癌性溶劑的使用，對環(huán)境友好，避免了原有工藝收率低，含量波動大而環(huán)境惡劣的工藝缺陷，符合化學(xué)領(lǐng)域最為推廣的綠色化學(xué)主題。
實施事例1取17.2克干燥的5-氯水楊酸，17.2克干燥的鄰氯對硝基苯胺和0.83克四乙基氯化銨，充分粉碎混合后，在強力攪拌下緩慢升溫，至一種原料熔融，繼續(xù)攪拌10min，升溫至120℃反應(yīng)2～3h，冷卻至80℃，加入275ml自來水，在60℃下充分攪拌30min，熱過濾，濾餅用50～60℃的熱水分三次洗滌，抽干，得氯硝柳胺粗品。
粗品在60～80℃的紅外燈下干燥6h，得淡棕色的氯硝柳胺固體25.8克，含量84.6％，收率78.9％。
實施事例2取17.2克干燥的5-氯水楊酸，17.2克干燥的鄰氯對硝基苯胺和1.39克四丁基氯化銨，充分粉碎混合后，在強力攪拌下緩慢升溫，至一種原料熔融，繼續(xù)攪拌10min，升溫至120℃反應(yīng)2～3h，冷卻至80℃，加入275ml自來水，在60℃下充分攪拌30min，熱過濾，濾餅用50～60℃的熱水分三次洗滌，抽干，得氯硝柳胺粗品。
粗品在60～80℃的紅外燈下干燥6h，得淡棕色的氯硝柳胺固體26.9克，含量84.5％，收率82.2％。
實施事例3取17.2克干燥的5-氯水楊酸，17.2克干燥的鄰氯對硝基苯胺和1.61克四丁基溴化銨，充分粉碎混合后，在強力攪拌下緩慢升溫，至一種原料熔融，繼續(xù)攪拌10min，升溫至100～120℃反應(yīng)1～2h，冷卻至80℃，加入275ml自來水，在60℃下充分攪拌30min，熱過濾，濾餅用50～60℃的熱水分三次洗滌，抽干，得氯硝柳胺粗品。
粗品在60～80℃的紅外燈下干燥6h，得淡棕色的氯硝柳胺固體27.2克，含量85％，收率83.1％。
權(quán)利要求
1.一種氯硝柳胺的制備方法，其特征是在非溶劑體系下，采用5-氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺在無溶劑體系下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑進行縮合反應(yīng)，成功地獲得高收率的氯硝柳胺原藥。合成出的氯硝柳胺原藥在熱水條件下析出，經(jīng)過濾、紅外燈下干燥，得到氯硝柳胺粗品，收率達75-85％。其投料比為5-氯水楊酸∶鄰氯對硝基苯胺＝1∶0.8-2.0(mol/mol)；用于析出氯硝柳胺粗品的熱水用量為反應(yīng)物料總量的5～10倍；粗品在紅外燈下烘干的溫度為60～80℃，干燥時間為3～8h；
2.根據(jù)權(quán)利1所述的制造方法，使用的相轉(zhuǎn)移催化劑可以為季銨鹽或路易斯酸，如四乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四乙基溴化銨、對甲苯磺酸等；
3.根據(jù)權(quán)利1所述的制造方法，反應(yīng)溫度在100～160℃范圍內(nèi)，以120～140℃溫度范圍內(nèi)所得的氯硝柳胺質(zhì)量最為穩(wěn)定；
4.根據(jù)權(quán)利1所述的制造方法，氯硝柳胺粗品的含量范圍為65～85％，收率在80～90％的范圍；
5.根據(jù)權(quán)利1所述的制造方法，合成反應(yīng)完成后析晶所使用的溶劑可以為水、醇類、酮類等極性溶劑，如乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇和水等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備氯硝柳胺原藥的方法。本發(fā)明采用5－氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺在無溶劑體系下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑進行縮合反應(yīng)，成功地獲得高收率的氯硝柳胺原藥合成出的氯硝柳胺原藥在熱水條件下析出，經(jīng)過濾紅外燈下干燥，得到氯硝柳胺粗品，收率達75－85％本發(fā)明具有操作簡單、質(zhì)量穩(wěn)定、成本低且適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點，同時避免了常規(guī)方法即在溶劑體系下的物料不均相、溶劑的回收套用以及三廢處理的復(fù)雜操作、質(zhì)量不穩(wěn)定和收率低的工藝缺陷。而且減少了致癌性溶劑的使用，是一條綠色環(huán)保的氯硝柳胺合成生產(chǎn)工藝。
文檔編號C07C235/00GK1687016SQ20051005666
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月12日
發(fā)明者李志良, 覃仁輝, 劉永紅 申請人:李志良, 覃仁輝, 劉永紅