專利名稱：3－氯甲基－3－頭孢烯衍生物的制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為3-氯甲基-3-頭孢烯系的各種抗生物質的合成中間體有用的用下述通式(6)表示地3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法。
(式中，R1和R2表示芳香族烴基。)
背景技術：
已知用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，作為用于合成頭孢菌素系抗生物質的合成中間體是有用的化合物(例如參照專利文獻1～6)。
例如在非專利文獻1中提出了得到目前的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的一系列制造工序。
其中，作為由用下述通式(8)表示的氯化吖丁啶酮衍生物制造用下述通式(9)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的方法而言，例如提出了按照下述反應式(1)，使用用下述通式(8)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，在堿的存在下、在有機溶劑中進行反應的方法(例如參照專利文獻7)。
反應式(1)
但是，專利文獻7是作為油狀物來制造3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的方法，它是使用使原料的吖丁啶酮衍生物(化合物(8))和反應生成物的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(9))同時溶解的二甲基甲酰胺作為反應溶劑、使用弱堿的氨或氨水作為堿、一邊防止反應生成物的分解一邊進行反應、作為油狀物得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的方法。
再者，在專利文獻7中，作為反應溶劑例示出甲醇、乙醇、異丙醇等醇，作為堿例示出強堿的氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，但醇不溶解作為反應生成物的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，因此不能得到油狀物，并且，如果使用這些醇和堿進行反應，則醇與堿發(fā)生反應而生成水，堿就溶解在該水中，如果反應體系的pH值提高而成為堿性，則作為反應生成物的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物就會發(fā)生分解，而使收率降低。
另外，3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，在分子內具有反應活性高的氯原子，因此油狀物的狀態(tài)是不穩(wěn)定的，例如如果在室溫保管，就會放出鹽酸，而促進自分解，而引起品質的降低。
因此，期望在溫和的條件下長期穩(wěn)定性優(yōu)異的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物。
為此，提出了作為結晶物得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的方法。
例如提出了如下方法，即，使3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的油狀物的二甲基甲酰胺溶液在含有冷卻的醇類的溶劑中結晶析出，得到上述3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的結晶物的方法(例如參照專利文獻8)。
但是，按照專利文獻8，必須使一旦合成了的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的油狀物再經過結晶析出這樣的復雜工序，因而不能說是在工業(yè)上有利的方法。
另外，在讓用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶經過一系列的工序進行工業(yè)制造的方面，各工序中的原料本身往往也成為高價，關于在反應中副產的副產物等，也要求其能再利用，期望考慮到這些的一系列的制造方法。
專利文獻1特開昭59-172493號公報
專利文獻2特開昭58-72591號公報
專利文獻3特開昭60-255796號公報
專利文獻4特開昭61-5084號公報
專利文獻5特開平1-156984號公報
專利文獻6特開平1-308287號公報
非專利文獻1谷口正俊等4人，“セフアロスポリン系抗生物質合成のための新中間體3-クロロメチル-3-Δ3-セフエムの開発と工業(yè)化(用于頭孢菌素系抗生物質合成的新中間體3-氯甲基-3-Δ3-頭孢烯的開發(fā)和工業(yè)化)”，日本化學會誌，1995年，No.8、P.557～587
專利文獻7特開昭58-74689號公報
專利文獻8國際公開號WO99/10352號公報

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種經過簡便的工序，以高收率且以高純度且以結晶的形態(tài)能夠得到作為頭孢菌素系的各種抗生物質的合成中間體有用的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，并且提供一種能夠再利用在反應中副產的亞磺酸金屬鹽的在工業(yè)上有利的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法。
本發(fā)明的發(fā)明人等，鑒于上述課題，經研究發(fā)現由特定的一系列的第一工序至第三工序組成的連續(xù)的反應構成，在第三工序中，作為反應原料，使用在第二工序得到的氯化吖丁啶酮衍生物和醇鹽，作為反應溶劑，組合使用能溶解醇鹽但不能溶解作為反應生成物的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的醇和能溶解作為原料的氯化吖丁啶酮和作為反應副產物的雜質的溶劑，按照該反應體系，如果在不存在水的條件下，將pH值控制為特定范圍，進行反應，則可以以結晶的形態(tài)得到以作為目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物。
還發(fā)現如果將在第三工序中析出的該3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶進行固液分離，對所得到的含有副產物的亞磺酸金屬鹽的母液實施特定的操作，就會析出亞磺酸金屬鹽，使該亞磺酸金屬鹽與鹵素進行反應而得到的磺酰鹵，能夠作為第一工序的反應原料而再利用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的第1發(fā)明提供一種3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于包括下述第一工序至第三工序。
第一工序使由下述通式(1)
(式中，R1和R2表示芳香族烴基)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物和由下述通式(2)
R3-SO2X(2)
(式中，R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的雜環(huán)殘基，X表示鹵原子)表示的磺酰鹵在酸的存在下、在溶劑中進行反應，得到用下述通式(3)
(式中，R1、R2和R3與上述含義相同)表示的吖丁啶酮衍生物的工序。
第二工序使上述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物和氯化劑在有機溶劑中進行反應，得到用下述通式(4)
(式中，R1、R2和R3與上述含義相同)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的工序。
第三工序使上述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物和用下述通式(5)
R4-OM (5)
(式中，R4表示有機基，M表示堿金屬原子)表示的醇鹽在含有醇和醚的溶劑中、在pH值為8以下的條件下進行反應，得到用下述通式(6)
(式中，R1和R2與上述含義相同)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物以結晶形態(tài)回收的工序。
另外，本發(fā)明的第2發(fā)明提供一種3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于作為上述第一工序的反應原料，使用磺酰鹵進行上述第一至第三工序，該磺酰鹵是利用包括上述的第一工序至第三工序的制造方法以結晶形態(tài)回收3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物后、對上述第三工序中生成的亞磺酸金屬鹽實施下述第四工序和第五工序而得到的。
第四工序從上述第三工序所得到的反應液的母液中回收用下述通式(7)
R3-SO2M (7)
(式中，R3和M與上述含義相同)表示的亞磺酸金屬鹽的工序。
第五工序使上述第四工序中回收的亞磺酸金屬鹽與鹵素在有機溶劑中進行反應，得到用下述通式(2)
R3-SO2X (2)
(式中，R3與上述含義相同)表示的磺酰鹵的工序。
具體實施例方式
以下，根據其優(yōu)選的實施方式詳細地說明本發(fā)明。
本發(fā)明的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于包括下述第一工序至第三工序。
第一工序是按照下述反應式(2)使噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))和磺酰鹵(化合物(2))在酸存在下、在溶劑中進行反應而得到吖丁啶酮衍生物(3)的工序。
反應式(2)
在第一工序中使用的作為第一原料的噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))式中的R1和R2表示取代或非取代的芳香烴基，具體地可舉出芐基、對甲氧基芐基、苯基、對甲苯磺?；取1、R2可以相同或者也可以不同。
用上述通式(1)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物是已知的化合物，例如利用美國專利第3536698號公報、特開昭50-52086號公報、特開昭50-52085號公報、特開昭50-52088號公報、特公昭49-39277號公報、特開昭59-134779號公報等公知的文獻中所記載的方法能夠容易地制造。
在本發(fā)明的第一工序中使用的作為第二原料的磺酰鹵是用下述通式(2)表示的化合物，
R3-SO2X(2)
式中的R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的雜環(huán)殘基。作為取代或非取代的芳基而言，具體地可舉出苯基、對甲基苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、對氯苯基、五氯苯基等。另外，作為取代或非取代的雜環(huán)殘基而言，可舉出2-吡啶基、2-苯并噻唑基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基等。另外，式中的X表示鹵原子，可舉出氯、溴或者碘等。
磺酰鹵(化合物(2))的添加量，相對于噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，通常是1.0～5倍摩爾，優(yōu)選是1.0～1.2倍摩爾。其理由是，在磺酰鹵的添加量小于1倍摩爾時，則反應不結束，殘存未反應的原料，因此難以得到高純度的產物，如果超過5倍摩爾時，則磺酰鹵化合物就會大量地殘存，因此噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))變得難以結晶化，精制就成為困難，因此是不可取的。
作為能夠在第一工序中使用的酸而言，例如可舉出鹽酸、硫酸、硝酸、過氯酸等無機酸；乙酸、甲酸、三氟乙酸等有機酸，這些酸可以使用1種或者2種以上。酸的添加量，相對于噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，通常是0.1～10倍摩爾，優(yōu)選是1.0～1.5倍摩爾。
作為能夠在第一工序中使用的反應溶劑而言，可以使用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等低級醇；丙酮、甲基乙基甲酮等酮類；乙腈、丁腈等腈類；二乙醚、二丁醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類；硝基甲烷、硝基乙烷等低級硝基鏈烷類等的1種或2種以上。另外，在上述溶劑中，作為與二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等溶劑的混合溶劑也能夠使用。
反應溫度是-20～50℃，優(yōu)選是0～20℃，反應時間優(yōu)選是10分鐘～2小時。
反應結束后，根據要求，用水洗凈反應體系內或者通過堿的中和處理而去除酸后，將溶劑濃縮，根據要求，利用正己烷等進行再結晶等的精制，就得到吖丁啶酮衍生物(化合物(3))。
第二工序是按照下述反應式(3)使上述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(3))與氯化劑在有機溶劑中進行反應，得到氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的工序。
反應式(3)
(式中，R1、R2和R3與上述含義相同)
作為能夠在第二工序中使用的氯化劑而言，例如可舉出t-BuOCl、HOCl、Cl2O、氯、PCl5、SO2Cl2等，這些可以使用1種或者2種以上。氯化劑的添加量，相對于吖丁啶酮衍生物(化合物(3))，如果是1～7倍摩爾、優(yōu)選為1～3倍摩爾，就得到高收率、高純度的產物，因而是優(yōu)選的，另一方面，在不到1倍摩爾時，會殘存未反應的原料，如果超過7倍摩爾，就會進行副反應，因而是不可取的。
作為能夠在第二工序中使用的反應溶劑而言，可舉出三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴；苯、氯苯等芳香族烴；二乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚等醚類；1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二丁氧基乙烷、1，2-二芐氧基乙烷、1，2-二乙酰氧基乙烷等二烷氧基乙烷類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸乙氧基乙酯等羧酸酯類等，這些可以使用1種或者2種以上。
另外，在本發(fā)明的第二工序中，根據需要，也可以在氯化氫捕集劑的存在下進行反應。作為能夠使用的氯化氫捕集劑而言，可以使用通常的氯化氫捕集劑，例如可舉出鈣、鉀、鈉、鋰等堿金屬的氫氧化物；碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀等碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等重碳酸鹽；環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷等環(huán)氧化物類；聚乙烯吡啶等，這些可以使用1種或者2種以上。這些氯化氫捕集劑的添加量，相對于吖丁啶酮衍生物(化合物(3))，是1～100倍摩爾，優(yōu)選是1～30倍摩爾。
反應溫度是-70～70℃，優(yōu)選是-10～40℃，反應時間是0.5～24小時，優(yōu)選是2～8小時。
反應結束后，根據要求，采用提取、水洗、再結晶、柱色譜法等精制手段，就能夠得到作為目的的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))。另外，將反應結束后的反應液進行濃縮而成的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的濃縮液，可以直接用作下述第三工序的作為原料的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液。
第三工序是按照下述反應式(4)將使氯化吖丁啶酮衍生物溶解于后述的溶劑中而成的溶液(A)(以后記作“含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)”)和使醇鹽溶解于含有醇的溶劑中而成的溶液(B)(以后記作“含有醇鹽的溶液(B)”)滴入含有醇的溶液(C)中，在pH值為8以下、優(yōu)選pH值為6～8的條件下進行反應，使3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(6))析出，反應結束后，進行固液分離而得到的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(6))作為結晶而回收的工序。
反應式(4)
(式中，R1、R2和R3與上述含義相同，R4表示有機基，M表示堿金屬原子)。
本發(fā)明中所使用的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，是使用溶解上述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶劑、將氯化吖丁啶酮衍生物調制成規(guī)定濃度的溶液。
作為溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶劑而言，例如可舉出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯類；二乙醚、二丙醚、二異丙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚等醚類；1，2-二芐氧基乙烷、1，2-二乙酰氧基乙烷等二烷氧基乙烷類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等鹵化烴；乙腈、丁腈等腈類；戊烷、己烷、環(huán)己烷等烴類等，這些溶劑可以使用1種或者2種以上(以下稱為“A1溶劑”)。
這些A1溶劑的使用量，相對于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))，是50～500重量份，優(yōu)選是100～500重量份。
這樣的溶解了氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，可以直接使用，但由于該溶液的粘性高，所以如果在該溶液中再添加醇(以下稱為“A2溶劑”)來使用，粘性就降低，滴下時的操作會變得容易，因此是優(yōu)選的。作為能夠使用的醇而言，例如可以使用甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等低級醇的1種或者2種以上。其中，作為低級醇，如果使用甲醇或乙醇，在后述的反應條件下進行反應，就能夠以高收率且高純度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的結晶，因此是特別優(yōu)選的。
在此情況下，醇(A2溶劑)的配合量，相對于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))，是100～500重量份，優(yōu)選是200～300重量份。
這樣的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，作為含有0.05～1mol/L、優(yōu)選為0.1～0.5mol/L的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液優(yōu)先使用。
本發(fā)明具有如下這樣的特征在第三工序中，在結晶化反應中使用醇鹽。
能夠使用的醇鹽，是用通式R4-OM表示、且式中的R4表示有機基、優(yōu)選為碳原子數1～4的直鏈狀或支鏈狀的低級烷基，作為具體的烷基而言，例如可舉出甲基、乙基、異丙基、正丙基等。式中的M表示鋰、鈉、鉀等堿金屬原子。作為醇鹽的具體化合物而言，例如可舉出甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、甲醇鋰、乙醇鋰、叔丁醇鉀等。這些醇鹽可以使用1種或者2種以上。其中，作為醇鹽，如果使用甲醇鈉或者乙醇鈉，在后述的反應條件下進行反應，就能夠以高收率且高純度得到作為目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因而是特別優(yōu)選的。
含有醇鹽的溶液(B)，是使用規(guī)定的溶劑將上述醇鹽調制成規(guī)定濃度的溶液。
作為溶解上述醇鹽的溶劑(以下，稱為“B1溶劑”)而言，優(yōu)選醇，具體的可舉出甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等，這些醇可以使用1種或者2種以上。其中，如果使用甲醇或乙醇在后述的反應條件下進行反應，則尤其能夠以高收率且高純度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因而是特別優(yōu)選的。
含有醇的溶液，是至少醇(以下稱為C1溶劑)與其它的溶劑(以下稱為“C2溶劑”)的混合溶劑。作為能夠在C1溶劑中使用的醇而言，可舉出甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等低級醇，這些醇可以使用1種或者2種以上。其中，作為醇，優(yōu)選使用甲醇或乙醇。
醇溶解作為原料的氯化吖丁啶酮衍生物，但不溶解作為反應生成物的3-氯甲基-頭孢烯衍生物，因此，作為能夠以直接結晶方式回收反應生成物的反應溶劑是合適的。
另外，與醇(C1溶劑)混合的其它溶劑(C2溶劑)優(yōu)選是，溶解作為原料的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))、而且溶解在反應結束后成為雜質的未反應原料的氯化吖丁啶酮衍生物或反應副產物等雜質、能夠從反應液中以高純度回收用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶的溶劑。作為這樣的溶劑而言，例如可舉出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯類；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等鹵化烴；二乙醚、二異丙醚、二丁醚、二噁烷、四氫呋喃等醚類；乙腈、丁腈等腈類；戊烷、己烷、環(huán)己烷等烴類等，這些溶劑可以使用1種或者2種以上，其中，優(yōu)選使用醚類。
醇(C1溶劑)和其它的溶劑(C2溶劑)的混合比例是，相對于100重量份的醇(C1溶劑)，其它的溶劑(C2溶劑)是10～30重量份，優(yōu)選是10～20重量份，如果在后述的反應條件下進行反應，就能夠以高收率且高純度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因此是優(yōu)選的，另一方面，在其它的溶劑(C2溶劑)不到10重量份時，隨著反應進行，因為所生成的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶在結晶中夾雜有反應副產物等雜質，而成為丸子狀，所以就不能以高收率且高純度得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，如果超過30重量份，所生成的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶就發(fā)生溶解，導致收率降低，因此是不可取的。
含有醇的溶液(C)的使用量，相對于100重量份的用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，是300～2000重量份，優(yōu)選是500～1000重量份，在小于300重量份時，反應難以進行，同時，殘存未反應原料，如果超過2000重量份，就要超過需要量以上地大量使用溶劑，這在工業(yè)上是不利的。
本發(fā)明中的第三工序具有如下這樣的特征將含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有用上述通式(5)表示的醇鹽的溶液(B)滴入含有醇的溶液(C)中，在pH值為8以下、優(yōu)選pH值為6～8的條件下進行反應。
在本發(fā)明的第三工序中，使反應中的pH值為上述范圍的理由是，作為反應生成物的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶對堿是極不穩(wěn)定的，如果pH值超過8，則在反應過程中發(fā)生分解，就不能以高純度且高收率得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因此是不可取的。
反應中的pH值的測定，例如為了使反應迅速地進行，優(yōu)選為，將從反應體系中取得的反應液中移至石蕊試紙上，向其滴下水進行測定，或者，采取少量的反應液，向該反應液中添加2倍量的水之后，利用pH計等進行測定。反應體系中的未反應的醇鹽顯示弱堿性，因而反應中的pH值上升，傾向于堿性。
因此，本發(fā)明中的反應，優(yōu)選將含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)和含有醇鹽的溶液(B)滴入至含有醇的溶液(C)中，使得成為上述pH值的范圍。
另外，如果使含有醇鹽的溶液(B)中的醇鹽相對于氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的摩爾比成為0.8～1.5倍摩爾、優(yōu)選成為1.1～1.2倍摩爾那樣地滴下含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇鹽的溶液(B)的滴下量，則未反應原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的殘存量也變少，因而以高純度且高收率得到所生成的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因此這是優(yōu)選的，另一方面，在小于0.8倍摩爾時，未反應原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))則有多余地殘存，如果超過1.5倍摩爾，則反應液成為pH值超過8的堿性，所生成的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶就會發(fā)生分解，因此是不可取的。
再有，含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇鹽的溶液(B)的滴下量，優(yōu)選為，滴下結束后的溶液(A)～溶液(C)的全體的反應溶劑中(A1溶劑+A2溶劑+B1溶劑+C1溶劑+C2溶劑)的醇的含量(A2溶劑+B1溶劑+C1溶劑)成為30～95重量％，優(yōu)選成為60～90重量％那樣地滴下。在滴下結束后的反應溶劑中的醇的含量小于30重量％時，反應原料醇鹽變得難以溶解于反應液中，另外，3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶發(fā)生溶解，而導致收率降低，另一方面，如果超過95重量％，隨著反應進行，所生成的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶在結晶中夾雜有反應副產物等雜質，而成為丸子狀，因而就不能以高收率且高純度得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因此是不可取的。
特別是，在本發(fā)明中，作為含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)，使用醚類(A1溶劑)與甲醇或/和乙醇(A2溶劑)的混合溶劑作為溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶劑，作為含有醇鹽的溶液(B)，使用甲醇或/和乙醇(B1溶劑)，而且，作為含有醇的溶劑(C)，使用甲醇或/和乙醇(C1溶劑)與醚類(C2溶劑)的混合溶劑，如果使滴下結束后的反應溶劑中(A1溶劑+A2溶劑+B1溶劑+C1溶劑+C2溶劑)的甲醇和/或乙醇的含量成為20～60重量％、優(yōu)選成為30～50重量％那樣地滴下，就能夠以高收率且高純度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，因此是特別優(yōu)選的。
作為將上述的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)和上述的含有醇鹽的溶液(B)滴入含有醇的溶液(C)中的方法而言，可舉出下述的1.和2.的滴下方法。
1.調制含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇鹽的溶液(B)，在含有醇的溶液(C)中，含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)相對于含有上述醇鹽的溶液(B)先行地連續(xù)或者持續(xù)地滴下溶液(A)和溶液(B)，使反應體系內的pH值成為上述范圍的滴下方法(以下，稱為“1的滴下方法”)。
2.調制含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，向含有醇的溶液(C)中先滴下上述溶液(A)，使得氯化吖丁啶酮衍生物的反應當量成為5～30摩爾％、優(yōu)選成為10～20摩爾％，接著，在含有醇的溶液(C)中同時滴下含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)的剩余部分和含有醇鹽的溶液(B)，使得反應體系內的pH值成為上述范圍的滴下方法(以下，稱為“2的滴下方法”)。
上述1的滴下方法是，適宜地調整含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇鹽的溶液(B)的滴下順序，在含有醇的溶液(C)中滴下含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇鹽的溶液(B)，使反應體系內的pH值通常成為上述范圍的滴下方法。
上述2的滴下方法是，在含有醇的溶液(C)中預先滴下規(guī)定量的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，使反應體系內形成酸性區(qū)域(例如pH值為4)，向含有醇的溶液(C)中近乎同時地連續(xù)滴下含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)的剩余部分和含有醇鹽的溶液(B)，使得反應體系內的pH值通常成為上述范圍的方法。
再者，在該第三工序中，在調制含有醇的溶液(C)時，在含有醇的溶液(C)中預先放入反應當量的5～30摩爾％、優(yōu)選為10～30摩爾％的上述氯化吖丁啶酮衍生物，接著，以與上述2的滴下方法相同的反應操作，再向含有醇的溶液(C)中同時滴下含有反應所需要量的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液和含有醇鹽的溶液，使得反應體系內的pH值通常成為上述范圍也可以。
在第三工序中得到的反應生成物3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，對堿是極不穩(wěn)定的，如果pH值成為8以上，則在反應過程中就發(fā)生分解，因此從開始，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇鹽的溶液(B)如果同時滴入含有醇的溶液(C)中，就有偏向堿性的可能性，因此如上述的1和2的滴下方法所示，優(yōu)選在不中斷反應體系情況下使氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))先行，進行反應，使得pH值不超過8，即不顯堿性。再者，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)是pH值約為4左右，通過含有醇鹽的溶液(B)的添加，反應體系的pH值上升。
在本發(fā)明的第三工序中，上述1和2的滴下方法之中，2的滴下方法在pH值容易控制這一點上，對于工業(yè)生產是特別有利的。
另外，在本發(fā)明中，如果在含有醇的溶液(C)中全量地裝入作為原料的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)后，滴下含有醇鹽的溶液(B)，在pH值為8以下進行反應，則在隨著反應進行而生成的反應生成物3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶中夾雜有雜質，有品質降低的傾向，但能夠一氣得到結晶，雖然以后的精制工序中的負擔增大，但作為反應而言，能夠以簡單的操作來進行。
在本發(fā)明中，作為含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，可以使用含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，該溶液通過得到氯化吖丁啶酮衍生物的第二工序的吖丁啶酮衍生物的氯化反應而得到，在此情況下，從第二工序的原料的吖丁啶酮衍生物借助連續(xù)工序，能夠得到本發(fā)明目的物3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物。
在本發(fā)明的第三工序中，含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，因降低粘性的目的，通過添加溶解氯化吖丁啶酮衍生物的甲醇或乙醇等醇進行稀釋，使溶液的粘度降低，就能夠容易滴下。
另外，第三工序的反應在溶劑中進行，在反應中不生成水，在不存在水下進行，因此醇鹽不溶解于水中，不作為堿發(fā)揮作用，有容易防止由堿引起的反應生成物3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶的分解的益處。
在本發(fā)明的第三工序中，如果在反應溫度為5℃以下進行上述反應，就抑制副產物的生成，而且能夠以高純度并以結晶形態(tài)得到作為目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，因此是優(yōu)選的，另一方面，在不到-20℃時，原料或雜質析出，因此優(yōu)選在-20～5℃、更優(yōu)選在-10～5℃的溫度下進行反應。
這樣一來，從反應的開始至結束，隨時析出作為目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，反應結束后，進行中和、固液分離，從反應液中回收3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶。回收后，進行干燥，作為制品，但根據需要也可以通過洗凈、再結晶來進行精制。再者，作為能夠在再結晶中使用的溶劑而言，例如可以適宜地選擇甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇等醇類；乙腈、丁腈等腈類；丙酮、甲基乙基甲酮等酮類；二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等酰胺類等的1種或者2種以上來使用。
再有，在本發(fā)明中，依次地進行從上述固液分離后的母液中回收在第三工序中副產的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))的第四工序，接著使回收的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))和鹵素在溶劑中進行反應從而得到磺酰鹵(化合物(2))的第五工序，由此，可以使用在第五工序后所得到的磺酰鹵(化合物(2))作為本發(fā)明的上述第一工序的反應原料，進行再使用。
第四工序是從第三工序后的回收母液中回收亞磺酸金屬鹽的工序。
第三工序后的母液是含有0.05～0.5mol/L、優(yōu)選含有0.05～0.2mol/L的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))、而且用乙酸或稀鹽酸中和未反應的醇鹽后的溶液，它是含有乙酸鈉、食鹽等中性鹽等雜質的pH值為2～10、優(yōu)選pH值為2～6的以醇為主成分的溶液。
在第四工序中，首先，進行將回收母液濃縮的工序。利用該濃縮工序能夠提高亞磺酸金屬鹽(化合物(7))的回收率。母液的濃縮，優(yōu)選回收母液的50～90重量％、優(yōu)選為80～85重量％，優(yōu)選形成含有0.4～0.9mol/L、優(yōu)選為0.6～0.8mol/L的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))的濃縮液。通常，該濃縮液的pH值為2～5，優(yōu)選為3～4。
接著，在上述濃縮液中添加堿，進行中和處理的工序。通過該中和處理，使pH值為6～7，將游離的亞磺酸中和，形成金屬鹽。作為能夠使用的堿而言，沒有特別的限制，例如可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等常用的堿。
隨后，在實施了上述中和處理的濃縮液中添加選自甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等中的有機溶劑的1種或者2種以上后，進行餾去溶劑的工序。有機溶劑的添加量，相對于100重量份的上述濃縮液，是20～200重量份，優(yōu)選是50～100重量份，得到從濃縮液中去除與共沸回收水分一起添加的有機溶劑殘存的醇的殘留物。
接著，在上述殘留物中添加選自丙酮、甲基乙基甲酮、二乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、二異丁基甲酮等中的1種或者2種以上的溶劑，在冷卻下使亞磺酸金屬鹽(化合物(7))析出，進行固液分離，回收亞磺酸金屬鹽(化合物(7))。
冷卻溫度如果是50℃以下，優(yōu)選是-10～20℃，就能夠以高收率得到高純度的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))，因此是優(yōu)選的。
這樣一來，亞磺酸金屬鹽(化合物(7))析出，進行固液分離，從溶劑中回收后，根據要求，進行洗凈、干燥，得到亞磺酸金屬鹽(化合物(7))。
第五工序是按照下述反應式(5)表示的反應，使在第四工序中得到的亞磺酸金屬鹽(化合物(7))和鹵素(化合物(8))在溶劑中進行反應，得到磺酰鹵(化合物(2))的工序。
反應式(5)
(7) (8) (2)
(式中，R3、M和X與上述含義相同)
鹵素(化合物(8))相對于亞磺酸金屬鹽(化合物(7))的添加量，按摩爾比是0.8～1.1倍摩爾，優(yōu)選是0.95～1.05倍摩爾。其理由是，在添加量小于0.8倍摩爾時，未反應部分增多，所得到的磺酰鹵也成為低收率、低純度，另一方面，如果超過1.1倍摩爾，就殘留過剩的鹵素，會進行溶劑自身的鹵化，因此不可取。
作為能夠在第五工序中使用的溶劑而言，例如優(yōu)選甲苯、苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷等難以溶于水的烴等的1種或者2種以上的有機溶劑與水的混合溶劑，特別是，如果使用甲苯與水的混合溶劑，則在反應結束后，磺酰鹵與鹽的分離是容易的，因此是優(yōu)選的。有機溶劑與水的混合比例，相對于100重量份的有機溶劑，水是20～200重量份，優(yōu)選是50～100重量份。
反應溫度是0～80℃，優(yōu)選是0～20℃，反應時間是0.5～10小時，優(yōu)選是2～6小時。
反應結束后，根據要求，如果在10～20℃溫度下、進行0.1～0.5小時熟化，就能夠減低游離的鹵素。再者，在本發(fā)明中，在該熟化中，在熟化液中添加亞磺酸金屬鹽(化合物(7))，再使未反應的游離的鹵素與亞磺酸金屬鹽進行反應，也使游離的鹵素減低。
熟化結束后，用食鹽水等進行洗凈后，回收有機層，將該有機層減壓干燥而得到磺酰鹵(化合物(2))。
這樣所得到的磺酰鹵(化合物(2))，可以作為上述第一工序的反應原料再使用，另外，通過使用該磺酰鹵(化合物(2))進行上述的第一工序至第三工序，就能夠以高純度且高收率制造3-氯甲基-頭孢烯衍生物結晶(化合物(6))。
利用本發(fā)明的制造方法得到的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，在溫和的條件下長期穩(wěn)定性是優(yōu)良的，能夠衍生成作為各種頭孢菌素系抗生物質有用的7-氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物。
實施例
以下，根據實施例更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例1
按照下述反應式(6)由噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))制造吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。
反應式(6)
在反應燒瓶中裝入噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))的濃度為28.3％的甲苯溶液323.8g(0.21摩爾)，加入200mL正丙醇。在25℃以下，添加30mL的1N鹽酸、63.6g(1.2倍摩爾)苯磺酰氯(化合物(10))(70％甲苯溶液)，在25℃溫度下攪拌8小時。
反應結束后，在反應液中加入100mL甲苯、180mL離子交換水，使有機相分離，按照常規(guī)方法，進行洗凈、干燥，得到113.3g白色結晶的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。以另外途徑精制的標準品為基準來測定純度，是94.5％的純度。收率是85.7％。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.81(1H，d，j＝4.8)、5.07(1H，d，d，j＝7.7，4.8)、6.42(1H，d，j＝7.7)、3.58(1H，d，j＝16.2)、3.52(1H，d，j＝16.2)、7.22-7.35(5H，m)、4.76(1H，s)、4.73(1H，s)、4.41(1H，s)、1.73(3H，s)、5.10(1H，d，j＝12.1)、5.03(1H，d，j＝12.1)、7.26(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.83(3H，s)、7.47(2H，j＝8.0)、7.80(2H，t，j＝8.0)、7.59(1H，d，j＝8.0)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3448cm-1、1778cm-1、1736cm-1、1645cm-1、1250cm-1、1145cm-1
·FAB-MS
M+1595m/z
按照下述反應式(7)由第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))制造氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))。
反應式(7)
在用氮氣置換過的反應燒瓶中裝入196.3g(0.33摩爾，純度換算0.3119摩爾)的在第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))，溶解于4040g四氫呋喃中。接著，裝入54.1g(1.0摩爾)氧化鈣，在25～30℃溫度下吹入氯氣。氯氣的所用量是以29.4g(0.415摩爾)吹入時需要約10小時。反應的終點是，以相對于氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的峰值，原料吖丁啶酮衍生物(化合物(11))的峰值的面積比成為1％以下的時刻作為反應終點。
接著，使用旋轉蒸發(fā)器，在溫度為25℃以下，回收四氫呋喃。將濃縮后的重量調整成364g。以另外途徑精制的標準品為準，用LC進行定量，得到氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))46.9％(含量170.72g相當于0.271摩爾；收率87.0％)的四氫呋喃溶液。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.86(1H，d，j＝4.8)、5.00(1H，d，d，j＝4.8，7.5)、6.05(1H，d，j＝7.5)、3.56(1H，d，j＝16.3)、3.62(1H，d，j＝16.3)、7.22-7.35(5H，m)、5.12(1H，s)、4.60(1H，s)、5.12(1H，s)、4.00(1H，d，j＝12.1)、4.17(1H，d，j＝12.1)、5.07(1H，d，j＝11.8)、5.14(1H，d，j＝11.8)、7.28(2H，d，j＝8.8)、6.90(2H，d，j＝8.8)、3.82(3H，s)、7.48(2H，j＝7.9)、7.80(2H，t，j＝7.9)、7.60(1H，d，j＝7.9)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3359cm-1、1781cm-1、1739cm-1、1670cm-1、1247cm-1、1143cm-1
·FAB-MS
M+1629m/z
由第二工序中得到的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氫呋喃溶液，按照下述反應式(8)制造3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(13))。
反應式(8)
在用氮氣置換過的滴液漏斗中裝入323.3g(0.241摩爾)的含有46.9重量％的在第二工序中合成的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氫呋喃溶液，添加232g脫水甲醇(関東化學試薬)進行稀釋，作為A液。
用311.5g脫水甲醇稀釋53.7g含有28重量％的甲醇鈉的甲醇溶液(試劑1級)，調制含有4重量％的甲醇鈉的甲醇溶液，作為B液。
在反應用四口燒瓶中裝入60g四氫呋喃，裝入740mL脫水乙醇，冷卻至-2～2℃。在冷卻的放入了反應用溶劑的四口燒瓶中，將上述A液全量的1/8量裝入用上述調制的反應溶劑中(pH值為4)。接著，一邊將反應體系的溫度維持在-2～2℃之間，一邊同時滴下上述A液和B液。如果滴下B液約1/8左右，反應液就開始白濁，成為含有白色結晶的漿液。接著，連續(xù)進行A液和B液的同時滴下，經約5小時結束滴下(pH值為7～8)。滴下結束后，再在攪拌下在0℃溫度下進行0.25小時反應。
反應結束后，在結束反應的反應液中添加2.3g乙酸進行中和。再者，中和后的反應體系的pH值是4～5。中和處理后，再仍在-2～2℃溫度下、在0.5小時攪拌下進行熟化，用3G玻璃過濾器進行過濾，按照常規(guī)方法進行洗凈、干燥，得到104.7g(純度94.8％，收率84.6％)3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
另一方面，得到1345.5g的含有苯亞磺酸鈉·2水鹽的過濾母液(含有0.241摩爾的苯亞磺酸鈉)。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1487m/z
再有，使用X射線衍射裝置(RINT2400，株式會社リガク制)，用通過單色濾光器的λ＝1.5418的銅放射線，對實施例1得到的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶進行X射線衍射分析。在表1中示出該X射線粉末衍射圖案。
表1
(注)表1中的d表示晶面間距，I/I0表示相對于d＝4.16的衍射峰的相對強度。接著，使用第三工序后的回收母液，實施下述的工序。
在45℃溫度下將含有1300.0g的第三工序后的回收母液(含有0.233摩爾的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(13))濃縮至309.4g(濃縮率76.2％)。
在上述的濃縮物中加入240mL甲苯。此后，用11.3g的50％NaOH將pH值為5中和至pH值為7。接著，在30mm汞柱、45℃的條件下濃縮至203.5g。
接著，加入140mL冷卻至0℃的丙酮，使苯亞磺酸鈉析出，用3G玻璃過濾器進行過濾，用170mL冷丙酮進行3次洗凈。此后，照樣使用玻璃過濾器，在干燥器內進行真空干燥(室溫，10mm汞柱)，得到31.66g白色結晶的苯亞磺酸鈉。由氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(13)求出收率，并且以粗收率67.9％試劑作為標準品，利用LC進行分析，則純度是95.8％，真收率是65.0％(0.151摩爾)。
鑒定數據
·1H-NMR(D2O)
7.53～7.66(5H，m)
·FAB-MS
(NEG)M-23141m/z
在反應容器中放入29.3g(0.140摩爾)在第四工序得到的苯亞磺酸鈉，用65mL水溶解后，加入105mL甲苯，在溫度為18～20℃的條件下一點一點地吹入氯氣至10.3g(0.1456摩爾；1.04倍摩爾)。在相同的溫度范圍18～20℃條件下進行30分鐘攪拌熟化，使有機相和水相分離。用90g的3％食鹽水洗凈有機相，在45℃以下減壓濃縮有機相，得到32.9g苯磺酰氯溶液。若使用GC對有機相中的苯磺酰氯進行定量，則濃度是70.7％(含量24.21g，0.1371摩爾)，收率是93.9％。
鑒定數據
·EI-MS
M+176m/z
實施例2
使用在實施例1的第五工序得到的苯磺酰氯，再進行下述的第一工序～第三工序的反應。
在反應燒瓶中裝入噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))的濃度為28.3％的甲苯溶液143.2g(0.093摩爾)，加入122mL正丙醇。在20℃以下加入14mL的1N鹽酸，添加27.87g(1.2倍摩爾)上述的上述5工序的回收苯磺酰氯(化合物(10；X＝Cl))(70.7％甲苯溶液)，在25℃條件下攪拌8小時。
反應結束后，在反應液中加入45mL甲苯、80mL離子交換水，使有機相分離，按照常規(guī)方法，進行洗凈、干燥，得到48.9g白色結晶的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。若以另外途徑精制的標準品為基準測定純度，則純度是95.9％。收率是84.9％。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.81(1H，d，j＝4.8)、5.07(1H，d，d，j＝7.7，4.8)、6.42(1H，d，j＝7.7)、3.58(1H，d，j＝16.2)、3.52(1H，d，j＝16.2)、7.22-7.35(5H，m)、4.76(1H，s)、4.73(1H，s)、4.41(1H，s)、1.73(3H，s)、5.10(1H，d，j＝12.1)、5.03(1H，d，j＝12.1)、7.26(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.83(3H，s)、7.47(2H，j＝8.0)、7.80(2H，t，j＝8.0)、7.59(1H，d，j＝8.0)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3448cm-1、1778cm-1、1736cm-1、1645cm-1、1250cm-1、1145cm-1
·FAB-MS
M+1595m/z
在用氮氣置換過的反應燒瓶中裝入45.27g(0.073摩爾)在第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))，溶解于945g四氫呋喃中。接著，裝入12.7g(0.23摩爾)氧化鈣。在溫度為25～30℃的條件下吹入氯氣。吹入終點是，一邊使用高速液相色譜法(LC)進行檢驗一邊進行反應。氯氣的所用量是6.30g(0.089摩爾)，吹入需要約5小時。
接著，使用旋轉蒸發(fā)器，在溫度為25℃以下的條件下，回收四氫呋喃。將濃縮后的重量調整成82g。在以另外途徑精制的標準品為前提下，若用LC進行定量，則得到氯化吖丁啶酮衍生物(MW629.14)(化合物(12))48.4％(含量39.69g相當于0.0631摩爾；收率86.4％)的四氫呋喃溶液。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.86(1H，d，j＝4.8)、5.00(1H，d，d，j＝4.8，7.5)、6.05(1H，d，j＝7.5)、3.56(1H，d，j＝16.3)、3.62(1H，d，j＝16.3)、7.22-7.35(5H，m)、5.12(1H，s)、4.60(1H，s)、5.12(1H，s)、4.00(1H，d，j＝12.1)、4.17(1H，d，j＝12.1)、5.07(1H，d，j＝11.8)、5.14(1H，d，j＝11.8)、7.28(2H，d，j＝8.8)、6.90(2H，d，j＝8.8)、3.82(3H，s)、7.48(2H，j＝7.9)、7.80(2H，t，j＝7.9)、7.60(1H，d，j＝7.9)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3359cm-1、1781cm-1、1739cm-1、1670cm-1、1247cm-1、1143cm-1
·FAB-MS
M+1629m/z
在用氮氣置換過的滴液漏斗中裝入67.59g(0.052摩爾)在第二工序中合成的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氫呋喃溶液(濃度48.4％)，添加脫水甲醇(関東化學試薬)50g進行稀釋，作為A液。
用67.2g脫水甲醇稀釋含有28重量％甲醇鈉的甲醇溶液(試劑1級)11.5g，調制含有4重量％甲醇鈉的甲醇溶液，作為B液。
在反應用燒瓶中裝入13g四氫呋喃，裝入160mL脫水乙醇，冷卻至-2～2℃。在冷卻的裝入有反應用溶劑的四口燒瓶中，在上述調制成的反應溶劑中加入上述A液的全體量的1/8量(pH值為4)。接著，一邊使反應體系的溫度維持在-2～2℃之間，一邊同時滴下上述A液和B液。如果滴下約1/8左右的B液，反應液就開始白濁，成為含有白色結晶的漿液。接著，連續(xù)進行A液和B液的同時滴下，經約4小時結束滴下(pH值為7～8)。滴下結束后，再在攪拌下，在0℃溫度下進行0.25小時反應。
反應結束后，在反應結束了的反應液中添加0.46g乙酸進行中和。再者，中和后的反應體系的pH值是4～5。中和處理后，再仍在-2～2℃的條件下，在0.5小時攪拌下進行熟化，用3G玻璃過濾器進行過濾，按照常規(guī)方法進行洗凈、干燥，得到22.5g(純度94.6％，收率84.0％)3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(13))。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1487m/z
再使用X射線衍射裝置(RINT2400，株式會社リガク制)，用通過單色濾光器的λ＝1.5418的銅放射線，對實施例2得到的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶進行X射線衍射分析。在表2中示出該X射線粉末衍射圖案。
表2
(注)表2中的d表示晶面間距，I/I0表示相對于d＝4.16的衍射峰的相對強度。
實施例3
除了在第二工序中代替四氫呋喃而使用二噁烷以外，與實施例1同樣地進行反應，得到103.6g的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))(純度94.6％，收率83.5％)。
另一方面，得到1347.0g含有苯亞磺酸鈉的過濾母液(含有0.241摩爾的苯亞磺酸鈉)。
再使用1302.3g上述含有苯亞磺酸鈉的過濾母液，與實施例1同樣地實施第四工序和第五工序，得到34.8g苯磺酰氯溶液。若使用GC對有機相中的苯磺酰氯進行定量，則濃度是68.8％(含量33.4g，0.1301摩爾)，收率是92.8％。
實施例4
使用在實施例3的第五工序中得到的苯磺酰氯，與實施例2同樣地實施第一工序～第三工序，得到22.58g(純度(94.4)％，收率(84.2)％)的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
實施例5
除了代替第一工序的苯磺酰氯而使用苯磺酰溴以外，與實施例1同樣地實施第一工序～第三工序，得到104.7g(純度(94.7)％，收率(84.5)％)的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
另一方面，得到1361.2g含有苯亞磺酸鈉的過濾母液(含有0.241摩爾的苯亞磺酸鈉)。
再使用1316.0g上述含有苯亞磺酸鈉的過濾母液，除了在第五工序中代替氯使用溴以外，與實施例1同樣地實施第四工序和第五工序，得到36.0g苯磺酰溴溶液。若使用GC對有機相中的苯磺酰溴進行定量，則濃度是81.3％(含量(29.27)g，(0.133)摩爾)，收率是94.4％。
鑒定數據
·1H-NMR(CDCl3)
7.59～8.02(5H，m)
·FT-IR(KBr)
3067cm-1、1579cm-1、1365cm-1、1168cm-1、566cm-1
·EI-MS
M+220m/z
實施例6
使用在實施例5的第五工序中得到的苯磺酰溴，與實施4同樣地實施第一工序～第三工序，得到22.82g(純度(94.0)％，收率(84.6)％)的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
實施例7
在第二工序中代替四氫呋喃而使用異丙醚，將氧化鈣變成環(huán)氧丙烷，除此以外，與實施例1同樣地實施進行反應，得到104.0g(純度(94.6)％，收率(83.8)％)的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
另一方面，得到1365.8g含有苯亞磺酸鈉的過濾母液(含有(0.241)摩爾的苯亞磺酸鈉)。
再使用1320.5g上述含有苯磺酸鈉的過濾母液，與實施例5同樣地實施第四工序和第五工序，得到39.3g苯磺酰溴溶液。若使用GC對有機相中的苯磺酰溴進行定量，則濃度是73.7％(含量(28.96)g，(0.131)摩爾)，收率是93.4％。
實施例8
使用在實施例7的第五工序中得到的苯磺酰溴，與實施例6同樣地實施第一工序～第三工序，得到22.62g(純度(94.0)％，收率(84.0)％)的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶(化合物(13))。
比較例1
在氮氣氣氛下，在640mL干燥二甲基甲酰胺中溶解71.48g(0.104摩爾)與實施例1的第一工序～第二工序相同地合成的氯化吖丁啶酮衍生物，冷卻至-30℃。接著，在-30～-20℃的溫度下一點一點地滴下28％氨水17.76g(0.292摩爾；2.8倍摩爾)。在滴下后，在-30～-20℃的溫度下熟化1小時。
反應結束后，在反應液中加入5％鹽酸，將pH值調制成4～5后，加入1.92L乙酸乙酯，在0℃溫度下使有機相分離。接著，用飽和食鹽水將分離的有機層洗凈2次，再在該有機層中加入無水硫酸鈉進行脫水。
接著，在減壓下濃縮該脫水后的有機層，得到38.0g(純度93.3g，收率70.7％)油狀的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物(化合物(13))。
鑒定數據
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1487m/z
分別在密閉的燒杯中各放入5g在實施例1～8和比較例1中得到的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，在設定在25℃的恒溫室中放置30天。
對于放置30天后的各3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物，再測定其純度。其結果示于表3中。
表3
從表3的結果可知，用本發(fā)明的制造方法得到的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶，在溫和條件下的長期穩(wěn)定性是優(yōu)異的。
產業(yè)上的可利用性
按照本發(fā)明的制造方法，經過第一工序～第三工序的一系列工序，就能夠以高收率且高純度得到作為頭孢菌素系的各種抗生物質的合成中間體有用的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的結晶，另外，再利用在反應中副產的亞磺酸金屬鹽，使用由該亞磺酸金屬鹽得到的磺酰鹵作為第一工序的反應原料，也能夠以高收率且高純度得到3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶。
因此，本發(fā)明的一系列的工序，可以作為長期穩(wěn)定性優(yōu)異的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物結晶的工業(yè)制造方法來使用，這在工業(yè)上是有利的。
權利要求
1.一種3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于
包括下述第一工序至第三工序，
第一工序是使由下述通式(1)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物和用下述通式(2)表示的磺酰鹵在酸的存在下、在溶劑中進行反應，得到用下述通式(3)表示的吖丁啶酮衍生物的工序，
式中，R1和R2表示芳香族烴基，
R3-SO2X (2)
式中，R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的雜環(huán)殘基，X表示鹵原子，
式中，R1、R2及R3與上述含義相同；
第二工序是使在所述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物和氯化劑在有機溶劑中進行反應，得到用下述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的工序，
式中，R1、R2、R3與上述含義相同；
第三工序是使在所述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物和用下述通式(5)表示的醇鹽在含有醇和醚的溶劑中、在pH值為8以下的條件下進行反應，以結晶狀態(tài)回收用下述通式(6)表示的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的工序，
R4-OM (5)
式中，R4表示有機基，M表示堿金屬原子，
式中，R1及R2與上述含義相同。
2.根據權利要求1所述的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于所述第三工序是，將所述氯化吖丁啶酮衍生物溶解于含有醚的溶劑中所形成的溶液(A)和醇鹽溶解于含有醇的溶劑中所形成的溶液(B)加入至含有醇的溶液(C)中進行反應。
3.根據權利要求1所述的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于將在所述第三工序中得到的反應液進行固液分離，使含有所生成的亞磺酸金屬鹽的母液分離，回收所析出的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的結晶。
4.一種3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于
利用包括權利要求1至3中任一項所述的所述第一工序至第三工序的制造方法，以結晶狀態(tài)回收3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物之后，對在所述第三工序中生成的亞磺酸金屬鹽實施下述第四工序和第五工序，將所得到的磺酰鹵用作所述第一工序的反應原料，進行所述第一至第三工序，
第四工序是從所述第三工序所得到的反應液的母液中回收用下述通式(7)表示的亞磺酸金屬鹽的工序，
R3-SO2M (7)
式中，R3及M與上述含義相同；
第五工序是使在所述第四工序中回收的亞磺酸金屬鹽與鹵素在有機溶劑中進行反應，得到用下述通式(2)表示的磺酰鹵的工序，
R3-SO2X (2)
式中，R3與上述含義相同。
5.根據權利要求4所述的3-氯甲基-3-頭孢烯衍生物的制造方法，其特征在于
所述第四工序包括將所述第三工序后的回收母液濃縮從而得到濃縮液的工序；接著將該濃縮液調制成pH值為6～7的中和處理工序；接著在中和處理后的濃縮液中加入選自甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的有機溶劑的1種或2種以上之后，餾去該溶劑的工序；接著在餾去溶劑后的殘留物中添加選自丙酮、甲基乙基甲酮、二乙基甲酮、甲基異丁基甲酮和二異丁基甲酮中的1種或2種以上的溶劑，在冷卻下使亞磺酸金屬鹽析出的工序。
全文摘要
本發(fā)明提供一種在工業(yè)上有利的3－氯甲基－3－頭孢烯衍生物結晶的制造方法。3－氯甲基－3－頭孢烯衍生物的制造方法包括使噻唑啉吖丁啶酮衍生物(1)和磺酰鹵(2)在酸的存在下、在溶劑中進行反應而得到吖丁啶酮衍生物(3)的第一工序；使該吖丁啶酮衍生物(3)和氯化劑在有機溶劑中進行反應而得到氯化吖丁啶酮衍生物(4)的第二工序；使該氯化吖丁啶酮衍生物(4)和醇鹽(5)在含有醇和醚的溶劑中、在pH值為8以下進行反應，作為結晶回收3－氯甲基－3－頭孢烯衍生物(6)的第三工序。
文檔編號C07D501/10GK1849324SQ20048002597
公開日2006年10月18日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權日2003年9月9日
發(fā)明者松本信夫, 川壁弘, 真鍋康子 申請人:日本化學工業(yè)株式會社