專利名稱：用于治療疼痛的新型含氮雜環(huán)酰胺的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療疼痛的式(I-VII)化合物、涉及用于治療疼痛的含有式(I-VII)化合物的藥物組合物以及使用式(I-VII)化合物來治療疼痛的方法。
背景技術(shù)：
疼痛一直給人們的生活帶來極大痛苦，支配和破壞他們的生活質(zhì)量。目前可用的大多數(shù)臨床治療僅部分有效且伴有不良副作用或者具有濫用的可能性。由于無法滿足臨床需要，所以疼痛給個人帶來痛苦并且給社會增加經(jīng)濟成本。在臨床疼痛療法上未獲成功，說明人們需要發(fā)現(xiàn)新型鎮(zhèn)痛藥。
本發(fā)明涉及用作鎮(zhèn)痛藥的新型化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了新型酰胺類、控制哺乳動物疼痛的方法以及包括這些酰胺的藥物組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及以下通式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物 其中
A為 或 X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為O或S；R不存在或為O；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基、RARBNS(O)2-或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、-RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；或者，R7和R6與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成選自以下的環(huán)2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，3-四氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和2，2-二氫-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基；L為 或 ---不存在或為單鍵；和R11、R12、R13和R14獨立地為氫、烷氧基、烷基或羥基。
并且，本發(fā)明涉及以下通式(III)的化合物 ---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為氫、低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3、R4和R6為氫；R5為烷基、氫、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、RCRDN-；或RAS(O)2-；R11、R12、R13和R14為氫；和RA、RC和RD獨立地為氫或烷基。
并且，本發(fā)明涉及以下通式(VI)的化合物 其中X1為N或CR1；X5為N或CR5；X6為化學鍵或CR6；X7為N或CR7；X8為N或CR8；X9為N或CR9；R1、R5和R9獨立選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和雜環(huán)基；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；和RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(NRARB)羰基。
發(fā)明詳述(1)實施方案在主實施方案中，公開了下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物 其中A為 或 X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為O或N；R不存在或為O；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基或RARBNS(O)2-或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、-RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺酰基-；或RAS(O)2-；
R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；或者，R7和R6與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成選自以下的環(huán)2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，3-四氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和2，2-二氫-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基；L為 或 ---不存在或為單鍵；和R11、R12、R13和R14獨立地為氫、烷氧基、烷基或羥基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物 其中---不存在或為單鍵；X1為N或CR1；X2為N或CR2；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN、(RARBN)羰基或(RARBN)磺?；籖6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為氫或烷基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基；R11、R12、R13和R14獨立地為氫、烷氧基、烷基或羥基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、烷基羰基、羥基烷基、烷基羰基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、RCRDN-；或RAS(O)2-；R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基；R6和R8如式(II)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R8、R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-C1或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R7為鹵素，其中所述鹵素為-Cl；R6、R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為芳基或芳氧基；R11、R12、R13和R14為氫；R6和R8如式(II)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為芳基，其中所述芳基為苯基；R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為芳氧基，其中所述芳氧基的芳基為苯基；R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為雜環(huán)基；R11、R12、R13和R14為氫；R6和R8如式(II)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基為氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉基或哌啶基；R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中R7和R6與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成選自以下的環(huán)2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，3-四氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和2，2-二氫-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。優(yōu)選的實施方案包括化合物，其中R7和R6與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7、R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7、R8、R11、R12、R13和R14為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為N；X2為CR2；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基；R6和R8如式(II)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為N；X2為CR2；R2、R3、R4和R8為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(II)化合物，其中---為單鍵；X1為N；X2為CR2；R2、R3和R4為氫；R7為雜環(huán)基；R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基；R6和R8如式(II)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(III)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物
其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為氫、低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3、R4和R6為氫；R5為烷基、氫、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、RCRDN-；或RAS(O)2-；R11、R12、R13和R14為氫；RA、RC和RD獨立地為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物 其中X1為N或CR1；X2為N或CR2；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、-RCRDN、(RARBN)羰基-或(RARBN)磺?；?；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為氫或烷基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基-。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(IV)化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基；R6和R8如式(IV)定義。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(IV)化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R6為氫、低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R8、R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(V)的化合物或藥物可接受的鹽或前體藥物 其中X1為N或CR1；X2為N或CR2；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-或(RARBN)磺酰基-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為氫或烷基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基-。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(IV)化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素，其中所述鹵素或鹵代烷基為-Cl或三氟甲基；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R6、R8、R11、R12、R13和R14為氫；RC和RD獨立地為氫或烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(VI)的化合物或藥物可接受的鹽或前體藥物 其中X3為S；R2和R3獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺酰基-；或RAS(O)2-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(VII)的化合物或藥物可接受的鹽或前體藥物 其中X1為N或CR1；X5為N或CR5；X6為化學鍵或CR6；X7為N或CR7；X8為N或CR8；X9為N或CR9；R1、R5和R9獨立選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和雜環(huán)基；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；Ⅺu代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺酰基-；或RAS(O)2-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基-。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(VII)化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為CR8；X9為N或CR9；R7和R8獨立選自氫、烷基和鹵素。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(VII)化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為N；X9為CR9；R5、R6、R9和R1獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺酰基-；或RAS(O)2-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵素、鹵代烷基或雜環(huán)基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(RARBN)羰基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(VII)化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為化學鍵；X7為N；X8為N；X9為CR9；R1、Rx和R5獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(VII)化合物，其中X1為N；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為N；X9為CR9；R6、R7、R9和R5獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I-VII)化合物或其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療哺乳動物疼痛的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I-VII)化合物或其藥物可接受的鹽。
(2)術(shù)語定義在本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的以下術(shù)語具有以下含義本文所用的術(shù)語“烯基”是指具有因除去兩個氫而得到的至少一個碳-碳雙鍵并含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烯基的代表性實例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用的術(shù)語“烷氧基磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性實例包括但不限于甲氧基磺?；?、乙氧基磺酰基和丙氧基磺?；?。
本文所用的術(shù)語“烷基”是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用的術(shù)語“烷基羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實例包括但不限于乙?；?、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用的術(shù)語“烷基羰基氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實例包括但不限于乙?；趸?、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文所用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诩谆酋；鸵一酋；?。
本文所用的術(shù)語“烷硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷硫基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文所用的術(shù)語“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵并含有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用的術(shù)語“芳基”是指其中一個或多個稠合環(huán)為芳族的單環(huán)系、雙環(huán)稠合環(huán)系或三環(huán)稠合環(huán)系。芳基的代表性實例包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氫茚基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。
本發(fā)明的芳基可任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、RARBN-、(RARBN)羰基-和(RARBN)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“芳基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實例包括但不限于芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳氧基的代表性實例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。
本文所用的術(shù)語“芳硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的芳基。芳硫基的代表性實例包括但不限于苯硫基和2-萘硫基。
本文所用的術(shù)語“羰基”是指-C(O)-基團。
本文所用的術(shù)語“羧基”是指-CO2H基團。
本文所用的術(shù)語“氰基”是指-CN基團。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3-8個碳原子的如本文定義的飽和環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本發(fā)明的環(huán)烷基任選被1、2、3或4個選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、RARBN-、(RARBN)羰基-和(RARBN)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實例包括但不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基丁基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基氧基的代表性實例包括但不限于環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基和環(huán)辛基氧基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基硫基的代表性實例包括但不限于環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基、環(huán)庚基硫基和環(huán)辛基硫基。
本文所用的術(shù)語“甲酰基”是指-C(O)H基團。
本文所用的術(shù)語“鹵基”或“鹵素”是指-Cl、Br、-I或-F。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指通過如本文定義的烷氧基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個鹵素。鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個鹵素。鹵代烷基的代表性實例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基磺?；笔侵竿ㄟ^如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的鹵代烷基。鹵代烷基磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻谌谆酋；?五氟乙基)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的鹵代烷基。鹵代烷硫基的代表性實例包括但不限于三氟甲基硫基和(五氟乙基)硫基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指1、2、3或4個雜原子獨立選自N、O或S的芳族5元環(huán)或6元環(huán)。5元環(huán)具有兩個雙鍵，而6元環(huán)具有三個雙鍵。雜芳基通過碳原子或氮原子連接到母體分子部分。雜芳基的代表性實例包括但不限于呋喃基、咪唑基、異_唑基、異噻唑基、_二唑基、_唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。
本發(fā)明的雜芳基任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、RARBN-、(RARBN)羰基-和(RARBN)磺酰基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基甲基和2-嘧啶-2-基丙基。
本文所用的術(shù)語“雜芳氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳氧基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基和喹啉-3-基氧基。
本文所用的術(shù)語“雜芳硫基”是指通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳硫基的代表性實例包括但不限于吡啶-3-基硫基、吡啶-4-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指含有一個或兩個獨立選自氮、氧和硫的雜原子的3、4、5、6、7或8元環(huán)。所述3元環(huán)沒有雙鍵。4元環(huán)和5元環(huán)具有0或1個雙鍵。6元環(huán)具有0、1或2個雙鍵。7元環(huán)和8元環(huán)具有0、1、2或3個雙鍵。本發(fā)明的雜環(huán)基可通過碳原子或氮原子連接到母體分子部分。本發(fā)明的雜環(huán)基可以是單環(huán)系、雙環(huán)稠環(huán)系或三環(huán)稠環(huán)系。雜環(huán)基的代表性實例包括但不限于氮雜雙環(huán)辛基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)辛烷基(azocanyl)、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和硫代嗎啉基。
本發(fā)明的雜環(huán)任選被1、2、3或4個獨立選自以下的取代基取代烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、RARBN、(RARBN)羰基和(RARBN)磺?；?。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性實例包括但不限于哌啶-1-基甲基和2-哌啶-1-基乙基。
本文所用的術(shù)語“羥基”是指-OH基團。
本文所用的術(shù)語“羥基烷基”是指通過如本文定義的烷基連接到母體分子部分的如本文定義的至少一個羥基。羥基烷基的代表性實例包括但不限于羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、2，3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用的術(shù)語“低級烯基”是一組如本文定義的烯基，是指含有2-4個碳原子的烯基。低級烯基的實例是乙烯基、丙烯基和丁烯基。
本文所用的術(shù)語“低級烷氧基”是一組如本文定義的烷氧基，是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的低級烷基。低級烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”是一組如本文定義的烷基，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基的代表性實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的術(shù)語“低級烷硫基”是一組如本文定義的烷硫基，是指通過硫原子連接到母體分子部分的低級烷基。低級烷硫基的代表性實例包括但不限于甲硫基、乙硫基和叔丁硫基。
本文所用的術(shù)語“低級炔基”是一組如本文定義的炔基，是指含有2-4個碳原子的炔基。低級炔基的實例是乙炔基、丙炔基和丁炔基。
本文所用的術(shù)語“低級鹵代烷氧基”是一組如本文定義的鹵代烷氧基，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷氧基。低級鹵代烷氧基的代表性實例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的術(shù)語“低級鹵代烷基”是一組如本文定義的鹵代烷基，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷基。低級鹵代烷基的代表性實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。
本文所用的術(shù)語“低級鹵代烷硫基”是一組如本文定義的鹵代烷硫基，是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈鹵代烷硫基。低級鹵代烷硫基的代表性實例包括但不限于三氟甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基和(五氟乙基)硫基。
本文所用的術(shù)語“巰基”是指-SH基團。
本文所用的術(shù)語“硝基”是指-NO2基團。
本文所用的術(shù)語“RARBN-”是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個基團即RA和RB。RA和RB各自獨立地為氫或烷基。RARBN的代表性實例包括但不限于氨基、甲氨基、二甲氨基和二乙氨基。
本文所用的術(shù)語“(RATBN)羰基”是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的RARBN-基團。(RARBN)羰基的代表性實例包括但不限于氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲氨基)羰基。
本文所用的術(shù)語“(RARBN)磺酰基”是指通過如本文定義的磺?；B接到母體分子部分的如本文定義的RARBN-基團。(RARBN)磺?；拇硇詫嵗ǖ幌抻诎被酋；?、(甲氨基)磺?；?二甲氨基)磺?；?乙基甲氨基)磺?；?br> 本文所用的術(shù)語“RCRDN-”是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個基團即RC和RD。RC和RD各自獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基或(RARBN)羰基。RCRDN的代表性實例包括但不限于氨基、甲氨基、二甲氨基和乙基甲氨基。
本文所用的術(shù)語“磺?；笔侵?S(O)2-基團。
本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體形式存在，其中存在不對稱中心即手性中心。根據(jù)手性碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，立體異構(gòu)體被命名為(R)或(S)。本文所用的術(shù)語(R)和(S)是以下文獻中定義的構(gòu)型IUPAC 1974 Recommendations for Section E，F(xiàn)undamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，4513-30。本發(fā)明考慮了各種立體異構(gòu)體及其混合物，并且全都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體和對映體或非對映體混合物。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體可由市售的含有不對稱或手性中心的原料合成制備，或者可通過制備外消旋混合物、再拆分而制備，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。這些拆分方法通過以下方法舉例說明(1)將對映體混合物連接到手性助劑上，通過重結(jié)晶或色譜分離所得的非對映體混合物，從所述助劑上釋放旋光純的產(chǎn)物，(2)在手性色譜柱上直接分離旋光對映體混合物，或(3)形成非對映體的鹽，再通過使非對映體鹽中的一種選擇性重結(jié)晶。
本發(fā)明的化合物按照ACD/ChemSketch第5.0版(由AdvancedChemistry Development，Inc.(Toronto，ON，Canada)開發(fā))來命名，或者按照ACD命名法來命名。
(3)縮寫詞在以下方案和實施例中使用的縮寫詞為Ac代表乙?；籅u代表丁基；DCC代表1，3-二環(huán)己基碳二亞胺；DIEA代表二異丙基乙胺；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DME代表1，2-二甲氧基乙烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亞砜；EDCI或EDC代表1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽；Ph代表苯基；TFA代表三氟乙酸；THF代表四氫呋喃；Tf代表-S(O)2CF3。
(4)方案和實施例根據(jù)以下合成方案和實施例，將會更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，所述方案和實施例說明了本發(fā)明化合物的制備方法。此外，所有引文都通過引用結(jié)合到本文中。
4(a)本發(fā)明化合物的制備方案1 通式(4)的酰胺可以按照方案1中描述的方法而制得，其中X1、X2、X3、R3、R4、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。在包括但不限于DMSO或DMF的溶劑中，用通式(1)的2-鹵代化合物和包括但不限于碳酸鉀的堿處理1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(按照實施例1A-1C中描述的方法而制得)，并且加熱到反應完成，得到通式(2)的酸。用EDCI或DCC，通式(2)的酸可以與通式(3)的苯胺偶聯(lián)，得到通式(4)的酰胺。
通式(6)和通式(8)的酰胺可以按照方案1中描述的方法而制得，其中X3、R1、R2、R3、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。通式(5)或通式(7)的_唑或噻唑可以按照方案1中通式(1)化合物的類似方法來處理，得到通式(6)的酰胺或通式(8)的酰胺，這兩種都是本發(fā)明化合物的代表。
方案2 通式(12)的酰胺可以按照方案2中描述的方法而制得，其中X1、X2、X3、R3、R4、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。按照方案1中描述的方法，可以用通式(1)的2-鹵代化合物處理3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(按照實施例23A-23I中描述的方法而制得)，得到通式(9)化合物。通式(9)化合物可以用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)或4.5N鹽酸/1，4-二_烷脫保護，得到通式(10)化合物。通式(10)化合物可以用通式(11)的異氰酸酯處理，得到通式(12)的酰胺，所述酰胺是本發(fā)明化合物的代表。
通式(13)的酰胺和通式(14)的酰胺可以按照方案2中描述的方法而制得，其中X3、R1、R2、R3、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。通式(5)或通式(7)的_唑或噻唑可以按照方案2中通式(1)化合物的類似方法來處理，得到通式(13)的酰胺或通式(14)的酰胺，這兩種都是本發(fā)明化合物的代表。
方案3 通式(17)的酰胺可以按照方案3中描述的方法而制得，其中X1、X2、X3、R3、R4、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。可以按照實施例34A-34C中描述的方法，處理8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(按照實施例23A-23F中描述的方法而制得)，得到3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。按照方案1中描述的方法，可以用通式(1)的2-鹵代化合物處理3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯，得到通式(15)的化合物。通式(15)的化合物可以用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)或4.5N鹽酸/1，4-二_烷脫保護，得到通式(16)的化合物。通式(16)的化合物可以用通式(11)的異氰酸酯處理，得到通式(17)的酰胺，所述酰胺是本發(fā)明化合物的代表。
通式(18)的酰胺和通式(19)的酰胺可以按照方案3中描述的方法而制得，其中X3、R1、R2、R3、R6、R7和R8如式(I-IV)定義。通式(5)或通式(7)的_唑或噻唑可以按照方案3中通式(1)化合物的類似方法來處理，得到通式(18)的酰胺或通式(19)的酰胺，這兩種都是本發(fā)明化合物的代表。
方案4
在碳酸鉀的DMSO存在下，用式(21)的氯吡啶(其中R1為低級鹵代烷基或鹵素)處理式(20)的胺，得到式(22)化合物。式(22)化合物用鹽酸處理，得到式(23)化合物。式(23)化合物用二異丙基氨基鋰和N-苯基二(三氟甲烷磺酰)亞胺處理，得到式(24)化合物。式(24)化合物用PdCl2(PPh3)2、二氧化碳、三乙胺的甲醇處理，得到式(25)化合物。式(25)化合物用氫氧化鈉或氫氧化鋰的醇溶劑處理，得到式(26)化合物。式(26)化合物用式(3)的苯胺和EDCI處理，得到式(27)化合物?；蛘?，式(26)化合物用草酰氯處理，再用式(3)苯胺(其中R8、R7和R6如式I-IV定義)和堿例如三乙胺處理，得到式(27)化合物。式(27)化合物(其中R1為低級鹵代烷基或鹵素、尤其是三氟甲烷或氯化物)是本發(fā)明化合物的代表。
方案5 式(28)化合物和式(29)化合物用碳酸鉀的DMSO處理，得到式(30)化合物。式(30)化合物用式(3)化合物(其中R8、R7和R6如式(I-IV)中定義)和EDCI處理，得到式(32)化合物，該化合物是本發(fā)明化合物的代表。
4(b)實施例實施例1N-(4-叔丁基苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺實施例1A3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二甲酸1-(1-氯乙基)4-乙酯在0℃，向1-甲基-1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲酸乙酯(47g，278mmol)的二氯乙烷(800ml)中滴加氯甲酸α-氯乙酯(50g，350mmol)進行處理。所得混合物升溫至室溫，回流2小時，然后讓其冷卻至室溫。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(m，1H)，6.61(q，1H)，4.22(q，2H)，4.16(m，2H)，7.35(d，2H)，3.58(m，2H)，2.44(m，2H)，1.82(d，3H)，1.30(t，3H).
實施例1B1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲酸乙酯將3，6-二氫-1，4(2H)-吡啶二甲酸1-(1-氯乙基)4-乙酯(61.8g，236mmol)的甲醇(500ml)加熱回流30分鐘。讓所得混合物冷卻至室溫并濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(m，1H)，4.22(q，2H)，3.85(m，2H)，3.34(m，2H)，2.75(m，2H)，1.30(t，3H).
實施例1C1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲基乙酯(44.7g，234mmol)的二氯甲烷(200ml)用K2CO3(飽和水溶液)處理，分離各相。水層經(jīng)減壓干燥，殘余物用二氯甲烷(100×3ml)研磨，然后溶于甲醇(100ml)中。所得溶液用NaOH(10g，250mmol)的甲醇(250ml)飽和溶液和甲醇鈉的甲醇(0.5M，200ml，100mmol)處理。在室溫下攪拌2天后，所得混合物經(jīng)減壓濃縮。殘余物用甲醇(200×5ml)研磨，然后減壓干燥，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.60(m，1H)，3.38(m，2H)，2.88(m，2H)，2.30(m，2H).
實施例1D3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲酸(7.0g，47mmol)和2-溴-3-氯吡啶(11.0g，57mmol)在DMSO(100ml)中混合，用無水K2CO3(8.0g，58mmol)處理。所得混合物在90℃加熱過夜，然后讓其冷卻至室溫，再減壓濃縮。殘余物的二氯甲烷(200ml)冷卻至-78℃，滴加過量TFA(10ml，130mmol)進行處理。讓所得混合物升溫至室溫，分離各層。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物，其無需進一步純化就可直接用于下一步驟。
實施例1EN-(4-叔丁基苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺在N2下，將3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸(120mg，0.35mmol)、4-叔丁基苯胺(90.0mg，0.6mmol)和EDCI(145mg，0.75mmol)在二氯甲烷(3ml)中混合并在室溫下攪拌過夜。所得混合物用水處理，然后分離各層。有機層經(jīng)濃縮，殘余物用柱色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶4)，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.38(s(br)，1H)，7.35(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.75(m，1H)，4.10(dd，2H)，3.58(dd，2H)，2.68(m，2H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)370(M+H)+.
實施例23’-氯-N-(4-甲基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.18(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(d，2H)，7.10(1H，NH)，7.15(d，2H)，6.84(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.08(dd，2H)，3.58(dd，2H)，2.66(m，2H)，2.32(s，3H)；MS(ESI)328(M+H)+.
實施例33’-氯-N-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-甲氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.55(s(br)1H)，7.45(m，2H)，6.90(m，3H)，6.76(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.65(dd，2H)，2.68(m，2H)；MS(ESI) 343(M+H)+.
實施例43’-氯-N-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-氟苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.58(s(br)1H)，7.54(m，2H)，7.02(m，2H)，6.90(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.62(dd，2H)，2.68(m，2H)；MS(ESI)331(M+H)+.
實施例53’-氯-N-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺將4-氯苯胺(13.2g，103mmol)、3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸(16.49g，69.1mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(26.5g，138mmol)在二氯甲烷(150ml)中混合并在環(huán)境溫度下攪拌過夜。所得混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，用水(400ml)、400ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)，得到標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.70(dd，1H)，7.62(s(br)1H)，7.54(d2，2H)，7.30(d，2H)，6.92(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.16(dd，2H)，3.64(dd，2H)，2.66(m，2H)；MS(ESI)349(M+H)+.
實施例6N-(4-溴苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-溴苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(s(br)1H)，7.48(d，2H)，7.44(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.78(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.61(dd，2H)，2.66(m，2H)；MS(ESI)393(M+H)+.
實施例73’-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(s(br)1H)，7.48(d，2H)，7.44(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.78(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.61(dd，2H)，2.66(m，2H)；MS(ESI)393(M+H)+.
實施例83’-氯-N-(4-苯氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-苯氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.54(d，2H)，7.54(s(br)1H)，732(dd，2H)，7.08(t，1H)，7.00(m，4H)，6.85(dd，1H)，6.78(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.59(dd，2H)，2.68(m，2H)；MS(ESI)406(M+H)+.
實施例93’-氯-N-(4-乙基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-乙基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.43(s(br)1H)，7.18(dd.2H)，6.84(dd，1H)，6.75(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.78(dd，2H)，2.69(m，2H)，2.62(q，2H)，1.22(t，3H)；MS(ESI)342(M+H)+.
實施例103’-氯-N-(4-異丙基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-異丙基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.50(s(br)，1H)，7.46(d，2H)，7.18(dd，2H)，6.84(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.08(dd，2H)，3.56(dd，2H)，2.85(m，1H)，2.68(m，2H)，1.22(d，6H)；MS(ESI)356(M+H)+.
實施例11N-(3-叔丁基苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用3-叔丁基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.54(m，1H)，7.49(s(br)，1H)，7.43(m，1H)，7.28(d，1H)，7.16(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.77(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.60(dd，2H)，2.70(m，2H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)369(M+H)+.
實施例12N-1，1’-聯(lián)苯-4-基-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用1，1’-聯(lián)苯-4-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.62(m，3H)，7.58(m，5H)，7.42(dd，2H)，7.32(t，1H)，6.86(dd，1H)，6.77(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.60(dd，2H)，2.70(m，2H)；MS(ESI)390(M+H)+.
實施例133’-氯-N-(4-丙氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-丙氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.42(m，2H)，7.40(s(br)，1H)，6.85(m，3H)，6.75(m，1H)，4.08(dd，2H)，3.90(m，2H)，3.58(dd，2H)，2.65(m，2H)，1.80(m，2H)，1.02(m，3H)；MS(ESI)372(M+H)+.
實施例143’-氯-N-[4-(甲硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(甲硫基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.64(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.25(d，2H)，6.86(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.60(dd，2H)，2.68(m，2H)，2.46(s，3H)；MS(ESI)360(M+H)+.
實施例153’-氯-N-(3-氟-4-甲基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.10(m，2H) 6.85(dd，1H)，6.77(m，1H)，4.12(dd，2H)，3.58(dd，2H)，2.65(m，2H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)346(M+H)+.
實施例163’-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(三氟甲基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.58(s(br)，1H)，6.86(dd，1H)，6.82(m，1H)，4.14(dd，2H)，3.59(dd，2H)，2.68(m，2H)；MS(ESI)382(M+H)+.
實施例173’-氯-N-(3-氟苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用3-氟苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H)，7.65(d，2H)，7.59(s(br)，1H)，7.54(m，1H)，7.24(m，1H)，7.19(m，1H)，6.86(dd，1H)，6.82(m，1H)，6.78(m，1H)，4.14(dd，2H)，3.60(dd，2H)，2.66(m，2H)；MS(ESI)332(M+H)+.
實施例183’-氯-N-[4-(二甲氨基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用N，N-二甲基-1，4-苯二胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(bs，1H)，8.20(dd，1H)，7.76(m，3H)，7.48(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.82(m，1H)，4.19(dd，2H)，3.68(dd，2H)，3.17(s，6H)，2.68(m，2H)；MS(ESI)357(M+H)+.
實施例193’-氯-N-[4-(二乙氨基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用N，N-二乙基-1，4-苯二胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(dd，1H)，8.04(s(br)，1H)，7.81(d，2H)，7.74(dd，1H)，7.51(d，2H)，6.92(dd，1H)，6.82(m，1H)，4.20(dd，2H)，3.68(dd，2H)，3.52(m，4H)，2.69(m，2H)，1.15(t，6H)；MS(ESI)385(M+H)+.
實施例203’-氯-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(1-哌啶基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41(brs，1H)，8.20(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.50(d，2H)，6.92(dd，1H)，6.82(m，1H)，4.16(dd，2H)，3.64(dd，2H)，3.44(m，4H)，2.69(m，2H)，2.08(m，4H)，1.72(m，2H)；MS(ESI)397(M+H)+.
實施例213’-氯-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(4-嗎啉基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(s(br)，1H)，8.20(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.76(d，2H)，7.44(d，2H)，7.04(dd，1H)，6.76(m，1H)，4.28(m，2H)，4.10(m，4H)，3.81(dd，2H)，3.52(m，4H)，2.71(m，2H)；MS(ESI)399(M+H)+.
實施例22N-[4-(1-氮雜環(huán)庚烷基)苯基]-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例1E中描述的方法，用4-(1-氮雜環(huán)庚烷基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(s(br)，1H)，8.20(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.45(d，2H)，7.01(dd，1H)，6.78(m，1H)，4.24(m，2H)，3.75(dd，2H)，3.62(m，4H)，2.70(m，2H)，2.08(m，4H)，1.82(m，4H)；MS(ESI)411(M+H)+.
實施例23N-(4-叔丁基苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺實施例23A1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷甲酸甲酯1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷甲酸(9.69g，44.2mmol)的甲醇(75ml)用硫酸(0.5ml)處理并回流2.5小時。讓所得混合物冷卻至室溫后，減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。乙酸乙酯相經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物，其無需進一步純化就可直接用于下一步驟。
MS(ESI)m/z234(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.08(m，1H)，2.25(m，1H)，2.43(m，1H)，2.55(m，1H)，3.68(s，3H)，3.99(dd，1H)，4.01(d，1H)，5.02(d，1H)，7.22(m，2H)，7.30(m，3H).
實施例23B1-芐基-5-硫代-2-吡咯烷甲酸甲酯將1-芐基-5-氧代-2-吡咯烷甲酸甲酯(18.15g，77.8mmol)和Lawesson試劑(31.5g，77.9mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中混合，在室溫下攪拌過夜。所得混合物過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液沖洗。有機相經(jīng)減壓濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z250(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.17(m，1H)，2.27(m，1H)，3.15(m，2H)，3.69(s，3H)，4.30(dd，1H)，4.37(d，1H)，5.73(d，1H)，7.32(m，5H).
實施例23C碘化1-芐基-2-(甲氧基羰基)-5-(甲硫基)-3，4-二氫-2H-吡咯_將1-芐基-5-硫代-2-吡咯烷甲酸甲酯(16.5g，66.2mmol)的碘甲烷(70ml)在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物，其無需進一步純化就可直接用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ2.24(m，1H)，3.04(s，3H)，3.16(m，1H)，3.25(m，1H)，3.63(s，3H)，4.29(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.89(dd，1H)，5.14(d，1H)，7.43(m，3H)，7.51(m，2H).
實施例23D1-芐基-5-(硝基亞甲基)-2-吡咯烷甲酸甲酯碘化1-芐基-2-(甲氧基羰基)-5-(甲硫基)-3，4-二氫-2H-吡咯_(25.68g，65.6mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(80ml)用硝基甲烷(17.8ml，328mmol)和二異丙基乙胺(12.6ml，72.2mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。所得混合物在60℃加熱5小時，讓其冷卻至室溫，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(3∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z277(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.22(m，1H)，2.34(m，1H)，3.39(5，1H)，3.69 &3.75(dd & dd，1H)，3.72(s，3H)，4.24(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.51(d，1H)，6.87(s，1H)，7.16(dd，2H)，7.35(m，3H).
實施例23E8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-酮將1-芐基-5-(硝基亞甲基)-2-吡咯烷甲酸甲酯(9.92g，35.9mmol)和5％披鉑活性炭(11.25g)在甲醇(100ml)中混合，在氫氣氛(60psi)下、在環(huán)境溫度中振搖56小時。過濾所得混合物，濾液經(jīng)濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z217(M+H)+。
實施例23F8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-酮(5.87g，27.1mmol)的無水四氫呋喃(40ml)用1M氫化鋁鋰的THF(81.4ml)處理，在60℃加熱2小時，然后讓其冷卻至室溫，再攪拌過夜。所得混合物冷卻至0℃，依次用水(4.4ml)、四氫呋喃(200ml)、15％氫氧化鈉溶液(4.4ml)和水(13.3ml)處理。過濾所得混合物，濾餅用乙酸乙酯沖洗。濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物。MS(DCI/NH3)m/z203(M+H)+。
實施例23G8-芐基-3-(三氟乙?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷在0℃，將8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(5.18g，25.6mmol)和三乙胺(17.8ml，128mmol)在無水二氯甲烷(50ml)中混合，用1ml三氟乙酸酐(8.9ml，64mmol)進行處理，然后在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化(9∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(DCI/NH3)m/z299(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，2H)，2.06(br，2H)，3.08(d，1H)，3.25(d，2H)，3.53(m，4H)，4.12(d，1H)，7.34(m，5H).
實施例23H3-(三氟乙酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯8-芐基-3-(三氟乙酰基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.95g，6.54mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.14g，9.81mmol)在乙酸乙酯(75ml)中混合，在氫氣氛(1個大氣壓)下用Pearlman催化劑(216mg)進行處理，在室溫下攪拌48小時。過濾所得混合物，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物的乙酸乙酯(150ml)用L-天冬氨酸處理，攪拌2小時。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.70(m，2H)，1.98(m，2H)，3.06(d，1H)，3.45(d，1H)，3.70(d，1H)，4.23(d，1H)，4.30(br，2H).
實施例23I3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯3-(三氟乙?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(6.54mmol)的甲醇(85ml)用氫氧化銨(8.5ml)處理，在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，用硅膠色譜法純化(5％MeOH，0.5％NH4OH/CH2Cl2；然后10％MeOH，1％NH4OH/CH2Cl2)，得到標題化合物。
MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+；1HNMR(DDCl3)δ1.47(s，9H)，1.81(m，2H)，1.94(m，2H)，2.65(dd，2H)，3.00(br，2H) 4.11(br，2H).
實施例23J3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(435mg，2.26mmol)、2-溴-3-氯吡啶(400mg，1.88mmol)和碳酸鉀(390mg，2.83mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中混合，在120℃攪拌48小時。讓所得混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(85∶15己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z268(100％)，324.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.92(m，2H)，2.07(m，2H)，3.13(d，2H)，339(br，2H)，4.30(br，2H)，6.84(dd，1H)，7.58(dd，1H)，8.17(dd，1H).
實施例23K3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(419mg，1.29mmol)的無水二氯甲烷(5ml)用三氟乙酸處理，在室溫下攪拌1小時。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用1N氫氧化鈉溶液處理。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z224(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.86(m，2H)，2.09(m，2H)，3.09(d，2H)，3.63(m，4H)，6.81(dd，1H)，7.56(dd，1H)，8.16(dd，1H).
實施例23LN-(4-叔丁基苯基)-3-(3-氯-2吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(129mg，577μmol)的無水二氯甲烷(5ml)用1-叔丁基-4-異氰酸基苯(101mg，577μmol)處理，讓其在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化(3∶1，己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(DCI/NH3)m/z399(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.01(m，2H)，2.17(m，2H)，3.25(d，2H)，3.64(dd，2H)，4.38(dd，2H)，6.32(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.32(s，4H)，7.59(dd，1H)，8.17(dd，1H).
實施例243-(3-氯-2-吡啶基)-N-(3，4-二氯苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1，2-二氯-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z413(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(m，2H)，2.01(m，2H)，3.06(d，2H)，3.55(dd，2H)，4.53(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.47(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.90(s，1H).
實施例253-(3-氯-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-異氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z411(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m，2H)，2.02(m，2H)，3.07(d，2H)，3.53(dd，2H)，4.55(dd，2H)，7.00(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.80(dd，1H)，7.99(t，1H)，8.21(dd，1H)，8.95(s，1H).
實施例263-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z411(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m，2H)，2.02(m，2H)，3.07(d，2H)，3.55(dd，2H)，4.56(dd，2H)，7.00(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.75(d，2H)，7.80(dd，1H)，8.21(dd，1H)，9.00(s，1H).
實施例273-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-氟苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-氟-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z361(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，3.06(d，2H)，3.53(dd，2H)，4.51(dd，2H)，7.01(dd，1H)，7.08(t，2H)，7.51(dd，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.65(s，1H).
實施例28N-(4-氯苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-氯-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z377(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，3.06(d，2H)，3.54(dd，2H)，4.52(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.29(d，2H)，7.55(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.74(s，1H).
實施例29N-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-溴-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z423(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，3.06(d，2H)，3.54(dd，2H)，4.53(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.41(d，2H)，7.51(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.75(s，1H).
實施例303-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-碘苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-碘-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z469(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.86(m，2H)，2.00(m，2H)，3.05(d，2H)，3.53(dd，2H)，4.52(d，2H)，7.01(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.56(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.72(s，1H).
實施例31N-(4-丁基苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-丁基-4-異氰酸基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z399(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，3H)，1.29(6，2H)，1.52(5，2H)，1.86(m，2H)，1.99(m，2H)，2.50(t，2H)，3.06(d，2H)，3.52(dd，2H)，4.51(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.39(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.52(s，1H).
實施例323-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-異丙基苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-異氰酸基-4-異丙基苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z385(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17(d，6H)，1.86(m，2H)，1.99(m，2H)，2.81(7，2H)，3.06(d，2H)，3.52(dd，2H)，4.51(s，2H)，7.00(dd，1H)，7.11(d，2H)，7.41(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.54(s，1H).
實施例333-(3-氯-2-吡啶基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺按照實施例23L中描述的方法，用1-異氰酸基-4-[(三氟甲基)硫基]苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z443(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(m，2H)，2.01(m，2H)，3.07(d，2H)，3.55(dd，2H)，4.55(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.70(d，2H)，7.80(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.98(s，1H).
實施例34N-(4-叔丁基苯基)-8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺實施例34A8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷3-(三氟乙?；?-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.63g，5.46mmol)的甲醇(50ml)用氫氧化銨(7.5ml)處理，在室溫下攪拌過夜。
實施例34B8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(5.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.79g，8.20mmol)在乙酸乙酯(25ml)中混合，在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，溶于乙酸乙酯(150ml)中，用L-天冬氨酸(2.18g，16.4mmol)處理，攪拌過夜。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例34C3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯在氫氣氛(1個大氣壓)下，將8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(5.46mmol，203mg)和Pearlman催化劑在甲醇中混合，在室溫下攪拌過夜。用氮氣吹掃，濾出催化劑，濃縮濾液，得到黃色液體。過濾所得混合物，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(5％ MeOH，0.5％ NH4OH/CH2Cl2，再用10％ MeOH，1％NH4OH/CH2Cl2)，得到標題化合物。
MS(DCI/NH3)m/z213(M+H)+；1HNMR.(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.75(br，4H)，2.93(d，1H)，3.01(d，1H)，3.47(d，2H)，3.68(d，1H)，3.81(d，1H).
實施例34D8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(454mg，2.36mmol)和2-溴-3-氯吡啶(418mg，1.97mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中混合，用碳酸鉀(408mg，2.95mmol)處理。在120℃攪拌48小時后，讓所得混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化(4∶1，己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。
MS(ESI)m/z324(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.77(m，2H)，1.93(m，2H)，3.22(d，1H)，3.31(d，1H)，3.76(d，1H)，3.90(d，1H)，4.53(d，2H)，6.76(dd，1H)，7.56(dd，1H)，8.09(dd，1H).
實施例34E8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(285mg，880μmol)的無水二氯甲烷(2ml)用三氟乙酸(2ml)處理。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用1N氫氧化鈉溶液處理。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物。
MS(DCI/NH3)m/z224(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.87(m，2H)，1.97(m，2H)，2.75(dd，2H)，3.24(dd，2H)，4.44(dd，2H)，6.73(dd，1H)，7.54(dd，1H)，8.08(dd，1H).
實施例34FN-(4-叔丁基苯基)-8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(102mg，456μmol)和1-叔丁基-4-異氰酸基苯(80mg，456μmol)在無水二氯甲烷(4.5ml)中混合，在室溫下攪拌過夜。所得混合物經(jīng)濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化(7∶3，己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 399(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，1.73(m，2H)，1.85(m，2H)，3.20(dd，2H)，3.92(dd，2H)，4.51(dd，2H)，6.94(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.37(d，2H)，7.79(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.30(s，1H).
實施例358-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺按照實施例34F中描述的方法，用1-異氰酸基-4-(三氟甲基)苯代替1-叔丁基-4-異氰酸基苯，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z411(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(m，2H)，1.87(m，2H)，3.25(d，2H)，3.95(dd，2H)，4.53(dd，2H)，6.95(dd，1H)，7.58(d，2H)，7.70(d，2H)，7.80(dd，1H)，8.17(dd，1H)，8.78(s，1H).
實施例37N-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-(順)-3-羥基-4-哌啶甲酰胺實施例37A1-芐基-3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯在-78℃，將1-芐基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯(1.0g，3.8mmol)的乙醚(50ml)用氫化鋁鋰(150mg，3.9mmol)處理。于-78℃攪拌30分鐘后，使所得混合物在2小時內(nèi)升溫至室溫。所得混合物用飽和氯化銨猝滅。經(jīng)標準的后處理步驟，得到粗產(chǎn)物，再通過色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到標題化合物。MS(EI，M+H)+264。
實施例37B3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯在氫氣氛(1個大氣壓)下，1-芐基-3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯的乙醇(10ml)用Pd(OH)2(20％的碳，50mg)處理并攪拌5小時。過濾反應混合物，濾液經(jīng)減壓濃縮。
實施例37C1-(3-氯-2-吡啶基)-3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯3-羥基-4-哌啶羧基甲酸乙酯、2-溴-3-氯吡啶(700mg，3.6mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.2mmol)在90℃加熱2天。經(jīng)標準的后處理步驟，得到標題化合物。
實施例37D1-(3-氯-2-吡啶基)-3-羥基-4-哌啶甲酸在室溫下，將1-(3-氯-2-吡啶基)-3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯的水(55ml)用甲醇鈉(0.5M，8ml，4.0mmol)處理。2小時后，所得混合物經(jīng)減壓濃縮，殘余物用柱色譜法純化，得到標題化合物。MS(EI，M+H)+257。
實施例37EN-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-(順)-3-羥基-4-哌啶甲酰胺在室溫下，將1-(3-氯-2-吡啶基)-3-羥基-4-哌啶甲酸、叔丁基苯胺(255mg，1.7mmol)和EDCI(380mg，2.0mmol)混合。讓所得混合物攪拌8小時，經(jīng)標準的后處理步驟，得到粗產(chǎn)物，用柱色譜法純化，得到順式和反式類似物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.46(m，2H)，7.32(m，2H)，6.95(dd，1H)，4.32(m，1H)，4.08(m，1H)，3.95(m，1H)，3.25(m，2H)，2.56(m，1H)，1.92(m，2H)，1.28(s，9H)；MS(ESI，M+H)+388.
實施例38N-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-(反)-3-羥基-4-哌啶甲酰胺標題化合物從實施例37E的純化步驟中分離得到。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.26(dd，1H)，7.96(s(br)，1H)，7.64(dd，1H)，7.45(m，2H)，7.34(m，2H)，6.86(dd，1H)，4.22(ddd，1H)，4.05(m，1H)，3.96(m，1H)，3.02(m，1H)，2.94(m，1H)，2.42(m，1H)，2.14(m，1H)，1.96(m，1H)，1.30(s，9H)；MS(ESI，M+H)+388.
實施例391-(3-氯-2-哌啶基)-4-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶甲酰胺實施例39A1-芐基-4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯1-芐基-4-羥基-4-哌啶甲腈(30.0g，118mmol)的甲醇(590ml)和濃HCl(590ml)回流加熱18小時。用色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶4)，得到產(chǎn)物。MS(EI，M+H)+250。
實施例39B4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯在氫氣氛下，1-芐基-4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯的甲醇用Pd(OH)2(20％的碳，500mg)處理。所得混合物在室溫下攪拌12小時，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。
實施例39C1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯1-芐基-4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯(15.0g，77mmol)、2，3-二氯吡啶(12.0g，81mmol)和碳酸鉀(15.0g，108.7mmol)在DMF(200ml)中混合，在90℃加熱2天。所得混合物冷卻至室溫，濃縮，經(jīng)標準的后處理步驟，得到殘余物，用色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到標題混合物。MS(EI，M+H)+271。
實施例39D1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶甲酸按照實施例37D中描述的方法，用1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶甲酸甲酯代替1-(3-氯-2-吡啶基)-3-羥基-4-哌啶甲酸乙酯，制備標題化合物。
實施例39E1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶甲酰胺1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-4-哌啶甲酸、EDCI(525mg，2.7mmol)，和4-(三氟甲基)苯胺的二氯甲烷(10ml)在室溫下混合，攪拌過夜。經(jīng)標準的后處理步驟，得到粗產(chǎn)物，用色譜法純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶9)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(s(br)，1H)，8.20(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.61(m，3H)，6.86(dd，1H)，3.80(m，2H)，3.18(m，H)，2.50(m，2H)，1.78(m，2H)；MS(ESI，M+H)+400.
實施例40N-(4-叔丁基苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺實施例40A1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-酮將2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(11.92g，65.7mmol))、K2CO3(19.10g，138mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(8.85ml，69.0mmol)在DMSO(65ml)中混合，在100℃攪拌3小時。所得混合物再用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(2.0ml，16mmol)處理，攪拌2小時，再用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1.0ml，7.8mmol)處理，攪拌1小時。所得混合物用乙醚(200ml)稀釋，用水(250ml)洗滌，用鹽水(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物溶于濃HCl(25ml)，攪拌3小時，用濃NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取，分離各相。有機相經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(20％→40％乙醚/己烷)，得到標題化合物。
實施例40B3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸甲酯在-78℃，將二異丙基氨基鋰(37.3mmol)的THF(75ml)用1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-酮(8.30g，34.0mmol)的THF(25ml)處理并攪拌45分鐘。所得混合物用固體PhNTf2(14.0g，39.1mmol)處理，攪拌1小時，然后減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)稀釋，用1N NaOH洗滌，干燥(Na2SO4)，通過硅膠墊過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物、三乙胺(14.2ml，102mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.944g，1.34mmol)在甲醇(7.00ml，173mmol)和DMF(100ml)中混合，用一氧化碳氣體飽和(通氣15分鐘)。在一氧化碳氣氛(1atm)下，將所得混合物在80℃加熱過夜。所得混合物濃縮至一半體積，用乙醚稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(6％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物。
實施例40C3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸甲酯(15ml)的THF(30ml)用1N NaOH(27ml)處理并攪拌2小時。所得混合物再用1NNaOH(16ml)處理，攪拌1小時，用1N NaOH(14.5ml)處理并攪拌1小時。所得混合物用水稀釋，然后用CH2Cl2萃取。水層再用濃HCl酸化，用CHCl3萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標題化合物。
實施例40DN-(4-叔丁基苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺
3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酸(0.300g，1.10mmol)和催化量的DMF在CH2Cl2(4.0ml)中混合，用(COCl)2(0.14ml，1.6mmol)處理。所得混合物攪拌90分鐘，用甲苯(0.5ml)稀釋，然后濃縮至干。殘余物溶于CH2Cl2(4.0ml)，用吡啶(0.14ml，1.7mmol)、催化量的DMAP和4-叔丁基苯胺(0.21ml，1.3mmol)處理。1小時后，所得混合物用水稀釋，再用CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(2.5％乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，1H)，7.89(dd，1H)，7.47(d，3H)，6.98(dd，1H)，6.76(s，1H)，4.06(q，2H)，3.53(t，2H)，2.67(m，2H)；MS(m/z)404.
實施例41N-(4-氯苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例40D中描述的方法，用4-氯苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，1H)，7.89(dd，1H)，7.51(dd，2H)，7.43(brs，1H)，7.30(d，2H)，6.99(dd，1H)，6.77(sept，1H)，4.05(q，2H)，3.51(t，2H)，2.65(m，2H)；MS(m/z)382.
實施例42N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例40D中描述的方法，用4-(三氟甲氧基)苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.48(brs，1H)，7.20(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.79(m，1H)，4.07(q，2H)，3.53(t，2H)，2.67(m，2H)；MS(m/z)432.
實施例433’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例40D中描述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.62(d，2H)，7.53(brs，1H)，7.00(dd，1H)，6.79(m，1H)，4.07(q，2H)，3.52(t，2H)，2.67(m，2H)；MS(m/z)448.
實施例443’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例40D中描述的方法，用4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.88-7.92(m，3H)，7.75(brs，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(m，1H)，4.09(q，2H)，3.52(t，2H)，2.68(m，2H)；MS(m/z)480.
實施例45N-(3-氟-4-甲基苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺按照實施例40D中描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.47(dd，1H)7.40(brs，1H)，7.05-7.15(m，2H)，6.98(dd，1H)，6.76(sept，1H)，4.05(q，2H)，3.51(t，2H)，2.66(m，2H)；MS(m/z)380.
實施例46N-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺實施例46A1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸2-氯嘧啶(0.570g，4.98mmol)和1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲酸(1.22g)在水(7ml)中混合，在90℃加熱。4小時后，所得混合物再用1，2，3，6-四氫-4-吡啶甲酸(0.52g)處理并攪拌過夜。所得混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取。水層用濃HCl酸化(pH～3)，再用CHCl3萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，得到標題混合物。
實施例46BN-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸(55.0mg，0.27mmol)和催化量的DMF在CH2Cl2(1.5ml)中混合，用(COCl)2(0.033ml，0.38mmol)處理。所得混合物攪拌90分鐘，用甲苯(0.5ml)稀釋，減壓濃縮至干。殘余物的CH2Cl2(1.5ml)用吡啶(0.033ml，0.41mmol)、催化量的DMAP和4-氯苯胺(41.0mg，0.32mmol)處理。所得混合物攪拌1小時，用水稀釋，用CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(15％乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，2H)，7.51(d，2H)，7.39(brs，1H)，7.31(d，2H)，6.77(sept，1H)，6.54(t，1H)，4.43(q，2H)，4.03(t，2H)，2.58(m，2H)；MS(m/z)315.
實施例471-嘧啶-2-基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺按照實施例46B中描述的方法，用4-[(三氟甲基)硫基]苯胺代替4-氯苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，2H)，7.64(s，4H)，7.50brs，1H)，6.78(sept，1H)，6.56(t，1H)，4.45(q，2H)，4.05(t，2H)，2.59(m，2H)；MS(m/z)381.
實施例481-嘧啶-2-基-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺按照實施例46B中描述的方法，用4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺代替4-氯苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，2H)，8.00(d，2H)，7.90(d，2H)，7.72(brs，1H)，6.84(m，1H)，6.57(t，1H)，4.48(q，2H)，4.06(t，2H)，2.61(m，2H)；MS(m/z)413.
以上僅僅是說明性的，并不得視為將本發(fā)明限制在所公開的化合物中。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的變化和改動都在所附權(quán)利要求書中限定的本發(fā)明范圍和特性內(nèi)。
實施例493’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺實施例49A3’-三氟甲基-2，3，5，6-四氫-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-酮在100℃，將K2CO3(19.10g，138mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(11.92g，65.7mmol))和1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(8.85ml，69.0mmol)的DMSO(65ml)的懸浮液攪拌3小時。再加入1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷(2.0ml，16mmol)并再攪拌2小時，接著再加入一份(1.0ml，7.8mmol)并攪拌1小時。所得混合物用Et2O(200ml)稀釋，用水(250ml)洗滌，用鹽水(100ml)洗滌，有機層干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。殘余物溶于濃HCl(25ml)中，攪拌3小時，用濃NH4OH堿化，用CH2Cl2萃取，然后干燥(Na2SO4)并濃縮。用快速色譜法純化(20→40％ Et2O/Hex梯度洗脫)，得到取代哌啶酮(8.35g，34.2mmol，52％，黃色固體)
1H NMR(300MHz，CDC3l)δ8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝4.6，7.6Hz，1H)，3.59(t，J＝5.9Hz，4H)，2.61(t，J＝5.9Hz，4H).
實施例49B3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸甲酯在-78℃，將哌啶酮(8.30g，34.0mmol)的THF(25ml)溶液加入到LDA(二異丙基氨基鋰)(37.3mmol)的THF(75ml)溶液中，攪拌45分鐘。然后加入固體PhNTf2(14.0g，39.1mmol)，攪拌1小時。所得混合物經(jīng)減壓濃縮，用1∶1 EtOAc∶己烷稀釋，再用1N NaOH洗滌。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，通過硅膠墊過濾，減壓濃縮，得到14.4g紅色油狀物。該殘余物和Et3N(14.2ml，102mmol)和MeOH(7.00ml，173mmol)溶于DMF(100ml)中，用CO(通氣15分鐘)飽和。加入固體PdCl2(PPh3)2(0.944g，1.34mmol)，在CO(1atm)中將所得混合物加熱到80℃過夜。然后將所得混合物減壓濃縮至一半體積，用Et2O稀釋，用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，然后用快速色譜法純化(6％EtOAc/己烷)，得到甲酯(3.90g，13.6mmol，40％，黃色固體)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.01(sept，J＝1.7Hz，1H)，6.96(ddd，J＝1.0，4.8，7.8Hz，1H)，4.03(q，J＝3.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H).
實施例49C3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸將所得酯溶于MeOH(15ml)和THF(30ml)中，與1N NaOH(27ml)一起攪拌2小時。再加入1N NaOH(16ml)，攪拌1小時，接著再加一份(14.5ml)，攪拌1小時。所得混合物用水稀釋，再用CH2Cl2萃取。水層用濃HCl酸化，用CHCl3萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)和減壓濃縮，得到13c(3.00g，11.0mmol，81％，黃褐色固體)
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.45.(m，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.02(sept，J＝1.7Hz，1H)，3.99(q，J＝3.1Hz，2H)，3.39(t，J＝5.6Hz，2H)，2.49(m，2H).
實施例49D3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺向3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(60.4mg，0.194mmol)和DMF(催化量)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中，加入(COCl)2(0.027ml，0.31mmol)。所得混合物攪拌90分鐘，用PhMe(0.5ml)稀釋，減壓濃縮至干，然后溶于CH2Cl2(1.5ml)中。向所得溶液中加入吡啶(0.027ml，0.33mmol)、DMAP(催化量)和4-叔丁基苯胺(0.037ml，0.023mmol)。所得混合物攪拌1小時，用水稀釋，用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，然后用快速色譜法純化(7％EtOAc/CH2Cl2)，得到白色固體(54.2mg，0.123mmol，63％)MS(ESI+)m/z 404(M+H)+，m/z 402(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，9H)，2.67(m，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(q，J＝2.9Hz，2H)，6.76(m，1H)，6.98(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.48(m，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例503’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 411(M+H)+，m/z 409(M-H)-；1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.82(s，4H)，2.09(s，4H)，2.71(d，J＝1.6Hz，2H)，3.63(m，4H)，3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，4.25(d，J＝2.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，7.01(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝5.3，1.6Hz，1H)，8.59(s，1H).
實施例513’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-1-叔丁基-1H-吡唑-4-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.50(s，9H)，2.53(s，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(q，J＝2.7Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.22(m，1H)，9.85(s，1H).
實施例521-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺實施例52A1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸將2-氯嘧啶(0.570g，4.98mmol)和異四氫煙酸鈉鹽(1.2g，8.2mmol)的水(7ml)的混合物加熱到90℃，攪拌4小時。然后再加入異四氫煙酸鈉鹽(0.52g，3.3mmol)并攪拌過夜。所得混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取。水層用濃HCl酸化(pH～3)，用CHCl3萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾和減壓濃縮，得到1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(0.564g，2.75mmol，55％，白色固體)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝4.8Hz，2H)，7.02(sept，J＝1.7Hz，1H)，6.74(t，J＝4.8Hz，1H)，4.39(q，J＝3.0Hz，2H)，3.97(t，J＝5.8Hz，2H)，2.49(m，2H).
實施例52B1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺向1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(60.4mg，0.194mmol)和DMF(催化量)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中加入(COCl)2(0.027ml，0.31mmol)。所得混合物攪拌90分鐘，用PhMe(0.5ml)稀釋，減壓濃縮至干，再溶于CH2Cl2(1.5ml)中。向該溶液中加入吡啶(0.027ml，0.33mmol)、DMAP(催化量)和4-叔丁基苯胺(0.037ml，0.023mmol)。所得混合物攪拌1小時，用水稀釋，再用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，用快速色譜法純化(7％ EtOAc/CH2Cl2)，得到1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺(54.2mg，0.123mmol，63％，白色固體)MS(ESI+)m/z 337(M+H)+，m/z 334(M-H)-；1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，9H)，2.59(m，2H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(q，J＝3.1Hz，2H)，6.54(t，J＝4.7Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.36(m，3H)，7.47(m，2H)，8.35(d，J＝4.7Hz，2H).
實施例531-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 315(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.58(m，2H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(q，J＝3.1Hz，2H)，6.54(t，J＝4.7Hz，1H)，6.77(m，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，8.35(d，J＝4.7Hz，2H).
實施例541-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-三氟甲氧基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 365(M+H)+，m/z363(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.59(m，2H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(q，J＝3.1Hz，2H)，6.55(t，J＝4.7Hz，1H)，6.77(m，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，8.35(d，J＝4.7Hz，2H).
實施例551-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-三氟甲硫基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 381(M+H)+，m/z 379(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.47(s，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，4.38(q，J＝2.7Hz，2H)，6.69(t，J＝4.7Hz，1H)，6.84(m，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，2H)8.42(d，J＝5.1Hz，2H)，10.09(s，1H).
實施例561-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-三氟甲基磺?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 413(M+H)+，m/z 411(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.61(s，2H)4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，4.49(q，J＝2.9Hz，2H)，6.57(t，J＝4.7Hz，1H)，6.84(s，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，8.36(d，J＝4.7Hz，2H).
實施例573’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-溴-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 411(M+H)+，m/z 409(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(d，J＝1.7Hz，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.9Hz，2H)，6.82(s，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.63(t，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝4.9，1.9Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.05(s，1H).
實施例583’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-溴-3-甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 407(M+H)+，m/z 405(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.32(s，3H)，2.56(s，2H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，4.01(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.71(s，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.78(s，1H).
實施例593’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-氯苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 382(M+H)+，m/z 380(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.66(m，2H)，3.51(t，J＝5.6Hz，2H)，4.06(q，J＝3.1Hz，2H)，6.77(m，1H)，6.99(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.43(s，1H)，7.52(m，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例603’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-三氟甲氧基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 432(M+H)+，m/z 430(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.67(m，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.08(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.90(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H).
實施例613’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-三氟甲硫基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 448(M+H)+，m/z 446(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.66(m，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.08(q，J＝2.8Hz，2H)，6.79(m，1H) 7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，4H)，7.90dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝3.4Hz，1H).
實施例623’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-溴-3-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 427(M+H)+，m/z 425(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.83(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.70(m，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.00(s，1H).
實施例633’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+，m/z443(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.54(m，4H)，1.78(s，4H)，2.65(m，2H)，3.44(s，4H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(d，J＝2.4Hz，2H)，6.65(d，J＝5.8Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.97(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H).
實施例643’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-溴-3-三氟甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 461(M+H)+，m/z 459(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(br.s，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，6.86(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，10.14(s，1H).
實施例653’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-溴-3-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 365(M+H)+，m/z 363(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(br.s，2H)，4.02(q，J＝2.9Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)7.52(m，2H)，7.84(m，2H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.05(s，1H).
實施例663’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3，4-二氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 381(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(q，J＝2.8Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，10.01(s，1H).
實施例673’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-氯-3-甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+，m/z 360(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.30(s，3H)2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，4.01(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，733(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.78(s，1H).
實施例683’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-氯-3-三氟甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 415(M+H)+，m/z 413(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，6.86(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，10.14(s，1H).
實施例693’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-二氟甲氧基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 379(M+H)+，m/z 377(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.45(t，J＝5.8Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(t，J＝45Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，2H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.82(s，1H).
實施例703’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 429(M+H)+，m/z 427(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(m，1H)，6.80(tt，J＝52，3.1Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，2H)，7.78(d，J＝9.2Hz，2H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.90(s，1H).
實施例713’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-氯-4-甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 361(M+H)+，m/z 360(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.28(s，3H)，2.55(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，4.01(q，J＝2.8Hz，2H)，6.79(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.81(s，1H).
實施例723’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-溴-4-甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 407(M+H)+，m/z 405(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.29(s，3H)，2.55(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，4.01(q，J＝2.7Hz，2H)，6.79(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.80(s，1H).
實施例733’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-三氟甲基-4-甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 396(M+H)+，m/z 394(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.39(d，J＝1.7Hz，3H)，2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.83(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(m，2H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.94(s，1H).
實施例743’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用5-氟-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 330(M-H)-(20％)m/z 212(M-120)-(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.57(m，2H)，4.00(q，J＝2.8Hz，3H)，6.92(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.11(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.35(d，J＝3.4Hz，1H)，10.30(s，1H).
實施例753’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用5-氯-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 348(M+H)+，m/z 346(M-H)-(80％)m/z 212(M-137)-(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.57(m，2H)，3.44(t，J＝5.4Hz，2H)，4.00(q，J＝2.9Hz，2H)，6.94(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，8.11(d，J＝0.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.40(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，10.39(s，1H).
實施例763’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用5-溴-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 395(M+H)+(60％)，m/z 392(M-H)+(100％)，m/z 392(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.56(m，2H)，3.44(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00(q，J＝2.7Hz，2H)，6.95(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.04(m，2H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，10.39(s，1H).
實施例773’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用5-碘-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 441(M+H)+(95％)，m/z 436(M-4)+(100％)，m/z 438(M-H)-(25％)，m/z 211(M-229)-(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.99(q，J＝2.7Hz，2H)，6.94(m，1H)，7.00(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，8.56(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，10.33(s，1H).
實施例783’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用5-氟-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 413(M+H)+，m/z 411(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.57(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝2.9Hz，2H)，6.84(m，1H)，7.00(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.87(m，2H)，8.23(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.04(s，1H).
實施例793’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-氟-4-三氟甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 400(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.57(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，4.04(q，J＝3.1Hz，2H)，6.88(m，1H)，7.01(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝13.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，10.28(s，1H).
實施例803’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-氯-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-氯-4-溴-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 427(M+H)+(80％)，m/z 459(M+32)+(100％)，m/z 426(M-H)-(90％)，m/z 305(M-122)-(100％)；1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝2.8Hz，2H)，6.89(m，1H)7.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，9.45(s，1H).
實施例813’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-氟-4-溴-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI)+m/z 410(M+H)+(80％)，m/z 407(M-3)+(100％)，m/z 409(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.02(q，J＝3.0Hz，2H)，6.86(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝10.1，2.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.60(s，1H).
實施例823’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-甲基-4-溴-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 407(M+H)+，m/z 405(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.19(s，3H)，2.57(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.02(q，J＝2.9Hz，2H)，6.83(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.30(s，1H).
實施例833’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-氟-4-碘-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 457(M+H)+(80％)，m/z 453(M-4)+(100％)，m/z 455(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.54(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.01(q，J＝2.8Hz，2H)，6.85(m，1H)，7.00(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.57(s，1H).
實施例843’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-三氟甲基-4-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z 417(M+H)+(75％)，m/z 230(M-186)+(100％)，m/z 414(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.54(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(q，J＝2.8Hz，2H)，6.83(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.82(m，2H)，8.22(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，9.57(s，1H).
實施例853’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-氟-4-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 366(M+H)+，m/z 365(M-H)-(80％)，m/z 363(M-3)-(100％)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.02(q，J＝2.8Hz，2H) 6.86(m，1H)，7.00(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.49(dd，J＝10.4，2.5Hz，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，9.60(s，1H).
實施例863’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z216(M-177)+(100％)，m/z 391(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.80(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.83(m，2H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.94(s，1H).
實施例873’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3，4-二甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 342(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，4.00(q，J＝2.7Hz，2H)，6.75(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.39(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.56(s，1H).
實施例883’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 383(M+H)+，m/z 380(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.58(m，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，4.05(q，J＝2.8Hz，2H)，6.92(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，9.01(d，J＝2.4Hz，1H)，10.32(s，1H).
實施例893’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-2-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-叔丁基-2-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 388(M+H)+，m/z 386(M-H)-；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.28(s，9H)，2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.02(q，J＝3.1Hz，2H) 6.84(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝12.8，2.1Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H)，9.47(s，1H).
實施例903’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用6-氯-吡啶-3-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 348(M+H)+，m/z 346(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.6Hz，2H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，6.86(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，8.23(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，10.09(s，1H).
實施例913’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-叔丁基-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 388(M+H)+，m/z 386(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.32(s，9H)2.56(m，2H)，3.45(t，J＝5.6Hz，2H)，4.02(q，J＝2.7Hz，2H)，6.80(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.25(t，J＝9.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.58(dd，J＝15.4，2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.85(s，1H).
實施例923’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯基]-酰胺實施例92A8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷在0℃，在5分鐘內(nèi)，向8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(19.5g，0.156mmol)的DCE(500ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(19.5ml，0.179mol)。所得混合物加熱回流4小時，濃縮，通過硅膠過濾(50％Et2O/Hex)。殘余物在MeOH(150ml)中回流45分鐘，然后減壓濃縮，得到8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(19.2g，0.130mol，83％，淺黃色固體)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(brs，2H)，4.03(m，2H)，2.18-2.33(m，4H)，1.81-1.89(m，2H)，1.55-1.77(m，4H).
實施例92B4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯胺將4-氟-硝基苯(0.72ml，6.8mmol)、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(1.01g，6.82mmol)和K2CO3(1.87g，13.5g)的DMSO(7ml)的混合物加熱至110℃，攪拌3小時。所得混合物用Et2O(60ml)稀釋，用水(40ml)和鹽水(30ml)洗滌。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，濃縮，用己烷研磨，得到1.27g黃色固體。該固體與HCO2NH4(1.45g，23.0mmol)和10％Pd/C(催化量)的MeOH(20ml)的混合物攪拌過夜，過濾，濃縮。殘余物用NaHCO3飽和水溶液(20ml)稀釋，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。有機層經(jīng)(Na2SO4)干燥和減壓濃縮，得到4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯胺，為黑色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66(s，4H)，4.07(brs，2H)，3.14(brs，2H)，1.74-2.09(m，7H)，1.44(m，1H)，1.22(m，2H).
實施例92C3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 457(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.29(m，2H)，1.44(m，1H)，1.88(m，5H)2.06(m，2H)，2.6I(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.01(q，J＝2.9Hz，2H)，4.17(s，2H)，6.72(m，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.45(d，J＝4.9Hz，1H).
實施例933’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯基]酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+，m/z 473(M-H)-；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.44(m，3H)，1.87(m，7H)，2.60(m，2H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，4.00(q，J＝3.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，6.72(m，1H)，6.89(t，J＝9.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝15.6，2.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H).
實施例943’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 493(M+H)+，m/z 491(M-H)-；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.50(m，3H)，1.86(m，7H)，2.59(m，2H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，4.00(q，J＝3.1Hz，2H)，4.03(s，2H)，6.71(m，1H)，7.10(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝12.9Hz，2H)，7.99(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H).
實施例953’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-氟-4-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 400(M+H)+，m/z 398(M-H)-；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.64(m，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，4.05(q，J＝3.1Hz，2H)，6.77(m，1H)，6.99(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.31(t，J＝8.9Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.66(dd，J＝11.0，2.5Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H).
實施例963’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-氟-4-叔丁基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 422(M+H)+，m/z 420(M-H)-；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.36(s，9H)，2.65(m，2H)，3.51(t，J＝5.5Hz，2H)，4.05(q，J＝3.1Hz，2H)，6.76(m，1H)，6.98(dd，J＝7.4，5.2Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.23(t，J＝8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.88(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H).
實施例973’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 406(M+H)+(80％)，m/z 388(M-17)+(100％)，m/z 404(M-H)-；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.57(s，6H)，2.65(m，2H)，3.49(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(q，J＝3.0Hz，2H)，5.29(s，1H)，6.75(m，1H)，6.98(dd，J＝7.4，4.3Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.51(m，2H)，7.54(s，1H)，7.88(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H).
實施例982-甲基-2-{4-[(3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸甲酯按照實施例49D中描述的方法，用2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 448(M+H)+，m/z 446(M-H)-；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.57(s，6H)，2.65(m，2H)，3.50(t，J＝5.4Hz，2H)，3.64(s，3H)，4.04(q，J＝3.1Hz，2H)，6.75(m，1H)，6.98(dd，J＝7.4，5.2Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.51(m，3H)，7.88(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H).
實施例991-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯基]-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 408(M+H)+，m/z 406(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.42(m，3H)，1.76(m，5H)，1.94(m，2H)，2.44(m，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.14(s，2H)，4.35(q，J＝2.8Hz，2H)，6.67(t，J＝4.8Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.97(t，J＝9.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝16.0，2.5Hz，1H)，8.41(d，J＝4.6Hz，2H)，9.69(s，1H).
實施例1001-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 426(M+H)+，m/z 424(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.46(m，3H)，1.74(m，5H)，1.91(m，2H)，2.44(m，2H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(m，2H)，4.35(q，J＝2.8Hz，2H)，6.67(t，J＝4.8Hz，1H)，6.76(m，1H)，7.35(d，J＝13.5Hz，2H)，8.40(d，J＝4.9Hz，2H)，9.78(s，1H).
實施例1011-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 378(M+H)+，m/z 376(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.50(s，4H)，1.75(s，4H)，2.45(m，2H)，3.45(m，4H)，3.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.33(q，J＝2.8Hz，2H)6.67(t，J＝4.6Hz，1H)，6.73(m，3H)，7.46(d，J＝8.9Hz，2H)，8.40(d，J＝4.6Hz，2H)，9.46(s，1H).
實施例1023’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 444(M+H)+(40％)，m/z 330(M-113)+(100％)，m/z 442(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.46(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(q，J＝2.9Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.00(dd，J＝7.7，4.6Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.57(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，10.03(s，1H).
實施例1031-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-叔丁基-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 355(M+H)+(90％)，m/z 114(M-240)+(100％)，m/z 353(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm1.32(s，9H)，2.45(m，2H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，4.36(q，J＝2.4Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.78(m，1H)，7.25(m，2H)，7.38(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝15.3，2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝4.7Hz，1H)，9.85(s，1H).
實施例1043’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z420(M+H)+m/z 418(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.33(s，6H)，2.04(s，1H)，2.67(m，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，3.60(s，2H)，4.07(q，J＝2.8Hz，2H)，6.77(m，1H)，6.99(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.43(d，J＝4.7Hz，1H).
實施例1051-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-三氟甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 348(M+H)+(40％)，m/z 367(M+19)+(100％)，m/z 346(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.48(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，4.38(q，J＝2.7Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.84(m，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，8.41(d，J＝4.7Hz，2H)，10.10(s，1H).
實施例1061-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-氯-3-氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 333(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.47(m，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，4.37(q，J＝2.9Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.81(m，1H)，7.52(m，2H)，7.85(m，1H)，8.40(d，J＝4.7Hz，2H)，10.05(s，1H).
實施例1072-甲基-2-{4-[(1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸甲酯按照實施例52B中描述的方法，用4-丙酸甲酯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z381(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.48(s，6H)，2.45(m，2H)，3.58(s，3H)，3.91(t，J＝5.6Hz，2H)，4.35(q，J＝2.9Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.77(m，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.40(d，J＝4.7Hz，2H)，9.73(s，1H).
實施例1083’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(乙基-異丙基-氨基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽按照實施例49D中描述的方法，用4-(乙基-異丙基-氨基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z399(M+H)+，m/z 397(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.99(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)，1.35(d，J＝5.8Hz，3H)，2.57(s，2H)，3.61(m，2H)，3.86(s，1H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，6.84(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.84(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，10.07(s，1H)，11.94(s，1H).
實施例1093’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-三氟甲基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI)m/z 416(M+H)+，m/z 414(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.68(m，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.08(q，J＝3.1Hz，2H)，6.81(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例1103’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-乙?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 390(M+H)+，m/z388(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.59(s，3H)，2.68(m，2H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，4.08(q，J＝3.1Hz，2H)，6.81(m，1H)，7.00(dd，J＝7.1，4.7Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H) 7.90(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，8.43(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例1114-[(3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯按照實施例49D中描述的方法，用4-苯甲酸甲酯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z406(M+H)+，m/z 404(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.68(m，2H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.08(q，J＝3.1Hz，2H)，6.80(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，5.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.66(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.03(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，8.43(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例1123’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 398(M+H)+，m/z 396(M-H)-(30％)，m/z 211(M-186)-(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.65(s，6H)，2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)3.65(s，4H)，4.04(q，J＝2.7Hz，2H)，6.89(m，1H)，7.01(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.45(d，J＝9.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，10.08(s，1H).
實施例1133’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-吡啶-3-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 412(M+H)+，m/z 410(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.52(m，4H)，1.77(s，4H)，2.55(m，2H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，3.69(m，4H)，4.03(q，J＝2.7Hz，2H)，6.89(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝9.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝10.0，2.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.4Hz，1H)，10.08(s，1H).
實施例1143’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-環(huán)丙基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-環(huán)丙烷-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 354(M+H)+，m/z352(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.61(m，2H)，0.90(m，2H)，1.86(m，1H)，2.55(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，4.00(q，J＝2.5Hz，2H)，6.76(m，1H)，7.00(m，3H)，7.55(m，2H)，7.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.63(s，1H).
實施例1151-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 350(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.48(m，2H)，3.93(t，J＝5.8Hz，2H)，4.40(q，J＝2.9Hz，2H)，6.68(t，J＝4.7Hz，1H)，6.91(m，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.40(m，3H)，9.00(d，J＝2.4Hz，1H)，10.32(s，1H).
實施例1161-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-乙?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 323(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.47(m，2H)，2.53(s，3H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，4.37(q，J＝2.8Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.84(m，1H)，7.84(m，2H)，7.93(m，2H)，8.41(d，J＝4.7Hz，2H)，10.07(s，1H).
實施例1174-[(1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯按照實施例52B中描述的方法，用4-氨基-苯甲酸甲酯代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 339(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.46(m，2H)，3.82(s，3H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，4.37(q，J＝2.7Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.83(m，1H)，7.84(m，2H)，7.92(m，2H)，8.41(d，J＝4.7Hz，2H)，10.08(s，1H).
實施例1183’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁硫基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-叔丁硫基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 436(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.22(s，9H)，2.55(m，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，3.99(q，J＝2.7Hz，2H)，6.78(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.42(dt，J＝8.8，2.7，2.4Hz，2H)，7.72(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，8.09(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.7，1.0Hz，1H)，9.88(s，1H).
實施例1193’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 417(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.56(m，2H)，3.40(t，J＝5.4Hz，2H)，4.02(q，J＝2.9Hz，2H)，6.90(m，1H)，7.19(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.01(d，J＝2.4Hz，1H)，10.31(s，1H).
實施例1203’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z428(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.53(m，2H) 3.39(t，J＝4.8Hz，2H)，3.99(q，J＝2.7Hz，2H)，6.78(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.94(s，1H).
實施例1211-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯基]-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 401(M+H)+(90％)，m/z 231(M-169)+(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.23(s，9H)，2.47(m，2H)，3.93(t，J＝5.6Hz，2H)，4.38(q，J＝2.7Hz，2H)，6.68(t，J＝4.7Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.76(m，2H)，7.97(m，2H)，8.41(d，J＝4.7Hz，2H)，10.21(s，1H).
實施例1221-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁硫基-苯基)-酰胺按照實施例52B中描述的方法，用4-(2-甲基-丙烷-2-硫基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 369(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.22(s，9H)，2.46(m，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，4.36(q，J＝2.7Hz，2H)，6.67(t，J＝4.7Hz，1H)，6.79(m，1H)，7.42(dt，J＝9.1，2.5，2.3Hz，2H)，7.71(dt，J＝9.1，2.5，2.3Hz，2H)，8.40(d，J＝4.7Hz，2H)，9.88(s，1H).
實施例1233’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 468(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.23(s，9H)，2.56(m，2H)，3.40(t，J＝5.1Hz，2H)，4.01(m，2H)，6.84(m，1H)，7.19(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.76(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，7.97(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，8.09(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，10.20(s，1H).
實施例1241-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺MS(DCI+)m/z 379(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.47(m，2H)，3.87(s，3H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，4.39(q，J＝2.6Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，3H)，7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，8.13(d，J＝5.4Hz，1H)，10.09(s，1H).
實施例1253’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲磺酰基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(三氟甲基-磺?；?-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z446(M+H)+，m/z 444(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.70(m，2H)，3.60(t，J＝5.4Hz，2H)，4.15(q，J＝3.1Hz，2H)，6.88(m，2H)，7.65(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.90(m，2H)，8.00(m，2H)，8.19(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H).
實施例1263’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 480(M+H)+，m/z 478(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.68(m，2H)，3.45(s，1H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)，4.18(q，J＝2.7Hz，2H)，6.81(m，1H)，6.93(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，7.71(m，6H)，8.23(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H).
實施例1273’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2，2-二氯-1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(2，2-二氯-1-甲基-環(huán)丙基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 436(M+H)+(70％)，m/z 252(M-183)+(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.61(s，3H)，1.74(d，J＝7.5Hz，1H)，2.14(d，J＝7.8Hz，1H)，2.56(m，2H)，3.45(t，J＝5.4Hz，2H)，4.01(q，J＝3.0Hz，2H)，6.77(m，1H)，7.00(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.67(m，2H)，7.83(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，9.75(s，1H).
實施例1283’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z381(M+H)+；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.72(s，6H)，2.69(m，2H)，3.59(t，J＝5.6Hz，2H)，4.12(q，J＝2.9Hz，2H)，6.80(m，1H)，6.87(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.49(s，1H)，7.59(m，2H)，7.63(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.19(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H).
實施例1293’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(氰基-二甲基-甲基)-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z415(M+H)+，m/z 414(M-H)-(18％)，m/z 212(M-202)-(100％)；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.72(s，6H)，2.67(m，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(q，J＝3.1Hz，2H)，6.79(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.59(m，2H)，7.89(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H).
實施例1303’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用3-氯-4-三氟甲硫基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 482(M+H)+(45％)，m/z 283(M-198)+(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.54(m，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，4.00(q，J＝2.4Hz，2H)，6.85(m，1H)，7.19(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)7.83(s，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，10.19(s，1H).
實施例1313’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+，m/z 457(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO)δppm 1.52(m，3H)，1.89(m，7H)，2.61(m，2H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(m，4H)，6.75(m，1H)，6.94(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.73(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.16(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H).
實施例1323’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-2-氯-苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用2-氯-4-叔丁基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 438(M+H)+，m/z 436(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，9H)，2.69(m，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，4.10(q，J＝3.1Hz，2H)，6.86(m，1H)，6.98(dd，J＝7.3，5.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H).
實施例1331-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺實施例133A1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸將2-溴_唑(4.98mmol)和異四氫煙酸鈉鹽(1.2g，8.2mmol)的水(7ml)混合物加熱至90℃并攪拌4小時。再加入異四氫煙酸鈉鹽(0.52g，3.3mmol)并攪拌過夜。所得混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取。水層用濃HCl酸化(pH～3)，用CHCl3萃取。有機層經(jīng)(Na2SO4)干燥和減壓濃縮，得到1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸，為固體。
實施例133B1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-三氟甲磺?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z418(M+H)+(40％)，m/z 243(M-174)+(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.55(m，2H)，3.63(t，J＝5.8Hz，2H)，4.15(q，J＝2.5Hz，2H)，6.87(d，J＝3.4Hz，2H)，7.20(d，J＝3.4Hz，1H)，8.10(m，4H)，10.52(s，1H).
實施例1341-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 342(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.26(s，9H)，2.53(m，2H)，3.62(t，J＝5.8Hz，2H)，4.10(q，J＝2.7Hz，2H)，6.74(m，1H)，6.86(d，J＝3.7Hz，1H)，720(d，J＝3.7Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，9.71(s，1H).
實施例1353’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-二甲基氨磺?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 455(M+H)+，m/z 453(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.68(m，2H)，2.71(s，6H)，3.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.09(q，J＝2.9Hz，2H)6.83(m，1H)，7.02(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.76(s，4H)，7.91(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H).
實施例1363’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-(哌啶-1-磺?；?-(哌啶-1-磺?；?苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 495(M+H)+，m/z 493(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.44(m，2H)，1.64(m，4H)，2.68(m，2H)，2.98(t，J＝5.4Hz，4H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，4.10(q，J＝2.8Hz，2H)，6.82(m，1H)，7.02(dd，J＝7.5，4.4Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.74(s，4H)，7.92(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H).
實施例1373’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用5-碘-吡啶-2-基胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+，m/z 473(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.67(m，2H)，3.51(t，J＝5.4Hz，2H)，4.07(q，J＝3.1Hz，2H)，6.86(m，1H)，6.99(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，2.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.15(m，2H)，8.42(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.7Hz，1H).
實施例1383’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二氟-苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用3，4-二氟-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 384(M+H)+，m/z 382(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.65(m，2H)，3.52(t，J＝5.6Hz，2H)，4.07(q，J＝3.1Hz，2H)，6.78(m，1H)，7.00(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.41(s，1H)，7.68(m，1H)，7.90(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H).
實施例1393’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-甲磺?；?苯基)-酰胺按照實施例49D中描述的方法，用4-甲磺酰基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(DCI+)m/z 392(M+H)+(20％)，m/z 206(M-185)+(100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.57(m，2H)，3.17(s，3H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)，4.04(q，J＝2.8Hz，2H)，6.87(m，1H)，7.01(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.85(m，4H)，7.96(dt，J＝9.0，2.4，2.2Hz，2H)，8.23(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H).
實施例1403’-二甲基氨磺酰基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺實施例140A2-氯-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺將Me2NH的THF(2M，8ml，16mmol)溶液加入到3-(2-氯吡啶基)磺酰氯(J.Med.Chem.1980，23，1376)(2.1g，9.9mmol)的THF(10ml)中，攪拌10小時，用NH4Cl飽和水溶液猝滅，用EtOAc萃取，用快速色譜法純化(30％ EtOAc/Hex)，得到磺酰胺，為紅色油狀物。
實施例140B1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸將2-氯-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺(1.18mmol)和異四氫煙酸鈉鹽(2.19mmol)的THF(0.5ml)和水(2ml)溶液在90℃攪拌22小時，用TFA酸化(pH～1)，用CH2Cl2萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，濃縮，用快速色譜法純化(5％MeOH/CH2Cl2)，然后研磨(Et2O)，得到白色固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.47(dd，J＝1.7，4.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝1.7，7.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.03(sept，J＝1.7Hz，1H)，3.99(q，J＝3.0Hz，2H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.56(m，2H).
實施例140C3’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 443(M+H)+，m/z 441(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，9H)，2.73(s，2H)，2.77(s，6H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，4.08(q，J＝2.9Hz，2H)，6.84(m，1H)7.10(dd，J＝7.8，4.7Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(m，2H)，8.18(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.7，2.0Hz，1H).
實施例1413’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-氯-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 421(M+H)+，m/z419(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.72(s，2H)，2.77(s，6H)，3.56(t，J＝5.4Hz，2H)，4.08(d，J＝2.4Hz，2H)，6.86(s，1H)，7.10(dd，J＝8.0，4.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.54(d，J＝9.2Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.45(dd，J＝4.6，1.5Hz，1H).
實施例1423’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺按照實施例52D中描述的方法，用4-三氟甲氧基-苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z 471(M+H)+，m/z 469(M-H)-；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 2.72(s，2H)，2.77(s，6H)，3.57(t，J＝5.3Hz，2H)，4.09(s，2H)，6.87(s，1H)，7.11(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，8.46(d，J＝3.7Hz，1H).
(5)生物學數(shù)據(jù)(a)體外數(shù)據(jù)-抑制功效的測定Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)(含有4.5mg/ml葡萄糖)和胎牛血清均得自Hyclone Laboratories，Inc.(Logan，Utah)。Dulbecco磷酸緩沖鹽溶液(D-PBS)(含有1mg/ml葡萄糖和3.6mg/L丙酮酸鈉，不含酚紅)、L-谷氨酰胺、潮霉素B和LipofectamineTM均得自LifeTechnologies(Grand Island，NY)。G418硫酸鹽得自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego，CA)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)得自Sigma-Aldrich，Co.(St.Louis，MO)。Fluo-4AM(N-[4-[6-[(乙酰氧基)甲氧基]-2，7-二氟-3-氧代-3H-呫噸-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧乙基]氨基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙酰氧基)甲氧基]-2-氧乙基]-甘氨酸，(乙酰氧基)甲酯)購自Molecular Probes(Eugene，OR)。
通過逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈式反應(RT-PCR)，采用根據(jù)與公開序列相同的起始密碼子和終止密碼子前后而設(shè)計的引物，從人小腸聚A+RNA(由Clontech(Palo Alto，CA)供應)，分離人VR1受體的cDNA(Haves等，Pain第88卷，第205-215頁，2000)。將所得cDNA的PCR產(chǎn)物亞克隆到pCIneo哺乳動物表達載體(Promega)中，用熒光染料-終止子試劑(Prism，Perkin-Elmer Applied Biosystems Division)和Perkin-Elmer Applied Biosystems 373型DNA測序儀或310型基因分析儀進行完全測序。用LipofectamineTM，將編碼hVR1 cDNA的表達質(zhì)粒各自轉(zhuǎn)染到1321N1人星形細胞瘤細胞中。轉(zhuǎn)染后48小時，用含有800μg/ml遺傳霉素(Gibco BRL)的生長培養(yǎng)基選擇新霉素抗性細胞。分離存活的單集落，篩選VR1受體活性。將表達重組同型VR1受體的細胞在含有4mM L-谷氨酰胺、300μg/ml G418(Cal-biochem)和10％胎牛血清的D-MEM中，維持在37℃/加濕的5％CO2氣氛下。
用Ca2+流入測定和胞內(nèi)Ca2+水平([Ca2+]i)測定，測定化合物對VR1受體的功能活性。對于所有化合物，都在11個點的半對數(shù)濃度范圍內(nèi)進行測定。將化合物溶液配制在D-PBS(4x終濃度)，用Biomek 2000機器人自動工作站(Beckman-Coulter，Inc.，F(xiàn)ullerton，CA)在96孔尖底組織培養(yǎng)板上進行系列稀釋。VR1激動劑辣椒素的0.2μM溶液也用D-PBS配制。用熒光成像讀板儀(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，在96孔板模式中用熒光Ca2+螯合染料fluo-4作為[Ca2+]i相對水平的指示劑。細胞在96孔黑壁組織培養(yǎng)板中生長至匯合。在測定之前，在23℃，給細胞加載100μl/孔的fluo-4 AM(2μM，溶于D-PBS)達1-2小時。洗滌細胞以去除胞外fluo-4 AM(2×1ml D-PBS/孔)，然后將細胞放置在FLIPR儀器的計數(shù)室中。在實驗運行10秒時間時，將50μl化合物溶液加入到細胞中。然后經(jīng)過3分鐘的時間延遲后，在190秒時間時，加入50μl辣椒素溶液(0.05μM的終濃度)(終體積＝200μl)以刺激VR1受體。實驗運行時間長度為240秒。在實驗運行過程中，以1-5秒的間隔讀取熒光讀數(shù)。從實驗運行190秒至實驗結(jié)束，以相對熒光單位計算峰值的增加(減去基線)，以0.05μM辣椒素(對照)反應的百分率來表示。用GraphPad Prism_(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)中的4參數(shù)邏輯Hill方程進行數(shù)據(jù)的曲線擬合并計算IC50值。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是香草素受體1亞型(VR1)受體的拮抗劑，其IC50為約2200nM至約0.5nM。在優(yōu)選范圍內(nèi)，所測化合物的IC50為約200nM至約1.0nM。
(b)體內(nèi)數(shù)據(jù)-鎮(zhèn)痛效果用400只體重20-25g的成年雄性129J小鼠(Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)和體重200-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)進行實驗。動物均在飼養(yǎng)場中維持在22℃，12小時交替光-暗周期，隨意進食和飲水。所有實驗都在光周期中進行。將動物隨機分組，每組6只。每只僅用于一次實驗，實驗完成后立即處死。所有的動物處理和實驗程序均得到IACUC委員會的批準。
所用的抗傷害感受的實驗是以下文獻中描述的腹部收縮測定的改良方法Collier等，Br.J.Pharmacol.Chemother.32(1968)295-310。每只動物接受腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.3ml 0.6％乙酸的生理鹽水，以引起扭體。將動物分別放置在干凈圓筒內(nèi)，觀察并定量測定腹部收縮。腹部收縮定義為輕度收縮并沿腹壁延伸至尾部，伴有身體輕微抽搐，接著是后肢兩側(cè)延伸。乙酸注射后5-20分鐘，記錄腹部收縮總次數(shù)。根據(jù)所述腹膜內(nèi)注射，測定ED50。
所用的其它的抗傷害感受實驗是用完全弗氏佐劑誘導的熱痛覺過敏(CFA)測定，該測定方法描述于Pircio等(Eur J Pharmacol.第31(2)卷第207-15頁，1975)。在實驗前48小時，給一組大鼠的右后爪趾底面注射完全弗氏佐劑(CFA，50％，150μl)，誘導慢性炎癥性痛覺過敏。在三個不同組的大鼠中測定熱傷害感受的閾值。根據(jù)口服給藥，測定ED50。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，所測定的本發(fā)明化合物具有抗傷害感受效應，其ED50為約1mg/kg至約500mg/kg。
體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)均證明，本發(fā)明的化合物拮抗VR1受體，因而可用于治療疼痛。
本發(fā)明的化合物也可用于緩解或預防其它疾病，例如但不限于以下文獻中描述的炎癥性熱痛覺過敏、膀胱活動過度和尿失禁Nolano，M.等，Pain 81(1999)135；Caterina，M.J.和Julius，D.，Annu.Rev.Neurosci.24，(2001)487-517；Caterina，M.J.等，Science 288(2000)306-313；Caterina，M.J.等，Nature 389(1997)816-824；Fowler，C.Urology 55(2000)60；和Davis，J.等，Nature 405(2000)183-187。
本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物以及一種或多種無毒藥物可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物可通過以下方式給予人或其它哺乳動物口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、局部(通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、口服或作為口腔或鼻腔噴霧劑。本文所用的術(shù)語“胃腸外”是指包括以下的給藥模式靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的載體”是指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、膠囊用材料或任何類型的制劑助劑?？捎米魉幬锟山邮艿妮d體的材料的一些實例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如但不限于可可脂和栓劑用蠟；油脂，例如但不限于花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二元醇類；例如丙二醇；酯類，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如但不限于氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；林格液；乙醇和磷酸緩沖液、以及其它無毒相容性潤滑劑，例如但不限于十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑，按照配方設(shè)計師的判斷，防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中。
供胃腸外注射用的本發(fā)明藥物組合物包括藥物可接受的無菌的含水溶液劑或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，以及臨用前用無菌注射用溶液或分散體重建的無菌粉針劑。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯類(例如油酸乙酯)及其合適的混合物?？梢酝ㄟ^例如使用包衣材料(例如卵磷脂)、通過在分散劑的情況下維持所需粒徑、或者通過使用表面活性劑，來維持適當?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物也可含有輔助劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。要想確保防止微生物作用，可以通過添加不同的抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等。也可希望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。通過添加延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)，可以達到注射藥物形式的延遲吸收。
在某些情況下，為了延長藥效，最好使皮下或肌內(nèi)注射的藥物吸收放緩?？赏ㄟ^使用含有水溶性差的晶體或非晶形材料的液體混懸劑，來達到該目的。藥物吸收率還取決于其溶出率，而溶出率又取決于晶體大小和晶型?；蛘撸梢酝ㄟ^將藥物溶解或懸浮在油性溶媒中，使得供胃腸外給藥的藥物形式能延遲吸收。
注射用緩釋型制劑形式是通過在生物可降解聚合物中形成藥物的微囊基質(zhì)而制得，所述聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的特定聚合物性質(zhì)不同，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。緩釋型制劑的注射劑也可通過將藥物包裹在脂質(zhì)體或機體組織相容性微乳劑中而制得。
注射制劑可以滅菌，例如通過用阻截細菌的濾器進行過濾，或者通過加入無菌固體組合物形式的消毒劑，所述組合物可以在臨用前溶于或分散在無菌水或其它無菌注射用介質(zhì)中。
供口服給藥用固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性的、藥物可接受的載體或賦形劑(例如檸檬酸鈉或磷酸鈣)和/或以下成分混合a)填充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)增濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和皂土；和i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包括緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可用作軟質(zhì)或硬質(zhì)填充明膠膠囊劑的填充劑，使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等載體。
片劑、錠劑、膠囊劑、九劑和顆粒劑的固體劑型可通過包衣和殼(例如腸溶包衣和制藥領(lǐng)域眾所周知的其它包衣)來制備。它們可任選含有遮光劑，也可以是僅在腸道的某部位或者優(yōu)先在腸道的某部位釋放活性成分的組合物，任選以延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。
活性化合物也可以呈微囊形式，如適當?shù)脑?，還包括一種或多種上述載體。
供口服給藥用液體劑型包括藥物可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物外，液體制劑可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨坦的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀釋劑外，口服用組合物也可包括輔助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
混懸劑中除了活性化合物外，還可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
供直腸或陰道給藥用的組合物優(yōu)選為栓劑，可通過將本發(fā)明化合物與合適的無刺激性載體混合而制備，所述載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，所述載體在室溫下為固體而在體溫下為液體，因而在直腸或陰道內(nèi)融化并釋放活性化合物。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。正如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常衍生自磷脂或其它脂質(zhì)。脂質(zhì)體是通過單層或多層水合液晶分散在水性介質(zhì)中而形成。任何無毒的、生理上可接受和代謝的并能形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)都可以使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，單獨使用或一起使用。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott編著，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，第33頁以及下列文獻等等。
供局部給藥用的本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑?；钚曰衔锟稍跓o菌條件下與藥物可接受的載體以及任何所需防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合在一起。眼科制劑、眼用軟膏劑、粉劑和溶液劑也被認為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明藥物組合物中活性化合物的實際劑量水平可以變化，以便得到讓特定患者、組合物和給藥模式達到所需治療反應有效的活性化合物的量。所選的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、待治療病癥的嚴重程度和所治療患者的狀況及既往治療史。
當用于以上或其它治療是，一種治療有效量的本發(fā)明化合物可以純形式來使用，其中所述形式以藥物可接受的鹽、酯或前體藥物形式存在。短語本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指以適用于任何醫(yī)學治療的合理利益/風險比應用所述化合物治療疾病的足夠用量。然而，可以理解，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)談┝繉⒂芍髦吾t(yī)師在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)來確定。對于任何具體患者來說，準確治療有效劑量水平將取決于以下多種因素包括待治療疾病和疾病的嚴重程度；所用具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所用具體化合物的排泄率；治療周期；與所用具體化合物聯(lián)用或同時使用的藥物；和醫(yī)學領(lǐng)域中眾所周知的其它因素。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指由無機酸或有機酸衍生而來的鹽。所述鹽可以在式(I-VII)化合物的最終分離和純化過程中原位制備，或者可以通過使式(I-VII)化合物的游離堿與無機酸或有機酸反應后分離而制得。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸酯、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、(L)酒石酸鹽、(D)酒石酸鹽、(DL)酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的酯”是指能在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括易于在人體內(nèi)分解并釋放母體化合物或其鹽的酯。本發(fā)明的藥物可接受的無毒酯的實例包括C1-C6烷基酯和C5-C7環(huán)烷基酯，優(yōu)選C1-C4烷基酯。式(I-VII)化合物的酯可按照常規(guī)方法來制備。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的酰胺”是指本發(fā)明的無毒酰胺，其衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺。就仲胺而言，胺可以呈含有一個氮原子的5-6元雜環(huán)形式。優(yōu)選來自氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I-VII)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法來制備。
本文所用的術(shù)語“藥物可接受的前體藥物”或“前體藥物”是指本發(fā)明化合物的前體藥物，它們在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過高毒性、刺激性、過敏反應等。本發(fā)明的前體藥物可以在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為式(I-VII)化合物，例如通過在血液中水解。
本發(fā)明包括通過合成方式或通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化方式而形成的式(I-VII)化合物。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑合物以及溶劑合物存在，包括水合物形式例如半水合物。一般而言，對于本發(fā)明的目的來說，溶劑合物形式以及藥物可接受的溶劑例如水和乙醇等等同于非溶劑合物形式。
給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)沼昧康姆秶梢詾榧s0.01mg/kg/天至約150mg/kg/天。為了口服給藥，更優(yōu)選劑量的范圍可以為約0.1mg/kg/天至約150mg/kg/天。如有需要，有效日用量可分為多次給藥劑量；因此，單劑量組合物可含有所述量或其分次劑量，以構(gòu)成日用量。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物， 其中A為 或 X1為N或CR1；X2為N或CR2；X3為S、O或N；R不存在或為O；R1為氫、低級烷氧基、低級烯基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基、硝基、RARBNS(O)2-或RARBN-；R2、R3和R4獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、-RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；或者，R7和R6與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成選自以下的環(huán)2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，3-四氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和2，2-二氫-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(NRARB)羰基；L為 或 ---不存在或為單鍵；和R11、R12、R13和R14獨立地為氫、烷氧基、烷基或羥基。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(II)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物
3.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基、鹵素或RARBNS(O)2-；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、烷基羰基、羥基烷基、烷基羰基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、RCRDN-；或RAS(O)2-；R11、R12、R13和R14為氫；和RC和RD獨立地為氫或烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為1)N-(4-叔丁基苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；2)3’-氯-N-(4-甲基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；3)3’-氯-N-(4-甲氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；4)3’-氯-N-(4-氟苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；5)N-(4-溴苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；6)3’-氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；7)3’-氯-N-(4-乙基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；8)3’-氯-N-(4-異丙基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；9)3’-氯-N-(4-丙氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；10)3’-氯-N-[4-(甲硫基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；11)3’-氯-N-(3-氟-4-甲基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；12)3’-氯-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；13)3’-氯-N-[4-(二甲氨基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；14)3’-氯-N-[4-(二乙氨基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；15)N-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-(順)-3-羥基-4-哌啶甲酰胺；16)N-(4-叔丁基苯基)-1-(3-氯-2-吡啶基)-(反)-3-羥基-4-哌啶甲酰胺；17)1-(3-氯-2-吡啶基)-4-羥基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶甲酰胺；18)N-(4-叔丁基苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；19)N-(4-氯苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；20)N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；21)3’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；22)3’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；23)N-(3-氟-4-甲基苯基)-3’-(三氟甲基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；24)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-氟-苯基)-酰胺；25)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-甲基-苯基)-酰胺；26)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；27)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺；28)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；29)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-氯-苯基)-酰胺；30)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；31)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；32)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺；33)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-甲基-苯基)-酰胺；34)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；35)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-二氟甲氧基-苯基)-酰胺；36)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-酰胺；37)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氯-4-甲基-苯基)-酰胺；38)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-溴-4-甲基-苯基)-酰胺；39)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺；40)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺；41)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-酰胺42)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺；43)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺；44)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；45)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺；46)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-酰胺；47)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(乙基-異丙基-氨基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽；48)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-環(huán)丙基-苯基)-酰胺；49)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-酰胺；50)氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2，2-二氯-1-甲基-環(huán)丙基)-苯基]-酰胺；51)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4-二氟苯基)-酰胺；52)2-甲基-2-{4-[(3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸甲酯；53)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-苯基]-酰胺；54)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-乙?；?苯基)-酰胺；55)4-[(3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯；56)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；57)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁硫基-苯基)-酰胺；58)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯基]-酰胺；59)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；60)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-酰胺；61)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-酰胺；62)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3-氯-4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺；63)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-二甲基氨磺?；?苯基)-酰胺；64)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-酰胺；65)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-甲磺?；?苯基)-酰胺；66)3’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；67)3’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯苯基)-酰胺；或68)3’-二甲基氨磺?；?3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺。
5.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物為3’-氯-N-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為芳基或芳氧基；和R11、R12、R13和R14為氫。
7.權(quán)利要求6的化合物，所述化合物為3’-氯-N-(4-苯氧基苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；或N-1，1’-聯(lián)苯-4-基-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為雜環(huán)基；和R11、R12、R13和R14為氫。
9.權(quán)利要求8的化合物，所述化合物為1)3’-氯-N-[4-(1-哌啶基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；2)3’-氯-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；3)N-[4-(1-氮雜環(huán)庚烷基)苯基]-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；4)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺；5)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺；6)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-苯基]-酰胺；7)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯基]酰胺；8)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]酰胺；或9)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R7和R8與它們所連接的原子結(jié)合在一起可形成選自以下的環(huán)2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，3-四氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基；2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；和2，2-二氫-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。
11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物為3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)戊烯-6-基)-酰胺；3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺。
12.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R6為低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；和R7、R8、R11、R12、R13和R14為氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，所述化合物為N-(3-叔丁基苯基)-3’-氯-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺；或3’-氯-N-(3-氟苯基)-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為N；X2為CR2；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；和RC和RD獨立地為氫或烷基。
15.權(quán)利要求12的化合物，所述化合物為1)N-(4-氯苯基)-1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺；2)1-嘧啶-2-基-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺；3)1-嘧啶-2-基-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酰胺；4)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺；5)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺；6)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；7)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲硫基-苯基)-酰胺；8)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；9)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-3-氟-苯基)-酰胺；10)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺；11)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺；12)2-甲基-2-{4-[(1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯基}-丙酸甲酯；13)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-乙酰基-苯基)-酰胺；14)4-[(1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯；15)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(2-甲基-丙烷-2-磺?；?-苯基]-酰胺；16)1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁硫基-苯基)-酰胺；或17)1-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺。
16.權(quán)利要求2的化合物，其中---為單鍵；X1為N；X2為CR2；R2、R3和R4為氫；R7為雜環(huán)基；R11、R12、R13和R14為氫；和RC和RD獨立地為氫或烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，所述化合物為1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3-氟-苯基]-酰胺；1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸[4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基)-3，5-二氟-苯基]-酰胺；或1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-苯基)-酰胺。
18.一種下式(III)的化合物 ---為單鍵；X1為CR1；X2為CR2；R1為氫、低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3、R4和R6為氫；R5為烷基、氫、鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、環(huán)烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、RCRDN-；或RAS(O)2-；R11、R12、R13和R14為氫；和RA、RC和RD獨立地為氫或烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，所述化合物為1)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-氯-苯基)-酰胺；2)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺；3)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-溴-2-甲基-苯基)-酰胺；4)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺；5)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-酰胺；6)3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-2-氯-苯基)-酰胺；7)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-叔丁基-2-氟-苯基)-酰胺；或8)3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺。
20.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(IV)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物
21.權(quán)利要求20的化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；和RC和RD獨立地為氫或烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，所述化合物為1)N-(4-叔丁基苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；2)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-(3，4-二氯苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；3)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；4)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-氟苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；5)N-(4-氯苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；6)N-(4-溴苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；7)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-碘苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；8)N-(4-丁基苯基)-3-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；9)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-異丙基苯基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺；或10)3-(3-氯-2-吡啶基)-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
23.權(quán)利要求20的化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級鹵代烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R6為低級烷基、低級鹵代烷基或鹵素；和R7、R8、R11、R12、R13和R14為氫。
24.權(quán)利要求23的化合物，所述化合物為3-(3-氯-2-吡啶基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。
25.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(V)的化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物
26.權(quán)利要求25的化合物，其中X1為CR1；X2為CR2；R1為低級烷基或鹵素；R2、R3和R4為氫；R7為烷氧基、烷基、烷硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷硫基、鹵素或RCRDN-；R11、R12、R13和R14為氫；和RC和RD獨立地為氫或烷基。
27.權(quán)利要求26的化合物，所述化合物為N-(4-叔丁基苯基)-8-(3-氯-2-吡啶基)-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3甲酰胺；或3-氯-2-吡啶基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3甲酰胺。
28.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(VI)的化合物 其中X3為S；R2和R3獨立地為氫或鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；和RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵素、鹵代烷基或雜環(huán)基。
29.權(quán)利要求28的化合物，所述化合物為1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-三氟甲磺?；?苯基)-酰胺；或1-噻唑-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺。
30.一種下式(VII)的化合物 其中X1為N或CR1；X5為N或CR5；X6為化學鍵或CR6；X7為N或CR7；X8為N或CR8；X9為N或CR9；R1、R5和R9獨立選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基和雜環(huán)基；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺?；?、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2-；R6和R8獨立地為氫、低級烯基、低級烷氧基、低級烷基、低級烷硫基、低級炔基、低級鹵代烷氧基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷硫基、鹵素、羥基、巰基或RARBN-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；和RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(NRARB)羰基。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為CR8；X9為N或CR9；R7和R8獨立選自氫、烷基和鹵素。
32.權(quán)利要求31的化合物，所述化合物為3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-溴-吡啶-2-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-酰胺；或3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(5-碘-吡啶-2-基)-酰胺。
33.權(quán)利要求30的化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為N；X9為CR9；R5、R6、R9和R1獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素；R7為氫、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基磺?；⑼榛?、烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳硫基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷基磺酰基、鹵代烷硫基、鹵素、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳氧基、雜芳硫基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、羥基烷基、RCRDN-、(RARBN)羰基-、(RARBN)磺?；?；或RAS(O)2-；RA和RB獨立地為烷基、氫、鹵代烷基或雜環(huán)基；和RC和RD獨立地為氫、烯基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、炔基或(NRARB)羰基-。
34.權(quán)利要求33的化合物，所述化合物為3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶-5’-基)-酰胺；3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-氮雜環(huán)庚烷-1-基-吡啶-3-基)-酰胺；或3’-三氟甲基-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
35.權(quán)利要求30的化合物，其中X1為CR1；X5為CR5；X6為化學鍵；X7為N；X8為N；X9為CR9；R1、R9和R5獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素。
36.權(quán)利要求35的化合物，所述化合物為3’-氯-3，6-二氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡啶基-4-甲酸(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-酰胺。
37.權(quán)利要求30的化合物，其中X1為N；X5為CR5；X6為CR6；X7為CR7；X8為N；X9為CR9；R6、R7、R9和R5獨立選自氫、烷基、鹵代烷基和鹵素。
38.權(quán)利要求37的化合物，所述化合物為1-嘧啶-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
40.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的式(I-VII)化合物或其藥物可接受的鹽。
41.一種治療哺乳動物疼痛的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I-VII)化合物或其藥物可接受的鹽。
42.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的3’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺或其藥物可接受的鹽。
43.一種治療哺乳動物疼痛的方法，所述方法包括給予治療有效量的3’-(三氟甲基)-N-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-3，6-二氫-2H-1，2’-聯(lián)吡啶-4-甲酰胺或其藥物可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥物可接受的鹽或前體藥物，其中A、L、R
文檔編號C07D401/12GK1849315SQ200480025750
公開日2006年10月18日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者G·Z·鄭, B·S·布朗, S·C·圖爾納, T·K·懷特, R·G·施密德特, J·R·克尼希, C·-H·李 申請人:艾博特公司