專利名稱：苯磺酰胺衍生物、其制備方法及其治療疼痛的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯磺酰胺類的新型化合物、它們的制備方法及用其制得藥用組合物的用途。
這些新型化合物可供治療使用，特別是治療疼痛。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)中含有苯磺酰胺類基團(tuán)的化合物是已知的。例如，可以提到EP236 163和EP 236 164中的N-α-芳基磺?；滨；?對(duì)脒基苯基-丙氨酰胺衍生物，該衍生物是選擇性的凝血酶抑制劑，并可用作抗血栓藥。另外，由EP614911可知與前述化合物的結(jié)構(gòu)極其相近的化合物，這些化合物同時(shí)含有芳基氨磺?；腿〈谋诫呋?，所述化合物具有與Y神經(jīng)肽受體相結(jié)合的特性，并可用于治療高血壓、心絞痛、動(dòng)脈硬化癥、抑郁癥、焦慮癥、炎癥、過敏癥或肥胖癥。
EP 558 961還提出，具有取代基的氨基酸的芳基磺酰胺類化合物由于具有抗凝血特性而可用于治療血栓癥。
Pharmazie 1984第39卷第5期第315-317頁和Pharmazie 1986第41卷第4期第233-235頁發(fā)表了關(guān)于結(jié)構(gòu)中含有芳基磺酰胺基和苯脒基的化合物抗凝血特性的研究。
在藥理學(xué)活性的相同領(lǐng)域中，WO92/16549 A1公開了含有芳基磺酰胺基的苯丙氨酸衍生物，該衍生物是蛋白酶抑制劑，特別是凝血酶抑制劑。
還有，根據(jù)WO97/25315可知含有N-(芳基磺?；?氨基酸結(jié)構(gòu)的化合物，所述化合物可用于治療炎性疾病。
提出芳基磺酰胺類結(jié)構(gòu)單元的背景技術(shù)文獻(xiàn)可以提到WO96/40639、WO97/24349、WO98/03503、WO98/24783和WO99/00387，所述的芳基磺酰胺類結(jié)構(gòu)單元屬于緩激肽B2受體的拮抗劑化合物。不論是肽還是非肽，緩激肽B1受體的拮抗劑化合物根據(jù)文獻(xiàn)WO01/05783、WO02/099388和WO97/09346也都是已知的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含取代的苯磺酰胺鏈的新型化合物，所述化合物作為治療疼痛、特別是痛覺過敏和嚴(yán)重的感覺過敏的藥品的活性成分是特別有效的。
根據(jù)本發(fā)明，作為新型的工業(yè)產(chǎn)品，提出了一種苯磺酰胺類的化合物，其特征是，該化合物選自由下列物質(zhì)組成的組a)下式的化合物 其中-R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，-Ra代表C1-C4烷基，-Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基團(tuán)，所述飽和的C2-C5亞烷基中選擇性地插入有氧原子，-X代表CH或氮原子，-p代表2或3，-A代表單鍵；選擇性地具有甲基取代基的氮原子；或直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其中一個(gè)碳原子被氧化成為酮官能團(tuán)，條件是A和X不同時(shí)代表氮原子，
-B代表選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或氨基，b)上述通式I的化合物與酸的加成鹽。
當(dāng)通式I的化合物含有一個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，本發(fā)明還涉及所述化合物的各個(gè)純的或混合的光學(xué)異構(gòu)體，及其各自的鹽或鹽的混合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提到了通式I的化合物及其加成鹽的制備方法。
本發(fā)明還提到了選自通式I的化合物及其無毒性加成鹽的物質(zhì)在制備藥品中的用途，所述藥品可用于人或動(dòng)物與疼痛有關(guān)的病狀的預(yù)防或治療，特別是炎癥時(shí)伴發(fā)的痛覺過敏，或與例如癌癥等其它病理情況相關(guān)的嚴(yán)重的感覺過敏。
具體實(shí)施例方式
在通式I中，烷基是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴鏈。C1-C3烷基可以特別是甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基或1-甲基-乙基。C1-C4烷基除上述例子外還特別是包括丁基、1-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。
C1-C3烷氧基是指OR基，其中R是C1-C3烷基，術(shù)語烷基具有上述含義。所述基團(tuán)為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基。
飽和的C2-C5亞烷基是指-(CH2)n-基團(tuán)，如果它是直鏈基團(tuán)，則其中n是2、3、4或5，或者，如果它是支鏈基團(tuán)，則可以是例如-CH(CH3)-CH2-CH2-或-C(CH3)2-CH2-基團(tuán)。插入有氧原子的亞烷基是例如-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-基團(tuán)或甚至-CH2-CH2-O-CH2-CH2-基團(tuán)。不飽和的C2-C4亞烷基是指含有2～4個(gè)碳原子的基團(tuán)，其中2個(gè)連續(xù)的原子通過烯鍵相連，例如是-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH(CH3)-基團(tuán)。
鹵素是指氟原子、氯原子或溴原子，且優(yōu)選氟原子或氯原子。
烷基氨基或二烷基氨基是指NH(R)或N(R)2基團(tuán)，其中R是C1-C4烷基，術(shù)語烷基具有上述含義。
含氮雜環(huán)特別是指氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、嗎啉、哌啶、哌嗪、N-(C1-C4)烷基哌啶、N-(C1-C4)烷基哌嗪、奎寧環(huán)、莨菪烷、N-(C1-C4)烷基高哌嗪、氨基吡啶和N-(C1-C4)烷基咪唑環(huán)。
加成鹽是指在其非鹽化形式中含有至少一個(gè)堿性官能團(tuán)的通式I的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)所得的加成鹽。優(yōu)選那些可藥用的加成鹽。
適用于對(duì)堿性的通式I的化合物進(jìn)行鹽化的無機(jī)酸優(yōu)選鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸。適用于對(duì)堿性的通式I的化合物進(jìn)行鹽化的有機(jī)酸優(yōu)選甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸和三氟乙酸。
通式I的化合物優(yōu)選為滿足至少一個(gè)以下條件的化合物-R1代表氫、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；-R2代表鹵素、C1-C3烷基或CF3基團(tuán)；-R3代表氫、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；-R4代表氫或C1-C3烷基；-Ra代表甲基；-Y代表飽和的C2-C5亞烷基，其中選擇性地插入氧原子；-p代表2；-A代表單鍵或直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基；-B代表氮雜環(huán)丁基、吡啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)烷基哌啶基、N-(C1-C4)烷基哌嗪基、奎寧環(huán)基，莨菪烷基或N-(C1-C4)烷基高哌嗪基。
特別優(yōu)選滿足至少一個(gè)以下條件的通式I的化合物-R1代表C1-C3烷氧基；-R2和R3各自代表位于芳環(huán)第2、6位的C1-C3烷基，優(yōu)選甲基；-R4代表氫；-Y代表插入有氧原子的C3-C5亞烷基，優(yōu)選-CH2-CH2-O-CH2-；-B代表哌啶基、N-(C1-C4)烷基哌啶基或N-(C1-C4)烷基哌嗪基。
還優(yōu)選通式Ia的化合物
其中-R1、R2、R3各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，-Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基團(tuán)，所述飽和的C2-C5亞烷基擇性地插入有氧原子，-A代表單鍵或-(CH2)m-基，-R代表飽和的含氮雜環(huán)，特別是選自吡咯烷、嗎啉、哌啶、奎寧環(huán)、莨菪烷環(huán)或叔胺基，特別是二烷基氨基，-m和p各自獨(dú)立地代表2或3。
還優(yōu)選通式Ib的化合物 其中-R1、R2、R3各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，-Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基，所述飽和的C2-C5亞烷基選擇性地插入有氧原子，-A代表單鍵或選擇性地羥基化的飽和C1-C5亞烷基，-R代表飽和的含氮雜環(huán)，特別是選自N-甲基哌嗪、N-甲基哌啶環(huán)或叔胺基，特別是二烷基氨基。
根據(jù)本發(fā)明，提出了通式I的化合物或其加成鹽的通常的制備方法，該方法包括以下步驟
a)使通式II的酸與通式III的含氮雜環(huán)反應(yīng)，通式II是 其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，Ra代表C1-C4烷基，Y代表選飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基團(tuán)，所述飽和的C2-C5亞烷基擇性地插入有氧原子，通式III是 其中X代表CH或氮原子，p代表2或3，A代表單鍵；選擇性具有甲基取代基的氮原子(當(dāng)X不代表氮原子時(shí))；或直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其其中一個(gè)碳原子被氧化為酮官能團(tuán)，B代表選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或胺基，應(yīng)當(dāng)注意，當(dāng)存在未被取代的氮原子時(shí)，則用例如Boc基(1，1-二甲基乙氧羰基)或Cbz基(苯基甲氧羰基)等氨基保護(hù)基來保護(hù)該氮原子，保護(hù)該氮原子的方法是，在例如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺等溶劑中，在例如EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、DIC(二異丙基碳二亞胺)或HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等活化劑的存在下，在通常處于環(huán)境溫度和該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)大約2～15小時(shí)，從而得到以下通式的酰胺
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Y、p、X、A和B的含義與反應(yīng)物中的相同，b)必要時(shí)，去除氨基保護(hù)基，例如，如果所述氨基保護(hù)是Boc基，則在苯甲醚存在的情況下通過三氟乙酸的作用來去除，或如果所述氨基保護(hù)基是Cbz基，則通過催化加氫來去除，c)必要時(shí)，按照本領(lǐng)域的技術(shù)人已知的常用步驟，得到通式I的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
可以對(duì)以羧酸和胺為原料制備酰胺官能團(tuán)的常用方法加以改良，以采用固定在不溶性樹脂上的活化劑，所述樹脂為例如含有聚苯乙烯骨架支撐的碳二亞胺官能團(tuán)的樹脂。
作為上述常用方法的變化形式，特別是通過氯化劑例如草酰氯或亞硫酰氯的作用，可在中間步驟中將通式II的酸轉(zhuǎn)化為通式IIa的酰氯 然后優(yōu)選在溶劑中且在非質(zhì)子有機(jī)堿例如三乙基胺或吡啶的存在下，采用傳統(tǒng)方法使所述酰氯與通式III的含氮雜環(huán)反應(yīng)，以制得通式I的化合物。
可以通過由以下步驟組成的方法制備其中Y代表-CH2-CH2-O-CH2-基團(tuán)的通式II的酸a)使以下通式IV的苯磺酰氯與氨基醇反應(yīng)，
其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)，所述氨基醇的通式是HN(Ra)-CH2-CH2-OH其中Ra代表C1-C4烷基，該反應(yīng)的條件是，在例如二氯甲烷等溶劑中，在例如三乙基胺或吡啶等非質(zhì)子有機(jī)堿的存在下，在大約0℃和50℃之間的溫度下反應(yīng)大約1～3小時(shí)，從而制得通式V的磺酰胺 其中R1、R2、R3、R4和Ra保持不變，b)使以上所得的通式V的化合物與溴乙酸酯優(yōu)選叔丁酯反應(yīng)，反應(yīng)條件是，在例如氫氧化鈉等堿的存在下，在含有季銨鹽的相轉(zhuǎn)移促進(jìn)介質(zhì)中，在例如水和甲苯的混合溶劑中，在大約0℃和40℃之間的溫度下反應(yīng)約1～5小時(shí)，從而制得通式VI的酯 c)例如通過三氟乙酸的作用水解通式VI的酯，該反應(yīng)在例如二氯甲烷等溶劑中進(jìn)行，在大約0℃和50℃之間的溫度下反應(yīng)大約1～6小時(shí)，以制得通式II的酸
其中R1、R2、R3、R4和Ra保持不變，Y代表-CH2-CH2-O-CH2-基團(tuán)。
作為該常用方法的變化形式，可以通過順序進(jìn)行以下步驟來制得通式I的化合物a)使通式VII的酸化合物與通式III的含氮雜環(huán)反應(yīng)， 其中，Ra代表C1-C4烷基，Y代表選擇性地插入有氧原子的飽和的C2-C5亞烷基，Za代表例如苯甲基等氨基保護(hù)基，通式III的含氮雜環(huán)為 其中X代表CH或氮原子，p代表2或3，A代表單鍵；選擇性具有甲基取代基的氮原子(當(dāng)X不代表氮原子時(shí))；或直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其中一個(gè)碳原子被氧化為酮官能團(tuán)，
B代表選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或胺基，應(yīng)當(dāng)注意，如果存在未被取代的氮原子，則用例如Boc基(1，1-二甲基乙氧羰基)等與酸化合物VII所用的不同的氨基保護(hù)基來保護(hù)該氮原子，保護(hù)該氮原子的方法是，在例如四氫呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺等溶劑中，在例如EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)，DIC(二異丙基碳二亞胺)或HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)等活化劑的存在下，在通常處于環(huán)境溫度和該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)大約2～15小時(shí)，從而得到以下通式的酰胺 其中Za、Ra、Y、p、X、A和B的含義與原料化合物中的相同，b)例如，如果Za是苯甲基，則通過催化加氫去除Za氨基保護(hù)基，從而得到通式IX的仲胺 其中Ra、Y、p、X、A和B的含義與前述化合物中的相同，c)使仲胺IX與通式IV的苯磺酰氯反應(yīng) 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)，反應(yīng)條件是，在例如二氯甲烷等溶劑中，在例如三乙基胺或吡啶等非質(zhì)子有機(jī)堿的存在下，在大約0℃和50℃之間的溫度下反應(yīng)大約1～3小時(shí)，從而制得通式I的磺酰胺 其中R1、R2、R3、R4、Ra、Y、p、X、A和B的含義與原料化合物中的相同，d)必要時(shí)，去除氨基保護(hù)基，例如，如果所述氨基保護(hù)基是Boc基，則可以在苯甲醚存在的情況下通過三氟乙酸的作用來去除，e)必要時(shí)，得到通式I的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
作為上述方法的變化形式，形成酰胺鍵的步驟a)可以通過以下途徑來進(jìn)行首先，例如通過草酰氯或亞硫酰氯在無水的非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，從而形成通式VII的酰氯，接著，在溶劑中，并且例如在非質(zhì)子堿例如三乙基胺存在的情況下，使所得的酰氯與上述通式III的胺反應(yīng)。
通式III的雜環(huán)衍生物是已知的化合物，它們可在市場上購得，文獻(xiàn)中也有描述，或者可采用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法制得，例如在異丙氧化鈦存在的情況下，通過哌嗪或高哌嗪與酮的還原氨化反應(yīng)，然后通過與例如氰基氫硼化鈉等還原劑的反應(yīng)制得，或者，如果采用哌啶衍生物，則通過吡啶類化合物的催化加氫而制得。
借助制備化合物的例子和顯示這些化合物的治療用途的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將可更容易地理解本發(fā)明。這些例子是非限制性的，不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
在說明書中所用的縮略語中，M的意思是摩爾，mM的意思是毫摩爾(10-3摩爾)。THF的意思是四氫呋喃，DCM的意思是二氯甲烷，DMF的意思是二甲基甲酰胺，TFA的意思是三氟乙酸。對(duì)于含有不對(duì)稱中心的化合物，不作任何特別說明則表明該化合物是外消旋混合物的形式。
在核磁共振譜的數(shù)據(jù)中，化學(xué)位移參照TMS(四甲基硅烷)來表示。
制備例IN-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺將1.76g(23.4mM)的2-(甲基氨基)乙醇加入100ml DCM中制得一種溶液，再加入5.4g(53mM)三乙基胺。將此混合物冷卻至0℃，逐步加入將5g(21.3mM)2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰氯溶于50ml DCM中制得的溶液。然后，在室溫下將此混合物攪拌3小時(shí)，接著，倒在50ml 0.5N的鹽酸中。分離有機(jī)相，再用水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。由此得到5.8g無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.70(t，1H)；3.80(s，3H)；3.48(q，2H)；3.09(t，2H)；2.69(s，3H)，2.54(s，6H)。
制備例II[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯將制備例I所得的化合物4.85g(17.7mM)加入100ml甲苯中制得溶液，再加入1.62g四丁基氯化銨。將此混合物冷卻至0℃，再加入100ml35％的氫氧化鈉，逐步加入3.95ml(26.6mM)的溴乙酸叔丁酯。在室溫下將此混合物攪拌2小時(shí)，然后用傾析法分離有機(jī)相，并用水洗滌以中和pH，再用硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，通過硅膠色譜法用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(75/25；體積/體積)洗脫，從而純化所得的油狀物。由此得到6.5g無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝94％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；3.89(s，2H)；3.80(s，3H)；3.56(t，2H)；3.21(t，2H)；2.71(s，3H)；2.53(s，3H)；1.41(s，9H)。
制備例III[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸將6.4g(16.5mM)根據(jù)制備例II所得的酯溶于80ml DCM中，加入8ml三氟乙酸。在室溫下將此混合物攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。將蒸發(fā)后所得殘余物用100ml 1N的氫氧化鈉吸收形成溶液，用30ml乙酸乙酯將所得的溶液洗滌兩次，然后用N鹽酸溶液酸化，并用80ml乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。由此得到結(jié)晶化的油狀目標(biāo)酸(產(chǎn)率＝95％)。
熔點(diǎn)＝82℃實(shí)施例11-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽將482mg由環(huán)己二酰亞胺接枝的聚苯乙烯樹脂加入5ml THF中，放置20分鐘，將100mg(0.31mM)制備例III所得的酸溶于2ml THF中，然后加入37mg(0.20mM)1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌嗪和2mg HOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。在室溫下將此混合物攪拌4小時(shí)，然后過濾。將4mlTHF加入濾液中以洗滌所述樹脂。然后將該濾液與50mg Amberlite IRA400樹脂(作為OH-)一起攪拌3小時(shí)。過濾后，將3ml THF加入濾液中以洗滌該樹脂。然后將該濾液用100mg由異氰酸酯接枝的聚苯乙烯樹脂處理1小時(shí)。通過過濾分離該樹脂，并減壓濃縮該溶液。在X Terra Prep MS C18柱上，用反相色譜法純化該殘余物(63mg)(洗脫液A水+0.05％TFA，洗脫液B乙腈+0.05％TFA，梯度10％B(t＝0～2分鐘)60％B(t＝2～17分鐘)100％B(t＝17分鐘～18分鐘)；流率＝25ml/分鐘；在120～260nm進(jìn)行紫外檢測)。將該純化產(chǎn)物用1ml乙腈吸收，并與6ml 1％的三氟乙酸水溶液混合。然后凍干該溶液，由此得到19mg黃色油狀的目標(biāo)鹽(產(chǎn)率＝13％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.09(s，2H)；3.96(s，3H)；3.70(m，1H)；3.59(t，2H)；3.48(t，2H)；3.33(m，5H)；3.19(t，2H)；3.00(m，4H)；2.72(s；3H)；2.56(s，6H)；2.04(m，4H)。
制備例IV[2-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以N-(2-羥基乙基)-N，2，4，6-四甲基苯磺酰胺為原料，由此得到淺褐色油狀的目標(biāo)酯(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.06(s，2H)；4.01(s，2H)；3.58(t，2H)；3.25(t，2H)；2.72(s，3H)；2.51(s，6H)；2.27(s，3H)；1.43(s，9H)。
制備例V[2-[[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例IV所得的化合物為原料，由此得到淺褐色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝83％)。
熔點(diǎn)＝58℃制備例VIN-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以2-(乙基氨基)乙醇為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.69(t，1H)；3.80(s，3H)；3.38(m，2H)；3.14(s，2H)。
制備例VII[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]乙基氨基]-乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備VI所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝79％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.79(s，2H)；3.86(s，2H)；3.79(s，3H)；3.47(t，2H)；3.24(m，4H)；2.53(s，6H)；1.40(s，9H)；1.00(t，3H)。
制備例VIII[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠乙基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備VII所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝88％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.79(s，2H)；3.89(s，2H)；3.79(s，3H)；3.48(t，2H)；3.24(q，2H)；3.21(t，2H)；2.53(s，6H)；1.00(t，3H)。
制備例IXN-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(1-甲基乙基)苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以2-[(1-甲基乙基)氨基]乙醇為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.68(t，1H)；3.80(s，3H)；3.73(quin，1H)；3.27(dt，2H)；3.20(q，2H)；3.12(t，2H)；2.53(s，6H)；1.06(d，6H)；0.99(t，3H)。quin表示五重峰。
制備例X[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例IX所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝95％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；3.86(s，2H)；3.80(s，3H)；3.74(quin，1H)；3.82(m，2H)；3.26(m，2H)；2.53(s，6H)；1.40(s，9H)；1.07(d，6H)。
制備例XI[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例X所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝85％)。
熔點(diǎn)＝96℃制備例XIIN-環(huán)丙基-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以2-(環(huán)丙基氨基)乙醇為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝77％)。
熔點(diǎn)＝58℃制備例XIII[2-[環(huán)丙基[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例XII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝84％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；3.98(s，2H)；3.80(s，3H)；3.69(t，2H)；3.44(t，2H)；2.50(s，6H)；2.47(m，1H)；1.42(s，9H)；0.48(m，2H)；0.16(m，2H)。
制備例XIV[2-[環(huán)丙基[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例XIII所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝85％)。
熔點(diǎn)＝100℃制備例XV2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰氯和2，4-二氯-6-甲氧基苯磺酰氯將15g(84.7mM)3，5-二氯苯甲醚溶于冷卻至-10℃的8ml亞硫酰氯中制得溶液，逐滴加入6ml(90mM)氯磺酸，在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后倒在冰和乙酸乙酯的混合物上。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。在下一步驟中使用該蒸發(fā)后的殘余物，不需其它純化操作。
制備例XVIa2，6-二氯-N-(2-羥基乙基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺制備例XVIb2，4-二氯-N-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以制備例XV所得的磺酰氯為原料，通過分離所述化合物，用硅膠色譜法純化，并采用甲苯/異丙醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫后，得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物。
制備例XVIa(產(chǎn)率＝13％)熔點(diǎn)＝47℃制備例XVIb(產(chǎn)率＝48％)熔點(diǎn)＝100℃制備例XVII[2-[[(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例XVIa所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝52％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.24(s，2H)；3.94(s，2H)；3.87(s，3H)；3.60(t，2H)；3.39t，2H)；2.90(s，3H)；1.41(s，9H)。
制備例XVIII[2-[[(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例XVII所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝94％)。
熔點(diǎn)＝95℃
制備例XIX[2-[[(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例XVIb所得的化合物為原料，由此得到油狀的目標(biāo)產(chǎn)物，在下一步中使用該產(chǎn)物，不需其他純化操作。
制備例XX[2-[[(2，4-二氯-6-甲氧基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例XIX所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝76％)。
熔點(diǎn)＝74℃制備例XXI2，4-二氯-N-(2-羥基乙基)-3，N-二甲基苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以2，4-二氯-3-甲基苯磺酰氯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
制備例XXII[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例XXI所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.83(d、1H)；7.63(d、1H)；3.93(s，2H)；3.59(t，2H)；3.39(t，2H)；2.91(s，3H)；2.49(s，3H)；1.41(s，9H)。
制備例XXIII[2-[[(2，4-二氯-3-甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例XXII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.50(m broad，1H)；7.84(d、1H)；7.63(d，1H)；4.02(s，2H)；3.61(t，2H)；3.40(t，2H)；2.91(s，3H)；2.51(s，3H)。m broad表示多重寬峰。
制備例XXIVN-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以2-(三氟甲基)苯磺酰氯為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.02(m，2H)；7.88(m，2H)；4.84(t，1H)；3.55(q，2H)；3.30(t，2H)；2.93(s，3H)。
制備例XXV[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以制備例XXIV所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝67％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.02(m，2H)；7.98(m，2H)；3.97(s，2H)；3.63(t，2H)；3.44(t，2H)；2.95(s，3H)；1.42(s，9H)。
制備例XXVI[2-[[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸與制備例III的操作類似，以制備例XXV所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝78％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.02(m，2H)；7.86(m，2H)；4.01(s，2H)；3.65(t，2H)；3.45(t，2H)；2.95(s，3H)。
制備例XXVII[2-[[[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙酸將8g(60mM)2-(2-甲基氨基乙氧基)乙酸溶于100ml氯仿和20ml乙腈中制備懸浮液，在室溫下，加入17ml(120mM)三乙基胺，然后逐滴加入7.63ml(60mM)三甲基氯硅烷。將該混合物在60℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，然后，緩慢加入17ml(120mM)三乙基胺，然后緩慢加入在60ml的氯仿中溶有16.48g(60mM)4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯磺酰氯的溶液。將該反應(yīng)混合物保持在5℃下攪拌16小時(shí)，再減壓濃縮。將殘余物用150ml二氯甲烷吸收，用40ml N鹽酸溶液處理。分離有機(jī)相，用水洗滌，然后用120ml N氫氧化鈉萃取兩次。分離堿性水相，用100ml二氯甲烷洗滌，再用5N鹽酸溶液酸化。用80ml二氯甲烷將所形成的沉淀物萃取兩次；將所得有機(jī)相用水洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并減壓濃縮。在異丙醚中使所得殘余物結(jié)晶，分離并干燥。由此得到6.32g白色固態(tài)的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝28％)。
熔點(diǎn)＝60℃制備例XXVIII4-(3-奎寧環(huán)基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯將1g(8mM)奎寧環(huán)酮、1.63g(8.75mM)1-哌嗪羧酸叔丁酯(1-Boc-哌嗪)和2.71ml(9.1mM)異丙氧基鈦混合，將該混合物攪拌1小時(shí)。然后加入5ml乙醇和460mg(7.3mM)氰基氫硼化鈉，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入25ml水并攪拌15分鐘。通過過濾分離沉淀物，將濾液減壓濃縮。殘余物采用甲苯/異丙醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫，經(jīng)NH2硅膠色譜法純化。由此得到1g白色固態(tài)目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝42％)。
熔點(diǎn)＝174℃制備例XXIX(3RS)-3-(1-哌嗪基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷或(3(RS)-3-(1-哌嗪基)奎寧環(huán))
將990mg(3.35mM)由制備例XXVIII所得的化合物溶于10ml三氟乙酸制備溶液，將該混合物在10℃下攪拌30分鐘。然后加入30ml甲苯并減壓濃縮。將殘余物加入25ml甲醇中，在室溫下將該溶液與20g AmberliteIRA 400樹脂(OH-)一起攪拌1小時(shí)。通過過濾分離該樹脂，用15ml甲醇洗滌，并將所合并的濾液減壓濃縮。由此得到530mg白色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.79(m，1H)；2.67(m，7H)；2.50(m，2H)；2.22(m，4H)；1.91(m，1H)；1.85(m，1H)；1.58(m，2H)；1.32(m，1H)；1.22(m，1H)。
實(shí)施例2N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-N，2，4，6-四甲基苯磺酰胺雙三氟乙酸鹽將250mg(0.32mM)由TFP(四氟苯酚)接枝的聚苯乙烯樹脂在4ml DMF中放置15分鐘，然后加入4mg(0.03mM)4-(二甲基氨基)吡啶、103mg(0.32mM)由制備例V所得的酸和76μl(0.48mM)二異丙基碳二亞胺。將該混合物攪拌18小時(shí)，通過過濾分離所述樹脂，用3ml DMF洗滌兩次，再與44mg(0.225mM)制備例XXIX所得的胺在3ml DMF中反應(yīng)。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，通過過濾分離所述樹脂，并用3ml DMF洗滌兩次。合并濾液并用20mg Amberlite IRA 400樹脂(OH-)處理，再加入20mg由異氰酸酯接枝的樹脂，并減壓濃縮。用半制備性的色譜法純化所得殘余物(條件與實(shí)施例1中的方法相似)。由此得到16mg白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝8％)。
熔點(diǎn)＝78℃～80℃實(shí)施例3N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺將500mg(1.51mM)由制備例III所得的酸、319mg(1.65mM)EDCI、2.26mg(1.65mg)HOAT和233μl三乙基胺在10ml DMF中混合，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。再加入334mg制備例XXIX所得的胺，并在室溫下攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在冰水上，用DCM萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，再減壓濃縮。通過NH2接枝的硅膠色譜法，用甲苯/異丙醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫，從而純化所得殘余物。由此得到140mg無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.05(s，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.41(m，2H)；3.31(m，2H)；3.22(t，2H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.57(m，5H)；2.53(s，6H)；2.27(m，4H)；1.90(m，2H)；1.60(m，2H)；1.35(m，1H)；1.20(m，1H)。
實(shí)施例4N-[2-[2-[4-[(3RS)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽將137mg(0.269mM)由實(shí)施例3制得的化合物加入3ml甲醇中以制備溶液，加入62.5mg(0.538mM)反丁烯二酸。將該混合物攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將該殘余物用5ml水吸收，然后凍干。由此得到200mg白色粉末狀的目標(biāo)鹽(定量的產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)＝86～90℃實(shí)施例5N-[2-[2-[4-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺將840mg(2.53mM)由制備例III所得的酸與8ml無水甲苯及0.1ml的DMF混合。緩慢加入0.245ml(2.81mM)草酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再減壓濃縮。將殘余物用10ml甲苯吸收，并將其逐滴加入在10ml的甲苯中溶有0.5g(2.56mM)的3(S)-(1-哌嗪基)奎寧環(huán)和0.39ml(2.81mM)三乙基胺的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入2ml乙醇和10g用于色譜的硅膠。經(jīng)減壓去除溶劑，通過硅膠色譜法用乙酸乙酯/乙醇/氨水混合物(6/3/1；體積/體積/體積)洗脫，從而純化吸附到硅膠上的產(chǎn)物。將該純化產(chǎn)物減壓濃縮，用乙酸乙酯溶液吸收，用硫酸鎂干燥，濃縮。由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝71％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.06(t，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.41(m，2H)；3.31(m，2H)；3.22(t，2H)；2.85(m，1H)；2.69(s，3H)；2.57(m，5H)；2.53(s，6H)；2.27(m，4H)；1.90(m，2H)；1.60(m，2H)；1.35(m，1H)；1.20(m，1H)。
實(shí)施例6N-[2-[2-[4-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽將0.84g(1.65mM)由實(shí)施例5制得的化合物溶于50ml甲醇，加入0.192g(1.64mM)反丁烯二酸。攪拌該混合物直到全部溶解，再減壓濃縮。將該殘余物用40ml水吸收形成溶液，過濾該溶液并凍干。由此得到1g白色粉末狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝97％)。
熔點(diǎn)＝86℃[α]25D＝-6.5°(C＝0.31；CH3OH)實(shí)施例7N-[2-[2-[4-[(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽通過手性相色譜法(Chiralpack AD柱)用己烷/乙醇/異丙醇/三氟乙酸混合物(60/25/15/0.05)洗脫，從而分離實(shí)施例3所得的外消旋混合物。起初采用500mg該外消旋混合物，得到260mg S型對(duì)映異構(gòu)體和100mgR型對(duì)映異構(gòu)體。將各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體加入甲醇中形成溶液，并用1gAmberlite IRA 400樹脂(OH-)處理。將該處理后的溶液過濾并減壓濃縮，所得的堿性化合物用反丁烯二酸鹽化，操作與實(shí)施例6所述的類似。由此得到143mg S型對(duì)映異構(gòu)體和68mg R型對(duì)映異構(gòu)體。
熔點(diǎn)＝84℃[α]27D＝7.2°(C＝0.31；CH3OH)制備例XXX4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XXVIII的操作類似，以8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(托品酮)為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)酯(產(chǎn)率＝53％)1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.25(m，4H)；3.15(m，2H)；2.51(m，2H)；2.35(m，4H)；2.20(s，3H)；1.92(m，3H)；1.53(m，4H)；1.38(s，9H)。
制備例XXXI8-甲基-3-(1-哌嗪基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷與制備例XXIX的操作類似，以制備例XXX所得的化合物為原料，由此得到1g黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.70(m，2H)；3.03(m，4H)；2.75(m，1H)；2.61(m，4H)；2.53(s，3H)；2.10(m，2H)；1.75(m，6H)。
制備例XXXII4-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-羧酸，1，1-二甲基乙基酯與制備例XXVIII的操作類似，以1-高哌嗪羧酸叔丁基酯為原料，由此得到無色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.34(m，4H)；2.81-2.35(m，11H)；1.88(m，1H)；1.65(m，4H)；1.39(s，9H)；1.34(m，1H)；1.18(m，1H)。
制備例XXXIII3-(六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷與制備例XXIX的操作類似，以制備例XXXII所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.41(m，1H)；3.11(m，8H)；2.96(m，1H)；2.78(m，4H)；2.52(m，1H)；2.24(m，1H)；1.89(m，4H)；1.85(m，1H)；1.62(m，1H)。
與實(shí)施例1的操作類似，以文獻(xiàn)中或上文所述的已知哌嗪衍生物為原料，制備以下實(shí)施例的化合物實(shí)施例81-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝90％(無色糊狀)1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.12(s，2H)；3.81(s，3H)；3.78(m，4H)；3.62(t，2H)；3.34(t，2H)；3.27(m，12H)；2.73(s，3H)；2.57(s，6H)；2.22(m，2H)；2.03(m，4H)。
實(shí)施例91-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[2-(4-嗎啉基)乙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝51％(無色糊狀)1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.75(s，2H)；4.11(s，2H)；3.92(m，4H)；3.81(s，3H)；3.76(m，4H)；3.61(t，2H)；3.48(m，4H)；3.35(t，2H)；3.27(m，8H)；2.72(s，3H)；2.57(s，6H)。
實(shí)施例101-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝92％(無色糊狀)
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.10(s，2H)；3.81(s，3H)；3.81(m，4H)；3.61(t，2H)；3.40(m，2H)；3.34(m，4H)；3.24(m，4H)；3.09(m，4H)；2.74(s，3H)；2.57(s，6H)；1.90(m，4H)；1.64(m，2H)。
實(shí)施例111-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[3-(1-哌啶基)丙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝85％(無色糊狀)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.10(s，2H)；3.96(s，3H)；3.80(m，2H)；3.60(t，2H)；3.50(m，4H)；3.30(t，2H)；3.15(m，2H)；3.10(m，4H)；2.80(m，4H)；2.75(s；3H)；2.55(s，6H)；2.20(m，2H)；1.93(m，5H)；1.37(m，1H)。
實(shí)施例121-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝74％(無色糊狀)1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.11(s，2H)；3.81(s，3H)；3.78(m，4H)；3.63(t，2H)；3.31(t，2H)；3.22(m，4H)；3.15(m，4H)；2.81(s，6H)；2.74(s，3H)；2.57(s，6H)；2.23(m，2H)。
與實(shí)施例3和4的操作類似，以上述哌嗪或高哌嗪的衍生物為原料，制備以下實(shí)施例的化合物實(shí)施例134-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺雙三氟乙酸鹽產(chǎn)率＝74％(無色糊狀)1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.11(s，2H)；3.81(s，3H)；3.80(m，4H)；3.77(d，2H)；3.64(m，2H)；3.55(m，1H)；3.34(t，2H)；3.26(m，4H)；3.01(m，2H)；2.79(s，3H)；2.74(s，3H)；2.57(s，6H)；2.29(m，4H)。
實(shí)施例144-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽產(chǎn)率＝62％(白色固態(tài))熔點(diǎn)＝88℃～90℃實(shí)施例151-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)六氫-4-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯反丁烯二酸鹽產(chǎn)率＝47％(白色固態(tài))熔點(diǎn)＝90℃制備例XXXIV4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXVIII的操作類似，以1-(1，1-二甲基乙基)-4-哌啶酮和1-哌嗪羧酸的苯甲基酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝56％)。
熔點(diǎn)＝70℃～72℃制備例XXXV1-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-哌啶基]哌嗪將570mg(1.59mM)由制備例XXXIV制得的化合物溶于20ml甲醇中以制備溶液，再加入114mg 10％的負(fù)載于碳上的鈀。將該混合物在室溫、常壓、氫氣中攪拌2小時(shí)。通過過濾去除所述催化劑，并將濾液減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(90/10/1；體積/體積/體積)洗脫，從而純化該粗產(chǎn)品。由此得到270mg白色粉末狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝75％)。
熔點(diǎn)＝106℃
制備例XXXVI4-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXVIII的操作類似，以9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮和1-哌嗪羧酸的苯甲基酯為原料，由此得到淺黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝18％)。
熔點(diǎn)＝74℃制備例XXXVII1-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例XXXVI所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝100％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ3.74(m，2H)；3.59(m，1H)；3.43(m，4H)；3.15(m，4H)；3.01和2.97(2s，3H)；2.46(dd，1H)；2.30(m，2H)；2.10(m，4H)；1.83(m，3H)。
制備例XXXVIII4-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXVIII的操作類似，以1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶酮和1-哌嗪羧酸的苯甲基酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝52％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.36(m，5H)；5.07(s，2H)；3.37(m，4H)；2.85(m，1H)；2.50(m，7H)；1.80(m，2H)；1.48(m，2H)；1.28(s，6H)；1.21(s，6H)。
制備XXXIX1-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例XXXVIII所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝35％)。
熔點(diǎn)＝65℃
制備例XL4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XXVIII的操作類似，以1-(1-甲基乙基)-4-哌啶酮為原料，由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝31％)。
熔點(diǎn)＝53℃制備XLI1-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]哌嗪三鹽酸鹽將247mg(0.79mM)由制備例XL制得的化合物溶于1ml甲醇中以制備溶液，加入15ml 2.3N氯化氫的乙酸乙酯溶液。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮。由此得到239mg白色粉末狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝75％)。
熔點(diǎn)＝262℃制備例XLII4-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXXIV的操作類似，以1-環(huán)丙基-4-哌啶酮為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝67％)。
熔點(diǎn)＝88℃制備XLIII1-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例XLII所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝92％)。
熔點(diǎn)＝58℃
制備例XLIV4-(1-甲基-4-哌啶基)六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XXXII的操作類似，以1-甲基-4-哌啶酮為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝78％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.43(m，4H)；3.10(dm，2H)；2.70(m，4H)；2.61(m，1H)；2.44(s，3H)；2.28(m，2H)；1.86(m，6H)；1.45(s，9H)。
制備XLV1-(1-甲基-4-哌啶基)六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯三鹽酸鹽與制備例XLI的操作類似，以制備例XLIV所得的化合物為原料，由此得到淺褐色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
熔點(diǎn)＝186℃制備例XLVI4-(8-環(huán)丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XXVIII的操作類似，以8-環(huán)丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮為原料，由此得到白色糊狀的目標(biāo)酯(產(chǎn)率＝45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.24(m，6H)；2.50(m，5H)；2.34(t，4H)；1.87(m，3H)；1.48(dd，6H)；1.38(s，9H)；0.36(m，2H)；0.25(m，2H)。
制備例XLVII8-環(huán)丙基-3-(1-哌嗪基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷與制備例XXIX的操作類似，以制備例XLVI所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝95％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.37(m，2H)；2.94(t，2H)；2.58(m，4H)；2.51(m，1H)；1.96(m，3H)；1.74(t，2H)；1.54(m，4H)；0.43(d，4H)。
制備例XLVIII4-[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXXIV的操作類似，以4-氧-1-哌啶羧酸的叔丁基酯為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝30％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.35(m，5H)；5.06(s，2H)；3.93(d，2H)；3.36(m，4H)；2.68(t，2H)；2.44(t，4H)；2.37(m，1H)；1.66(m，2H)；1.38(s，9H)；1.26(m，2H)。
制備例IL4-(4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXIX的操作類似，以制備例XLVIII所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝100％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.91(m broad，h)；8.63(m broad，1H)；7.36(m，5H)；5.11(s，2H)；3.80(m，2H)；3.45(m，4H)；3.22(m，5H)；2.92(q，2H)；2.20(d，2H)；1.82(dq，2H)。
制備例L4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXXIV的操作類似，以乙醛和制備例IL所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝72％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.34(m，5H)；5.07(s，2H)；3.90(m，7H)；3.02(q，2H)；2.84(m，2H)；2.45(t，4H)；1.91(m，2H)；1.63(m，2H)；1.19(t，3H)。
制備例LI1-(1-乙基-4-哌啶基)哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例L所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝71％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.90(m，6H)；2.52(m，4H)；2.30(q，2H)；2.17(tt、1H)；1.85(dt，2H)；1.69(m，2H)；1.38(dq，2H)；0.97(t，3H)。
制備例LII4-[8-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXVIII的操作類似，以3-氧-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸的叔丁基酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)酯(產(chǎn)率＝40％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ7.33(m，5H)；5.07(s，2H)；4.13(m，2H)；3.37(t，4H)；2.80(hep，1H)；2.43(t，4H)；1.87(m，2H)；1.62(m，6H)；1.42(s，9H)。
制備例LIII4-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯鹽酸鹽與制備例XLI的操作類似，以制備例LII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝96％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ11.78(m broad，1H)；9.45(s，2H)；7.38(m，5H)；5.11(s，3H)；4.09(m，4H)；3.95(m，1H)；3.43(m，4H)；3.07(m，2H)；2.22(m，4H)；1.92(m，4H)。
制備例LIV4-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXXIV的操作類似，以乙醛和制備例LIII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ7.33(m，5H)；5.07(s，2H)；3.39(m，6H)；2.63(m，1H)；2.56(q，2H)；2.42(t，4H)；1.93(m，2H)；1.61(m，6H)；1.06(t，3H)。
制備例LV1-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例LIV所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.57(m，2H)；2.94(t，2H)；2.71(q，2H)；2.59(m，4H)；2.52(m，1H)；1.99(m，4H)；1.64(m，4H)。
制備例LVI4-[8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXXIV的操作類似，以丙酮和制備例LIII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝77％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.32(m，5H)；5.12(s，2H)；3.64(m，2H)；3.49(t，4H)；2.92(quin，1H)；2.59(hep，1H)；2.47(m，4H)；1.99(m，2H)；1.82(dt，2H)；1.63(m，2H)；1.48(m，2H)；1.14(d，6H)。hep表示七重峰。
制備例LVII1-[8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例LVI所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝82％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ3.79(m，2H)；3.05(quin，1H)；2.98(m，4H)；2.71(hep，1H)；2.61(m，4H)；2.13(m，2H)；1.95(m，2H)；1.65(m，4H)；1.29(d，6H)。
制備例LVIII六氫-1-甲基-4-(1-氧-2-丙烯基)-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯將20g(175mM)N-甲基高哌嗪溶于100ml二氯甲烷中以制備溶液，在0℃逐滴加入在20ml二氯甲烷中溶有15.85g(175mM)丙烯酰氯的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，再用20ml水中溶有12g碳酸鈉的溶液水解。將該混合物傾析，將有機(jī)相用水洗滌一次，再用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。由此得到23g橙色油狀的目標(biāo)化合物，該化合物在下一步驟中使用，而不必其它純化操作。
制備例LIX4-[3-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-3-氧丙基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯將7g(41mM)由制備例LVIII所得的化合物溶于100ml甲苯中以制備溶液，其中加入11g(50mM)1-哌嗪羧酸的苯甲基酯。將該反應(yīng)混合物在溶劑回流下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯吸收，用水將有機(jī)相洗滌一次，再用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用甲苯/異丙醇/氨水混合物(80/20/1；體積/體積/體積)洗脫，從而純化所得粗產(chǎn)物。由此得到4.1g黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝26％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.36(m，5H)；5.06(s，2H)；3.47(m，4H)；3.37(m，4H)；2.50(m，8H)；2.35(m，4H)；2.24和2.21(2s，3H)；1.75(m，2H)。
制備例LX1-[3-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-3-氧丙基]哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例LIX所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝65％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.48(m，4H)；2.67(t，4H)；2.48(m，8H)；2.30(t，4H)；2.25和2.22(2s，3H)；1.73(m，2H)。
制備例LXI1-[3-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)丙基]哌嗪將120mg(3.1mM)氫化鋰鋁溶于3ml四氫呋喃(THF)制得懸浮液，加入在10ml THF中溶有800mg(3.1mM)制備例LX所得的化合物的溶液。將該反應(yīng)混合物在溫和溶劑回流下加熱4小時(shí)，再冷卻至室溫。然后向該反應(yīng)混合物中加入200mg芒硝，大約15分鐘后，加入50ml乙酸乙酯。將所得的懸浮液過濾，并將濾液減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(80/20/10；體積/體積/體積)洗脫，從而將所得粗產(chǎn)物純化。由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝34％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.64(t，4H)；2.57(m，4H)；2.49(m，4H)；2.38(t，2H)；2.23(m，6H)；2.21(s，3H)；1.66(quin，2H)；1.52(quin，2H)。
制備例LXII4-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-2-氧乙基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯將10g(87.5mM)N-甲基高哌嗪溶于200ml二氯甲烷中以制備溶液，向其中加入36.6ml三乙基胺。將該混合物冷卻至-78℃，并逐滴加入6.97m1氯乙酰氯。將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1.5小時(shí)，然后加入在10ml二氯甲烷中溶有19.3g(87.6mM)1-哌嗪羧酸的苯甲基酯的溶液。再將該混合物靜置以恢復(fù)至室溫，攪拌15小時(shí)。然后用碳酸鈉溶液水解該中間產(chǎn)物。將該混合物傾析，用水將有機(jī)相洗滌一次，再用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物洗脫(90/10/5；體積/體積/體積)。由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝43％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.36(m，5H)；5.07(s，2H)；3.55(m，2H)；3.44(m，2H)；3.38(m，4H)；3.16(d，2H)；2.60(m，2H)；2.44(m，6H)；2.24和2.22(2s，3H)；1.76(m，2H)。
制備例LXIII1-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-2-氧乙基]哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝60％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.56(m，2H)；3.44(m，2H)；3.10(d，2H)；2.74(dd，4H)；2.61(m，1H)；2.44(m，4H)；2.39(m，3H)；2.25和2.22(2s，3H)；1.78(m，2H)。
制備例LXIV
1-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]哌嗪與制備例LXI的操作類似，以制備例LXIII所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.63(m，8H)；2.49(m，5H)；2.28(m，7H)；2.21(s，3H)；1.66(quin，2H)。
制備例LXV1-(1-氧-2-丙烯基)氮雜環(huán)丁烷與制備例LVIII的操作類似，以氮雜環(huán)丁烷為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物，該產(chǎn)物可以不經(jīng)純化而在以下的制備中使用。
制備例LXVI4-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)-3-氧丙基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例LIX的操作類似，以制備例LXV所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝14％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.34(m，5H)；5.06(s，2H)；4.09(t，2H)；3.80(t，2H)；3.35(m，4H)；2.48(t，2H)；2.33(t，4H)；2.16(m，4H)。
制備例LXVII1-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)-3-氧丙基]哌嗪與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXVI所得的化合物為原料，由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝100％)。
熔點(diǎn)＝50℃制備例LXVIII1-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)丙基]哌嗪與制備例LXI的操作類似，以制備例LXVII所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝30％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.19(m broad，1H)；3.02(t，4H)；2.66(t，4H)；2.25(m，8H)；1.93(quin，2H)；1.36(quin，2H)。
制備例LXIXα-[(二甲基氨基)甲基]-4-哌啶甲醇在50℃將20g(83.6mM)2-[(二甲基氨基)甲基]-4-吡啶甲醇二鹽酸鹽溶于200ml的甲醇。然后在氮?dú)鈿夥罩邢蛟撊芤褐屑尤?g氧化鉑，在50℃、300hPa(3巴)壓力的氫氣中將該混合物攪拌7小時(shí)。通過過濾去除所述催化劑，并將濾液減壓濃縮。將該固態(tài)殘余物加入10ml 10N氫氧化鈉和150ml氯仿中。分離有機(jī)相并用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，再減壓濃縮。由此得到結(jié)晶化油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝87％)。
熔點(diǎn)＝98℃制備例LXX4-(1-吡啶基甲基)哌啶與制備例LXIX的操作類似，以4-(1-吡啶基甲基)吡啶為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物。
制備例LXXI4-[(4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯將827mg(3.54mM)4-氧-1-哌啶羧酸的苯甲基酯、500mg(3.9mM)N-異丙基哌嗪和1.2g(4.25mM)異丙氧基鈦在10ml甲醇中制得混合物。在室溫、攪拌下加入148mg氫硼化鈉。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，然后用20ml水稀釋。將所得的懸浮液過濾，用30ml乙酸乙酯洗滌沉淀物，然后用該乙酸乙酯萃取濾液。用水洗滌所得的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(9/1；體積/體積)洗脫，從而純化該黃色油狀物。由此得到235mg白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝19％)。
熔點(diǎn)＝55℃
制備例LXXII4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]哌啶與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXXI所得的酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝98％)。
熔點(diǎn)＝65℃制備例LXXIII4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例LXXI的操作類似，以N-甲基哌嗪和4-甲酰-1-哌啶羧酸的苯甲基酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝52％)1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.34(m，5H)；5.05(s，2H)；3.98(m，2H)；2.77(m，2H)；2.29(m，8H)；2.19(s，3H)；2.08(d，2H)；1.67(m，3H)；0.95(m，2H)。
制備例LXXIV4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]哌啶與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXXIII所得的酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝77％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.89(m，2H)；2.51(m，2H)；2.28(m，8H)；2.12(s，3H)；2.05(d，2H)；1.55(m，3H)；1.02(m，2H)。
制備例LXXV4-[(1-氮雜環(huán)丁基)甲基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例LXXIII的操作類似，以氮雜環(huán)丁烷為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.34(m，5H)；5.04(s，2H)；3.95(m，2H)；3.06(t，4H)；2.75(m，2H)；2.18(d，2H)；1.94(quin，2H)；1.61(m，2H)；1.38(m，1H)；0.94(m，2H)。
制備例LXXVI4-[(1-氮雜環(huán)丁基)甲基]哌啶與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXXV所得的酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝93％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.06(t，4H)；2.92(m，2H)；2.50(m，2H)；2.15(d，2H)；1.91(quin，2H)；1.59(m，2H)；1.30(m，1H)；1.00(m，2H)。
制備例LXXVII4-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例LXXIII的操作類似，以二甲基胺為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.35(m，5H)；5.05(s，2H)；3.97(m，2H)；2.79(m，2H)；2.09(s，6H)；2.02(d，2H)；1.68(d，2H)；1.61(m，1H)；0.96(m，2H)。
制備例LXXVIII4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶與制備例XXXV的操作類似，以制備例LXXVII所得的酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝90％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.91(m，2H)；2.43(m，2H)；2.08(s，6H)；2.01(d，2H)；1.59(m，2H)；1.49(m，1H)；0.96(dq，2H)。
制備例LXXIX4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXIII的操作類似，以N-乙基哌嗪和4-甲酰-1-哌啶羧酸的叔丁基酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.90(m，2H)；2.67(m，2H)；2.29(m、10H)；2.09(d，2H)；1.63(m，3H)；1.38(s，9H)；0.96(t，3H)；0.85(m，2H)。
制備例LXXX4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]哌啶與制備例XXIX的操作類似，以制備例LXXIX所得的酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝76％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.95(m，2H)；2.51(m，2H)；2.42(m，10H)；2.05(d，2H)；1.54(m，3H)；1.03(m，2H)；0.99(t，3H)。
制備例LXXXI4-[(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXIX的操作類似，以N-甲基-高哌嗪為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ無1H NMR制備例LXXXII4-[(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)甲基]哌啶與制備例XXIX的操作類似，以制備例LXXXI所得的酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝23％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.03(m，2H)；2.57(m，5H)；2.50(m，5H)；2.25(s，2H)；2.22(s，3H)；1.68(m，4H)；1.63(m，1H)；1.08(m，2H)。
制備例LXXXIII4-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXI的操作類似，以N-甲基-高哌嗪和4-氧-1-哌啶羧酸的叔丁基酯為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝36％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.15(m，2H)；2.82(m，4H)；2.70(m，7H)；2.42(s，3H)；1.87(m，2H)；1.98(m，2H)；1.45(s，9H)；1.40(m，2H)。
制備例LXXXIV4-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)哌啶三鹽酸鹽將409mg(1.37mM)制備例LXXXIII所得的化合物溶于1ml甲醇中，并加入27ml 2.3N的氯化氫的乙酸乙酯溶液。將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，然后減壓濃縮。由此得到淺褐色泡沫狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.88(m，4H)；3.62(m，1H)；3.43(m，6H)；2.94(m，2H)；2.82(s，3H)；2.31(m，4H)；2.10(m，2H)。
制備例LXXXV4-(4-環(huán)丙基-1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例LXXI的操作類似，以N-環(huán)丙基哌嗪為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝62％)。
熔點(diǎn)＝64℃制備例LXXXVI4-(4-環(huán)丙基-1-哌嗪基)哌啶與制備例LXXII的操作類似，以制備例LXXXV所得的酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝90％)。
熔點(diǎn)＝107℃制備例LXXXVII4-[4-(1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例LXXI的操作類似，以N-叔丁基哌嗪為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝50％)。
熔點(diǎn)＝84℃制備例LXXXVIII4-[4-(1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪基]哌啶與制備例LXXII的操作類似，以制備例LXXXVII所得的酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝75％)。
熔點(diǎn)＝82℃制備例LXXXIX4-(4-哌啶基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將41g(0.17M)4，4′-聯(lián)哌啶二鹽酸鹽溶于250ml乙醇和250ml 2N的氫氧化鈉中以制備溶液。在0℃緩慢加入在100ml乙醇中溶有18.5g(0.085M)碳酸叔丁酯的溶液。將該反應(yīng)混合物在10℃攪拌1小時(shí)，然后在減壓下用蒸發(fā)器去除乙醇。殘余水相用氯化鈉飽和，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥所得的有機(jī)相，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(8/2/0.4；體積/體積/體積)洗脫，從而純化該粗產(chǎn)物。由此得到16.5g白色固態(tài)的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝72％)。
熔點(diǎn)＝70℃～71℃制備例XC4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXI的操作類似，以制備例LXXXIX所得的酯和乙醛為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝87％)。
熔點(diǎn)＝68℃～70℃制備例XCI4-(1-乙基-4-哌啶基)哌啶二鹽酸鹽與制備例LXXXIV的操作類似，以制備例XC所得的酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝100％)。
熔點(diǎn)＝280℃制備例XCII4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XC的操作類似，以制備例LXXXIX所得的酯和丙酮為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝69％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.10(m，2H)；3.52(m，1H)；3.47(m，2H)；2.55(m，4H)；1.88(m，4H)；1.85(m，4H)；1.45(s，9H)；1.30(d，6H)；1.12(m，2H)。
制備例XCIII4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]哌啶二鹽酸鹽與制備例LXXXIV的操作類似，以制備例XCII所得的酯為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝89％)。
熔點(diǎn)＝250℃制備例XCIV4-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將150mg(0.56mM)由制備例LXXXIX所得的化合物溶于5ml甲醇、320μl乙酸和200mg 3分子篩，然后加入562μl(2.79mM)1-乙氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)環(huán)丙烷和141mg(2.23mM)氫硼化鈉。將該反應(yīng)混合物加熱，溫和回流20小時(shí)，然后冷卻、過濾。將該濾液減壓濃縮，將蒸發(fā)所得的殘余物用20ml乙酸乙酯吸收。用2N的氫氧化鈉溶液洗滌該有機(jī)相，再用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到110mg白色粉末狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝64％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ4.10(m，2H)；3.05(m，4H)；2.65(t，2H)；2.09(t，2H)；1.67(m，4H)；1.55(m，1H)；1.45(s，9H)；1.22(m，6H)；0.47(m，4H)。
制備例XCV4-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)哌啶二鹽酸鹽與制備例LXXXIV的操作類似，以制備例XCIV所得的酯為原料，由此得到白色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ10.50(m broad、1H)；8.80(m broad，2H)；3.45(m，2H)；3.16(m，2H)；2.81(m，2H)；2.73(m，3H)；1.90(m，4H)；1.60(m，2H)；1.35(m，4H)；1.10(m，2H)；0.78(m，2H)。
制備例XCVI4-[2-(4-哌啶基)乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXXIX的操作類似，以4，4′-乙烯基二哌啶鹽酸鹽為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝39％)。
熔點(diǎn)＝92～94℃制備例XCVII4-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]哌啶將307mg(1.04mM)由制備例XCVI所得的酯溶于20ml無水四氫呋喃(THF)中以制備溶液，分批加入157mg(4.14mM)氫化鋰鋁。將該反應(yīng)混合在70℃攪拌10小時(shí)，然后冷卻，并用30ml THF稀釋。加入200mg芒硝，并將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾。將濾液減壓濃縮，得到235mg白色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.16(s，2H)；2.80(m，2H)；2.70(m，2H)；2.38(t，2H)；2.10(s，3H)；1.76(m，2H)；1.58(m，3H)；1.42(m，1H)；1.11(m，8H)；0.94(m，2H)。
制備例XCVIII4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]吡啶在試管中，將2ml(19mM)4-乙烯基吡啶、3.16ml(28.5mM)N-甲基哌嗪和200μl乙酸混入12ml乙醇中。將該試管封閉并在微波爐中在160℃加熱10分鐘。冷卻后，緩慢加入20ml 0.5N的氫氧化鈉，并用二氯甲烷萃取該混合物。將分離得的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝86％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.43(dd，2H)；7.25(dd，2H)；2.73(t，2H)；2.52(m，2H)；2.48(m，4H)；2.30(m，4H)；2.13(s，3H)。
與制備例XCVIII的操作類似，可制得以下吡啶衍生物制備例IC4-[2-(1-哌啶基)乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝52％)1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.43(dd，2H)；7.24(dd，2H)；2.73(t，2H)；2.49(m，2H)；2.37(t，2H)；1.43(m，6H)。
制備例C4-[2-[(甲基)(1-甲基乙基)氨基]乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝10％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.49(d，2H)；7.16(d，2H)；2.76(hep、1H)；2.65(t，2H)；2.56(d，2H)；2.15(s，3H)；0.90(d，6H)。
制備例CI4-[2-(4-嗎啉基)乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝72％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.44(dd，2H)；7.26(dd，2H)；3.05(dd，4H)；2.75(t，2H)；2.53(m，2H)；2.41(dd，2H)。
制備例CII4-[2-(1-氮雜環(huán)丁基)乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.43(d，2H)；7.22(d，2H)；3.07(t，4H)；2.53(m，4H)；1.91(quin，2H)。
制備例CIII
(甲基)[2-(4-吡啶基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯黃色油狀物(產(chǎn)率＝83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.45(d，2H)；7.21(d，2H)；3.42(t，2H)；2.76(t，2H)；2.75(s，3H)；1.23(s，9H)。
制備例CIV4-[2-[(甲基)(乙基)氨基]乙基]吡啶無色油狀物(產(chǎn)率＝51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.50(d，2H)；7.25(d，2H)；2.73(t，2H)；2.55(t，2H)；2.43(q，2H)；2.23(s，3H)；0.90(t；3H)。
制備例CV4-[2-(二乙基氨基)乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝30％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.43(dd，2H)；7.24(dd，2H)；2.65(m，4H)；2.40(q，4H)；0.93(t，6H)。
制備例CVI4-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]吡啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝52％)1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.43(d，2H)；7.25(d，2H)；2.71(m，8H)；2.50(m，4H)；2.22(s，3H)；1.68(m，2H)。
制備例CVII4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]哌啶與制備例LXIX的操作類似，以制備例XCVIII所得的化合物為原料，由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝80％)。
熔點(diǎn)＝111～112℃
制備例CVIII4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶與制備例CVII的操作類似，以4-[2-(二甲基氨基)乙基]吡啶為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.86(2H)；2.39(dt，2H)；2.18(dd，2H)；2.08(s，6H)；1.54(dm，2H)；1.27(m，3H)；0.96(m，2H)。
制備例CIX4-[2-(1-吡啶基)乙基]哌啶與制備例CVII的操作類似，以4-[2-(1-吡啶基)乙基]吡啶為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.86(dm，2H)；2.38(m，8H)；1.64(m，4H)；1.54(dm，2H)；1.32(m，3H)；0.96(dq，2H)。
與制備例CVII的操作類似，以制備例IC～CVI所得的化合物為原料，制得以下哌啶衍生物制備例CX4-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.10(dm，2H)；2.67(dt，2H)；2.27(m，6H)；1.70(m，2H)；1.47(m，5H)；1.35(m，4H)；1.23(m，2H)。
制備例CXI4-[2-[(甲基)(1-甲基乙基)氨基]乙基]哌啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝96％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.10(d，2H)；2.77(m，1H)；2.60(m，2H)；2.35(t，2H)；2.10(s，3H)；1.72(m，2H)；1.34(m，1H)；1.29(t，2H)；1.23(m，2H)；0.91(d，6H)。
制備例CXII4-[2-(4-嗎啉基)乙基]哌啶無色油狀物(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.54(t，4H)；2.86(dt，2H)；2.39(dt，2H)；2.28(m，4H)；2.25(t，2H)；1.54(dm，2H)；1.31(m，3H)；0.97(m，2H)。
制備例CXIII4-[2-(1-氮雜環(huán)丁基)乙基]哌啶無色油狀物(產(chǎn)率＝74％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.16(t，4H)；3.12(m，2H)；2.65(m，2H)；2.35(t，2H)；1.94(quin，2H)；1.85(m，2H)；1.35(m，1H)；1.23(t，2H)；1.15(m，2H)。
制備例CXIV(甲基)[2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯無色油狀物(產(chǎn)率＝64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.16(t，2H)；2.89(dm，2H)；2.73(s，3H)；2.40(t，2H)；1.38(s，9H)；1.35(m，2H)；0.96(m，2H)。
制備例CXV4-[2-[(甲基)(乙基)氨基]乙基]哌啶無色油狀物(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.13(m，2H)；2.68(m，2H)；2.32(m，4H)；2.11(s，3H)；1.85(m，2H)；1.51(m，1H)；1.34(t，2H)；1.24(m，2H)；0.96(t，3H)。
制備例CXVI4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝87％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.87(dm，2H)；2.40(m，8H)；1.54(dm，2H)；1.26(m，3H)；0.98(m，2H)；0.91(t，6H)。
制備例CXVII4-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]哌啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO).□2.89(d，2H)；3.05(m，2H)；2.58(m，4H)；2.49(m，4H)；2.46(m，4H)；2.21(s，3H)；1.66(m，2H)；1.64(m，2H)；1.28(m，3H)；0.99(m，2H)。
制備例CXVIII4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXXIX的操作類似，以β，β-二甲基-4-哌啶乙醇為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.41(t、1H)；3.98(d，2H)；3.13(d，2H)；2.51(m，2H)；1.50(d，2H)；1.38(s，9H)；1.33(m，1H)；1.04(m，2H)；0.93(s，6H)。
制備例CXIX4-(1，1-二甲基-2-氧乙基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將68μl(0.77mM)草酰氯溶于6ml無水二氯甲烷中制備溶液。在-70℃加入82.5μl二甲基亞砜，15分鐘后，加入在4ml二氯甲烷中溶有100mg(0.39mM)制備例CXVIII所得醇的溶液。5分鐘后，再加入270μl三乙基胺。將該混合物在-70℃攪拌5分鐘，再靜置恢復(fù)至室溫。加入25ml乙酸乙酯后，用10％的碳酸氫鈉溶液洗滌該有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(85/15；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到80mg無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝80％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ9.44(s、1H)；3.96(d，2H)；2.59(m，2H)；1.69(m，1H)；1.50(m，2H)；1.38(s，9H)；1.07(m，2H)；0.93(s，6H)。
制備例CXX4-[2-(1-氮雜環(huán)丁基)-1，1-二甲基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例LXXI的操作類似，以制備例CXIX所得的化合物和氮雜環(huán)丁烷為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.96(d，2H)；3.13(t，4H)；2.51(m，2H)；2.16(s，2H)；1.92(quin，2H)；1.55(d，2H)；1.39(s，9H)；1.35(m，1H)；1.05(m，2H)；0.70(s，6H)。
制備例CXXI4-[2-(1-氮雜環(huán)丁基)-1，1-二甲基乙基]哌啶雙(三氟乙酸)鹽在3ml二氯甲烷中，將520mg(1.75mM)由制備例CXX制得的化合物與3ml三氟乙酸及380μl苯甲醚混合。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘余物用20ml甲苯吸收，再一次減壓濃縮。將粗產(chǎn)物在4ml乙醚中研磨得到固體，通過過濾、干燥分離該固體。由此得到683mg目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝92％)。
熔點(diǎn)＝138℃～140℃制備例CXXII4-[2-(4-嗎啉基)-1，1-二甲基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例CXX的操作類似，以嗎啉為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝12％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ3.97(d，2H)；3.53(t，4H)；2.57(m，2H)；2.41(t，4H)；2.10(s，2H)；1.60(d，2H)；1.38(s，9H)；1.29(m，1H)；1.05(m，2H)；0.77(s，6H)。
制備例CXXIII4-[2-(4-嗎啉基)-1，1-二甲基乙基]哌啶雙(三氟乙酸)鹽與制備例CXXI的操作類似，以制備例CXXII為所得的化合物原料，由此得到淺黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝69％)。
熔點(diǎn)＝158℃～160℃制備例CXXIV4-[2-(1-哌啶基)-1，1-二甲基乙基]吡啶使70g(0.58M)4-異丙基吡啶、250g(2M)哌啶鹽酸鹽和85g多聚甲醛在600ml 95％乙醇中形成懸浮液，將此懸浮液在回流下保持48小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物用650ml 3N氫氧化鈉吸收，用250ml乙酸乙酯萃取三次。用氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。在1mm Hg壓力下真空蒸餾該粗產(chǎn)物，并將在80℃～125℃間收集的餾分通過硅膠色譜法用甲苯/異丙醇混合物(9/1；體積/體積)洗脫，從而純化。由此得到21.4g澄清黃色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，2H)；7.32(d，2H)；2.53(s，2H)；2.20(t，4H)；1.39(m，4H)；1.36(m，2H)；1.29(s，6H)，制備例CXXV4-[2-(1-哌啶基)-1，1-二甲基乙基]哌啶與制備例CVII的操作類似，以制備例CXXIV所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝33％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.94(dm，2H)；2.37(m，6H)；2.03(s，2H)；1.45(m，6H)；1.32(m，2H)；1.18(m，1H)；1.05(m，2H)；0.74(s，6H)。
與制備例CXXIV和CXXV的操作類似，得到以下兩種化合物
制備例CXXVI4-[2-(1-吡啶基)-1，1-二甲基乙基]哌啶黃色油狀物(產(chǎn)率＝72％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.97(d，2H)；2.55(m，4H)；2.48(m，2H)；2.26(s，2H)；1.66(m，4H)；1.62(d，2H)；1.29(m，1H)；1.03(m，2H)；0.77(s，6H)。
制備例CXXVII4-[2-(二乙基氨基)-1，1-二甲基乙基]哌啶無色油狀物(產(chǎn)率＝79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ無1H NMR制備例CXXVIIIN，1-二甲基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-4-哌啶胺與制備例LXXI的操作類似，以N-甲基-4-哌啶酮和1-苯甲基-4-(甲基氨基)哌啶為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.28(m，5H)；3.41(s，2H)；2.76(m，4H)；2.40(m，2H)；2.12(s，3H)；2.10(s，3H)；1.90(dt，2H)；1.81(dt，2H)；1.57(dm，4H)；1.44(m，4H)。
制備例CXXIXN，1-二甲基-N-(4-哌啶基)-4-哌啶胺將980mg(3.25mM)由制備例CXXVIII所得的化合物溶于60ml甲醇中制備溶液，并加入150mg 10％負(fù)載于碳上的鈀。在室溫、壓力為50PSI(3.5巴，或3450hPa)的氫氣中將該混合物攪拌10小時(shí)，通過過濾去除該催化劑并將濾液減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(97/3/0.3；體積/體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝29％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ2.94(d，2H)；2.76(d，2H)；2.43(m，4H)；2.12(s，3H)；2.10(s，3H)；1.81(m，2H)；1.76(m，4H)；1.45(m，2H)；1.30(m，2H)。
制備例CXXX4-[2-氧-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]吡啶將3g(17.3mM)(4-吡啶基)乙酸溶于50ml四氫呋喃(THF)中制備溶液，在室溫下逐滴加入在50ml THF中溶有3.4g(20.7mM)二咪唑酮的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌8小時(shí)，再加入在20ml THF中溶有1.73g(17.3mM)N-甲基哌嗪的溶液。將該反應(yīng)混合物在溶劑回流下加熱2小時(shí)，然后減壓濃縮。將蒸發(fā)所得的殘余物用80ml 3N的氫氧化鈉吸收，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥該有機(jī)相并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝28％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；3.75(s，2H)；3.46(t，2H)；2.23(t，4H)；2.15(3H)，制備例CXXXI4-[2-氧-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]哌啶與制備例CVII的操作類似，以制備例CXXX所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝59％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ3.42(t，4H)；3.28(m，2H)；2.87(dt，2H)；2.41(dt，2H)；2.24(m，6H)；2.16(s，3H)；1.71(m，1H)；1.54(dm，2H)；1.06(dq，2H)。
與實(shí)施例3和4的操作類似，以上述得到的酸和胺為原料(或文獻(xiàn)中已知的胺)，可制得以下本發(fā)明的化合物
實(shí)施例16N-[2-[2-[4-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽淺褐色固體(產(chǎn)率＝34％)。
熔點(diǎn)＝82℃實(shí)施例17N-[2-[2-[4-(1-甲基-3-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝36％)。
熔點(diǎn)＝60～65℃實(shí)施例18N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝51％)。
熔點(diǎn)＝185℃實(shí)施例19N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝42％)。
熔點(diǎn)＝141℃實(shí)施例20N-[2-[2-[4-[(1-甲基-2-咪唑基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝45％)。
熔點(diǎn)＝60℃～65℃實(shí)施例21N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝48％)。
熔點(diǎn)＝206℃實(shí)施例22N-[2-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝26％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例23N-[2-[2-[4-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝73％)。
熔點(diǎn)＝96℃實(shí)施例24N-[2-[2-[4-[3-(1-吡啶基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝63％)。
熔點(diǎn)＝65℃實(shí)施例25N-[2-[2-[4-[3-(1-吡啶基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽米色固體(產(chǎn)率＝61％)。
熔點(diǎn)＝55℃實(shí)施例26N-[2-[2-[4-(8-環(huán)丙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝81％)。
熔點(diǎn)＝75℃實(shí)施例27N-[2-[2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝64％)。
熔點(diǎn)＝185℃實(shí)施例28N-[2-[2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝51％)。
熔點(diǎn)＝160℃實(shí)施例29N-[2-[2-[4-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝60％)。
熔點(diǎn)＝112℃～114℃實(shí)施例30N-[2-[2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-(1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝60％)。
熔點(diǎn)＝168℃實(shí)施例31N-[2-[2-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽淺褐色固體(產(chǎn)率＝48％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.53(s，2H)；4.05(s，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.39(m，2H)；3.29(m，2H)；3.22(t，2H)；3.12(m，2H)；2.70(s，3H)；2.62(q，2H)；2.53(s，6H)；2.48(m，4H)；2.29(m，3H)；1.77(m，2H)；1.52(m，2H)；1.07(t，2H)。
實(shí)施例32N-[2-[2-[4-[1-(1，1-二甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝41％)。
熔點(diǎn)＝230℃實(shí)施例33N-[2-[2-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽黃色固體(產(chǎn)率＝62％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例34N-[2-[2-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝78％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例35N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝69％)。
熔點(diǎn)＝125℃實(shí)施例36N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽米色固體(產(chǎn)率＝62％)。
熔點(diǎn)＝90℃實(shí)施例37N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝56％)。
熔點(diǎn)＝53℃實(shí)施例38N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-(1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝41％)。
熔點(diǎn)＝170℃實(shí)施例39N-[2-[2-[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝81％)。
熔點(diǎn)＝130℃實(shí)施例40N-[2-[2-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽米色固體(產(chǎn)率＝60％)。
熔點(diǎn)＝65℃實(shí)施例41N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧1-乙氧基]乙基]-2，4-二氯-6-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝46％)。
熔點(diǎn)＝202℃實(shí)施例42N-[2-[2-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝68％)。
熔點(diǎn)＝96℃～98℃實(shí)施例43N-[2-[2-[4-((3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-甲基-2，6-二氯苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝36％)。
熔點(diǎn)＝75℃～79℃與實(shí)施例2的操作類似，以上述所得的酸和胺(或文獻(xiàn)中已知的胺)為原料，通過采用適于使純化的堿性化合物成鹽的酸，根據(jù)本發(fā)明可制得以下化合物實(shí)施例44N-[2-[2-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝37％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.70(m broad，1H)；6.75(s，2H)；4.10(s，2H)；3.80(s，3H)；3.76(m，4H)；3.70(t、1H)；3.61(t，2H)；3.28(m，4H)；2.27(s，6H)；2.57(s，6H)；2.28(dm，4H)；1.47(s，6H)；1.38(s，6H)。
實(shí)施例45N-[2-[2-[4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝30％)。
熔點(diǎn)＝204℃實(shí)施例46N-[2-[2-[4-(8-乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝27％)。
熔點(diǎn)＝132℃實(shí)施例47N-[2-[2-[4-[3-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝45％)。
熔點(diǎn)＝169℃
實(shí)施例48N-[2-[2-[4-[8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝35％)。
熔點(diǎn)＝132℃實(shí)施例49N-[2-[2-[4-[3-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-3-氧-丙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝35％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.76(s，2H)；4.15(s，2H)；3.84(s，3H)；3.82(m，6H)；3.65(t，2H)；3.62(m，2H)；3.44(t，2H)；3.36(m、10H)；2.90(t，2H)；2.87(s，3H)；2.77(s，3H)；2.61(s，6H)；2.18(m，2H)。
實(shí)施例50N-[2-[2-[4-[2-(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺三反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝8％)。
熔點(diǎn)＝176℃與實(shí)施例5和4的操作類似，以上述所得的酸為原料，得到以下本發(fā)明的兩種化合物實(shí)施例51N-[2-[2-[4-((3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝37％)。
熔點(diǎn)＝72℃[αD25]＝-11.4°(c＝0.5；CH3OH)實(shí)施例52N-[2-[2-[4-((3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N-乙基-2，6-二甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝32％)。
熔點(diǎn)＝70℃[αD25]＝-11°(c＝0.5；CH3OH)與實(shí)施例1的操作類似，以制備例III所得的酸和1-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪為原料，得到以下本發(fā)明的化合物實(shí)施例53N-[2-[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色糊狀固體(產(chǎn)率＝77％)。
1H NMR(3O0MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；6.60(s，2H)；4.02(s，2H)；3.80(s，3H)；3.54(t，2H)；3.46(m，2H)；3.32(m，2H)；3.26(t，2H)；2.96(m，6H)；2.74(s，3H)；2.62(t，2H)；2.57(s，6H)；2.41(m，4H)；1.16(t，6H)。
制備例CXXXII[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]乙酸1，1-二甲基乙基酯與制備例II的操作類似，以2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙醇為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝35％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.26(m，5H)；3.96(s，2H)；3.57(t，2H)；3.49(s，2H)；2.49(m，2H)；2.14(s，3H)；1.40(s，9H)。
制備例CXXXIII[2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙氧基]乙酸鋰鹽將1g(3.58mM)由制備例CXXXII所得的化合物溶于10ml四氫呋喃中得到溶液，在165mg氧化鋰和3ml水存在的情況下，將該溶液在回流溶劑下加熱8小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到無色泡沫狀目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.26(m，5H)；3.59(s，2H)；3.53(t，2H)；3.48(s，2H)；2.50(t，2H)；2.12(s，3H)。
制備例CXXXIVN-甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]-苯甲胺與實(shí)施例5的操作類似，以制備例CXXXIII所得的鹽和1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝24％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.26(m，5H)；4.09(s，2H)；3.54(t，2H)；3.49(s，2H)；3.37(m，4H)；2.78(m，2H)；2.53(t，2H)；2.43(m，4H)；2.41(s，3H)；2.11(s，3H)；2.07(m，1H)；1.80(dt，2H)；1.65(dm，2H)；1.39(dq，2H)。
制備例CXXXVN-甲基-2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙胺與制備例XXXV的操作類似，以制備例CXXXIV所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.16(s，2H)；3.55(t，2H)；3.49(m，1H)；3.39(m，2H)；3.33(m，2H)；2.77(t，4H)；2.43(m，2H)；2.38(s，3H)；2.16(m，2H)；2.12(s，3H)；1.82(dt，2H)；1.67(dm，2H)；1.38(dq，2H)。
制備例CXXXVI2，6-二氯-4-氟苯磺酰氯在-15℃將在50ml二氯甲烷中溶有4.75g(25mM)2，6-二氯-4-氟苯胺的溶液加入4.75ml三氟化硼醚合物中。加入5ml四氫呋喃以溶解所形成的沉淀物，然后，緩慢加入在25ml二氯甲烷中溶有3.6ml亞硝酸叔丁酯的溶液。將該反應(yīng)混合物在-15℃攪拌10分鐘，然后在+5℃攪拌20分鐘。加入200ml戊烷，在0℃持續(xù)攪拌30分鐘，將沉淀物過濾掉。干燥后，得到7.2g重氮鹽。將該鹽溶30ml乙腈中，在10℃將該溶液加入在90ml乙酸中溶有二氧化硫的溶液的混合物中，所述混合物中已經(jīng)加入了1.4g無水氯化銅(II)和23ml濃鹽酸。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將蒸發(fā)所得的殘余物用60ml二氯甲烷吸收，通過過濾去除該不溶性鹽。將該濾液減壓濃縮，得到4.71g橙色結(jié)晶狀目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝71％)。
熔點(diǎn)＝57℃實(shí)施例54N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，6-二氯-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺與制備例I的操作類似，以制備例CXXXV和CXXXVI所得的化合物為原料，由此得到淺黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝73％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.73(d，2H)；4.08(s，2H)；3.58(t，2H)；3.45(t，2H)；3.40(m，2H)；3.30(m，2H)；2.93(s，3H)；2.78(m，2H)；2.41(m，4H)；2.13(m，1H)；2.11(s，3H)；1.81(t，2H)；1.75(m，2H)；1.40(m，2H)。
實(shí)施例55N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，6-二氯-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽與實(shí)施例4的操作類似，以實(shí)施例54所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝76％)。
熔點(diǎn)＝152～155℃與實(shí)施例54和55的操作類似，以具有多種取代基的苯磺酰氯為原料，得到以下本發(fā)明的化合物實(shí)施例56N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-溴-2，6-二氯-N-甲基-苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝37％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.97(s，2H)；4.07(s，2H)；3.58(t，2H)；3.45(t，2H)；3.43(m，2H)；2.99(s，3H)；2.74(m，2H)；2.42(m，4H)；2.14(m，1H)；2.13(s，3H)；1.81(t，2H)；1.76(m，2H)；1.44(m，2H)。
實(shí)施例57N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-溴-2，6-二氯-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝87％)。
熔點(diǎn)＝194℃實(shí)施例58N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，4，6-三氯-N-甲基-苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88(s，2H)；4.08(s，2H)；3.58(t，2H)；3.44(t，2H)；3.38(m，4H)；2.94(s，3H)；2.78(m，2H)；2.42(m，4H)；2.17(m，1H)；2.11(s，3H)；1.81(t，2H)；1.76(m，2H)；1.44(m，2H)。
實(shí)施例59N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，4，6-三氯-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝82％)。
熔點(diǎn)＝194℃實(shí)施例60N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，4-二氯-6-甲基-N-甲基-苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝61％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.70(d、1H)；7.56(d、1H)；4.07(s，2H)；3.57(t，2H)；3.37(m，2H)；3.30(s，4H)；2.85(s，3H)；2.74(m，2H)；2.62(s，3H)；2.42(m，4H)；2.13(m，1H)；2.11(s，3H)；1.81(t，2H)；1.77(m，2H)；1.43(m，2H)。
實(shí)施例61N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-2，4-二氯-6-甲基-N-甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝87％)。
熔點(diǎn)＝190℃實(shí)施例62N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-N-甲基-苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝34％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.83(s、1H)；4.03(s，2H)；3.84(s，3H)；3.52(t，2H)；3.35(m，2H)；3.35(m，2H)；3.18(t，2H)；2.73(m，2H)；2.69(s，3H)；2.57(s，3H)；2.42(s，3H)；2.41(t，4H)；2.12(s，3H)；2.10(m，1H)；2.08(s，3H)；1.81(m，2H)；1.66(m，2H)；1.38(m，2H)。
實(shí)施例634-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-氧-乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝71％)。
熔點(diǎn)＝180℃制備例CXXXVII4-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯與實(shí)施例5的操作類似，以N-Boc-哌嗪為原料，由此得到的目標(biāo)產(chǎn)物可用于下一步驟而不必專門進(jìn)行純化。
制備例CXXXVIII4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例XXIX的操作類似，以制備例CXXXVII所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.04(s，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.30(m，2H)；3.23(t，4H)；2.70(s，3H)；2.60(t，4H)；2.53(s，6H)。
制備例CXXXIX4-(3-氧丙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯將在10ml二氯甲烷(DCM)中溶有0.81ml二甲基亞砜的溶液冷卻至-50℃，向其中加入在1.5ml DCM中溶有0.42ml(4.8mM)草酰氯的溶液。將該混合物在-60℃攪拌10分鐘，然后，在此溫度下，逐滴加入在6mlDCM中溶有1.21g(4.4mM)4-(3-羥基丙基)哌啶羧酸的苯甲基酯的溶液。將該反應(yīng)混合物在-50℃攪拌30分鐘，然后逐滴加入3ml三乙基胺，然后將其溫度在2小時(shí)內(nèi)升至室溫。用25ml N鹽酸水解該混合物并用DCM萃取。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(75/25；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.66(s、1H)；7.35(m，5H)；5.05(s，2H)；3.98(m，2H)；2.75(m，2H)；2.44(m，2H)；1.64(q，2H)；1.63(m，2H)；1.37(m，1H)；1.02(m，2H)。
制備例CXL4-[3-[4-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-1-哌嗪基]丙基]-1-哌啶羧酸苯基甲基酯與制備例XXVIII的操作類似，以制備例CXXXVIII和CXXXIX所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.40(m，5H)；6.81(s，2H)；5.05(s，2H)；4.33(s，2H)；3.96(m，2H)；3.79(s，3H)；3.55(t，2H)；3.37(m，2H)；3.30(m，2H)；3.19(t，2H)；2.71(m，2H)；2.69(s，3H)；2.52(s，6H)；2.25(m，6H)；1.65(m，2H)；1.42(m，3H)；1.20(m，2H)；1.00(m，2H)。
實(shí)施例644-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-[3-(4-哌啶基)丙基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例XXXV的操作類似，以制備例CXL所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝62％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.05(s，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.30(m，4H)；3.19(t，2H)；2.88(m，2H)；2.69(s，3H)；2.50(s，6H)；2.44(m，2H)；2.27(m，6H)；1.57(m，2H)；1.41(m，3H)；1.17(m，2H)；0.97(m，2H)。
實(shí)施例654-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例XXVIII的操作類似，以實(shí)施例64所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝90％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.05(s，2H)；3.80(s，3H)；3.53(t，2H)；3.38(m，2H)；3.24(t，2H)；3.18(m，2H)；2.72(m，2H)；2.69(s，3H)；2.50(s，6H)；2.28(m，6H)；2.11(s，2H)；1.78(m，2H)；1.60(m，2H)；1.45(m，2H)；1.15(m，5H)。
實(shí)施例664-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-[3-(1-甲基-4-哌啶基)丙基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽與實(shí)施例4的操作類似，以實(shí)施例65所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝98％)。
熔點(diǎn)＝50℃制備例CXLI4-[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與制備例XXVIII的操作類似，以N-苯甲基哌嗪和N-Boc-4-哌啶酮為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(m，5H)；4.15(m，2H)；3.52(s，2H)；2.61(m，11H)；1.81(m，2H)；1.44(s，9H)；1.41(m，2H)。
制備例CXLII4-(1-哌嗪基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯將15.5g(43.1mM)由制備例CXLI制得的化合物溶于46ml乙醇中制備溶液，再加入3.1g氫氧化鈀，使反應(yīng)器內(nèi)變成惰性環(huán)境后，加入17.7g(215mM)環(huán)己烯。將該反應(yīng)混合物在50℃攪拌6小時(shí)，然后冷卻、過濾。減壓濃縮該濾液，從而得到10.02g無色油狀目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝86％)。
1HNMR(300MHz，CDCL3)δ4.12(m，2H)；2.92(m，4H)；2.69(m，2H)；2.55(t，4H)；2.36(m，1H)；1.79(m，2H)；1.45(s，9H)；1.38(m，2H)。
制備例CXLIII4-[4-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠-甲基氨基乙氧基]乙?；鵠-1-哌嗪基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯與實(shí)施例3的操作類似，以制備例III和CXLII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝32％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.07(m，2H)；4.00(s，2H)；3.80(s，3H)；3.54(t，2H)；3.43(m，2H)；3.26(m，4H)；2.74(s，3H)；2.69(m，2H)；2.57(s，6H)；2.44(m，4H)；2.34(m，1H)；1.71(m，2H)；1.41(s，9H)；1.29(m，2H)。
實(shí)施例674-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽將140mg(0.24mM)由制備例CXLIII制得的化合物溶于1ml二氯甲烷和0.7ml三氟乙酸中制得混合物。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮。將蒸發(fā)后的殘余物用3ml水吸收，凍干。由此得到160mg白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝95％)。
熔點(diǎn)＝62℃制備例CXLIV4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯將1g(4.9mM)2-硝基-5-溴代吡啶和917mg(4.9mM)N-Boc-哌嗪溶于10ml二甲基甲酰胺中制得溶液，加入1.02g(7.4mM)碳酸鉀。將該反應(yīng)混合物在120℃攪拌36小時(shí)，然后冷卻。然后加入50ml水，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用甲苯/異丙醇混合物(98/2；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝33％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ8.24(d，1H)；8.17(d，1H)；7.46(dd，1H)；3.50(m，8H)；1.42(s，9H)。
制備例CXLV1-(6-硝基-3-吡啶基)哌嗪雙(三氟乙酸)鹽與實(shí)施例67的操作類似，以制備例CXLIV所得的化合物為原料，由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝97％)。
熔點(diǎn)＝188℃～190℃制備例CXLVI4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(6-硝基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺與實(shí)施例3的操作類似，以制備例III和CXLV所得的化合物為原料，由此得到黃色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝82％)。
熔點(diǎn)＝118℃～120℃實(shí)施例684-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(6-氨基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺將580mg(1.11mM)由制備例CXLVI制得的化合物溶于20ml甲醇中制得懸浮液，加入58mg 10％的負(fù)載于碳上的鈀。在室溫、大氣壓的氫氣中將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后過濾并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到黃色糊狀固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝81％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.61(d，1H)；7.17(dd，1H)；6.80(s，2H)；6.40(dd，1H)；5.43(s，2H)；4.11(s，2H)；3.79(s，3H)；3.55(m，4H)；3.44(m，2H)；3.24(t，2H)；2.87(m，4H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)。
實(shí)施例694-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(6-氨基-3-吡啶基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽與實(shí)施例4的操作類似，以實(shí)施例68所得的化合物為原料，由此得到淺褐色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝97％)。
熔點(diǎn)＝194℃～196℃實(shí)施例70N-[2-[2-[4-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺三氟乙酸鹽將460mg接枝有環(huán)己基碳二亞胺官能團(tuán)的聚苯乙烯樹脂在5mlDCM中放置20分鐘。通過過濾去除溶劑，然后加入在3ml DCM中溶有100mg(0.31mM)[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]-乙氧基]乙酸的溶液、37mg(0.20mM)4-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基乙基]和2mgHOAT(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)。將該混合物攪拌4小時(shí)，通過過濾分離除去所述樹脂，并用4ml DCM洗滌。用50mg Amberlite IRA 400樹脂(OH-)將合并的有機(jī)相處理3小時(shí)，再用100mg異氰酸酯接枝的聚苯乙烯樹脂處理1小時(shí)。通過過濾去除該樹脂，并減壓濃縮該濾液。將所得的產(chǎn)物用0.5ml乙腈吸收，加入6ml1％的三氟乙酸水溶液。過濾該混合物并凍干。由此得到59mg非結(jié)晶固態(tài)的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝48％)。
熔點(diǎn)＝60℃1H NMR(250MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.50(m，1H)；4.06(m，2H)；3.80(s，3H)；3.78(m，1H)；3.57(t，2H)；3.31(t，2H)；3.04(s，2H)；2.85(s，6H)；2.83(m，1H)；2.73(s，3H)；2.56(s，6H)；2.55(m，1H)；1.65(m，2H)；1.45(m，1H)、1.20(m，2H)；0.99(s，6H)。
實(shí)施例71N-[2-[2-[4-[2-(二甲基氨基)-1-羥基乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺三氟乙酸鹽與實(shí)施例70的操作類似，以制備例LXIX所得的化合物為原料，由此得到無色糊狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝45％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.45(m，1H)；4.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，2H)；3.59(t，2H)；3.28(t，2H)；3.06(m，2H)；2.90(m，1H)；2.84(s，3H)；2.80(s，3H)；2.77(s，3H)；2.56(s，6H)；2.50(m，1H)；1.80(m，1H)；1.60(m，2H)；1.20(m，2H)。
實(shí)施例724-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺將350mg(1.06mM)由制備例III制得的酸在3ml DCM中制得懸浮液，在其中加入243mg(1.27mM)EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)和173mg(1.27mM)HOAT。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入232mg(1.27mM)1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，再倒入10ml水中，并用DCM萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用DCM/甲醇混合物(90/10；體積/體積)洗脫，從而純化所得殘余物。由此得到449mg黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝86％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.74(s，2H)；4.35(d，1H)；4.01(q，2H)；3.81(s，3H)；3.69(d，1H)；3.56(t，2H)；3.26(t，2H)；2.89(t，1H)；2.75(s，3H)；2.58(s，6H)；2.40(m，10H)；2.17(s，3H)；1.75(m，2H)；1.27(m，2H)。
實(shí)施例734-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽將404mg(0.814mM)由實(shí)施例72制得的化合物溶于5ml甲醇中，并加入95mg(0.815mM)反丁烯二酸。將該混合物攪拌10分鐘，然后減壓濃縮。將該殘余物用10ml水吸收，并將該溶液凍干。由此得到白色粉末狀的目標(biāo)鹽(474mg)(產(chǎn)率＝95％)。
熔點(diǎn)＝90℃與實(shí)施例72和73的操作類似，以上述或文獻(xiàn)中已知的酸和哌啶衍生物為原料，根據(jù)本發(fā)明得到以下化合物實(shí)施例744-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝44％)。
熔點(diǎn)＝88℃～89℃實(shí)施例75N-環(huán)丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝76％)。
熔點(diǎn)＝148℃實(shí)施例764-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝87％)。
熔點(diǎn)＝55℃1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.50(m broad，1H)；6.74(s，2H)；4.38(m，1H)；4.10(d，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，1H)；3.57(m，4H)；3.27(t，2H)；3.13(m，2H)；2.95(m，3H)；2.74(s，3H)；2.57(s，6H)；2.50(m，1H)；2.06(m，4H)；1.65(m，5H)；1.07(m，2H)。
實(shí)施例774-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝92％)。
熔點(diǎn)＝145℃實(shí)施例78N-乙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝50％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例79N-環(huán)丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝96％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例80N-[2-[2-[4-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝54％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例814-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-[甲基(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝64％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例824-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝66％)。
熔點(diǎn)＝72℃實(shí)施例834-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝84％)。
熔點(diǎn)＝62～64℃實(shí)施例844-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.51(s，2H)；4.32(m，1H)；4.06(q，2H)；3.80(s，3H)；3.67(m，1H)；3.53(m，2H)；3.22(m，2H)；3.15(d，2H)；2.86(m，1H)；2.69(s，3H)；2.61(q，2H)；2.53(s，6H)；2.45(m，1H)；2.27(t，2H)；1.66(m，4H)；1.30(m，3H)；1.07(t，3H)；0.96(m，3H)。
實(shí)施例854-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-環(huán)丙基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.66(s，2H)；4.34(m，1H)；4.01(q，2H)；3.79(s，3H)；3.66(m，1H)；3.54(t，2H)；3.21(t，2H)；2.98(d，2H)；2.82(m，1H)；2.69(s，3H)；2.53(s，6H)；2.43(m，1H)；2.10(t，2H)；1.60(m，5H)；1.23(m，1H)；1.03(m，5H)；0.38(m，2H)；0.29(m，2H)。
實(shí)施例864-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝73％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例874-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1，1-二甲基-2-(1-氮雜環(huán)丁基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝67％)。
熔點(diǎn)＝60℃～62℃實(shí)施例88N-乙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝67％)。
熔點(diǎn)＝65℃
實(shí)施例89N-[2-[2-[4-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酰胺反丁烯二酸鹽黃色油狀物(產(chǎn)率＝61％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.50(s，2H)；4.36(m，1H)；4.11(m，2H)；3.80(s，3H)；3.73(m，1H)；3.55(t，2H)；3.24(t，2H)；2.87(m，2H)；2.85(m，6H)；2.69(s，3H)；2.67(m，1H)；2.53(s，6H)；2.46(s，3H)；2.42(m，1H)；1.81(m，2H)；1.69(m，2H)；1.21(m，2H)。
實(shí)施例90N-環(huán)丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝60％)。
熔點(diǎn)＝80℃實(shí)施例912，4-二氯-N，3-二甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝39％)。
熔點(diǎn)＝86℃～88℃實(shí)施例924-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-氮雜環(huán)丁基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.52(s，2H)；4.28(m，1H)；4.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.67(m，1H)；3.57(m，6H)；3.20(t，2H)；2.85(m，1H)；2.78(t，2H)；2.69(s，3H)；2.53(s，6H)；2.49(m，1H)；2.17(quin，2H)；1.59(m，2H)；1.50(m，1H)；1.30(m，2H)；0.93(m，2H)。
實(shí)施例932，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-N-[2-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝39％)。
熔點(diǎn)＝70℃實(shí)施例942，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝70％)。
熔點(diǎn)＝67℃實(shí)施例954-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(1-吡啶基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝30％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.54(s，2H)；4.29(m，1H)；4.15(m，2H)；3.80(s，3H)；3.63(m，1H)；3.53(t，2H)；3.22(t，2H)；2.89(m，1H)；2.80(m，4H)；2.70(s，3H)；2.56(m，1H)；2.53(s，6H)；2.51(m，2H)；1.81(m，7H)；0.91(m，2H)。
實(shí)施例964-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝31％)。
熔點(diǎn)＝120℃
實(shí)施例97N-環(huán)丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝44％)。
熔點(diǎn)＝160℃實(shí)施例98N-乙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝49％)。
熔點(diǎn)＝98℃實(shí)施例99N-甲基-4-甲氧基-2，6-二氯-N-[2-[2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝50％)。
熔點(diǎn)＝103℃實(shí)施例1004-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1，1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺三氟乙酸無色油狀物(產(chǎn)率＝47％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.50(m broad、1H)；6.74(s，2H)；4.49(m，1H)；4.01(q，2H)；3.81(s，3H)；3.78(m，1H)；3.57(t，2H)；3.43(m，2H)；3.28(t，2H)；3.01(m，2H)；2.98(s，2H)；2.90(m，1H)；2.74(s，3H)；2.63(s，6H)；2.45(m，1H)；1.85(m，3H)；1.66(m，3H)；1.51(m，2H)；1.19(m，3H)；1.00(s，6H)。
實(shí)施例1014-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1，1-二甲基-2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝61％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例102N-[2-[2-[4-[2-(乙基甲基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.51(s，2H)；4.27(m，1H)；4.03(q，2H)；3.80(s，3H)；3.55(m，1H)；3.24(t，2H)；3.22(t，2H)；2.86(m，1H)；2.70(s，3H)；2.62(m，4H)；2.53(s，6H)；2.48(m，1H)；2.46(s，3H)；1.66(m，2H)；1.52(m，1H)；1.45(m，2H)；1.38(t，3H)；0.97(m，2H)。
實(shí)施例103N-[2-[2-[4-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝52％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例1044-甲氧基-N-(1-甲基乙基)-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝61％)。
熔點(diǎn)＝56℃
實(shí)施例1054-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1，1-二甲基-2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色糊狀(產(chǎn)率＝50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；6.62(s，2H)；4.38(m，1H)；4.04(q，2H)；3.79(s，3H)；3.55(m，1H)；3.52(m，6H)；3.21(m，2H)；2.81(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.49(m，4H)；2.47(m，1H)；2.09(s，2H)；1.60(m，2H)；1.43(m，1H)；1.10(m，2H)；0.76(s，6H)。
實(shí)施例106N-[2-[2-[4-[2-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝36％)。
熔點(diǎn)＝125℃實(shí)施例107N-[2-[2-[4-[(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝31％)。
熔點(diǎn)＝100～102℃實(shí)施例1084-甲氧基-N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-4-哌啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝24％)。
熔點(diǎn)＝70℃與實(shí)施例70的操作類似，以上述的或文獻(xiàn)中已知的酸和哌啶衍生物為原料，根據(jù)本發(fā)明得到以下化合物實(shí)施例1094-甲氧基-N-[2-[2-[4-[2-(1-哌啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝69％)。
熔點(diǎn)＝50℃實(shí)施例1104-甲氧基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-N-甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺三氟乙酸無色油狀物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.20(m broad、1H)；7.95(d，1H)；7.41(d，1H)；7.25(dd、1H)；4.43(m，1H)；4.10(q，2H)；3.91(s，3H)；3.63(m，1H)；3.63(m，4H)；3.43(t，2H)；3.13(m，2H)；2.96(m，2H)；2.90(s，3H)；2.60(t，1H)；2.06(m，6H)；1.71(m，4H)；1.60(m，2H)。
實(shí)施例1114-甲氧基-N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-4-哌嗪基)-2-氧乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-N，2，6-三甲基苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝33％)。
熔點(diǎn)＝60℃實(shí)施例1124-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[1，1-二甲基-2-(二乙基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(m broad，1H)；6.81(s，2H)；4.40(m，1H)；4.09(q，2H)；3.80(s，3H)；3.78(m，1H)；3.54(t，2H)；3.24(t，2H)；3.15(m，4H)；2.97(d，2H)；2.84(t，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.41(m，1H)；1.64(m，2H)；1.42(m，1H)；1.25(m，2H)；1.22(t，6H)；0.96(s，6H)。
實(shí)施例1134-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝63％)。
熔點(diǎn)＝65℃實(shí)施例1144-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(1-氮雜環(huán)丁基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝60％)。
熔點(diǎn)＝75℃實(shí)施例115N，2，4，6-四甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝97％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ9.40(m broad、1H)；6.97(s，2H)；4.98(m，1H)；4.09(q，2H)；3.71(m，1H)；3.57(t，2H)；3.45(d，2H)；3.28(t，2H)；2.85(m，1H)；2.80(m，2H)；2.77(s，3H)；2.72(d，3H)；2.56(s，6H)；2.45(m，1H)；2.28(s，3H)；1.92(m，2H)；1.71(m，2H)；1.50(m，2H)；1.34(m，2H)；1.09(m，2H)。
實(shí)施例116N-甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺三氟乙酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝98％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.50(m broad，1H)；7.97(m，2H)；7.77(m，2H)；4.48(m，1H)；4.13(q，2H)；3.80(m，1H)；3.64(m，2H)；3.49(t，2H)；3.42(m，2H)；2.96(s，3H)；2.90(m，1H)；2.78(m，2H)；2.72(d，3H)；2.50(m，1H)；1.93(m，2H)；1.73(m，2H)；1.38(m，4H)；1.36(m，2H)。
實(shí)施例1174-甲氧基-N-甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-2-三氟甲基-苯磺酰胺三氟乙酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝95％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.41(m broad，1H)；7.96(d，1H)；7.40(d，1H)；7.25(dd，1H)；4.45(m，1H)；4.10(q，2H)；3.91(s，3H)；3.80(m，1H)；3.61(t，2H)；3.42(m，4H)；2.90(s，3H)；2.89(m，1H)；2.79(m，2H)；2.73(d，3H)；2.50(m，1H)；1.92(m，2H)；1.73(m，2H)；1.37(m，4H)；1.07(m，2H)。
實(shí)施例118N，2，4，6-四甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-吡啶基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺三氟乙酸鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ8.40(m broad，1H)；7.03(s，2H)；4.37(m，1H)；4.02(q，2H)；3.75(m，1H)；3.58(m，4H)；3.31(t，2H)；3.10(m，2H)；2.91(m，3H)；2.75(s，3H)；2.56(s，6H)；2.54(m，1H)；2.29(s，3H)；2.10(m，4H)；1.61(m，5H)；1.10(m，2H)。
實(shí)施例1192，6-二氯-4-甲氧基-N-甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝76％)。
熔點(diǎn)＝176℃
實(shí)施例1204-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽將200mg(0.6mM)由制備例III制得的酸溶于2ml氯仿中制得溶液，在室溫下加入0.2ml二甲基甲酰胺和0.12ml草酰氯。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再減壓濃縮。將所得殘余物用3ml氯仿吸收，再加入103mg(0.66mM)N，N-二甲基-4-哌啶乙胺和92μl三乙基胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(95/5/0.5；體積/體積/體積)洗脫，從而純化所得殘余物。由此得到247mg油狀的酰胺，采用實(shí)施例73所用的方法，用反丁烯二酸使該酰胺鹽化，從而得到白色固態(tài)的鹽(產(chǎn)率＝83％)。
熔點(diǎn)＝55℃實(shí)施例1214-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(4-環(huán)丙基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽將2.2g四氟苯酚樹脂加入10ml二甲基甲酰胺和40ml二氯甲烷中形成懸浮液，在其中加入50mg 4-二甲基氨基吡啶、0.66ml二異丙基碳二亞胺和1g(3.1mM)由制備例III制得的酸。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后通過過濾分離除去該樹脂，在室溫下，在40ml二氯甲烷中再與0.5g(2.39mM)1-環(huán)丙基-4-(4-哌啶基)哌嗪反應(yīng)2小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物，并將該濾液減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(99/1；體積/體積)洗脫，從而純化所得粗產(chǎn)物。由此得到700mg油狀的酰胺，采用實(shí)施例73所用的方法，用反丁烯二酸使該酰胺鹽化，從而得到白色固態(tài)的鹽(產(chǎn)率＝49％)。
熔點(diǎn)＝80℃與實(shí)施例121的操作類似，以制備例LXXXVIII和LXXIV所得的胺為原料，根據(jù)本發(fā)明得到以下化合物實(shí)施例1224-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[4-(1，1-二甲基乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝48％)熔點(diǎn)＝170℃實(shí)施例1234-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝39％)熔點(diǎn)＝168℃與實(shí)施例70和73的操作類似，以制備例CVII所得的胺為原料根據(jù)本發(fā)明得到以下化合物實(shí)施例1244-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝59％)熔點(diǎn)＝178～179℃制備例CXLVII4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(3-羥基丙基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺與實(shí)施例72的操作類似，以3-(4-哌啶基)丙醇為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.34(t，1H)；4.28(dm，1H)；4.03(m，2H)；3.79(s，3H)；3.64(dm，1H)；3.53(t，2H)；3.37(d，2H)；3.21(t，2H)；2.86(t，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.45(m，1H)；1.63(d，2H)；1.40(m，3H)；1.19(m，2H)；0.93(m，2H)。
制備例CXLVIII4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-苯磺酰胺將6.8g(14.9mM)由制備例CXLVII制得的化合物溶于50ml二氯甲烷中制得溶液，在室溫下，加入3.4ml(24.6mM)三乙基胺、4.68g(24.6mM)甲苯磺酰氯和142mg(1.5mM)三甲基胺鹽酸鹽。該混合物在回流溶劑下攪拌4小時(shí)，然后冷卻，并用50ml水水解。用水洗滌有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法用乙酸乙酯/甲苯混合物(8/2；體積/體積)洗脫，從而純化所得殘余物。由此得到5.6g無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.79(dd，2H)；7.48(d，2H)；6.80(s，2H)；4.26(m，1H)；4.00(m，，3H)；3.79(s，3H)；3.62(t，2H)；3.51(m，2H)；3.23(m，2H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.45(m，1H)；2.41(s，3H)；1.55(m，3H)；1.29(m，2H)；1.13(m，2H)；0.89(m，2H)。
實(shí)施例1254-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(4-嗎啉基)-丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺將400mg(0.65mM)由制備例CXLVIII制得的化合物溶于8ml二甲基甲酰胺中制得溶液，在室溫下，加入90mg(0.65mM)碳酸鉀，再加入95μl(1mM)嗎啉。該混合物在60℃攪拌16小時(shí)，然后冷卻，用20ml水水解，用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2；體積/體積)洗脫，從而純化所得殘余物。由此得到150mg無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.27(m，1H)；4.05(q，2H)；3.79(s，3H)；3.70(m，1H)；3.54(m，6H)；3.21(t，2H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.42(m，1H)；2.31(m，4H)；2.22(t，2H)；1.65(m，2H)；1.41(m，3H)；1.36(m，2H)；0.96(m，2H)。
實(shí)施例1264-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(4-嗎啉基)-丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽與實(shí)施例73的操作類似，以實(shí)施例125所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
熔點(diǎn)＝50℃與實(shí)施例125和126的操作類似，以多種胺為原料，根據(jù)本發(fā)明得到以下化合物實(shí)施例1274-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(1-吡啶基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.30(m，1H)；4.06(q，2H)；3.80(s，3H)；3.68(m，1H)；3.53(t，2H)；3.20(t，2H)；2.90(m，1H)；2.71(s，3H)；2.61(m，6H)；2.53(s，6H)；2.48(m，1H)；1.75(s，4H)；1.62(m，2H)；1.48(m，2H)；1.42(m，1H)；1.21(m，2H)；0.92(m，2H)。
實(shí)施例1284-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(1-吡啶基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝92％)。
熔點(diǎn)＝50℃
實(shí)施例1294-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.29(m，1H)；4.05(q，2H)；3.79(s，3H)；3.65(m，1H)；3.50(t，2H)；3.23(t，2H)；2.85(m，1H)；2.69(s，3H)；2.57(m，8H)；2.46(t，2H)；2.34(s，3H)；1.65(m，4H)；1.37(m，3H)；1.17(m，2H)；0.95(m，2H)。
實(shí)施例1304-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯-1-基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝41％)。
熔點(diǎn)＝174℃實(shí)施例1314-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.27(m，1H)；4.03(q，2H)；3.79(s，3H)；3.65(m，1H)；3.52(t，2H)；3.23(t，2H)；2.85(m，1H)；2.69(s，3H)；2.53(s，6H)；2.48(m，1H)；2.29(m，8H)；2.23(t，2H)；2.12(s，3H)；1.63(m，2H)；1.38(m，3H)；1.17(m，2H)；0.95(m，2H)。
實(shí)施例1324-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝89％)。
熔點(diǎn)＝174℃
實(shí)施例1334-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.26(m，1H)；4.02(q，2H)；3.80(s，3H)；3.68(m，1H)；3.54(t，2H)；3.21(t，2H)；3.03(t，4H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.48(m，2H)；2.47(m，1H)；2.25(t，2H)；1.91(quin，2H)；1.60(m，2H)；1.40(m，1H)；1.18(m，4H)；0.89(m，2H)。
實(shí)施例1344-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(1-氮雜環(huán)丁基)丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝93％)。
熔點(diǎn)＝65℃實(shí)施例1354-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(二甲基氨基)-丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝23％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.30(m，1H)；4.02(q，2H)；3.79(s，3H)；3.65(m，1H)；3.52(t，2H)；3.21(t，2H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.44(m，1H)；2.14(t，2H)；2.09(s，6H)；1.60(m，2H)；1.38(m，3H)；1.17(m，2H)；0.91(m，2H)。
實(shí)施例1364-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[3-(二甲基氨基)-丙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]-苯磺酰胺反丁烯二酸鹽白色固體(產(chǎn)率＝99％)。
熔點(diǎn)＝55℃制備例CIL1′-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺酰基]甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠[4，4′-聯(lián)哌啶]-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯與實(shí)施例72的操作類似，以制備例LXXXIX所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝88％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.39(m，1H)；3.98(m，4H)；3.79(s，3H)；3.70(m，1H)；3.53(t，2H)；3.20(t，2H)；2.85(m，1H)；2.69(s，3H)；2.61(m，2H)；2.53(s，6H)；2.43(m，1H)；1.62(m，4H)；1.38(s，9H)；1.23(m，2H)；1.01(m，4H)。
實(shí)施例137N-[2-(2-[4，4’-聯(lián)哌啶]-1-基-2-氧乙氧基)乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酰胺三氟乙酸鹽與制備例CXXI的操作類似，以制備例CIL所得的化合物為原料，由此得到白色泡沫狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ7.00(m broad、1H)；6.74(s，2H)；4.48(m，1H)；4.05(q，2H)；3.80(s，3H)；3.75(m，1H)；3.57(t，2H)；3.35(m，2H)；3.30(t，2H)，2.92(m，3H)；2.74(s，3H)；2.57(s，6H)；2.48(m，1H)；1.89(m，2H)；1.71(m，2H)；1.43(m，4H)；1.10(m，2H)。
制備例CL[2-[1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-哌啶基]乙基]甲基-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯與實(shí)施例72的操作類似，以制備例CXIV所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝82％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.32(m，1H)；4.04(q，2H)；3.80(s，3H)；3.69(m，1H)；3.56(t，2H)；3.21(t，2H)；3.19(m，2H)；2.85(m，1H)；2.74(s，3H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.46(m，1H)；1.65(m，2H)；1.38(s，9H)；1.34(m，3H)；1.01(m，2H)。
實(shí)施例1384-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(甲基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例XXIX的操作類似，以制備例CL所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.25(m，1H)；4.05(q，2H)；3.80(s，3H)；3.65(m，1H)；3.55(t，2H)；3.19(t，2H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.51(s，6H)；2.48(m，3H)；2.24(s，3H)；1.59(m，2H)；1.52(m，1H)；1.34(m，2H)；0.92(m，2H)。
實(shí)施例1394-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[2-(甲基氨基)乙基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽與實(shí)施例73的操作類似，以實(shí)施例138所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝99％)。
熔點(diǎn)＝50℃制備例CLI[1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酰基]-4-哌啶基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯與實(shí)施例72的操作類似，以(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝66％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.07(m，1H)；4.04(m，2H)；3.80(s，3H)；3.52(m，4H)；3.22(t，2H)；2.95(m，1H)；2.70(s，3H)；2.67(m，1H)；2.53(s，6H)；1.72(m，2H)；1.38(s，9H)；1.26(m，2H)。
實(shí)施例140N-[2-[2-(4-氨基-1-哌啶基)-2-氧乙氧基]乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酰胺與制備例XXIX的操作類似，以制備例CL所得的化合物為原料，由此得到黃色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.13(m，1H)；4.05(m，2H)；3.80(s，3H)；3.60(m，1H)；3.55(t，2H)；3.46(m broad，2H)；3.22(t，2H)；2.89(m，2H)；2.70(s，3H)；2.67(m，1H)；2.53(s，6H)；1.74(m，2H)；1.51(m，2H)。
實(shí)施例1414-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例LXXI的操作類似，以實(shí)施例140所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝40％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.13(m，1H)；4.05(m，2H)；3.79(s，3H)；3.65(m，1H)；3.50(t，2H)；3.22(t，2H)；2.91(m，4H)；2.70(s，3H)；2.60(m，2H)；2.51(s，6H)；1.85(m，8H)；1.45(m，2H)；0.96(m，2H)。
實(shí)施例1424-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]-乙基]苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽將140mg(0.26mM)由實(shí)施例141制得的化合物在4ml 6％的三氟乙酸水溶液中攪拌直到溶解，從而形成混合物。將該溶液冷凍并凍干，由此得到200mg白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(定量產(chǎn)率)。
熔點(diǎn)＝70℃
與制備例CLI、實(shí)施例140和實(shí)施例142的操作類似，以甲基(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯為原料，得到以下化合物制備例CLII[1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-哌啶基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯無色油狀物(產(chǎn)率＝49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.38(m，1H)；4.32(m，1H)；4.07(m，2H)；4.01(m，1H)；3.80(s，3H)；3.74(m，1H)；3.54(m，2H)；3.23(t，2H)；2.93(m，1H)；2.70(s，3H)；2.63(s，3H)；2.53(s，6H)；1.53(m，4H)；1.39(s，9H)。
實(shí)施例1434-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.18(m，1H)；4.08(m，2H)；3.80(s，3H)；3.68(m，1H)；3.54(t，2H)；3.23(t，2H)；2.95(m，1H)；2.85(m，1H)；2.70(s，3H)；2.67(m，1H)；2.53(s，6H)；2.42(s，3H)；1.85(m，2H)；1.25(m，2H)。
實(shí)施例1444-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[甲基(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺無色油狀物(產(chǎn)率＝34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.30(m，1H)；4.10(q，2H)；3.80(s，3H)；3.67(m，1H)；3.52(t，2H)；3.30(m，2H)；3.21(t，2H)；2.88(m，1H)；2.75(m，2H)；2.70(s，3H)；2.53(s，6H)；2.49(m，1H)；2.14(s，3H)；2.05(s，3H)；1.89(m，2H)；1.45(m，8H)；1.23(m，2H)。
實(shí)施例1454-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-[甲基(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)氨基]-1-哌啶基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽無色油狀物(產(chǎn)率＝99％)。
1H NMR(250MHz，CD3CN)δ6.75(s，2H)；4.62(m，1H)；4.06(m，2H)；3.97(m，2H)；3.92(m，1H)；3.81(s，3H)；3.65(m，1H)；3.59(m，3H)；3.30(t，2H)；3.05(m，1H)；2.74(s，3H)；2.71(d，3H)；2.63(s，3H)；2.70-2.55(m，3H)；2.53(s，6H)；2.27(m，4H)；1.97(m，4H)；1.62(m，2H)。
制備例CLIII4-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例LXXI的操作類似，以4-甲酰-1-哌啶羧酸的叔丁基酯和1-哌嗪羧酸的苯甲基酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.31(m，5H)；5.11(s，2H)；3.90(m，2H)；3.64(m，4H)；2.75(m，8H)；1.89(m，1H)；1.70(m，2H)；1.39(s，9H)；1.04(m，2H)。
制備例CLIV4-(4-哌啶基甲基)-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與制備例XXIX的操作類似，以制備例CLIII所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝83％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.35(m，5H)；5.00(s，2H)；3.35(m，4H)；2.95(m，2H)；2.46(m，2H)；2.30(m，4H)；2.11(m，2H)；1.65(m，3H)；0.98(m，2H)。
制備例CLV4-[[1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙酰基]-4-哌啶基]甲基]-1-哌嗪羧酸苯基甲基酯與實(shí)施例72的操作類似，以制備例CLIV所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝70％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ7.35(m，5H)；6.80(s，2H)；5.07(s，2H)；4.25(m，1H)；4.05(m，2H)；3.79(s，3H)；3.68(m，1H)；3.53(t，2H)；3.30(m，4H)；3.21(t，2H)；2.88(m，1H)；2.69(s，3H)；2.53(s，6H)；2.51(m，1H)；2.31(m，4H)；2.27(m，2H)；1.70(m，3H)；0.95(m，2H)。
實(shí)施例1464-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(1-哌嗪基-甲基)-1-哌啶基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺與制備例XXXV的操作類似，以制備例CLV所得的化合物為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝93％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.25(m，1H)；4.05(q，2H)；3.79(s，3H)；3.54(m，1H)；3.51(t，2H)；3.23(t，2H)；2.87(m，1H)；2.70(s，3H)；2.66(m，4H)；2.53(s，6H)；2.50(m，1H)；2.46(m，4H)；2.05(d，2H)；1.74(m，3H)；0.98(m，2H)。
實(shí)施例1474-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-(1-哌嗪基-甲基)-1-哌啶基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺反丁烯二酸鹽與實(shí)施例73的操作類似，以實(shí)施例146所得的化合物為原料，由此得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝93％)。
熔點(diǎn)＝85～87℃制備例CLVI1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-哌啶羧酸乙基酯與實(shí)施例70的操作類似，以4-哌啶羧酸的乙基酯為原料，由此得到無色油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝89％)。
1H NMR(250MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.17(m，5H)；3.80(s，3H)；3.65(m，1H)；3.53(t，2H)；3.29(s，3H)；3.21(t，2H)；2.99(m，1H)；2.72(m，1H)；2.70(s，3H)；2.58(m，1H)；2.53(s，6H)；1.83(m，2H)；1.44(m，2H)；1.20(t，3H)。
制備例CLVII1-[[2-[[(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠甲基氨基]乙氧基]乙?；鵠-4-哌啶羧酸將2.3g(4.89mM)由制備例CLVI制得的酯溶于40ml四氫呋喃中制得溶液，在其中加入在3ml水中溶有246mg(5.8mM)氧化鋰的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將所得殘余物用25ml水吸收，用pH為2的N鹽酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。由此得到1.6g無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.80(s，2H)；4.10(m，1H)；4.06(m，2H)；3.79(s，3H)；3.55(m，1H)；3.53(t，2H)；3.23(t，2H)；2.98(m，1H)；2.74(m，1H)；2.70(s，3H)；2.53(s，3H)；2.50(s，6H)；2.43(m，1H)；1.85(m，2H)；1.40(m，2H)。
實(shí)施例1484-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧-2-[4-[1-氧-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-1-哌啶基]乙氧基]乙基]苯磺酰胺雙(三氟乙酸)鹽將0.65g(1.47mM)由制備例CLVII制得的酸溶于20ml二氯甲烷中制得溶液，并加入0.25ml草酰氯。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，再減壓濃縮。將所得的黃色油狀物用8ml四氫呋喃和8ml乙腈吸收，在0℃加入0.74ml(1.47mM)2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，再減壓濃縮。將所得殘余物用10ml氯仿吸收得到溶液，在60℃、有10mg氯環(huán)戊二烯基二(三苯基膦)釕(II)存在的情況下，將該溶液逐滴加入在10ml氯仿中溶有147mg(1.47mM)N-甲基哌嗪的溶液中。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌30分鐘，再減壓濃縮。通過硅膠色譜法用二氯甲烷/甲醇混合物(85/15；體積/體積)洗脫，從而純化所得的粗產(chǎn)物。采用上述實(shí)施例142的方法，用三氟乙酸直接鹽化所得的油狀產(chǎn)物。由此得到0.167g無色油狀的目標(biāo)化合物(產(chǎn)率＝21％)。
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ6.75(s，2H)；4.35(m，1H)；4.04(m，2H)；3.83(s，3H)；3.81(s，2H)；3.70(m，1H)；3.58(t，2H)；3.38(m，4H)；3.30(t，2H)；3.22(m，4H)；2.95(m，1H)；2.81(s，3H)；2.74(s，3H)；2.69(m，2H)；2.56(s，6H)；1.80(m，2H)；1.45(m，2H)。
實(shí)施例1494-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)]-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺將7g(21mM)由制備例III制得的酸溶于50ml氯仿和0.1ml二甲基甲酰胺中制得溶液，在室溫下，逐滴加入在8ml氯仿中溶有3.7ml(42mM)草酰氯的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并減壓濃縮。將蒸發(fā)所得的殘余物用20ml氯仿吸收，然后在0℃將其緩慢加入到在40ml氯仿中溶有4.04g(22mM)1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪和8.7ml三乙基胺的溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后倒60ml的冰水上。用100ml氯仿萃取該混合物，用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，再用水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。由此得到油狀的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝81.7％)，該產(chǎn)物不必純化，即可用于與酸反應(yīng)得到鹽。
實(shí)施例1504-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)]-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二鹽酸鹽將6g(12mM)由實(shí)施例149制得的化合物溶于已加熱到大約65℃的100ml乙醇中制得溶液。然后在大約60℃加入3.2ml(36mM)濃鹽酸。迅速形成沉淀。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該懸浮液冷卻至0℃，在多孔狀淀土上過濾。用10ml冷乙醇洗滌分離所得的固體，再用15ml乙醚洗滌，然后在減壓下干燥。由此得到5.2g白色固態(tài)的目標(biāo)鹽(產(chǎn)率＝75％)。
熔點(diǎn)＞250℃實(shí)施例1514-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-[4-(1-甲基-4-哌啶基)]-1-哌嗪基]-2-氧乙氧基]乙基]苯磺酰胺二反丁烯二酸鹽與實(shí)施例150的操作類似，用2.5當(dāng)量的反丁烯二酸得到白色固態(tài)的目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率＝76％)。
熔點(diǎn)＝185℃
表I










在上表中，ls代表單鍵，TFA代表化合物處于三氟乙酸鹽的形式，F(xiàn)代表化合物處于反丁烯二酸鹽的形式。HCl代表化合物處于鹽酸鹽的形式。
生物學(xué)活性采用福爾馬林誘發(fā)的大鼠疼痛反應(yīng)實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛性能(Shibata，M.，Ohkubo，T.，Takahashi，H.& R.Inoki.Modified formalintestcharacteristic biphasic pain response(改良的福爾馬林實(shí)驗(yàn)特征性兩階段疼痛反應(yīng))，Pain(疼痛)，38，347-352)。概括而言，將福爾馬林(0.92％的生理鹽水溶液)注射到大鼠的后爪，記錄注射后0～5分鐘(第一階段)和15～30分鐘(第二階段)的舔爪周期，舔爪周期代表疼痛強(qiáng)度。根據(jù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，將實(shí)施例4的化合物以3mg/kg的劑量經(jīng)口服途徑給大鼠施用，對(duì)福爾馬林誘發(fā)的第二個(gè)舔爪階段的抑制百分率為43％，將實(shí)施例6的化合物以1mg/kg的劑量經(jīng)口服途徑給大鼠施用，對(duì)福爾馬林誘發(fā)的第二個(gè)舔爪階段的抑制百分率為40％。
結(jié)果顯示，施用所述化合物后，可顯著減少疼痛反應(yīng)。
繼前述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果后，用本發(fā)明的化合物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以驗(yàn)證該化合物的作用模式和參與緩激肽的B1受體的模式。
本實(shí)驗(yàn)采用人的臍靜脈，按照以下方案進(jìn)行回收剛分娩后人的臍帶15～25cm，立即放入裝有以下組成的Krebs溶液的燒瓶中(mM)119 NaCl 119、4.7KCl、1.18KH2PO4、1.17MgSO4、25NaHCO3、2.5CaCl2、5.5葡萄糖和0.026EDTA，然后在4℃下貯存。
在Krebs溶液中將該臍帶切開，游離出臍靜脈。清除該靜脈周圍的粘附組織，將其切割成3～4mm寬的小環(huán)。向管腔中插入n°1細(xì)導(dǎo)管，輕輕研磨，從而小心去除其內(nèi)皮。
為了誘發(fā)緩激肽B1受體的表達(dá)，在37℃、25ml的容器中將所述靜脈段溫育16小時(shí)，該容器中裝有用95％O2+5％CO2混合物充氧的EMEM培養(yǎng)介質(zhì)，該介質(zhì)中加有以下抗生素青霉素10000IU/ml(國際單位/毫升)和鏈霉素10000IU/ml。第二天，將該靜脈環(huán)碼放在與相同大小的傳感器相連的不銹鋼支架上，并放置在恒溫37℃、8ml的離體器官浴槽中，該槽盛有用95％O2+5％CO2混合物充氧的Krebs溶液。
靜置1小時(shí)，其間用Krebs溶液將該環(huán)洗滌5～6次(整個(gè)操作過程中始終保持在37℃，并用95％O2+5％CO2混合物充氧)，此后，給該靜脈逐步施加1g的負(fù)荷。大約45分鐘后，當(dāng)該負(fù)荷穩(wěn)定時(shí)，用高鉀溶液(KPSS溫度為37℃)代替Krebs溶液，該高鉀溶液的組成與Krebs溶液相同，但是該高鉀溶液含125mM KCl，而不含NaCl。
經(jīng)一系列洗滌、靜置和負(fù)荷再調(diào)節(jié)后，通過用KPSS溶液進(jìn)一步去極化來確定各段的最大收縮度。
再靜置一段時(shí)間，其間不斷重新調(diào)節(jié)1g負(fù)荷，之后，向所述離體器官浴槽中加入以下化合物美吡胺(1μM)、阿托品(1μM)、吲哚美辛(Indometacine)(3μM)、LNA(30μM)、卡托普利(10μM)、DL-四氫噻吩(Thiorphan)(1μM)和硝苯吡啶(0.1μM)。
20分鐘后，將待檢測分子或分子溶劑加入離體器官浴槽中。在10μM下檢測分子，如果分子表現(xiàn)出足夠的活性水平，則在較低的濃度(例如1-0.1-0.01μM)進(jìn)行檢測。
溫育15分鐘后，通過向該容器中加入高濃度的des-Arg10-賴氨酰舒緩激肽(0.1nM至30000nM)來使該靜脈段收縮。
用最小二乘法計(jì)算EC50值(產(chǎn)生KPSS引發(fā)的最大反應(yīng)的50％所需的拮抗劑的有效濃度)。
pKB＝[-logKB]來自如下等式KB＝[A]/(濃度比-1)其中[A]為拮抗劑的濃度，(濃度比)代表有拮抗劑時(shí)的EC50與無拮抗劑時(shí)的EC50之比。
根據(jù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)，表明說明書中所提到的本發(fā)明的化合物的pKB值大于7。
作為例子，表II列出了本發(fā)明某些化合物的pKB值


本發(fā)明的化合物可用于治療多種類型的疼痛，例如與下列疾病有關(guān)的炎癥性疼痛過敏、痛覺超敏和神經(jīng)性疼痛例如，糖尿病、神經(jīng)病(坐骨神經(jīng)壓迫性疼痛、腰痛)、各種創(chuàng)傷、外科手術(shù)(拔牙、扁桃腺摘除)、間質(zhì)性膀胱炎、結(jié)腸炎或癌癥。
本發(fā)明的化合物還可用于治療各種與中性粒細(xì)胞遷移有關(guān)的病變，例如的急性呼吸窘迫綜合征、銀屑病、慢性肺阻塞、炎癥性疾病，特別是結(jié)腸炎、風(fēng)濕性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了本發(fā)明化合物的活性，表明這些化合物具有鎮(zhèn)痛性能，可以用于上述治療用途。
本發(fā)明建議采用通式I的化合物及其與無毒酸所形成的鹽(優(yōu)選它們的藥用鹽)作為藥物的活性成分，用于治療哺乳動(dòng)物(特別是人)的通常以大量中性粒細(xì)胞遷移為特征的疼痛或某些疾病。
在可以通過施用治療有效量的至少一種通式I化合物進(jìn)行治療的疾病中，可以提到炎癥性痛覺過敏、神經(jīng)性疼痛、與創(chuàng)傷或癌癥有關(guān)的疼痛、結(jié)腸炎、風(fēng)濕性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、慢性肺阻塞或急性呼吸窘迫綜合征。
本發(fā)明還涉及治療疼痛或上述疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用治療有效量的通式I化合物。
活性成分的劑量因給藥方法和病變類型不同而不同，該劑量通常為0.05～10mg/kg被治療患者體重。在特定的治療中，通式I的化合物或其鹽可與其它活性成分結(jié)合使用，而且可以用常規(guī)使用的賦形劑來配制。
為實(shí)現(xiàn)快速作用，特別是對(duì)于急性疼痛的治療，給藥方法優(yōu)選注射，例如肌肉注射或皮下注射。對(duì)于慢性疼痛，可以用普通蓋侖制劑來施用藥物制品，例如經(jīng)口腔施用膠囊或片劑，其中，本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑相結(jié)合；或以膏藥的形式施用，其中，本發(fā)明的化合物與本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑相結(jié)合，以促進(jìn)活性成分經(jīng)皮吸收。
權(quán)利要求
1.苯磺酰胺衍生的化合物，其特征是，該化合物選自由下列物質(zhì)組成的組a)下式的化合物 其中-R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，-Ra代表C1-C4烷基，-Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基團(tuán)，所述飽和的C2-C5亞烷基中選擇性地插入有氧原子，-X代表CH或氮原子，-p代表2或3，A代表單鍵；選擇性地具有甲基取代基的氮原子；或直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其中一個(gè)碳原子被氧化為酮官能團(tuán)，條件是A和X不同時(shí)代表氮原子，-B代表含選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或氨基，b)上述通式I的化合物與酸的加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是Y代表插入有氧原子的C3-C5亞烷基，優(yōu)選-CH2-CH2-O-CH2-基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是R2和R3代表在芳環(huán)2、6位上的甲基。
4.權(quán)利要求1所述的通式I化合物及其加成鹽的制備方法，該方法包括以下步驟a)使通式II的酸與通式III的含氮雜環(huán)反應(yīng)，通式II是 其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地代表選自氫原子、鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)原子或原子團(tuán)，Ra代表C1-C4烷基，Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基，所述飽和的C2-C5亞烷基擇性地插入有氧原子，通式III為 其中X代表CH或氮原子，p代表2或3，A代表單鍵，當(dāng)X不代表氮原子時(shí)，A代表選擇性具有甲基取代基的氮原子，或A代表直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其中一個(gè)碳原子被氧化為酮官能團(tuán)，B代表選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或胺基，當(dāng)存在未被取代的氮原子時(shí)，則用氨基保護(hù)基來保護(hù)該氮原子，保護(hù)該氮原子的方法是，在活化劑的存在下，在處于環(huán)境溫度和該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)大約2～15小時(shí)，從而得到以下通式的酰胺 其中R1、R2、R3、R4、Ra、Y、p、X、A和B的含義與反應(yīng)物中的相同，b)必要時(shí)，去除氨基保護(hù)基，c)必要時(shí)，得到通式I化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
5.權(quán)利要求1所述的通式I的化合物及其加成鹽的制備方法，該方法包括以下步驟a)使通式II的酸與氯化劑反應(yīng)，以得到通式IIa的酰氯 其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立地代表氫原子、鹵素原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)，Ra代表C1-C4烷基，Y代表飽和的C2-C5亞烷基、不飽和的C2-C4亞烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基，所述飽和的C2-C5亞烷基選擇性地插入有氧原子，通式IIa為 其中R1、R2、R3、R4、Ra和Y的含義與原料化合物中的相同，b)使通式IIa的酰氯與如權(quán)利要求4所述的通式III的胺反應(yīng)，以得到通式I的化合物，c)必要時(shí)，得到通式I化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
6.權(quán)利要求1所述的通式I化合物及其加成鹽的制備方法，該方法包括以下步驟a)使通式VII的酸化合物與通式III的含氮雜環(huán)反應(yīng)， 其中，Ra代表C1-C4烷基，Y代表選擇性地插入有氧原子的飽和的C2-C5亞烷基，Za代表氨基保護(hù)基，通式III的含氮雜環(huán)為 其中X代表CH或氮原子，p代表2或3，A代表單鍵，當(dāng)X不代表氮原子時(shí)，A代表選擇性地具有甲基取代基的氮原子，或A代表直鏈或支鏈的C1-C5亞烷基，所述C1-C5亞烷基選擇性地被羥基化或其中一個(gè)碳原子被氧化為酮官能團(tuán)，B代表選擇性地具有一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基取代基的含氮雜環(huán)或胺基，如果在所述含氮雜環(huán)上存在未被取代的氮原子，則用與酸化合物VII所用的不同的氨基保護(hù)基來保護(hù)該氮原子，保護(hù)該氮原子的方法是，在溶劑中，在活化劑的存在下，在處于環(huán)境溫度和該溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，反應(yīng)大約2～15小時(shí)，從而得到以下通式的酰胺 其中Za、Ra、Y、p、X、A和B的含義與原料化合物中的相同，b)去除Za氨基保護(hù)基，得到通式IX的仲胺 其中Ra、Y、p、X、A和B的含義與前述化合物中的相同，c)使該仲胺IX與通式IV的苯磺酰氯反應(yīng) 其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表氫或鹵素原子、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基團(tuán)，反應(yīng)條件是，在溶劑中，在非質(zhì)子有機(jī)堿的存在下，在大約0℃和50℃之間的溫度下反應(yīng)大約1～3小時(shí)，從而制得通式V的磺酰胺 其中R1、R2、R3、R4、Ra、Y、p、X、A和B的含義與原料化合物中的相同，d)必要時(shí)，去除氨基保護(hù)基，e)必要時(shí)，得到通式I化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽。
7.一種治療用組合物，其特征是，所述組合物含有至少一種生理上可接受的賦形劑，并且含有至少一種權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的通式I的化合物或所述化合物與酸形成的藥用加成鹽。
8.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的通式I的化合物或所述化合物與酸形成的藥用加成鹽在制備用于治療疼痛的藥物產(chǎn)品中的用途。
9.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的通式I的化合物或所述化合物與酸形成的藥用加成鹽在制備用于治療炎癥性疾病的藥物產(chǎn)品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及由通式I和說明書所定義的新型的苯磺酰胺化合物、它們的制備方法及其治療用途。
文檔編號(hào)C07D453/02GK1764661SQ200480007762
公開日2006年4月26日 申請日期2004年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月25日
發(fā)明者馬汀·巴斯, 米榭·朋杜, 皮耶·朵迪易, 克里斯廷·馬薩迪耶, 迪迪埃·托馬斯, 吉恩-米歇爾·盧卡里尼 申請人:實(shí)驗(yàn)室富尼耶公司