專利名稱：四氫異喹啉基乙酰胺衍生物作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型乙酰胺衍生物，及其作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括這些化合物的制備方法，含有一種或多種通式(I)化合物的藥物組合物，特別是這些藥物組合物作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
阿立新(hypocretins)包括產(chǎn)生于下丘腦的兩種神經(jīng)肽阿立新A(OX-A)(一種33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一種28氨基酸肽)(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。發(fā)現(xiàn)阿立新能增進老鼠食欲，暗示這些肽作為中樞反饋機制中介質(zhì)調(diào)節(jié)攝食行為的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到阿立新能調(diào)節(jié)睡眠和覺醒狀態(tài)，可能開創(chuàng)新的治療發(fā)作性睡眠病人的方法(ChemelliR.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出兩種阿立新受體，且具有哺乳動物特征，它們屬于G-蛋白成對受體總科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1受體(OX1)對OX-A有選擇性，阿立新-2受體(OX2)能結(jié)合OX-A和OX-B。
阿立新受體發(fā)現(xiàn)于哺乳動物寄主中，可能是形成許多病狀的原因，這些病狀包括但不局限于抑郁癥；焦慮癥；癖嗜癥；強迫性機能障礙；情感性神經(jīng)機能癥；抑郁性神經(jīng)機能癥；焦慮性神經(jīng)機能癥；精神抑郁障礙；心理障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性機能障礙；精神分裂癥；狂躁抑郁癥；譫妄；癡呆；嚴重精神發(fā)育遲緩和運動障礙如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特綜合癥；攝食障礙；睡眠障礙；心血管疾病；糖尿病；食欲/味覺失常；嘔吐/惡心；哮喘；帕金森氏癥；庫欣氏綜合癥/癥；嗜堿性細胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂體機能減退癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾?。谎装Y性腸??；胃蠕動障礙；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合癥；垂體疾病；下丘腦性腺機能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺缺失、嗅覺減退)；功能性或心理性閉經(jīng)；下丘腦甲狀腺功能減退；下丘腦-腎上腺功能障礙；自發(fā)性血催乳素過多；生長激素缺乏的下丘腦障礙；自發(fā)性生長激素缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；混亂的生物和生理節(jié)奏；與例如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)原性疼痛、多動腿綜合征類疾病相關(guān)的睡眠紊亂；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下出血；潰瘍；過敏癥；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎??；葡萄糖耐量減退；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；對像痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛一樣的疼痛增強或過度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神經(jīng)原性疼痛；背痛；復(fù)合局部疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運動損傷痛；例如HIV有關(guān)的疼痛；化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與像過敏性腸綜合征、偏頭痛和咽喉痛一樣的內(nèi)臟痛相關(guān)的情形；膀胱失禁如壓迫失禁；麻醉劑耐量或麻醉劑戒除；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡眠癥；失眠癥；擬夢癥；深睡眠癥；神經(jīng)變性障礙包括像抑制解除-癡呆-帕金森氏病-肌肉萎縮復(fù)合體一樣的疾病分類學(xué)上的個體；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；抽風(fēng)；及其它與常規(guī)阿立新系統(tǒng)紊亂有關(guān)的疾病。
至今，已知一些低分子化合物有可能針對OX1或針對OX2拮抗，或者對兩種受體同時拮抗。在先專利WO 99/09024、WO 99/58533、WO 00/47576、WO 00/47577和WO 00/47580中，SmithKline Beecham報導(dǎo)了苯基脲、苯基硫脲和肉桂酰胺衍生物作為OX1迭擇性拮抗劑。最近，公布了Banyu Pharmaceuticals的WO 01/85693，其中公開了N-?；臍洚愢苌?。在先專利中，SmithKline Beecham建議2-氨基-甲基哌啶衍生物(WO 01/96302)、3-氨基甲基-嗎啉衍生物(WO 02/44172)和N-芳酰基環(huán)胺(WO 02/89800、WO 02/90355、WO 03/51368和WO 03/51871)作為阿立新受體拮抗劑。在WO 03/02559、WO 03/02561、WO 03/32991、WO 03/41711、WO 03/51872和WO 03/51873中，公開了相關(guān)化合物。在先專利WO 03/37847中，SmithKline Beecham報導(dǎo)了苯甲酰胺衍生物作為阿立新受體拮抗劑。國際專利申請WO 01/68609和WO 02/51838公開了1，2，3，4-四氫異喹啉和新型苯并氮雜卓衍生物作為阿立新受體拮抗劑。本發(fā)明的新型化合物與目前已公開的所有現(xiàn)有技術(shù)的阿立新受體拮抗劑相比，屬于一類完全不同的低分子量化合物。
本發(fā)明包括乙酰胺衍生物，它是人體阿立新受體的非肽拮抗劑，因此，這些化合物有可能用于治療擾亂的體內(nèi)平衡和攝食障礙(例如貪食癥、肥胖、濫食癥、強迫性攝食或過敏性腸綜合征)，以及擾亂的睡眠/覺醒生物鐘、睡眠障礙(例如失眠癥、呼吸暫停、張力障礙)或與壓力進相關(guān)的疾病(例如焦慮癥、心境和血壓障礙)或者與阿立新失調(diào)相關(guān)的其它疾病。
本發(fā)明涉及通式(I)的新型乙酰胺衍生物，
通式(I)其中R1，R2，R3，R4分別代表氫、氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基，或者R1和R2一起、R2和R3一起或者R3和R4一起可與其相連的苯環(huán)形成一個含有一個或兩個氧原子的五、六或七元環(huán)；R5代表未取代苯基-C1-C4烷基或者萘基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取代的苯基-C1-C4烷基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；未取代或一取代、二取代或三取代的苯基-C2-C4烯基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；一個五元或六元雜環(huán)-C1-C4烷基，其中這些環(huán)含有一個氧原子、一個氮原子或者一個硫原子；或者兩個雜原子分別選自氧、氮或硫，其中這些雜環(huán)是無取代基或者被短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素獨立的一取代、二取代或三取代；環(huán)烷基-C1-C4烷基；或者R7OCH2-；R6代表氫、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基或鹵素；R7代表C1-C4烷基、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分別選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；苯基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取代苯基-C1-C4烷基，其中取代基分別選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
在本說明書中，詞語“短鏈烷基”單獨或結(jié)合使用時，是指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，優(yōu)選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。直鏈和支鏈C1～C8烷基基團的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的同分異構(gòu)體、己基的同分異構(gòu)體、庚基的同分異構(gòu)體和辛基的同分異構(gòu)體，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基和正戊基。
詞語“短鏈烯基”單獨或結(jié)合使用時，是指具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團，優(yōu)選具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烯基基團，優(yōu)選烯丙基和乙烯基詞語“短鏈烷氧基”單獨或結(jié)合使用時，代表式烷基-O-的一組基團，其中的詞語“烷基”如上述定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
短鏈烯氧基優(yōu)選乙烯氧基和烯丙基氧基。
詞語“環(huán)烷基”單獨或結(jié)合使用時，是指具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3～C8環(huán)烷基基團的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基，特別優(yōu)選環(huán)己基或者短鏈烷基取代的環(huán)烷基，其中優(yōu)選取代基是短鏈烷基，例如甲基-環(huán)丙基、二甲基-環(huán)丙基、甲基-環(huán)丁基、甲基-環(huán)戊基、甲基-環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基。
詞語“芳基”單獨或結(jié)合使用時，是指可選擇帶有一個或多個取代基的苯基或萘基基團，優(yōu)選是帶有一個或二個取代基，各個取代基分別選自氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NH2CO-、CH3NHCO-、(CH3)2NCO-、H2N-、CH3NH-、(CH3)2N-、CH3SO2NH-、CH3NHSO2-或CH3CO-NH-。優(yōu)選萘基、苯基以及被短鏈烷基、短鏈烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或鹵素所獨立取代的苯基。
詞語“芳烷基”單獨或結(jié)合使用時，是指上述定義的短鏈烷基或環(huán)烷基，其中的一個氫原子被上述定義的芳基取代。優(yōu)選芐基或2-苯基-乙基基團，他們可能無取代基或者在芳基基團上獨立帶有取代基短鏈烷基、短鏈烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或鹵素。
詞語“芳烯基”單獨或結(jié)合使用時，是指上述定義的短鏈烯基，其中的一個氫原子被上述定義的芳基取代。優(yōu)選2-苯基-乙烯基基團。更優(yōu)選2-苯基-乙烯基基團，在其苯基基團上有一個或兩個氟原子取代基。
至于詞語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)基-短鏈烷基”，雜環(huán)基基團優(yōu)選五元至十元的單環(huán)或雙環(huán)，它們可以是飽和的、部分不飽和的或芳香族的，具有例如1，2或3個選自氧、氮和硫的相同或不同的雜原子。這樣雜環(huán)基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、異氮雜茚基、異惡唑基、惡唑基、喹惡啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基、二氫吡咯基、吡咯烷基、異苯并呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基。雜環(huán)基基團如果是芳香族的，可至多帶有3個可選擇的取代基。飽和的雜環(huán)基基團，可帶有1個取代基。適合的取代基例子包括鹵素、短鏈烷基、氨基、硝基、氰基、羥基、短鏈烷氧基、羧基和短鏈烷氧基-羧基。
詞語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
詞語“羧基”單獨或結(jié)合使用時，是指-COOH基團。
優(yōu)選的通式(I)化合物的例子是2-(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基乙酰胺；2-[1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，8，9-四氫-6H-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉-7-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉2基}-2苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7--二甲氧基-3，4-二二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；更優(yōu)選的通式(I)化合物的例子是(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺。
本發(fā)明包括通式(I)化合物的生理學(xué)上可使用或藥理學(xué)上可接受的鹽類衍生物。這包括與生理學(xué)上相容的無機酸例如鹽酸、硫酸或磷酸形成的鹽，或者與有機酸例如甲酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸等等形成的鹽。通式(I)化合物是酸，也可與生理學(xué)上相容的堿形成鹽。這樣的鹽例子是堿金屬、堿土金屬、銨和烷基銨鹽，例如Na、K、Ca或四烷基銨鹽?？偙韰⒁姟錒andbook of Pharmaceutical Salts″，P.H.Stahl，C.G.Wermuth Eds.，Wiley-VCH，Weinheim/Zürich 2002，p.329-350。通式(I)化合物也可以兩性離子形式存在。
本發(fā)明還包括通式(I)化合物的各種溶劑復(fù)配物。溶劑化反應(yīng)可發(fā)生在制備過程中，或者可單獨發(fā)生，例如作為初始無水的通式(I)化合物吸濕性的結(jié)果。
本發(fā)明進一步包括通式(I)化合物及其鹽和溶劑復(fù)配物的各種形態(tài)，如晶體形態(tài)。特定的異常形態(tài)可展現(xiàn)不同的溶解性、穩(wěn)定性等等，這些都在本發(fā)明涉及的范圍內(nèi)。
通式(I)化合物可能含有一個或多個非對稱中心，并可以下列形式存在光學(xué)純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物例如外消旋物、光學(xué)純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體外消旋物或者非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物及其各種內(nèi)消旋形式。
優(yōu)選的通式(I)化合物的IC50值小于100nM，特別優(yōu)選化合物的IC50值小于10nM，這些數(shù)據(jù)是按實驗部分開始處所述的FLIPR(熒光成像圖版讀取器)的方法測定的。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類衍生物用于預(yù)防或治療疾病的藥物的制備，這些疾病選自抑郁癥；焦慮癥；癖嗜癥；強迫性機能障礙；情感性神經(jīng)機能癥；抑郁性神經(jīng)機能癥；焦慮性神經(jīng)機能癥；精神抑郁障礙；心理障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性機能障礙；精神分裂癥；狂躁抑郁癥；譫妄；癡呆；嚴重精神發(fā)育遲緩和運動障礙如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特綜合癥；攝食障礙；睡眠障礙；心血管疾??；糖尿病；食欲/味覺失常；嘔吐/惡心；哮喘；帕金森氏癥；庫欣氏綜合癥/癥；嗜堿性細胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂體機能減退癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾??；炎癥性腸病；胃蠕動障礙；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合癥；垂體疾病；下丘腦性腺機能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺缺失、嗅覺減退)；功能性或心理性閉經(jīng)；下丘腦甲狀腺功能減退；下丘腦-腎上腺功能障礙；自發(fā)性血催乳素過多；生長激素缺乏的下丘腦障礙；自發(fā)性生長激素缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；混亂的生物和生理節(jié)奏；與例如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)原性疼痛、多動腿綜合征類疾病相關(guān)的睡眠紊亂；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下出血；潰瘍；過敏癥；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎?。黄咸烟悄土繙p退；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；對像痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛一樣的疼痛增強或過度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神經(jīng)原性疼痛；背痛；復(fù)合局部疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運動損傷痛；例如HIV有關(guān)的疼痛；化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與像過敏性腸綜合征、偏頭痛和咽喉痛一樣的內(nèi)臟痛相關(guān)的情形；膀胱失禁如壓迫失禁；麻醉劑耐量或麻醉劑戒除；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡眠癥；失眠癥；擬夢癥；深睡眠癥；神經(jīng)變性障礙包括像抑制解除-癡呆-帕金森氏病-肌肉萎縮復(fù)合體一樣的疾病分類學(xué)上的個體；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；抽風(fēng)；及其它與常規(guī)阿立新系統(tǒng)紊亂有關(guān)的疾病。
通式(I)化合物尤其適用于治療包括攝食障礙或睡眠障礙的疾病或病癥。
攝食障礙可定義為包括新陳代謝紊亂；食欲控制失調(diào)；強迫性肥胖；嘔吐-貪食癥或神經(jīng)性厭食。病理性的攝食改變可能起因于食欲紊亂(吸引或厭惡食物)；能量平衡改變(攝入與消耗)；食物性質(zhì)的知覺異常(高脂肪或碳水化合物，高的可口性)；食物獲得性紊亂(無節(jié)制飲食或食物匱乏)或者水平衡破壞。
睡眠障礙包括失眠癥、發(fā)作性睡眠以及其它過度睡眠疾病、睡眠相關(guān)性肌張力障礙；腿不寧綜合征；睡眠呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相延遲或提前綜合癥。失眠癥定義為包括老年化睡眠障礙；慢性失眠癥的間歇治療；環(huán)境性暫時失眠癥(新環(huán)境，噪音)或者壓力引起的短期失眠癥；悲痛；疼痛或者疾病。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類衍生物可用作藥劑(例如以藥物制劑的形式)。藥物制劑的用藥形式可以是腸內(nèi)的，像口服的(例如以片劑、糖衣片劑、糖錠劑、硬和軟膠囊、藥水、乳劑或懸濁液劑形態(tài))，鼻用的(例如以鼻內(nèi)噴霧劑形態(tài))或直腸的(例如以栓劑形態(tài))。然而，非腸道的用藥如肌肉或靜脈方式(例如以注射劑形態(tài))或者局部用藥(例如以藥膏、乳劑、油劑形態(tài))也會有效。
通式(I)化合物及其藥學(xué)上可用的鹽類衍生物可與制備片劑、糖衣片劑、糖錠劑、硬膠囊所需的藥用惰性的無機或有機輔藥一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽等可用作例如片劑、糖錠劑和硬膠囊的此類輔藥。適合軟膠囊的輔藥是例如植物油、蠟、脂、半固態(tài)物質(zhì)和液態(tài)多元醇等。適合制備藥水和糖漿的輔藥是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適合注射劑的輔藥是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。適合栓劑的輔藥是例如天然或硬化油、蠟、脂、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
而且，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、為改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩弊劑或抗氧劑。它們也可含有其它有治療價值的物質(zhì)。通式(I)化合物也可與一種或多種其它在治療上有效用的物質(zhì)協(xié)同使用。例如減食欲藥物像氟苯丙胺及相關(guān)物質(zhì)；脂肪酶抑制藥像奧列司他及相關(guān)物質(zhì)；抗抑郁癥藥物像氟西汀及相關(guān)物質(zhì)；抗焦慮藥像阿普唑侖及相關(guān)物質(zhì)；催眠藥像佐匹克隆及相關(guān)物質(zhì)；或者任何其它有療效的物質(zhì)。
通式(I)化合物的劑量可在寬范圍內(nèi)變動，取決于控制的疾病、患者的年齡和個體情況、用藥方式、以及當(dāng)然要適合每個特定案例中的個體需要。對于成年患者，考慮每日劑量大約1mg至1000mg，優(yōu)選大約50mg至大約500mg。
藥物制劑適合含有大約1-500mg，優(yōu)選含有5-200mg的通式(I)化合物。
本發(fā)明通式(I)化合物是按照下述方案中概述的通常反應(yīng)順序而制備的，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6的定義如上述通式(I)。根據(jù)所得的具有一個或多個旋光活性碳原子的化合物的具體情況，按已知方式可分為純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物及其內(nèi)消旋形式。
所得的化合物也可按已知方式轉(zhuǎn)化為藥用許可的鹽類衍生物。
通式(I)化合物可作為單一化合物制備，或者作為含有至少2個、典型的5至100個通式(I)化合物的化合物類來制備。
化合物類是通過使用溶液相化學(xué)的多種平行合成而制備的。
通過下述三種可能的合成途徑之一，可制備通式(I)化合物所有可能立體異構(gòu)體混合物(方案1)。第一條途徑起始于相應(yīng)的1，2，3，4-四氫異喹啉與一種溴乙酸甲酯衍生物的反應(yīng)。酯皂化反應(yīng)后，在EDC和DMAP存在下，所得的酸與溴化銨偶合，得到所要的通式(I)酰胺。
方案1在第二條途徑中，1，2，3，4-四氫異喹啉與一種醛和氰化鈉反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-氨基乙腈衍生物。這些衍生物可與過氧化氫和作為堿的碳酸鉀發(fā)生水解反應(yīng)。在未取代的甘氨酰胺類似物(R6＝H)情況下，最終的通式(I)化合物可通過1，2，3，4-四氫異喹啉與商品2-溴-乙酰胺反應(yīng)制得。該1，2，3，4-四氫異喹啉，如果不能購買到，可由相應(yīng)的苯基乙胺與想要的羧酸偶合后，用POCl3處理，最后用NaBH4處理制得1，2，3，4-四氫異喹啉外消旋混合物(參見實驗部分)。
遵循方案2所示的合成途徑之一，可能立體定向合成想要的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物。關(guān)鍵的中間體，1-芳乙基-取代的3，4-二氫異喹啉(R11＝芳基)，可通過N-芳乙基-丙酰胺與POCl3的環(huán)化反應(yīng)或者1-甲基-3，4-二氫異喹啉衍生物與芳甲基溴或芳甲基氯的烷基化反應(yīng)而制得。通過手性Ru(II)絡(luò)合物(手性催化劑)存在下的轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，這些中間體可被還原成對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫-異喹啉衍生物，該方法最初被R.Noyori et al提及(J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917andWO 97/20789)。
方案2使用的手性催化劑(Ru(II)絡(luò)合物)如下 如方案3所示，通過與甲苯磺酰化的α-羥基乙酰胺的烷基化反應(yīng)，對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫異喹啉中間體可被轉(zhuǎn)化成通式(I)化合物。與外消旋的甲苯磺酸酯反應(yīng)，可得到通式(I)非對映異構(gòu)體混合物。光學(xué)純的甲苯磺酸酯本質(zhì)上可生成僅一種非對映異構(gòu)體。它們可由一種2-取代的羥乙酸甲酯衍生物的單一對映異構(gòu)體，通過酰胺化反應(yīng)和甲苯磺酰化反應(yīng)的兩步法而制備。
方案3本發(fā)明例舉的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物可由易獲得的起始物質(zhì)使用下述常用的方法和步驟而制得。要了解的是，其中已給出典型的或優(yōu)選的實驗條件(例如反應(yīng)溫度、時間、試劑的摩爾數(shù)、溶劑等)，除非另有說明，否則其它實驗條件也可使用。最佳的反應(yīng)條件可隨特定的反應(yīng)物或使用的溶劑不同而不同，但熟悉文獻的人員使用常規(guī)的優(yōu)化方法可確定這些條件。
實驗部分縮略語表BSA 牛血清蛋白CHO 中國倉鼠卵巢d天dia 非對映異構(gòu)體DCM 二氯甲烷DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMSO 二甲基亞砜
DMAP 二甲氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺EDC 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺ES 電子噴射器FCS 牛胎血清FLIPR熒光顯影平板讀取器h小時HBSS 漢克平衡鹽溶液HEPES4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸HPLC 高壓/性能液相色譜MS 質(zhì)譜LC 液相色譜LDA 二異丙氨基鋰min 分鐘prep 制備rt 保留時間RT 室溫sat 飽和的THF 四氫呋喃I.生物學(xué)阿立新受體拮抗劑活性的測定通式(I)化合物的阿立新受體拮抗劑活性是根據(jù)下述實驗方法測定的。
實驗方法細胞內(nèi)鈣測定表達人體阿立新-1受體和人類阿立新-2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞分別在裝有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素和10％失活牛胎血清(FCS)的培養(yǎng)基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生長。
將細胞按80'000細胞/管播種到預(yù)涂1％明膠的漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)的96-管黑色清潔無菌底板(Costar)內(nèi)。所有試劑來自Gibco BRL。
播種板在37℃、5％CO2中培養(yǎng)一整夜。
制備作為促效劑的人體阿立新-A是將1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，稀釋于含有0.1％牛血清蛋白BSA和2mM HEPES的HBSS中，得到用于本測定的最后濃度是10nM。
拮抗劑的制備是10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀釋，先用DMSO，然后用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。
測定當(dāng)天，向每個管中加入100μl填充介質(zhì)(含有1％FCS、2mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM熒光鈣指示劑fluo-3 AM(含有10％普郎尼克(pluronic)酸的1mM DMSO原液)的HBSS)(分子探針)。
96-管板在37℃、5％CO2中培養(yǎng)60分鐘。然后吸出填充溶液，細胞經(jīng)含有2.5mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。100μl相同的緩沖液留在每個管中。
熒光顯影平板讀取器(FLIPR，分子設(shè)備)里，將拮抗劑50μl加入板中，培養(yǎng)20分鐘，最后加入100μl促效劑。測定每1秒間隔每個管的熒光性，每個熒光峰的高度與緩沖液代替拮抗劑的10nM阿立新-A引起的熒光峰的高度相比較。測定每種拮抗劑的IC50值(抑制50％促效劑響應(yīng)所需的化合物濃度)。就OX1和OX2受體在IC50為1至100nM范圍內(nèi)而言，這些化合物平均水平表現(xiàn)出拮抗劑活性。
II.化學(xué)下述實施例說明有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的制備方法，但決不因此限制本發(fā)明范圍。
所有的溫度單位是℃。
對非手性階段所有分析的和制備HPLC檢測是使用RP-C18基柱進行的。分析的HPLC檢測是在兩個不同儀器上分別以循環(huán)時間～2.5min和～13min進行的。在手性階段的HPLC分離，是使用來自Daicel Chemical Industries的Chiralcel OD柱。
A苯基乙酰胺衍生物的合成步驟1
相應(yīng)的苯基乙胺(82.8mmol)與相應(yīng)的羧酸(82.8mmol)的甲苯(330mL)溶液用對甲苯磺酸的2晶體處理，在Dean-Stark存在下加熱回流14小時。真空去除溶劑，殘余物在甲苯中重結(jié)晶，得到下列酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺 由3，4-二甲氧基苯基乙胺與2-萘基乙酸反應(yīng)制備。
3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺 由3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，374(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺 由3-(4-三氟甲基苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.03min，382(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺 由2-(4-氟苯基)-乙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.11min，318(M+1，ES+).
步驟2相應(yīng)的羧酸(11.0mmol)的THF(20mL)溶液用EDC鹽酸鹽(11.0mmol)處理。5min后添加相應(yīng)的胺(11.0mmol)，反應(yīng)混合物攪拌14h。添加乙酸乙酯，有機層用飽和NaHCO3水溶液，10％檸檬酸水溶液和鹽水沖洗。有機層經(jīng)過MgSO4干燥并過濾。溶劑蒸發(fā)后，得到下述粗制酰胺，他們無需進一步提純而用于下一步驟。
3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺 由3-(3，4-二氟苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
3-[2，5-雙(三氟甲基)-苯基]-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺 由3-[2，5-雙(三氟甲基)-苯基]-丙酸與3，4-二甲氧基苯基乙胺反應(yīng)制備。
3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺 由3-(2，5-二氟苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺 由3-(2-甲氧基苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
由3-(4-氟苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 由3-(2，3-二氟-苯基)-丙烯酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺 由2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺 由3-(2，3-二氟苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺 由3-(3-甲氧基苯基)-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺 由3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
步驟3向相應(yīng)的羧酸(21.4mmol)的DMF(110mL)溶液中，相繼添加PyBOP(23.6mmol)、3，4-二甲氧基-苯基乙胺(21.4mmol)與N-二異丙基乙胺(49.3mmol)。在室溫攪拌8小時后添加乙酸乙酯(100mL)，有機層用鹽水沖洗3次(3×70mL)。有機層經(jīng)過MgSO4干燥和過濾。真空去除溶劑，殘余物通過快速色譜法(DCM/MeOH 36/1)提純，得到下述酰胺N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-呋喃-2-基-丙酰胺 由3-呋喃-2-基-丙酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝3.96min，304(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-苯基-丁酰胺 由4-苯基-丁酸與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.47min，328(M+1，ES+).
步驟4相應(yīng)的苯基乙胺(80mmol)與三乙胺(90mmol)的THF(120mL)溶液冷卻至0℃，逐份地用相應(yīng)的羧酸氯化物(80mmol)處理。于0℃攪拌10分鐘并在室溫攪拌14小時后，添加飽和NaHCO3水溶液，各層分離，水層用乙酸乙酯(150mL)萃取三次。真空去除溶劑，殘余物或者由甲苯中重結(jié)晶或者經(jīng)過快速色譜法提純，得到下述酰胺2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺 由(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氯與2，5-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.62min，360(M+1，ES+).
N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺 由苯基-乙酰氯與3-甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.36min，270(M+1，ES+).
2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺 由(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氯與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.11min，360(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺 由(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝3.99min，330(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺 由(3-甲氧基-苯基)-乙酰氯與3，4-二甲氧基-苯基乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.03min，330(M+1，ES+).
N-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺 由(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯與2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.03min 358(M+1，ES+).
N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺 由苯氧基-乙酰氯與3，4-二甲氧基-苯基-乙胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.24min，316(M+1，ES+).
B 3，4-二氫異喹啉衍生物的合成(通用步驟)三氯氧磷(123mmol)添加到相應(yīng)的酰胺(55.3mmol)的乙腈(300mL)懸濁液?；旌衔锘亓?0分鐘，真空去除溶劑。添加甲醇(100mL)并再次蒸發(fā)。所得產(chǎn)物由二氧雜環(huán)己烷或二氧雜環(huán)己烷/乙醇中重結(jié)晶。過濾后，通過添加飽和NaHCO3水溶液并用二氯甲烷萃取，所得的鹽酸鹽轉(zhuǎn)變成游離堿。真空去除溶劑，得到相應(yīng)的3，4-二氫異喹啉。
6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟-甲基-苯基)-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.81min，364(M+1，ES+).
C 1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物的合成C.1經(jīng)由Bischler-Napieralski反應(yīng)合成1，2，3，4-四氫異喹啉(通用步驟)向相應(yīng)的乙酰胺(6.0mmol)的乙腈(80mL)懸濁液中添加三氯氧磷(2.8mL，30mmol)?；旌衔锛訜峄亓?小時，真空去除溶劑。所得油狀物被MeOH(10mL)吸收，蒸發(fā)至干燥，溶解于MeOH(35mL)并冷卻至0℃。逐小份(！)添加NaBH4(30mmol)，反應(yīng)混合物攪拌14小時。真空去除溶劑，添加乙酸乙酯(100mL)與水(150mL)，各層分離，水層經(jīng)乙酸乙酯(50mL)萃取三次。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過真空濃縮，得到下述四氫異喹啉外消旋混合物，它們以鹽酸鹽形式結(jié)晶提純6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.75min，334(M+1，ES+)，375(M+CH3CN，ES+).
1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.82min，334(M+1，ES+)，375(M+CH3CN，ES+).
1-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由3-[2，5-雙(三氟甲基)-苯基]-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.89min，434(M+1，ES+)，475(M+CH3CN，ES+).
1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。LC-MSrt＝0.80min，334(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.81min，328(M+1，ES+).
1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.81min，316(M+1，ES+).
1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.81min，332(M+1，ES+).
1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.78min，332(M+1，ES+).
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。LC-MSrt＝0.76min，358(M+1，ES+).
1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.80min，334(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟-甲基-苯基)-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。LC-MSrt＝0.85min，366(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.79min，328(M+1，ES+).
1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝0.80min，332(M+1，ES+).
1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-呋喃-2-基-丙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝2.70min，288(M+1，ES+).
1-(2，5-二甲氧基-芐基)-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.57min，344(M+1，ES+).
1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氧-異喹啉 由N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.12min，254(M+1，ES+).
1-(4-氟-芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.05min，302(M+1，ES+).
1-(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。LC-MSrt＝3.18min，344(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.01min，314(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.02min，300(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.04min，314(M+1，ES+).
6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，6，7，8，9-六氫-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉
由N-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.07min，342(M+1，ES+).
6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-苯基-丁酰胺環(huán)化反應(yīng)制得。
LC-MSrt＝3.15min，312(M+1，ES+).
C.2經(jīng)由轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)立體定向合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物(通用步驟)二氯-(對-傘花烴)]釕(II)二聚體(0.20mmol)添加到N-((1R，2R)-2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基苯-磺酰胺(0.40mmol)與三乙胺(0.80mmol)的乙腈(3.0mL)溶液?；旌衔镌?0℃攪拌1小時，添加到相應(yīng)的二氫異喹啉(28.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。添加甲酸與三乙胺(5∶2，14mL)的恒沸混合物(氣體釋放)。90分鐘后，添加飽和NaHCO3水溶液(200mL)到深紅色溶液中。各層分離，水層用DCM(2×200mL)萃取兩次，結(jié)合的有機萃取物真空濃縮。殘余物溶解于異丙醇(1600mL)，并經(jīng)過HCl的異丙醇溶液(5-6M，10mL)處理。所得的鹽酸鹽重結(jié)晶，得到相應(yīng)的1，2，3，4-四氫異喹啉，手性HPLC測定其具有高對映異構(gòu)體余量。經(jīng)過飽和NaHCO3溶液/二氯甲烷萃取，鹽酸鹽轉(zhuǎn)換成游離堿。相應(yīng)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型按文獻類似方法設(shè)定。(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫異喹啉轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)制備。LC-MSrt＝0.80min，366(M+1，ES+).
手性HPLCrt＝12.0min(己烷/乙醇9/1；對映異構(gòu)體rt＝17.1min).
C.3經(jīng)由1-甲基-3，4-二氫異喹啉烷基化反應(yīng)立體定向合成1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物(通用步驟)n-BuLi的己烷溶液(1.6M，0.63mmol)于0℃逐滴加入6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫異喹啉(0.50mmol)與二異丙胺(0.63mmol)的THF(1.0mL)的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，于0℃添加到相應(yīng)的芐基溴(0.50mmol)的THF(1.0mL)溶液中。溶液攪拌1小時，升溫至室溫，用DCM(3.0mL)稀釋。
在另一燒瓶中，二氯-(對-傘花烴)]釕(II)二聚體(0.15mmol)添加到N-((1R，2R)-2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(0.30mmol)與三乙胺(0.60mmol)的乙腈(3.3mL)溶液中?；旌衔镉?0℃攪拌1小時。一份該溶液(0.10mL)添加到相應(yīng)的二氫異喹啉(上述)溶液中。添加甲酸和三乙胺的恒沸混合物(5∶2，0.3mL)(氣體釋放)。2天后，混合物真空濃縮，經(jīng)過制備HPLC提純，得到相應(yīng)的1，2，3，4-四氫異喹啉。
相應(yīng)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型按文獻類似方法設(shè)定。(N.Uematsu，A.Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J. Am.Chem.Soc 1996，118，4916-4917).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-氯-甲基-1-甲基-4-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.84min，380(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-氯-2-氟-苯制備.
LC-MSrt＝0.80min，350(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-溴-甲基-2-氟-1-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.80min，330(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.82min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-4-氟-1-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.81min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-1-氟-4-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.82min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-溴-甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.83min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-甲基-1-氟-2-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.80min，330(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2，3，5-三氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.78min，352(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-溴-甲基-1-氟-2-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.83min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.83min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-4-氯-1-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.84min，400(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-氟-3-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.82min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-氟-4-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.83min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-二氟甲氧基-苯制備。
LC-MSrt＝0.78min，364(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-氟-2-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.81min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-氯-3-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.84min，400(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-1-氟-3-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.79min，384(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-溴-甲基-1-氯-2-三氟甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.85min，400(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2，3-二氟-4-甲基-苯制備。LC-MSrt＝0.80min，348(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-二氟甲氧基-苯制備。
LC-MSrt＝0.79min，364(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-氯-甲基-1，2-二甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.79min，326(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-氯-4-氯甲基-1-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.79min，346(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-氯-2-氯甲基-3-氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.76min，350(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.77min，312(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.78min，312(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.78min，312(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.74min，316(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.75min，316(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1，3-二氯-2-氯甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.79min，366(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1，2-二氯-4-氯甲基-苯制備。
LC-MSrt＝1.19min，366(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3，5-二甲基-苯制備。
LC-MSrt＝1.15min，326(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-三氟甲基-苯制備。
LC-MSrt＝1.11min，366(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2，4-二氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.85min，334(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-1，3，4-三氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.84min，352(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-三氟甲氧基-苯制備。
LC-MSrt＝0.93min，382(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2-氟-3-甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.86min，330(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-氯-苯制備。
LC-MSrt＝0.88min，332(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-氯-苯制備。
LC-MSrt＝0.88min，332(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-三氟甲氧基-苯制備。
LC-MSrt＝0.92min，382(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與5-溴-甲基-1，2，3-三氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.88min，352(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-3-三氟甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.88min，366(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2，3，4-三氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.86min，352(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與4-溴-1-溴甲基-2-氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.90min，394(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2-溴-甲基-1，3-二氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.82min，334(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2三氟甲氧基-苯制備。
LC-MSrt＝0.90min，382(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與2，4-二氯-1-氯甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.92min，366(M+1，ES+).
(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-2，4，5-三氟-苯制備。
LC-MSrt＝0.86min，352(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-3-溴甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.89min，376(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-甲基-4-叔-丁基-苯制備。
LC-MSrt＝0.98min，354(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-2-溴甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.87min，376(M+1，ES+).
(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉
由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-異喹啉與1-溴-4-溴甲基-苯制備。
LC-MSrt＝0.89min，376(M+1，ES+).
D(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙酸衍生物的合成D.1乙酸甲酯衍生物的合成(通用步驟)叔丁醇鉀(5.0mmol)添加到相應(yīng)的四氫異喹啉鹽酸鹽(5.0mmol)的THF(50mL)懸濁液中。5分鐘后，加入DIPEA(10.0mmol)和相應(yīng)的溴乙酸甲酯(5.0mmol)。反應(yīng)混合物于60℃攪拌14小時。加入水(80mL)與乙酸乙酯(150mL)，各層分離，水層用乙酸乙酯(每次50mL)萃取三次。結(jié)合的有機萃取物經(jīng)過Na2SO4干燥，真空去除溶劑。得到下述酯的外消旋非對映異構(gòu)體混合物，無需進一步提純而用于下一步驟(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯 由6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min(dia 1)，0.92min(dia 2)，482(M+1，ES+).
{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯
由1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，482(M+1，ES+).-苯基-乙酸甲酯 由1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.53min，436(M+1，ES+).-苯基-乙酸甲酯 由6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSdialrt＝5.04，460(M+1，ES+)；dia2rt＝5.44，460(M+1，ES+).
D.2乙酸衍生物的合成(通用步驟)相應(yīng)的酯(5.0mmol)的MeOH(200mL)溶液用氫氧化鈉溶液(1.0M，30mL)處理，于60℃攪拌16小時，真空濃縮到體積約為40mL。加入氫氧化鈉溶液(1.0M，50mL)和乙酸乙酯(100mL)，各層分離，水層用乙酸乙酯(每次100mL)萃取三次。結(jié)合的有機萃取物真空濃縮。殘余物或者經(jīng)過由乙酸乙酯重結(jié)晶來提純，或者經(jīng)過制備HPLC提純，得到下述乙酸衍生物外消旋非對映異構(gòu)體混合物(6，7-二甲氧-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸 由(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯的皂化反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min(dia 1)，0.85min(dia 2)，468(M+1，ES+).
{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸甲酯的皂化反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，468(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸甲酯的皂化反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝3.68min，422(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸甲酯的皂化反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝4.14，446(M+1，ES+).
D.3一步法合成乙酸衍生物(通用步驟)叔丁醇鉀(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液加到相應(yīng)的四氫異喹啉鹽酸鹽(0.30mmol)中。5分鐘后，加入DIPEA(0.60mmol)和相應(yīng)的溴乙酸甲酯(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液。反應(yīng)混合物于60℃攪拌14小時。加入氫氧化鈉水溶液(3.0mmol，1.5mL)和乙醇(0.5mL)，混合物于60℃劇烈搖動一整夜。各層分離，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過制備HPLC提純，得到下述乙酸衍生物外消旋非對映異構(gòu)體混合物(1-芐基-6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸 由1-芐基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min(dia 1)，0.82min(dia 2)，388(M+1，ES+).
{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸
由1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，468(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由1-(4-氟-芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min(dia 1)，0.79min(dia 2)，436(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由1-(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min(dia 1)，0.82min(dia 2)，478(M+1，ES+).
{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，500(M+1，ES+).
{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，462(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，448(M+1，ES+).
{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，468(M+1，ES+).
{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，462(M+1，ES+).
{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，450(M+1，ES+).
{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，466(M+1，ES+).-苯基-乙酸
由1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，466(M+1，ES+).
{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸 由1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min，492(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由1-(2，5-二甲氧基-芐基)-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min(dia 1)，0.89min(dia 2)，478(M+1，ES+).
{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸
由1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，466(M+1，ES+).
(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.80min(dia 1)，0.81min(dia 2)，434(M+1，ES+).-苯基-乙酸 由6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，448(M+1，ES+).二惡英[2，3-g]異喹啉-7-基]-苯基-乙酸
由6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，6，7，8，9-六氫-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉與α-溴苯基乙酸甲酯反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，476(M+1，ES+).
E(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙腈衍生物的合成(通用步驟)向焦亞硫酸鈉(5.7mmol)的水(20mL)溶液中添加相應(yīng)的醛(10.7mmol)，甲醇(1.5mL)和氰化鈉(11.0mmol)。15分鐘后，加入相應(yīng)的四氫異喹啉(10.7mmol)的甲醇(15mL)溶液，混合物攪拌3小時。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，各層分離，水層用乙酸乙酯(每次50mL)萃取兩次。結(jié)合的有機萃取物真空濃縮，得到下述乙腈衍生物外消旋非對映異構(gòu)體混合物，無需進一步提純而用于下一步驟(2-氯-苯基)-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙腈 由四氫罌粟堿與2-氯苯甲醛反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝1.23min，493(M+1，ES+).
F甲苯磺酸化扁桃酰胺衍生物的合成F.1甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯的合成
向扁桃酰胺(25mmol)和DMAP(2.0mmol)的DCM(200mL)懸濁液中，加入DIPEA(27.5mmol)。混合物逐份經(jīng)過對-甲苯磺酰氯(27.5mmol)處理，并攪拌20小時。真空去除溶劑。殘余物經(jīng)過乙酸乙酯(350mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液(3×150mL)沖洗三次鹽水沖洗一次(100mL)。有機萃取物經(jīng)過Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物由乙酸乙酯/庚烷4/1中重結(jié)晶，得到所要的甲苯磺酸酯白色晶體。
LC-MSrt＝0.87min，306(M+1，ES+).
F.2(S)-2-羥基-2-苯基-乙酰胺的合成 (S)-(+)-扁桃酸甲酯(120mmol)于室溫溶解于氨的甲醇溶液中(7.0M，1.2mol)。一天后，向該溶液冒泡通入氮氣30分鐘，真空去除溶劑，得到所要的酰胺白色固體。
LC-MSrt＝0.33min，152(M+1，ES+).
F.3(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯的合成 向(S)-2-羥基-2-苯基-乙酰胺(120mmol)的二惡烷(200mL)溶液中添加DIPEA(133mmol)和DMAP(10mmol)。于室溫添加對-甲苯磺酰氯(121mmol)的二惡烷(50mL)溶液。1天后加入乙酸乙酯(400mL)，有機層用飽和NaHCO3溶液沖洗幾次。加入硅膠(50g)，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜法提純(乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到所要的甲苯磺酸酯。
LC-MSrt＝0.87min，306(M+1，ES+).
G取代與未取代甘氨酰胺衍生物的合成G.1未取代甘氨酰胺的合成(通用步驟)
向相應(yīng)的四氫異喹啉鹽酸鹽(0.1mmol)的THF(0.5mL)懸濁液中，添加DIPEA(0.3mmol)的THF(0.5mL)溶液和2-溴乙酰胺(0.1mmol)的THF(0.5mL)溶液。懸濁液于65℃攪拌14小時，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過制備HPLC提純，得到下述酰胺的外消旋混合物實施例12-{1-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙酰胺 由1-[2-(2，5-雙-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉與2-溴乙酰胺反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，491(M+1，ES+).
G.2經(jīng)由乙酸衍生物合成外消旋的-取代甘氨酰胺(通用步驟)向相應(yīng)的羧酸(3.8mmol)的DCM(40mL)溶液中，添加DMAP(15mmol)和EDCxHCl(5.7mmol)。5分鐘后加入溴化銨(5.0mmol)，反應(yīng)混合物攪拌14小時。加入水(100mL)，各層分離，水層用乙酸乙酯(每次100mL)萃取三次。結(jié)合的有機萃取物真空濃縮，殘余物經(jīng)過制備HPLC提純，得到下述作為外消旋非對映異構(gòu)體混合物的酰胺衍生物實施例22-(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺
由(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，467(M+1，ES+).
實施例32-{1-[2(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，467(M+1，ES+).
實施例42-[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝3.54min，421(M+1，ES+).
實施例52-(1-芐基-6-甲氧基-3，4-二氫1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺
由(1-芐基-6-甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，387(M+1，ES+).
實施例62-{1-[2(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，467(M+1，ES+).
實施例72-[1-(4-氟-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[1-(4-氟-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。LC-MSrt＝0.79min，435(M+1，ES+).
實施例82-[1(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺
由[1-(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min(dia 1)，0.80min(dia 2)，477(M+1，ES+).
實施例92-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，499(M+1，ES+).
實施例102-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，461(M+1，ES+).
實施例11
2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min，447(M+1，ES+).
實施例122-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，467(M+1，ES+).
實施例132-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，461(M+1，ES+).
實施例142-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，449(M+1，ES+).
實施例152-{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，465(M+1，ES+).
實施例162-[1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.79min，465(M+1，ES+).
實施例172-{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.76min(dia 1)，0.78min(dia 2)，491(M+1，ES+).
實施例182-[1-(2，5-二甲氧基-芐基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[1-(2，5-二甲氧基-芐基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，477(M+1，ES+).
實施例192-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，465(M+1，ES+).
實施例202-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺 由(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，433(M+1，ES+).
實施例212-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.78min(dia 1)，0.79min(dia 2)，447(M+1，ES+).
實施例222-[6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，8，9-四氫-6H-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉-7-基]-2-苯基-乙酰胺
由[6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，8，9-四氫-6H-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉-7-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.77min(dia 1)，0.78min(dia 2)，475(M+1，ES+).
實施例232-[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-苯基-乙酸與溴化銨反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝3.83min，445(M+1，ES+).
G.3經(jīng)由乙腈衍生物合成外消旋的α-取代甘氨酰胺(通用步驟)粗制的乙腈衍生物(10.7mmol)溶解于DMSO(25mL)。添加碳酸鉀(4.6mmol)和過氧化氫溶液(30％，1.8mL)，混合物攪拌21小時。添加水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，各層分離，水層用乙酸乙酯(每次100mL)萃取兩次。
結(jié)合的有機萃取物真空濃縮，殘余物經(jīng)過快速色譜法提純，得到下述作為外消旋非對映異構(gòu)體混合物的甘氨酰胺衍生物實施例242-(2-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙酰胺
由(2-氯-苯基)-[1-(3，4-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-乙腈的皂化反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，511(M+1，ES+).
G.4經(jīng)由對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫異喹啉與外消旋的甲苯磺酸酯烷基化反應(yīng)合成α-取代甘氨酰胺(通用步驟)DIPEA(0.300mmol)與甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯(0.125mmol)添加到相應(yīng)的對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物(0.125mmol)的THF(2.0mL)溶液中。混合物加熱回流4天，冷卻至室溫。所得的對映異構(gòu)體濃縮化的非對映異構(gòu)體混合物經(jīng)過制備HPLC分離，得到下述酰胺；給出了這些更有極性(HPLC)以及更有活性(IC50，F(xiàn)LIPR)的非對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)實施例25(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，513(M+1，ES+).
實施例26(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，483(M+1，ES+).
實施例27(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，463(M+1，ES+).
實施例28(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例29(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，517(M+1，ES+).
實施例30(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例31(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例32(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，463(M+1，ES+).
實施例33(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，485(M+1，ES+).
實施例34(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例35(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例36(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，533(M+1，ES+).
實施例37(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例38(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，517(M+1，ES+).
實施例39(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，497(M+1，ES+).
實施例40(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，517(M+1，ES+).
實施例41(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，533(M+1，ES+).
實施例42(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，517(M+1，ES+).
實施例43(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.90min，533(M+1，ES+).
實施例44(R)-2-{(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，481(M+1，ES+).
實施例45(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，497(M+1，ES+).
實施例46(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，459(M+1，ES+).
實施例47(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，479(M+1，ES+).
實施例48(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，483(M+1，ES+).
實施例49(R)2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，445(M+1，ES+).
實施例50(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，445(M+1，ES+).
實施例51(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，445(M+1，ES+).
實施例52(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，449(M+1，ES+).
實施例53(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.81min，449(M+1，ES+).
實施例54(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，499(M+1，ES+).
實施例55(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，499(M+1，ES+).
實施例56(R)-2-{(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，459(M+1，ES+).
實施例57(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，499(M+1，ES+).
實施例58(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，467(M+1，ES+).
實施例59(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.83min，485(M+1，ES+).
實施例60(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.88min，515(M+1，ES+).
實施例61(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，463(M+1，ES+).
實施例62
(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，465(M+1，ES+).
實施例63(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，465(M+1，ES+).
實施例64(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，515(M+1，ES+).
實施例65(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，485(M+1，ES+).
實施例66(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，499(M+1，ES+).
實施例67(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，485(M+1，ES+).
實施例68(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，527(M+1，ES+).
實施例69(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.82min，467(M+1，ES+).
實施例70(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.87min，515(M+1，ES+).
實施例71(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.89min，499(M+1，ES+).
實施例72(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.84min，485(M+1，ES+).
實施例73(R)2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，509(M+1，ES+).
實施例74(R)-2-{(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.92min，487(M+1，ES+).
實施例75(R)-2-{(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯與(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.85min，509(M+1，ES+).
實施例76(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺 由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，509(M+1，ES+).
G.5經(jīng)由對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫異喹啉與(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯烷基化反應(yīng)合成α-取代甘氨酰胺(通用步驟)相應(yīng)的對映異構(gòu)體濃縮化1，2，3，4-四氫-異喹啉衍生物(19.7mmol)，DIPEA(27.6mmol)與(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲?；?苯基-甲酯(23.6mmol)的2-丁酮溶液加熱回流攪拌2天。添加硅膠(106g)與DCM(100mL)，真空去除溶劑，殘余物經(jīng)過快速色譜法提純(梯度乙酸乙酯/庚烷1/2至4/1)，得到下述乙酰胺衍生物實施例77(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺
由(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯與(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)制備。
LC-MSrt＝0.86min，499(M+1，ES+).
權(quán)利要求
1.新型通式(I)化合物 通式(I)其中R1，R2，R3，R4分別代表氫、氰基、鹵素、羥基、短鏈烷基、短鏈烯基、短鏈烷氧基、短鏈烯氧基、三氟甲氧基、環(huán)烷氧基，或者R1和R2一起、R2和R3一起或者R3和R4一起可與其相連的苯環(huán)形成一個含有一個或兩個氧原子的五、六或七元環(huán)；R5代表未取代苯基-C1-C4烷基或者萘基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取代的苯基-C1-C4烷基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；未取代或一取代、二取代或三取代的苯基-C2-C4烯基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；一個五元或六元雜環(huán)-C1-C4烷基，其中這些環(huán)含有一個氧原子、一個氮原子或者一個硫原子；或者兩個雜原子分別選自氧、氮或硫，其中這些雜環(huán)是無取代基或者被短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素獨立的一取代、二取代或三取代；環(huán)烷基-C1-C4烷基；或者R7OCH2-；R6代表氫、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分別選自短鏈烷基，短鏈烷氧基，短鏈烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；R7代表C1-C4烷基、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分別選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；苯基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取代苯基-C1-C4烷基，其中取代基分別選自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或鹵素；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
2.通式(I)化合物，其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5和R6的定義同權(quán)利要求1；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
3.通式(I)化合物，其中R1和R4代表氫；R2和R3與其相連的苯環(huán)一起形成一個含有兩個氧原子的六元環(huán)；R5和R6的定義同權(quán)利要求1；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
4.通式(I)化合物，其中R5代表2-苯乙基或者五元雜環(huán)乙基；R1，R2，R3，R4和R6的定義同權(quán)利要求1；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
5.通式(I)化合物其中R5代表苯甲基；萘-2-基甲基或6-元雜環(huán)甲基；R1，R2，R3，R4，和R6的定義同權(quán)利要求1；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
6.通式(I)化合物，其中R5代表一個一取代、二取代或三取代的苯基-乙基基團；R1，R2，R3，R4的定義同權(quán)利要求1；R6是苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
7.通式(I)化合物，其中R5代表一個3-苯丙基基團；R1，R2，R3，R4的定義同權(quán)利要求1；R6代表氫或苯基；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
8.通式(I)化合物，其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
9.通式(I)化合物，其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團，其中的苯基基團帶有一個、兩個或三個取代基，每個取代基分別選自短鏈烷基或鹵素；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
10.通式(I)化合物其中R1和R4代表氫；R2和R3代表C1-C4烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團，其中的苯基基團帶有一個或兩個取代基，每個取代基分別選自短鏈烷氧基或鹵素；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
11.通式(I)化合物其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團，其中的苯基基團帶有一個或兩個取代基，每個取代基分別選自三氟甲基或鹵素；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
12.通式(I)化合物，其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團，其中的苯基基團帶有一個或兩個取代基，每個取代基分別選自二氟甲氧基或鹵素；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
13.通式(I)化合物其中R1和R4代表氫；R2和R3代表短鏈烷氧基；R5代表一個2-苯乙基基團，其中的苯基基團帶有一個或兩個取代基，每個取代基分別選自三氟甲氧基或鹵素；R6代表一個苯基基團；及其純的對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物、純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物、非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物、或者其內(nèi)消旋形式、及其藥用許可的鹽、溶劑復(fù)配物和其它形態(tài)學(xué)形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物選自一組化合物包括2-(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(2，5-二甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-[1-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-芐基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[6-(3，4-二甲氧基-芐基)-2，3，8，9-四氫-6H-[1，4]二惡英[2，3-g]異喹啉-7-基]-2-苯基-乙酰胺；2-[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-(2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-鄰-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-間-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-對-甲苯基-乙基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；
15.權(quán)利要求1的新型通式(I)化合物的制備方法，包括a)通式(II)化合物， 通式(II)其中取代基R1至R6的定義同權(quán)利要求1，按已知方法轉(zhuǎn)化成一個伯酰胺，b)如果需要，就按已知方法將所得的立體異構(gòu)體混合物分離，c)而且如果需要，就按已知方法將所得的化合物轉(zhuǎn)化成一種鹽。
16.權(quán)利要求1的新型通式(I)化合物的制備方法，包括a)通式(III)化合物， 通式(III)其中取代基R1至R5的定義同權(quán)利要求1，與氰化鈉和一種除了甲醛的通式(IV)的醛 通式(IV)其中取代基R6的定義同權(quán)利要求1但條件是R6不是氫，反應(yīng)，b)按已知方法將所得的一種腈轉(zhuǎn)化成一種通式(I)的酰胺，c)如果需要，就按已知方法將所得的立體異構(gòu)體混合物分離，d)而且如果需要，就按已知方法將所得的化合物轉(zhuǎn)化成一種鹽。
17.權(quán)利要求1的新型通式(I)化合物的制備方法，包括a)通式(V)化合物， 通式(V)其中取代基R1至R4的定義同權(quán)利要求1并且R11代表一個苯基基團，與通式(VI)的一種甲苯磺酸酯， 通式(VI)其中取代基R6的定義同權(quán)利要求1但條件是R6不是氫，反應(yīng)，b)如果需要，就按已知方法將所得的立體異構(gòu)體混合物分離，c)而且如果需要，就按已知方法將所得的化合物轉(zhuǎn)化成一種鹽。
18.權(quán)利要求1的新型通式(I)化合物的制備方法，包括a)一種通式(VII)的光學(xué)純羥乙酸甲酯衍生物， 通式(VII)其中取代基R6的定義同權(quán)利要求1但條件是R6不是氫，相繼與甲醇中的氨和對-甲苯磺酰氯反應(yīng)，b)將所得的甲苯磺酸酯與通式(V)化合物， 通式(V)其中取代基R1至R4的定義同權(quán)利要求1并且R11代表一個苯基基團，反應(yīng)，b、)如果需要，就按已知方法將所得的立體異構(gòu)體混合物分離，d)而且如果需要，就按已知方法將所得的化合物轉(zhuǎn)化成一種鹽。
19.用于治療由阿立新作用引起的病癥的藥物組合物，含有權(quán)利要求1至14中任一項的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上允許的鹽類衍生物，以及常用載體物質(zhì)和輔藥。
20.用于治療攝食障礙和睡眠障礙的藥物組合物，含有權(quán)利要求1至14中任一項的一種或多種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物，以及常用載體物質(zhì)和輔藥。
21.權(quán)利要求1至14中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物，作為藥物在治療由阿立新作用引起的疾病中的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項的1，2，3，4-四氫異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，這些疾病選自抑郁癥；焦慮癥；癖嗜癥；強迫性機能障礙；情感性神經(jīng)機能癥；抑郁性神經(jīng)機能癥；焦慮性神經(jīng)機能癥；精神抑郁障礙；心理障礙；性功能障礙；性心理功能障礙；性機能障礙；精神分裂癥；狂躁抑郁癥；譫妄；癡呆；嚴重精神發(fā)育遲緩和運動障礙如杭廷頓氏舞蹈病、圖雷特綜合癥；攝食障礙；睡眠障礙；心血管疾??；糖尿?。皇秤?味覺失常；嘔吐/惡心；哮喘；帕金森氏癥；庫欣氏綜合癥/癥；嗜堿性細胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂體機能減退癥；腦垂體瘤/腺瘤；下丘腦疾??；炎癥性腸??；胃蠕動障礙；胃潰瘍；弗勒利希氏綜合癥；垂體疾病；下丘腦性腺機能減退；卡爾曼氏綜合癥(嗅覺缺失、嗅覺減退)；功能性或心理性閉經(jīng)；下丘腦甲狀腺功能減退；下丘腦-腎上腺功能障礙；自發(fā)性血催乳素過多；生長激素缺乏的下丘腦障礙；自發(fā)性生長激素缺乏；侏儒癥；巨人癥；肢端肥大癥；混亂的生物和生理節(jié)奏；與例如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、神經(jīng)原性疼痛、多動腿綜合征類疾病相關(guān)的睡眠紊亂；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中風(fēng)；蛛網(wǎng)膜下出血；潰瘍；過敏癥；良性前列腺肥大；慢性腎衰竭；腎病；葡萄糖耐量減退；偏頭痛；痛覺過敏；疼痛；對像痛覺過敏、灼痛和異常性疼痛一樣的疼痛增強或過度敏感；急痛；灼痛；非典型性面痛；神經(jīng)原性疼痛；背痛；復(fù)合局部疼痛綜合癥I和II；關(guān)節(jié)痛；運動損傷痛；例如團V有關(guān)的疼痛；化療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；與像過敏性腸綜合征、偏頭痛和咽喉痛一樣的內(nèi)臟痛相關(guān)的情形；膀胱失禁如壓迫失禁；麻醉劑耐量或麻醉劑戒除；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡眠癥；失眠癥；擬夢癥；深睡眠癥；神經(jīng)變性障礙包括像抑制解除-癡呆-帕金森氏病-肌肉萎縮復(fù)合體一樣的疾病分類學(xué)上的個體；蒼白球-腦橋-黑質(zhì)變性癲癇；抽風(fēng)；及其它與常規(guī)阿立新系統(tǒng)紊亂有關(guān)的疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中所說的疾病選自攝食障礙或睡眠障礙。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所說的攝食障礙包括新陳代謝紊亂；食欲控制失調(diào)；強迫性肥胖；嘔吐-貪食癥或神經(jīng)性厭食。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所說的睡眠障礙包括失眠癥、發(fā)作性睡眠以及其它過度睡眠疾病、睡眠相關(guān)性肌張力障礙；腿不寧綜合征；睡眠呼吸暫停；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相延遲或提前綜合癥。
26.一種需要使用人體阿立新受體拮抗劑的治療或預(yù)防疾病或病癥的方法，包括將治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類衍生物用藥于患者。
27.一種用于治療在權(quán)利要求19或20中所提及的病癥、含有權(quán)利要求1至14中任一項的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的一種或多種鹽類衍生物作為有效成分的藥物組合物的制備方法，包括按已知方式將一種或多種有效成分與藥學(xué)上可接受的賦形劑和輔藥混合。
28.權(quán)利要求1至14中任一項的一種或多種化合物與其它藥理上有效的化合物包括其它阿立新受體拮抗藥、降脂藥、減食欲藥、催眠藥、抗抑郁藥或其它有益于預(yù)防或治療權(quán)利要求19至26中任一項病癥的藥劑協(xié)同應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型乙酰胺衍生物及其作為有效成分在制備藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面包括這些化合物的制備方法，含有一種或多種這些化合物的藥物組合物，及其作為阿立新受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D217/04GK1764647SQ200480007856
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者哈米德·艾薩維, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 托馬斯·韋勒, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 蒂埃里·西費朗, 瓦爾特·菲施利 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司