專利名稱：病毒聚合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，尤其是那些黃病毒屬(Flaviviridae)家族的病毒聚合酶，更具體涉及HCV聚合酶。
背景技術(shù)：
在美國估計(jì)每年約新出現(xiàn)30,000例丙型肝炎病毒(HCV)感染(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.742046-2051)。HCV不易由宿主的免疫防御清除；感染HCV的人口中有85％變成慢性感染。許多這些持續(xù)感染導(dǎo)致慢性肝病，包含肝硬化及肝細(xì)胞癌(Hoofnagle，J.H.；1997；Hepatology 2615S-20S*)。估計(jì)全球約有17000萬人為HCV攜帶者，且與HCV相關(guān)的末期肝病現(xiàn)為導(dǎo)致肝移植的主要原因。僅在美國，丙型肝炎每年即有約8,000至10,000個(gè)死亡病例。若沒有有效的干預(yù)，在未來10至20年內(nèi)預(yù)期該數(shù)量將變?yōu)楝F(xiàn)在的三倍。并無疫苗可預(yù)防HCV感染。以干擾素或干擾素與利巴偉林(ribavirin)長期治療慢性感染的患者是目前唯一認(rèn)可的療法，但它在少于50％的病例中獲得了持續(xù)反應(yīng)(Lindsay，K.L；1997；Hepatology 2671S-77S*；及Reichard，O.；Schvarcz，R.；Weiland，O.；1997 Hepatology 26108S-111S*)。
HCV屬于黃病毒屬家族、丙型肝炎病毒屬(genus hepacivirus)，其包括三種小的、有包膜的正鏈RNA病毒屬(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridaetheviruses and their replication”；pp.931-960 in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(eds.)；Lippincott-Raven Publishers，PhiladelphiaPa.*)。HCV的9.6kb基因組是由側(cè)接5′及3′非翻譯區(qū)(NTR)的長可讀框(ORF)所構(gòu)成。該HCV 5′NTR長度為341個(gè)核苷酸，且作用為用于不依賴于帽的翻譯啟動(dòng)的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(Lemon，S.h.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8274-288)。該HCV多聚蛋白以共翻譯及翻譯后方式被切割成至少10個(gè)單獨(dú)的多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol.Immunol.24255-84*)。該結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)源自該多聚蛋白N-末端部分的信號(hào)肽酶。兩個(gè)病毒性蛋白酶介導(dǎo)下游斷裂而產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)，其作用為HCV RNA復(fù)制酶的成分。該NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一，并催化NS2/3位點(diǎn)的順式切割。NS3的相同部分還編碼NS3-4A絲氨酸蛋白酶的催化區(qū)，所述酶在4個(gè)下游位點(diǎn)進(jìn)行切割。NS3的C-端三分之二在HCV分離株(isolate)中為高度保守的，具有RNA-結(jié)合、RNA-刺激的NTPase及RNA解鏈活性。雖然NS4B及NS5A磷蛋白也可能為復(fù)制酶的成分，但其具體作用仍未知。該C-端多聚蛋白質(zhì)斷裂產(chǎn)物，NS5B，為具有RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的延長亞基(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.1512-22*；and Lohmann，V.；K_rner，F(xiàn).；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；J.Virol.718416-8428*)。近來已證明破壞NS5B活性的突變?cè)诤谛尚赡Ｐ椭锌上齊NA感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.742046-2051*)。
新的、具體的抗-HCV治療的發(fā)展為高度優(yōu)先的，且對(duì)復(fù)制必須的病毒特異性功能為藥物發(fā)展最引人注意的目標(biāo)。哺乳動(dòng)物中不存在有RNA依賴性RNA聚合酶，且此酶似乎為病毒復(fù)制所必須的事實(shí)將提示該NS5B聚合酶為抗-HCV療法的理想靶。WO 00/06529，WO 00/13708，WO 00/10573，WO00/18231，WO 01/47883，WO 01/85172和WO 02/04425報(bào)導(dǎo)提出用于HCV治療的NS5B的抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種新的一系列的化合物，其對(duì)HCV聚合酶具有非常良好的抑制活性。
本發(fā)明又一個(gè)目的對(duì)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可由下列說明及實(shí)施例獲知。
本發(fā)明第一個(gè)目的是提供式I所代表的化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其鹽
其中A或B之一為N并且另一個(gè)B或A為C，其中兩個(gè)C-原子間的----代表雙鍵及C-原子與N-原子間的----代表單鍵；-C(＝Y(jié)1)-Z基團(tuán)共價(jià)連接到M2或M3上；M1為CR4a；M2或M3當(dāng)不連接至-C(＝Y(jié)1)-Z時(shí)，為CR5；M4為CR4b；且另外的選自M1、M2、M3及M4的基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)也可為N，條件是與-C(＝Y(jié)1)-Z相連接的基團(tuán)M2或M3為C-原子；Sp為選自-(CR51R52)k1-的間隔基，其中k1為1、2或3；R51、R52獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R51和R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系(cyclic systems)，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系任選含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基或環(huán)系任選被鹵素、羥基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；Y0為O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每個(gè)獨(dú)立地如RO所定義；R13也可為COORO或SO2Rc；其中Rc及每個(gè)RO任選被R150取代；或R12與R13兩者與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系可含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述環(huán)系任選被R150取代；L為C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Y0與L共價(jià)結(jié)合形成5、6、7或8-員單環(huán)或8、9、10或11-員二環(huán)基團(tuán)，所述單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)任選為不飽和的或芳族的，且該單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)任選含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子；其中所述單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)任選被R60取代；或若Y0為CR12R13，則L也可為H；或若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；或若Y0為O、S或NR11，則L也可為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，和Rc及RO任選被R60取代；或若Y0為O或S，則L也可為OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義；且其中R6a為 或R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO、COORO或CON(RN2)RN1，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；Y1為O、S或NR14，其中R14為H或(C1-6)烷基；Z定義為a)ORO；b)SO2Rc；c)N(RN2)RN1；d)NRN3-N(RN2)RN1；e)NRN3-NRN2-CO-Rc；f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；或h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；i)NRN2-CO-Rc；j)COORO；k)N(RN1)ORO；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代；及R2選自鹵素或R21，其中R21為芳基或Het，該R21任選被R150取代；R3選自(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy為含有1至3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的飽和或不飽和4至7-雜環(huán)基；該烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、HCy及烷基-HCy任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵素；b)任選被下列取代基取代的(C1-6)烷基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；c)OR33或SR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H或如R150所定義；R60各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R150取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc、CONRN3SO2N(RN2)RN1或CONRN2SO2Rc；
e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc,N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；其中所述RN1、Rc及RO各自獨(dú)立地任選被所定義的R150取代，每個(gè)R150定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R160取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc、N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO、N(RN3)COCON(RN2)OH、N(RN3)COCON(RN2)OC1-4-烷基或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)四唑、三唑、CONRN3-SO2N(RN2)RN1；或CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代，
每個(gè)R160定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自四唑、三唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO3H、SR161、SCF3、SO2R163、OR161、OCF3、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162SO2Rc、NR162COR162、CON(R162)2、-NR161-CO-COOR161、-NR161-CO-CO(NR162)2、-CONR161SO2Rc、CONR161-SO2N(R162)2或-SO2-NR161-CORc，其中R161、R163及各R162獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；及R161和各R162每個(gè)也可獨(dú)立地為H；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；RO、Rc獨(dú)立地定義為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Her、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；及RO也可為H；RN1獨(dú)立地選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或RN2、RN3、RN4獨(dú)立地為H、CH3、(C2-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基任選被羥基、鹵素、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任選被鹵素、羧基或C1-6-烷氧基羰基取代；且在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1；可一起共價(jià)結(jié)合形成4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和含N雜環(huán)或8-、9-、10-或11-員含N雜雙環(huán)，其各自可具有額外的1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-、10-或11-員雜雙環(huán)。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的為前述的式(I)化合物，其上連接有“可檢測(cè)的標(biāo)簽”、“親和標(biāo)記物”或“光反應(yīng)性基團(tuán)”。
根據(jù)本發(fā)明的化合物一般顯示對(duì)HCV聚合酶具有良好至極良好的抑制活性。尤其是根據(jù)本發(fā)明的化合物可抑制通過HCV的RNA依賴性RNA聚合酶所合成的RNA，尤其是由HCV所編碼的酶NS5B。本發(fā)明所提供的進(jìn)一步優(yōu)點(diǎn)為其對(duì)其它聚合酶的低至極低或甚至無明顯活性。
本發(fā)明第二目的是提供本發(fā)明式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為HCV聚合酶抑制劑的用途。
本發(fā)明第三目的是提供本發(fā)明式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為由HCV所編碼的酶NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制劑的用途。
本發(fā)明第四目的是提供本發(fā)明式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為HCV復(fù)制的抑制劑的用途。
本發(fā)明第五目的是提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中HCV感染的方法，包括給予哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明第六目的是提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中HCV感染的方法，所述方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與其它抗病毒劑聯(lián)合。
本發(fā)明第七目的是提供一種用以治療或預(yù)防HCV感染的藥物組合物，包括有效量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
根據(jù)特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的一或多種抗病毒劑?？共《緞?shí)例包含利巴韋林(ribavirin)及金剛烷胺(amantadine)。
根據(jù)其它特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括其它抗-HCV藥劑作為抗病毒劑。
根據(jù)更特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括額外的免疫調(diào)節(jié)劑作為其它抗-HCV藥劑。額外免疫調(diào)節(jié)劑實(shí)例包括但不限于α-、β-、δ-、γ-、τ-及ω-干擾素。
根據(jù)另一更特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括另一HCV聚合酶抑制劑作為其它抗-HCV藥劑。
根據(jù)另一更特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括HCV NS3蛋白酶的抑制劑作為其它抗-HCV藥劑。
根據(jù)又另一更特定實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括在HCV生命周期中另一標(biāo)靶(target)的抑制劑作為其它抗-HCV藥劑。此其它標(biāo)靶的實(shí)例為HCV螺旋酶、HCV NS2/3蛋白酶或HCV IRES。
本發(fā)明第八目的是提供本發(fā)明式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用以制備供治療和/或預(yù)防黃病毒屬病毒感染，優(yōu)選為HCV感染的藥物中的用途。
本發(fā)明第九目的是提供式2(v)及2′(v)所代表的中間化合物 其中Y0、L、Sp、R0及R3如前述定義；及X為Cl、Br或I。
再者本發(fā)明第十目的是下式所代表的中間化合物 和/或 其中Y1、Z、R2、R3、R4a、R4b及R5如前述定義；
不包含下式的化合物P1、P2、P3及P4 其中化合物 R2ZP1 -O-CH3P2 -OHP3 -OHP4 -OH本發(fā)明第十一個(gè)目的是提供上述中間化合物在制備根據(jù)本發(fā)明的化合物中的用途。
本發(fā)明第十二目的是涉及制備式I.1化合物的方法 其中Y0、L、Sp、R0、R2及R3如前述定義；該方法包括使式2(iv)的吲哚衍生物
其中R0及R3如前述定義且X為Cl、Br或I；根據(jù)下列方法a)、b)、c)或d)之一反應(yīng)a)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物與有機(jī)金屬類在過渡金屬催化下交叉偶聯(lián)，獲得式2(vii)的吲哚衍生物，該有機(jī)金屬類如但不限于i)式R2-SnR′3的錫烷衍生物，其中R2如前述定義且R′為C1-8-烷基或芳基；或ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定義； 其中R0、R2及R3如前述定義；2.)使式2(vii)的吲哚衍生物使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基(mesylate)、三氟甲磺酸基(trifiate)、甲苯磺酸基(tosylate)；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，通過N-烷基化反應(yīng)進(jìn)一步處理，產(chǎn)生式I.1的產(chǎn)物；或b)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用烷基鋰試劑或鋰金屬進(jìn)行鹵素-金屬交換；及2.)使用下列試劑使前述步驟所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移i)三烷基錫鹵化物；ii)硼酸三烷基酯(trialkyl borate)；或iii)氯化鋅；及3.)使用R2-X(其中R2如前述定義且X為F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸基)在過渡金屬催化下，使前一步驟所產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物交叉偶聯(lián)，獲得前述定義的式2(vii)的吲哚衍生物；及4.)使式2(vii)的吲哚衍生物使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，通過N-烷基化反應(yīng)進(jìn)一步處理，產(chǎn)生式I.1的產(chǎn)物；或c)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，通過N-烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生式2(v)的吲哚衍生物 2.)1.)使用烷基鋰試劑或鋰金屬使式2(v)的衍生物進(jìn)行鹵素-金屬交換；及2.)使用下列試劑使前述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移；i)三烷基錫鹵化物；ii)硼酸烷基酯；或iii)氯化鋅；及3.)使用R2-X(其中R2如前述定義且X為F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸基)在過渡金屬催化下，使前一步驟的反應(yīng)產(chǎn)物交叉偶聯(lián)，獲得式I.1的產(chǎn)物；或d)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，通過N-烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生式2(v)的吲哚衍生物；及2.)使式2(v)的吲哚衍生物與有機(jī)金屬類在過渡金屬催化下交叉偶聯(lián)，獲得式I.1的產(chǎn)物，其中該有機(jī)金屬類如但不限于
i)式R2-SnR′3的錫烷衍生物，其中R2如前述定義且R′為C1-8-烷基或芳基；或ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定義。
發(fā)明詳述定義應(yīng)用下列定義，除非另有說明本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C1-n)烷基或C1-n-烷基，其中n為整數(shù)，指的是分別含1至n個(gè)碳原子的非環(huán)狀直鏈或支鏈烷基。此基團(tuán)的實(shí)例包含甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基等。下列術(shù)語中Me代表甲基。
若烷基被鹵素取代，優(yōu)選被氟單-、二-或三-取代或通過氯或溴單取代。被氟三取代的優(yōu)選烷基具有CF3端基。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C2-n)鏈烯基，其中n為整數(shù)，指的是含2至n個(gè)碳原子且其至少兩個(gè)彼此通過雙鍵鍵合的不飽和、非環(huán)狀直鏈基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基等。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C2-n)炔基，其中n為整數(shù)，指的是含2至n個(gè)碳原子且其至少兩個(gè)彼此通過參鍵鍵合的不飽和、非環(huán)狀直鏈基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C3-n)環(huán)烷基，其中n為整數(shù)，指的是含3至n個(gè)碳原子的環(huán)烷基且包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C5-n)環(huán)烯基，其中n為整數(shù)，指的是含5至n個(gè)碳原子的不飽和環(huán)狀基團(tuán)。實(shí)例為環(huán)戊烯基及環(huán)己烯基。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(C1-n)烷基-(C3-m)環(huán)烷基，其中n及m為整數(shù)，指的是其上共價(jià)鍵合有含3至m個(gè)碳原子的環(huán)烷基的具有1至n個(gè)碳原子的分支或直鏈烷基。優(yōu)選烷基為直鏈且該環(huán)烷基鍵合至其末端C-原子上。(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基的實(shí)例包含環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)丙基丙基、3-環(huán)丁基丙基、3-環(huán)戊基丙基、3-環(huán)己基丙基等。
本文所用的術(shù)語烷基-芳基、烷基-HCy、烷基-雜芳基、烷基-Het等分別指的是鍵合有芳基、HCy、雜芳基、Het基團(tuán)的烷基。(C1-3)烷基-芳基的實(shí)例為芐基(苯基甲基)、苯乙基及苯基丙基。
本文所用的術(shù)語“羧基保護(hù)基”(CPG)定義為可在合成轉(zhuǎn)化期間使用的保護(hù)基且列于Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley& Sons，New York(1981)及“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，Vol.3，Academic Press，New York(1981)，其公開內(nèi)容并入本文作為參考。
羧基一般保護(hù)為可斷裂形成羧酸的酯。可用的保護(hù)基包含1)烷基酯如甲酯、三甲基甲硅烷基乙基酯及叔丁基酯，2)芳烷基酯如芐基酯及被取代的芐基酯，或3)可通過溫和堿處理或溫和還原方式斷裂的酯如三氯乙酯及苯酰基酯。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語“芳基”指的是6-或10-員芳基，即含6或10個(gè)碳原子的芳族基，例如苯基、1-萘基或2-萘基。最優(yōu)選的芳基為苯基。
本文所用的術(shù)語雜原子指的是O、S或N。
本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語“雜環(huán)”指的是自含1至4個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和(包含芳族)雜環(huán)中除去氫所衍生的單價(jià)基。此雜環(huán)實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、乙內(nèi)酰脲、二氮雜_(diazepine)、1H-咪唑、異噁唑、噻唑、四唑、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、1，4-二噁烷、4-嗎啉、4-硫代嗎啉、吡啶、吡啶-N-氧離子或嘧啶、或下列雜環(huán) 或 本文單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語“9-或10-員雜雙環(huán)”或“雜雙環(huán)”指的是稠合至一或多個(gè)其它環(huán)上的上述定義的雜環(huán)，其可為雜環(huán)或任何其它環(huán)。此雜雙環(huán)實(shí)例包括但不限于吲哚、苯并咪唑、噻唑并[4，5-b]-吡啶、喹啉或香豆素或下列 或
本文所用的術(shù)語“Het”定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)，其可為飽和、不飽和或芳族，或若可能為含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-、10-或11-員雜雙環(huán)，其可為飽和、不飽和或芳族，除非另有說明。
本文所用的術(shù)語“HCy”定義為含1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的飽和或不飽和的4-、5-、6-或7-員單環(huán)雜環(huán)，除非另有說明。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”定義為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳香族5-或6-員單環(huán)雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)，除非另有說明。
本文所用的術(shù)語“鹵素”指的是鹵素原子且包含氟、氯、溴及碘。
本文所用的術(shù)語“OH”代表羥基。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均知道該羥基可被官能團(tuán)等價(jià)基團(tuán)(functional group equivalents)取代。本發(fā)明所使用的此官能團(tuán)等價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于醚類、硫氫基及伯、仲或叔胺類。
本文所用的術(shù)語“SH”代表硫氫基。使用在本發(fā)明范圍內(nèi)的若以“SH”或“SR”存在，其也可被任何其它適宜的氧化態(tài)取代如SOR、SO2R或SO3R。
當(dāng)術(shù)語“被取代的”應(yīng)用于與具有一個(gè)以上部分的基團(tuán)如C1-6烷基-芳基或C1-6烷基-Het相連時(shí)，此取代可應(yīng)用至兩個(gè)部分，即烷基及芳基或Het兩個(gè)部分均可被所定義的取代基取代。
本文所用的術(shù)語“COOH”代表羧酸基。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員均已知該羧酸基可被官能團(tuán)等價(jià)基團(tuán)取代。本發(fā)明所使用的此官能團(tuán)等價(jià)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于酯類、酰胺類、酰亞胺類(imides)、硼酸類、四唑類、三唑類、N-?；酋；０奉?RCONHSO2NR2)及N-酰基磺酰胺類(RCONHSO2R)。
本文所用的術(shù)語“官能團(tuán)等價(jià)基團(tuán)”指的是可通過具有類似電子、雜化或鍵合性質(zhì)的另一元素置換的元素或其被取代的衍生物。
本文所用的術(shù)語“金屬催化劑”指的是用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的金屬如鈀(0)或鈀(2)。此鈀催化劑實(shí)例包括但不限于Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2等?？纱呋徊媾悸?lián)反應(yīng)的其它金屬包括但不限于Ni、Rh、Ru及Ir等的絡(luò)合物，例如Ni(acac)2、Ni(OAc)2或NiCl2。
術(shù)語“可檢測(cè)的標(biāo)簽”代表可鍵合至聚合酶或本發(fā)明化合物使得當(dāng)該化合物與聚合酶標(biāo)靶結(jié)合時(shí)，此標(biāo)簽(label)可直接或間接辨識(shí)該化合物使其可被探測(cè)、測(cè)量及定量的任何基團(tuán)。此“標(biāo)簽”的實(shí)例包括但不限于螢光標(biāo)簽、化學(xué)發(fā)光標(biāo)簽、色度標(biāo)簽、酶標(biāo)簽、放射活性同位素及親和標(biāo)記物如生物素。此標(biāo)簽是通過悉知的方法連接至該化合物或該聚合酶。
術(shù)語“親和標(biāo)記物”指的是配位基(其鍵聯(lián)至該聚合酶或本發(fā)明化合物上)，其對(duì)受體的強(qiáng)烈親和性可用以自溶液中萃取出連接有該配位基的物體。此配位基的實(shí)例包含生物素或其衍生物、組氨酸多肽、聚精氨酸、直鏈淀粉糖部分或可通過特定抗體辨識(shí)的所定義的抗原表位。此親和標(biāo)記物通過本領(lǐng)域已知的方法連接至該化合物或該聚合酶上。
術(shù)語“光反應(yīng)性基團(tuán)”指的是通過光活化時(shí)可由惰性基轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性類如游離基的基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于二苯甲酮、疊氮化物等。
術(shù)語“其鹽”指的是本發(fā)明化合物的任何酸和/或堿加成鹽，優(yōu)選為其藥學(xué)上可接受的鹽。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是式(I)化合物的鹽，其在藥物合理判斷范圍內(nèi)適用于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸而無不當(dāng)毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，對(duì)應(yīng)地具有合理效益/危險(xiǎn)性比例，一般為水或油可溶或可分散的且對(duì)其所要用的用途有利的。該術(shù)語包含藥學(xué)上可接受的酸加成鹽及藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。適宜鹽的實(shí)例列表在例如S.M.Birge等人J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19，其并入本文供參考。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”指的是可保留游離堿的生物效率及性質(zhì)且非生理上或其它方面不利的那些鹽，是與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等及與有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、hemisulfic acid、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羥基乙烷-磺酸(羥乙基磺酸)、乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、十一烷酸等所形成的鹽。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”指的是可保留游離酸的生物效率及性質(zhì)且非生理上或其它方面不利的這些鹽，是與無機(jī)堿如氨或銨或金屬陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。特別優(yōu)選地為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)非毒性堿的鹽包含伯、仲及叔胺、四級(jí)胺化合物、被取代的胺包含天然被取代的胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹脂如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、羥基胺(hydramine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)、N，N′-二芐基乙二胺、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)非毒性堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿及咖啡因。
本文所用的術(shù)語“抗病毒劑”指的是可有效抑制病毒于哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物藥劑)。此包含可干擾病毒在哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)雜所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑?？共《緞┌缋晚f林、金剛烷胺、VX-497(merimepodib，Vertex藥物)、VX-498(Vertex藥物)、左旋韋林(Levovirin)、維拉咯吮(Viramidine)、二鹽酸組胺(Ceplene)(maxamine)、XTL-001及XTL-002(XTL生物藥物)。
本文所用的術(shù)語“其它抗-HCV藥劑”指的是可有效減少或避免丙型肝炎相關(guān)疾病癥狀的發(fā)展的那些藥劑。此藥劑可選自免疫調(diào)節(jié)劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶的其它抑制劑或在HCV生命周期中其它標(biāo)靶的抑制劑。
本文所用的術(shù)語“免疫調(diào)節(jié)劑”指的是可有效增進(jìn)或強(qiáng)化哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的那些藥劑(化合物或生物藥劑)。免疫調(diào)節(jié)劑包含例如I類干擾素(如α-、β-、δ-及ω-干擾素，τ-干擾素，共有干擾素及缺乏唾液酸基的干擾素)、II類干擾素(如γ-干擾素)及聚乙二醇化(pegylated)的干擾素。
本文所用的術(shù)語“HCV NS3蛋白酶的抑制劑”指的是可有效抑制HCVNS3蛋白酶在哺乳動(dòng)物中的功能的藥劑(化合物或生物藥劑)。HCV NS3蛋白酶的抑制劑包含例如述于WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929或WO 02/060926的那些化合物，鑒定為BILN2061的Boehringer Ingelheim臨床候選藥及鑒定為VX-950的Vertex研發(fā)前候選藥。尤其，在WO 02/060926的第224-226頁表中所述的化合物編號(hào)2、3、5、6、8、10、11、18、19、29、30、31、32、33、37、38、55、59、71、91、103、104、105、112、113、114、115、116、120、122、123、124、125、126及127可與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用。
本文所用的術(shù)語“HCV聚合酶的其它抑制劑”指的是可有效抑制HCV聚合酶在哺乳動(dòng)物中的功能的藥劑(化合物或生物藥劑)，因而此藥劑具有不同于本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)且優(yōu)選結(jié)合至與本發(fā)明化合物所標(biāo)靶位點(diǎn)不同的HCV聚合酶的位點(diǎn)。HCV聚合酶的其它抑制劑包含非核苷，例如述于WO 03/040112(Rigel)、WO 02/100846 A1(Shire)、WO 02/100851 A2(Shire)、WO 01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246 A1(Merck)、EP 1 256 628 A2(Agouron)的那些化合物。再者HCV聚合酶的其它抑制劑還包含核苷類似物，例如述于WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903 A2(Biocryst藥物公司)、WO 02/057287A2(Merck/Isis)及WO 02/057425 A2(Merck/Isis)。
本文所用的術(shù)語“HCV生命周期中其它標(biāo)靶抑制劑”指的是可有效抑制HCV在哺乳動(dòng)物中的形成和/或復(fù)制而非抑制HCV的RNA依賴性RNA聚合酶的藥劑(化合物或生物藥劑)。此包含可干擾HCV在哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)制所必須的宿主或HCV病毒機(jī)制的藥劑。HCV生命周期中的其它標(biāo)靶抑制劑包含例如可抑制選自HCV螺旋酶、HCV NS2/3蛋白酶及HCVIRES的標(biāo)靶抑制劑。HCV生命周期中的其它標(biāo)靶抑制劑的具體實(shí)例包含ISIS-14803(ISIS藥物公司)。
本文所用的術(shù)語“HIV抑制劑”指的是可有效抑制HIV在哺乳動(dòng)物中的形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物藥劑)。此包含可干擾HIV在哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HIV抑制劑包含例如核苷類抑制劑、非核苷類抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶抑制劑。
本文所用的術(shù)語“HAV抑制劑”指的是可有效抑制HAV在哺乳動(dòng)物中的形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物藥劑)。此包含可干擾HAV在哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HAV抑制劑包含甲型肝炎疫苗例如Havrix_(GlaxoSmithKline)、VAQTA_(Merck)及Avaxim_(Aventis Pasteur)。
本文所用的術(shù)語“HBV抑制劑”指的是可有效抑制HBV在哺乳動(dòng)物中的形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物藥劑)。此包含可干擾HBV在哺乳動(dòng)物中形成和/或復(fù)制所必須的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。HBV抑制劑包含例如可抑制HBV病毒DNA聚合酶的藥劑或HBV疫苗。HBV抑制劑的特定實(shí)例包含拉米夫定(Lamivudine)(Epivir-HBV_)、阿德福韋二匹伏酯(AdefovirDipivoxil)、恩替卡韋(Entecavir)、FTC(Coviracil_)、DAPD(DXG)、L-FMAU(克來夫定_(Clevudine_))、AM365(Amrad)、Ldt(Telbivudine)、monoval-LdC(Valtorcitabine)、ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion)、MCC478(EkiLilly)、Racivir(RCV)、氟-L及D核苷、Robustaflavone、ICN 2001-3(ICN)、Bam 205(Novelos)、XTL-001(XTL)、亞胺-糖(Nonyl-DNJ)(Synergy)、HepBzyme；及免疫調(diào)節(jié)劑產(chǎn)物如干擾素α2b、HE2000(Hollis-Eden)、Theradigm(Epimmune)、EHT899(Enzo Biochem)、胸腺素α-1(Zadaxin_)、HBVDNA疫苗(PowderJect)、HBV DNA疫苗(Jefferon中心)、HBV抗原(OraGen)、BayHep B_(Bayer)、Nabi-HB_(Nabi)及抗乙型肝炎病毒藥(Cangene)；及HBV疫苗產(chǎn)物如下列Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B、TwinRix、Convax、Hexavac。
本文所用的術(shù)語“I類干擾素”指的是選自均結(jié)合至I型受體的干擾素類的干擾素。此包含天然及合成產(chǎn)生的I類干擾素。I類干擾素實(shí)例包含α-、β-、ω-干擾素、τ-干擾素、共有干擾素、缺乏唾液酸基的干擾素。
本文所用的術(shù)語“II類干擾素”指的是選自均結(jié)合至II型受體的干擾素類的干擾素。II類干擾素實(shí)例包含γ-干擾素。
這些藥劑中的一些的特別優(yōu)選實(shí)例列示如下·抗病毒劑利巴韋林及金剛烷胺(amantadine)；·免疫調(diào)節(jié)劑I類干擾素、II類干擾素及聚乙二醇化干擾素；·HCV NS3蛋白酶抑制劑；·HCV聚合酶的其它抑制劑核苷及非核苷抑制劑；·可抑制選自下列標(biāo)靶的HCV生命周期的其它標(biāo)靶抑制劑HCV NS2/3蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)；·HCV抑制劑核苷抑制劑、非核苷抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶抑制劑；或·HBV抑制劑可抑制病毒DNA聚合酶的藥劑或?yàn)镠BV疫苗。
如本文所述，所計(jì)劃的聯(lián)合治療，其中式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種選自下列的其它藥劑被共同給藥抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶的另外的抑制劑、HCV生命周期中另一標(biāo)靶抑制劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。此藥劑的實(shí)例提供于上述定義部分中。這些其它藥劑可與本發(fā)明化合物聯(lián)合產(chǎn)生單一藥物劑型?；蛘哌@些其它藥劑可以多劑型的一部分例如使用試劑盒(kit)對(duì)患者單獨(dú)給藥。此另外的藥劑可在式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥之前、同時(shí)或之后對(duì)患者給藥。
本文所用的術(shù)語“治療”指的是給予本發(fā)明化合物或組合物以減輕或消除患者的丙型肝炎癥狀和/或降低病毒載量。
本文所用的術(shù)語“預(yù)防”指的是個(gè)體暴露至病毒之后但在疾病癥狀出現(xiàn)之前和/或在血液中檢測(cè)到病毒之前，給予本發(fā)明化合物或組合物。
下列符號(hào)---及 每亞結(jié)構(gòu)式(subfbrmulas)中交替使用以表示化學(xué)鍵或在螺環(huán)狀基團(tuán)時(shí)表示鍵合至所定義的分子的其余部分的原子。
本文所用的其中所畫的自環(huán)的中心發(fā)出的鍵合至取代基R的命名，例如 或 指的是取代基R可鍵合在環(huán)的任何自由位置，否則該環(huán)的位置是被氫原子取代，除非另有說明。
優(yōu)選實(shí)施方案只要未另有說明，取代基及標(biāo)記如R1、R1q、R2、R2h、R2q、R3、R4、R4b、R5、R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R8a、R7b、R8b、R9a、R9b、R11、R12、R13、R14、R21、R31、R32、R33、R35、R51、R52、R60、R111、R112、R117、R150、R160、R161、R162、R163、R170、RO、Rc、Rl、RN1、RN2、RN3、RN4、RQ、A、B、L、M1、M2、M3、M4、Q1、Q1a、Q1b、Q1c、Q2、Q2a、Q2b、Q2c、W1、w2、Y0、Y1、Y2、Y3、X、Z、Sp、Het、HCy、雜芳基、k1、q、qa及qb具有前述及后文的定義。下列優(yōu)選實(shí)施方案中，描述了本發(fā)明的基團(tuán)、取代基及標(biāo)記。
本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了式I所代表的化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或其鹽
其中A或B之一為N并且另一個(gè)B或A為C，其中兩個(gè)C-原子間的----代表雙鍵及C-原子與N-原子間的----代表單鍵；-C(＝Y(jié)1)-Z基團(tuán)共價(jià)連接到M2或M3上；M1為CR4a；M2或M3為CR5；M4為CR4b；且另外的選自M1、M2、M3及M4的基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)也可為N，條件是與-C(＝Y(jié)1)-Z相連接的基團(tuán)M2或M3為C-原子；Sp為選自-(CR51R52)Zk1-的間隔基，其中k1為1、2或3；R51、R52獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R51和R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-6)環(huán)烷基；所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被鹵素、羥基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；Y0為O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每個(gè)獨(dú)立地如RO所定義；R13也可為COORO或SO2Rc；其中Rc及每個(gè)RO任選被R150取代；或R12與R13兩者與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系可含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述環(huán)系任選被R150取代；L為C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或若Y0為CR12R13，則L也可為H；或若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；或若Y0為O、S或NR11，則L也可為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，和Rc及RO任選被R60取代；或若Y0為O或S，則L也可為OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義；且其中R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；Y1為O、S或NR14，其中R14為H或(C1-6)烷基；Z定義為a)ORO；b)SO2Rc；c)N(RN2)RN1；d)NRN3-N(RN2)RN1；e)NRN3-NRN2-CO-Rc；f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；或h)NRN2-CO-Rc；i)COORO；j)N(RN1)OpO；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；
或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義且R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、Q2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、Q1所定義；R2選自鹵素或R21，其中R21為芳基或Het，該R21任選被R150取代；R3選自(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy為含有1至3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的飽和或不飽和4至7-員雜環(huán)基；該烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、HCy及烷基-HCy任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵素；b)任選被下列取代基取代的(C1-6)烷基-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；c)OR33或SR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H或如R150所定義；R60各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R150取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CONRN2SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；其中所述RN1、Rc及RO各自獨(dú)立地任選被所定義的R150取代，每個(gè)R150定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R160取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；
h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；其中RN1如上所定義或?yàn)镺H、O-C1-4-烷基；i)CORO；j)COORO；k)四唑或CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代，每個(gè)R160定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自四唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO3H、SR161、SO2R163、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、SO2NR162COR162、NR162SO2R163、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161、R163及各R162獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；及R161和各R162每個(gè)也可獨(dú)立地為H；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；RO、Rc獨(dú)立地定義為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；及RO也可為H；RN1獨(dú)立地選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或RN2、RN3、RN4獨(dú)立地為H、CH3、(C2-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基任選被羥基、鹵素、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任選被鹵素、羧基或C1-6-烷氧基羰基取代；且在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1；可一起共價(jià)結(jié)合形成4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和含N雜環(huán)或8-、9-、10-或11-員含N雜雙環(huán)，其各自可具有額外的1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-、10-或11-員雜雙環(huán)。
核心本發(fā)明包括式Ia及Ib的化合物 其中以式Ia化合物為優(yōu)選。
此外，本發(fā)明包括式Ic及Id的化合物 其中以式Ic化合物為優(yōu)選。
更明確地，本發(fā)明包括下列各式的化合物
其中R1代表基團(tuán)-Sp-C(＝Y(jié)0)-L。
還更明確地，本發(fā)明進(jìn)一步包括下列式的化合物
其中R1代表基團(tuán)-Sp-C(＝Y(jié)0)-L。
優(yōu)選M1及M4基團(tuán)分別為CR4a及CR4b。
與-C(＝Y(jié)1)-Z共價(jià)連接的M2或M3基團(tuán)為碳且另一個(gè)M3或M2基團(tuán)優(yōu)選為CR5。
因此下列式I.1至I.4所述的那些化合物為優(yōu)選的
最優(yōu)選的一組化合物以式I.1描述 另一組優(yōu)選的化合物由上述給出的式I.4所述。
Sp間隔基Sp的優(yōu)選意義為選自-(CR51R52)k1-，其中k1為0、1、2或3；及R51、R52獨(dú)立地為H或(C1-3)烷基，尤其是H或甲基；和/或R51、R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
更優(yōu)選的Sp為選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-及 的間隔基。最優(yōu)選的Sp為-CH2-。
Y0根據(jù)本發(fā)明第一優(yōu)選實(shí)施方案，Y0為O或S，最優(yōu)選為O。
根據(jù)本發(fā)明第二優(yōu)選實(shí)施方案，Y0及L共價(jià)結(jié)合形成5、6、7或8-員單環(huán)或8、9、10或11-員二環(huán)基團(tuán)，其可含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子；其中所述單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)任選被R60取代。
在第二實(shí)施方案中，那些化合物是優(yōu)選的，其中Y0及L共價(jià)結(jié)合形成含有1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的不飽和5或6-員單環(huán)，其中所述單環(huán)基團(tuán)任選被R60取代。最優(yōu)選該單環(huán)基團(tuán)為單環(huán)芳族或雜芳族基。此(雜)芳族基的優(yōu)選實(shí)例為苯基、吡啶及噻唑，其如上所述被任選取代。
因此，亞式(subformula) 的優(yōu)選基團(tuán)為 除該優(yōu)選的第一及第二實(shí)施方案以外，Y0也可為NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13如前述定義。R11、R12、R13的優(yōu)選意義是獨(dú)立地為H或C1-6烷基；最優(yōu)選為H或甲基。
L根據(jù)第一實(shí)施方案，該L基具有下列意義之一a)C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或b)若Y0為CR12R13，則L也可為H；或c)若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；其中R12、R13、R60和Rc如前述定義。
根據(jù)優(yōu)選的第二實(shí)施方案，其中Y0為O、S或NR11，L基具有下列意義之一a)L為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc或N(RN2)ORO；該RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；或b)L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義且R6a為 或R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；Y2為O或S；R9a定義為RO，其中該RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代。
Y1基團(tuán)Y1定義為O、S或NR14，其中R14為H或(C1-6)烷基；最優(yōu)選Y1為O。
Z優(yōu)選的Z基選自下列定義a)ORO；c)N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；
h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；或i)NRN2-CO-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1和RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
在Z定義為ORO、SO2Rc、COORO或OR6b，其中R6b如前述定義時(shí)，則Y1優(yōu)選為O。
SP、Y0、L、Y1及Z根據(jù)本發(fā)明的那些化合物是優(yōu)選的，其中Sp為選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH2-CH2-及 的間隔基；最優(yōu)選Sp為-CH2-；及Y0為O或S；最優(yōu)選為O；L為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-RC、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；或L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義，且R6a為 或R6a為
Y1為O或S；最優(yōu)選為O；Z定義為a)ORO；c)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4-炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
下列中，更詳細(xì)地描述了優(yōu)選的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的第一組優(yōu)選化合物以式I.1a所定義
其中RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)，任選被R60取代；及Z定義為a)ORO；c)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4-炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
本發(fā)明的第二組優(yōu)選化合物以式I.1b所定義 其中R5a如RN2所定義；R6a定義為
或R6a為 其中R7a、R8a、Y2、R9a、Q1、W1如前述定義；Z定義為a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(c1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4-炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
本發(fā)明的第三組優(yōu)選化合物以式I.1c所定義
其中Rc任選被R60取代；及Z定義為a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4-炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
本發(fā)明的第四組優(yōu)選化合物以式I.1d所定義 其中L選自O(shè)Rc、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；Z定義為
a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4-炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代。
下列中，在前述描述為優(yōu)選的L及Z基團(tuán)的那些優(yōu)選定義更詳細(xì)說明如下。
L在Y0為O、S或NR11的情況下，L更優(yōu)選為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-RC、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO；其中RN2、RN3、RN4各自獨(dú)立地為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被C1-3烷基、鹵素、羧基或(C1-4)-烷氧基羰基所取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；RN1為H、甲基、(C2-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、芐基、(C2-4)烷基-苯基、苯基、Het或(C1-4)烷基-Het；其中所有所述的甲基、烷基及環(huán)烷基任選被鹵素、C1-3-烷基、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所有所述的烷基及環(huán)烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2和RN1；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN1和RN3、或RN1和RN2；可一起共價(jià)結(jié)合形成可具有額外的1或2個(gè)雜原子的5-、6-或7-員飽和或不飽和雜環(huán)，或可具有額外的1、2或3個(gè)雜原子的8-、9-、10-或11-員飽和或不飽和雜雙環(huán)，而該雜原子選自O(shè)、N及S；及其中Het為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員，優(yōu)選5-或6-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以是被C1-4-烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基所N-取代。
在上述優(yōu)選的情況中，其中Y0為O、S或NR11，及L為N(RN2)RN1，該取代基最優(yōu)選具有下列意義RN2為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基因均任選被C1-3烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；
RN1為甲基、(C2-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芐基、(C2-4)烷基-苯基、Het及(C1-4)烷基-Het；其中所述的甲基及烷基任選被C1-3-烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所述烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及其中Het為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的飽和或不飽和4-、5-、6-或7-員，優(yōu)選5-或6-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以被C1-4-烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基所N-取代。
RN2及RN1兩者也可為H，因而L為-NH2。
根據(jù)后面的實(shí)施方案，RN2非常優(yōu)選的含義選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基及環(huán)丙基甲基；特別是H及甲基；及RN1選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、(C4-7)環(huán)烷基、(C4-7)環(huán)烷基甲基-、(C4-7)環(huán)烷基乙基-、(C4-7)環(huán)烯基、(C4-7)環(huán)烯基甲基-、(C4-7)環(huán)烯基乙基-、HCy-、HCy-甲基-、HCy-乙基-、芐基、苯乙基-、雜芳基-甲基-及雜芳基-乙基-，其中雜芳基為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的芳族5-或6-員單環(huán)基；其上可稠合苯環(huán)；及HCy為含1或2個(gè)選自N、O、S的雜原子的芳族4-、5-、6-或7-員飽和或單飽和雜環(huán)基；及其中所有(C4-7)環(huán)烷基、(C4-7)環(huán)烯基、苯基、雜芳基及HCy任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自氟的取代基；-各取代基之一選自氯、溴、NO2、氰基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、羥基、C1-3-烷氧基、-COOH、-COO(C1-3)烷基、CONH2、CONH(C1-3-烷基)、CON(C1-3-烷基)2、氨基、-NH(C1-3-烷基)、-N(C1-3-烷基)2；及處于(N(RN2)RN1基團(tuán)的)N-原子的α-位的C-原子任選被甲基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-3-烷基)、CH2N(C1-3-烷基)2、羧基、(C1-3)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-3-烷基)、CON(C1-3-烷基)2所取代；和/或優(yōu)選地處于(N(RN2)RN1基團(tuán)的)N-原子的β-位的C-原子任選被羥基、C1-3-烷氧基、氨基、-NH(C1-3-烷基)或-N(C1-3-烷基)2所取代。
根據(jù)此優(yōu)選實(shí)施方案，L基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例為
其中各R獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基，最優(yōu)選為H或甲基。
上述優(yōu)選的情況中，其中Y0為O、S或NR11，及L為N(RN2)RN1，其中RN2及RN1一起共價(jià)結(jié)合形成雜環(huán)，下列含義是最優(yōu)選的RN2及RN1一起共價(jià)結(jié)合形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶(homopiperidine)及高哌嗪(homopiperazine)的雜環(huán)；其中所述哌嗪及高哌嗪可以被C1-4烷基、(C3-6)環(huán)烷基或C1-4烷基-(C3-6)環(huán)烷基所N-取代；及其中所述雜環(huán)任選被(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、HCy或C1-3烷基-HCy單取代，其中HCy選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶及高哌嗪；及其中所述雜環(huán)，其包含任選的烷基-、環(huán)烷基-或烷基環(huán)烷基-和/或HCy或C1-3烷基-HCy基團(tuán)，任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代
-1至3個(gè)選自鹵素及(C1-4)烷基的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1或2個(gè)選自下列的取代基羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2；其中所述烷基可被鹵素取代。
根據(jù)此優(yōu)選實(shí)施方案，L基的優(yōu)選實(shí)例為
其中各R獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丙基，最優(yōu)選為H或甲基。
根據(jù)其它優(yōu)選實(shí)施方案，其中Y0為O及L為OR6a，或其中Y0為O或S及L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義，及R6a定義為下面的亞式 其中R7a定義為H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；其所有基團(tuán)均任選被R60取代；及R8a為H或(C1-4)烷基；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Q1為亞式IIIa的基團(tuán) 其中Q1a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q1b為苯基或雜芳基；Q1c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基；及R1q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；q為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-或10-員芳族雜雙環(huán)。
在上述另一優(yōu)選的情況中，其中Y0為O及L為OR6a，或其中Y0為O或S及L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義，及R6a定義為 該取代基最優(yōu)選具有下列意義之一R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a之一上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為亞式IIIa的基團(tuán) 其中Q1a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q4b為苯基或雜芳基；Q1c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基；及R1q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；q為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-或10-員芳族雜雙環(huán)。
Z根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，Z定義為ORO，其中RO任選被R60取代。
在此實(shí)施方案中，其中Z為ORO，優(yōu)選意義為RO為H、C1-4烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-3烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-3烷基)苯基、(C1-3)烷基-吡啶基，其中所述烷基、烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷基-苯基或烷基-吡啶基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和各R162獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
根據(jù)此實(shí)施方案的Z最優(yōu)選的意義為OH。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，Z定義為N(RN2)RN1，其中RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代。
在此實(shí)施方案中，RN1及RN2的優(yōu)選意義為RN2為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被C1-3烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；其中RN2最優(yōu)選為H；及RN1為甲基、(C2-6)烷基、(C1-4)烷基-苯基或(C1-4)烷基-Het；其中所有所述的甲基及烷基任選被C1-3-烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所述烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及其中Het為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員，優(yōu)選5-或6-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以被C1-4-烷基、(C3-6)環(huán)烷基或C1-3-烷基-C3-6環(huán)烷基所N-取代。
此實(shí)施方案中Z定義為N(RN2)RN1，其中RN1及RN2的最優(yōu)選意義為RN2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基，其所有基團(tuán)均任選被甲基、氟、氯、羧基或甲氧基羰基取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；RN1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、芐基、苯乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基；其中所述甲基、乙基、正丙基及異丙基任選被氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、羧基、甲氧基羰基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；及其中所述苯基及吡啶基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1、2或3個(gè)選自下列的取代基甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2及-(CH2)2-OH。
在后面的實(shí)施方案中，RN2優(yōu)選為H、甲基或乙基，最優(yōu)選為H，及RN1優(yōu)選為芐基或苯乙基，其兩者均任選被甲基、乙基、正丙基、異丙基、氟、氯、羧基、甲氧基羰基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2取代；且在苯基上任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1、2或3個(gè)選自下列的取代基甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2及-(CH2)2-OH。
因此根據(jù)此實(shí)施方案，Z的最優(yōu)選意義為
其中那些基團(tuán)中，最優(yōu)選的為其中苯基被OMe和/或OH取代兩次。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，Z定義為NRN2-SO2-Rc或NRN2-CO-Rc其中RN2及Rc優(yōu)選定義如下RN2為H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；特別是H；及Rc為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、苯基、萘基、Het、(C1-3)烷基-苯基、(C1-3)烷基-萘基、(C1-3)烷基-Het，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、鏈烯基、苯基、萘基、Het、烷基-苯基、烷基-萘基或烷基-Het均任選被1至4個(gè)選自R60的取代基取代。
在此實(shí)施方案中，Rc的優(yōu)選意義為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代碼啉、哌嗪、苯基、萘基、芐基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、二氮雜_(diazepine)、氮雜_、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、嘌呤、蝶啶、2，1，3-苯并噻二唑 和咪唑并[2，1-B][1，3]噻唑 其所有均任選被1至3個(gè)選自R60，特別是OH、CN、鹵素、硝基、(C1-3)烷基、O(C1-3)烷基、羧基、COO(C1-3)烷基、氨基、NH(C1-3)烷基、N((C1-3)烷基)2、NHCO(C1-3)烷基的取代基取代，其中烷基可被鹵素取代。
根據(jù)另一優(yōu)選實(shí)施方案，其中Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b定義為RN2，及R6b為 其中R7b定義為H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；其所有基團(tuán)均任選被R60取代；及R8b為H或(C1-4)烷基；或R7b與R8b一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)Z為N(R5b)R6b時(shí)，R7b或R8b之一可共價(jià)結(jié)合到R5b上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W2選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Q2為亞式IIIb的基團(tuán) 其中Q2a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q2b為苯基或雜芳基；Q2c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基任選被R170取代；其中R170定義為H或?yàn)?、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一或兩個(gè)選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)環(huán)烷基或氰基；其中(C1-4)烷基可任選被1至3個(gè)鹵素原子取代；及R2q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；qa為0或1；qb為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)。
最優(yōu)選地系數(shù)qa為1。
在另一上述優(yōu)選的情況中，其中Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，及R6b為 該取代基最優(yōu)選具有下列意義之一R7b及R8b各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7b與R8b一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R5b)R6b時(shí)，R7b或R8b之一可共價(jià)結(jié)合到R5b上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及Y3為O或S；R9b定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9b共價(jià)結(jié)合到R7b或R8b之一上形成5或6-員雜環(huán)；Q2為亞式IIIb的基團(tuán) 其中Q2a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q2b為苯基或雜芳基；
Q2c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基任選被R170取代；其中R170定義為H或?yàn)?、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一或兩個(gè)選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)環(huán)烷基或氰基；其中(C1-4)烷基可任選被1至3個(gè)鹵素原子所取代；及R2q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；qa為0或1；qb為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)。
最優(yōu)選地系數(shù)qa為1。
后文中，描述了優(yōu)選的基團(tuán)及取代基的那些情況，其中L或Z中的任何一個(gè)、或L與Z兩者定義如下L為OR6a或N(RN2)R6a，其中R6a為 或 Z為OR6b或N(RN2)R6b，其中R6b為 或 其中Q1定義為
其中Q2定義為 最優(yōu)選地，W1及W2中的任何一個(gè)或W1及W2兩者代表單鍵。
R7a及R7b之一或R7a及R7b兩者的優(yōu)選意義為H、COOH、CONH2、CF3、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、雜芳基或(C1-3)烷基-雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基及雜芳基任選被R160取代。
R8a及R8b之一或R8a及R8b兩者的優(yōu)選意義為H及CH3。
此外，下列是優(yōu)選的R7a與R8a和/或R7b與R8b一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R160取代，優(yōu)選被1至3個(gè)選自羥基、(C1-3)烷基、CO(C1-3)烷基及SO2(C1-3)烷基的取代基取代。
根據(jù)前述實(shí)施方案，R7a及R7b各自獨(dú)立地優(yōu)選選自COOH、CONH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基丙基、羥基甲基、1-羥基-乙基、氨基-甲基、1-氨基-乙基、2-羥基-乙基、2-甲硫基-乙基、2-氨基-乙基、2-(二甲基氨基)-乙基及噻唑基，其中噻唑基任選被R160取代；或R7b及R8b一起共價(jià)結(jié)合形成優(yōu)選選自下列的環(huán)狀基團(tuán) 和
最優(yōu)選地，基團(tuán)CR7aR8a及CR7bR8b獨(dú)立地選自下列 和 R9a和/或R9b優(yōu)選為H、(C1-3)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被1至3個(gè)選自鹵素、羥基及甲基的取代基取代；最優(yōu)選R9a和/或R9b為H或甲基。
優(yōu)選地，Q1a及Q2a獨(dú)立地選自
其中上列的各環(huán)狀基團(tuán)的1或2個(gè)C-原子可被R160取代；RL為H、(C1-4烷基)或(C1-4)烷氧基；及RQ為H或CH3、(C2-6烷基)、-CH2-(C2-6鏈烯基)、-CH2-(C2-6炔基)、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；其所有基團(tuán)均任選被C1-6-烷基、鹵素、羧基或C1-6-烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基(但優(yōu)選不是直接鍵合至該N-原子上的其C-原子)任選被羥基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代。
優(yōu)選地Q1b和/或Q2b選自苯基、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡唑(pyrrazole)、咪唑及吡嗪。
最優(yōu)選地，Q1b及Q2b獨(dú)立地選自
其中所有所示環(huán)狀基團(tuán)任選被R160取代；Q1c及Q2c優(yōu)選選自化學(xué)鍵、-O-CH2-、-CH2-CH2-、-C(R170)＝CH-及-CH＝C(R170)-；最優(yōu)選選自化學(xué)鍵及-CH＝C(R170)-；其中R170優(yōu)選選自H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3及環(huán)丙基；最優(yōu)選選自H、F、-CH3及-CH2CH3。
R1q及R2q優(yōu)選選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；最優(yōu)選選自COOR161、CON(R162)2及SO2N(R162)2；其中R161及R162如上定義，但最優(yōu)選為H和/或甲基。
在L包括如上述定義的基團(tuán)Q1的情況下，特別優(yōu)選的化合物遵循下列條件之一a)Q1a為苯基，q為1及Q1c為化學(xué)鍵；b)Q1a為苯基，q為0及Q1c為乙烯基；或c)Q1a為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)，所述雜雙環(huán)任選被R160取代，q為0及Q1c為化學(xué)鍵、-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
此外，上述實(shí)施方案的那些化合物特別優(yōu)選地為其中基團(tuán)Q1c-R1q為-CH＝CH-COOH。
在Z包括如上述定義的基團(tuán)Q2的情況下，特別優(yōu)選的化合物遵循下列條件之一a)qa為1，Q2a為苯基，qb為1及Q2c為化學(xué)鍵；b)qa為1，Q2a為苯基，qb為0及Q2c為-CH＝C(R170)-，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3；或c)qa為1，Q2a為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)，該雜雙環(huán)任選被R160取代，qb為0及Q2c為化學(xué)鍵、-CH2-CH2-或-CH＝C(R170)-，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3。
此外，上述實(shí)施方案的那些化合物是特別優(yōu)選的，其中基團(tuán)Q2c-R2q為-CH＝C(R170)-COOH，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3。
優(yōu)選地Q1及Q2獨(dú)立地選自




其中所有所示的環(huán)狀基團(tuán)任選被R160取代；最優(yōu)選1或2個(gè)選自氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、異丙基及正丙基的取代基；其中R170各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選R170定義為H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基；最優(yōu)選為H、F、-CH3或-CH2CH3；及其中RQ各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選RQ定義為H、(C1-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；最優(yōu)選為H或甲基。
最優(yōu)選地，Q1及Q2獨(dú)立地選自
其中所有所示的環(huán)狀基團(tuán)任選被R160取代；最優(yōu)選1或2個(gè)選自氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、異丙基及正丙基的取代基；其中R170各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選R170定義為H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基；最優(yōu)選為H、F、-CH3或-CH2CH3；及其中RQ各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選地RQ定義為H、(C1-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；最優(yōu)選為H或甲基。
在Q1a或Q2a為亞苯基或雜芳基的情況中，此基團(tuán)的優(yōu)選取代基選自(C1-3)烷基及(C1-3)烷氧基，特別是選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基。在其中Q1a或Q2a為亞苯基的情況中，該取代基優(yōu)選分別在q＝1時(shí)在Q1b的間位，或在qb＝1時(shí)在Q2b的間位；或在q＝0時(shí)在Q1c的間位，或在qb＝0時(shí)在Q2c的間位。因此最優(yōu)選的被取代的Q1及Q2基團(tuán)為例如 其中R170各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選R170定義為H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基；最優(yōu)選為H、F、-CH3或-CH2CH3。
后文描述了優(yōu)選的基團(tuán)N(R5a)R6a及N(R5b)R6b，其中L或Z之一或L與Z兩者定義如下L為N(R5a)R6a，其中R6a為 Z為N(R5b)R6b，其中R6b為
因此，在qa為1的情況下，根據(jù)此實(shí)施方案，非常優(yōu)選的基團(tuán)L及Z的實(shí)例為獨(dú)立地選自下列所組成的組
其中所有所示的環(huán)狀基團(tuán)任選被R160取代；最優(yōu)選1或2個(gè)選自氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、異丙基及正丙基的取代基；其中R170各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選R170定義為H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基；最優(yōu)選為H、F、-CH3或-CH2CH3；及其中RQ各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選RQ定義為H、(C1-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；最優(yōu)選為H或甲基。
在qa為0的情況中，優(yōu)選的基團(tuán)Z的實(shí)例是獨(dú)立地選自下列所組成的組 和 后文描述了優(yōu)選的基團(tuán)N(R5a)R6a及N(R5b)R6b，其中L或Z之一或L與Z兩者定義如下L為N(R5a)R6a，其中R6a為 Z為N(R5b)R6b，其中R6b為 因此，根據(jù)此實(shí)施方案L及Z更優(yōu)選地獨(dú)立地選自下列所組成的組


及 其中所有所示的環(huán)狀基團(tuán)任選被R160取代；最優(yōu)選1或2個(gè)選自氟、氯、溴、OH、甲氧基、乙氧基、氨基、NH(CH3)、甲基、乙基、異丙基及正丙基的取代基；其中R170各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選R170定義為H、F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或環(huán)丙基；最優(yōu)選為H、F、-CH3或-CH2CH3；及其中RQ各自獨(dú)立地如前述定義；優(yōu)選RQ定義為H、(C1-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；最優(yōu)選為H或甲基。
R2優(yōu)選R2為R21，其中R21為苯基或選自下列式的Het 且其中所述R21任選被R150取代。
R2的最優(yōu)選定義為 或 其所有可為未被取代或如上述定義被取代。
在R2如上述定義被取代時(shí)，優(yōu)選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代；-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至2個(gè)選自下列的取代基a)(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，兩者任選被OH、O(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、氨基、NH(CH3)、N(CH3)2或1至3個(gè)鹵素原子取代；b)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基，或R112為(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基(C3-7)環(huán)烷基、苯基、芐基；或R111及R112與其所連接的氮原子一起共價(jià)結(jié)合形成含氮雜環(huán)，各所述烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、苯基及芐基任選被鹵素或下列取代OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基，或兩個(gè)R2h與其所連接的氮原子一起共價(jià)結(jié)合形成含氮雜環(huán)；c)NHCOR117，其中R117為(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基或O(C3-7)環(huán)烷基；及e)CONH2、CONH(C1-4)烷基、CON(C1-4烷基)2。
最優(yōu)選的R2取代基選自-1至2個(gè)選自氟的取代基；-各取代基之一選自氯、溴、NO2、氰基；及-1至2個(gè)選自下列的取代基a)甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基任選被OH、甲氧基、氨基、NH(CH3)或N(CH3)2取代；b)NR111R112，其中R111及R112兩者都為H或甲基，或R112為苯基或芐基；c)NHCOR117，其中R117為甲基或甲氧基；及e)CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2。
R3R3優(yōu)選選自(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基或HCy，其中所述基團(tuán)為未被取代或被鹵素、羥基、C1-4烷基和/或O-C1-4烷基單-或二取代，其中所述烷基可被氟化。
最優(yōu)選R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、
或選自下式的基 及 其中所有所述的環(huán)狀基團(tuán)為未被取代或被氟、C1-3烷基或CF3取代。
R3的最優(yōu)選的意義為環(huán)戊基或環(huán)己基。
R4a、R4b、R5優(yōu)選R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、(C1-4)烷基、CF3、(C1-4)烷氧基、-O-(C3-7)環(huán)烷基、-O-(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、-O-芳基、-O-(C1-3)烷基-芳基、-O-Het、-O-(C1-3)烷基-Het、NRN1RN2或CORO、NRN2CORc、CONRN2RN1、NRN3CONRN1RN2，特別是NHCO(C1-4)烷基或CONHRN1、NHCONHRN1；其中RO、RN1、RN2、RN3如定義；優(yōu)選RO、RN1彼此獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、芳基、(C1-3)烷基-芳基，其中芳基優(yōu)選為任選被取代的苯基；且優(yōu)選RN2、RN3為H或甲基；其中所有所述的烷基(包含烷氧基)可被氟單-、二-或三取代或被氯或溴單取代。
最優(yōu)選的取代基R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、氰基、硝基、甲基、CF3、甲氧基、羧基、氨基、-NMe2、-CONH2、-NHCONH2、-CO-NHMe、-NHCONHMe、-CO-NMe2或-NHCONMe2；特別是H、甲基或甲氧基。優(yōu)選R4a為H或甲基。最優(yōu)選選自R4a、R4b、R5的至少兩個(gè)取代基為H。
R60取代基R60優(yōu)選各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；b)ORO；e)N(RN2)RN1；f)N(RN2)CORc；
j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)苯基、Het、(C1-3烷基)苯基或(C1-3烷基)Het；其中Het選自呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫吡喃、吡啶基、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶及高哌嗪；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R150取代。
R150R150優(yōu)選定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)氟取代基；-各取代基之一選自氯、溴、碘、NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-3)烷基、CF3、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代；b)ORO；e)N(RN2)RN1；f)N(RN2)CORc；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代。
R160R160優(yōu)選定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自氯、溴、碘、CN、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、COOH、COOCH3、OH、OCH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、NHCOCH3、SO2NHCOCH3、CONH2、CONHCH3及CON(CH3)2。
RO、Rc優(yōu)選RO、Rc獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、苯基、芐基、Het、(C1-3)烷基-Het；其所有均如定義任選被取代；及RO也可為H。
RN1、RN2、RN3、RN4
RN1優(yōu)選選自H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基、Het、(C1-3)烷基-Het；其中所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基、Het及烷基-Het如所定義任選被取代；及RN2、RN3、RN4獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基；其所有基團(tuán)均任選被甲基、氟、羧基或甲氧基羰基取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基(但優(yōu)選不是直接鍵合至N-原子上的其C-原子)任選被羥基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)和/或-N(CH3)2取代；及在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1可一起共價(jià)結(jié)合形成5-、6-或7-員飽和的雜環(huán)，其可具有額外的1個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子，其中所述雜環(huán)任選如定義被取代。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的表1至8所列的所有式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物列于表中。特別是顯示IC50值低于200nM的這些表中的化合物，例如包含于權(quán)利要求51、52、53、54及55的那些化合物。
聚合酶活性式(I)化合物通過HCV的RNA依賴性RNA聚合酶來抑制RNA合成的能力可通過可測(cè)量RNA依賴性RNA聚合酶活性的任何試驗(yàn)得到證明。合適的試驗(yàn)描述在實(shí)施例中。
RNA依賴性RNA聚合酶活性的特異性為了證明本發(fā)明化合物通過特異性抑制HCV聚合酶來作用，該化合物可在DNA依賴性RNA聚合酶試驗(yàn)中檢測(cè)抑制活性。
當(dāng)式(I)化合物或其治療上可接受的鹽之一使用作為抗病毒劑，將其在包括一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的賦形劑(vehicles)中，對(duì)哺乳動(dòng)物如人、牛、豬、狗、貓、兔子或老鼠經(jīng)口、局部或全身性給藥，其比例由化合物的溶解度及化學(xué)性質(zhì)、選用的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)實(shí)踐來確定。
對(duì)經(jīng)口給藥而言，可將該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽配制成單位劑型如膠囊或片劑，其中每個(gè)在藥學(xué)上可接受的載體中含有預(yù)定量的活性成分，范圍為約25至500毫克。
就局部給藥而言，可將該化合物配制在藥學(xué)上可接受的載體中，含0.1至5％，優(yōu)選0.5至5％的活性藥劑。此制劑可呈溶液、乳劑或洗劑的形式。
就胃腸外給藥而言，式(I)化合物以與藥學(xué)上可接受的賦形劑(vehicles)或載體(carriers)的組合物的形式通過靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射給藥。就注射給藥而言，優(yōu)選使用化合物在無菌含水載體中的溶液，其也可含其它溶質(zhì)如緩沖液或防腐劑以及足量的藥學(xué)上可接受的鹽或葡萄糖以使溶液等張。
上述制劑的適宜賦形劑或載體述于藥學(xué)上的文本如″Remington′s TheScience and Practice of Pharmacy″，19th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Penn.，1995，或在″Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems″，6th ed.，H.C.Ansel等人，Eds.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，1995中。
化合物劑量將隨給藥劑型及所選的特定活性藥劑而變化。此外，其隨所治療的特定宿主而變化。通常治療以小增量開始直至達(dá)到該狀況下的最適宜效果。通常，式I化合物最優(yōu)選給藥濃度為一般可獲得抗病毒的有效結(jié)果而不引起任何有害或不利的副作用。
對(duì)口服給藥而言，該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以每天每公斤體重10至200毫克的范圍給藥，優(yōu)選的范圍為每公斤25至150毫克。
對(duì)全身性給藥而言，式(I)化合物給藥劑量為每天每公斤體重10毫克至150毫克，但前述變化將會(huì)發(fā)生。最優(yōu)選利用每天每公斤體重約10毫克至100毫克的劑量以達(dá)到有效結(jié)果。
當(dāng)本發(fā)明組合物包括式I化合物與一種或多種額外的治療或預(yù)防性藥劑的組合時(shí)，該化合物及該額外藥劑兩者都應(yīng)以單療法療程中所給予正常劑量的約10至100％，且更優(yōu)選約10至80％的劑量給藥。
當(dāng)這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體一起配制時(shí)，所得組合物可對(duì)哺乳動(dòng)物如人類體內(nèi)給藥以抑制HCV聚合酶或治療或預(yù)防HCV病毒感染。此治療也可使用本發(fā)明化合物與下列藥劑相結(jié)合而達(dá)成，該藥劑包括但不限于免疫調(diào)節(jié)劑，如α-、β-或γ-干擾素；其它抗病毒劑如利巴韋林、金剛烷胺；HCV NS5B聚合酶的其它抑制劑；HCV生命周期中其它標(biāo)靶(targets)抑制劑，其包括但不限于螺旋酶、NS2/3蛋白酶、NS3蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)；或其組合。該額外藥劑可與本發(fā)明化合物聯(lián)合以產(chǎn)生單一劑型?；蛘撸@些額外藥劑可作為多劑型的一部分分別對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。
方法及合成本發(fā)明的吲哚衍生物或類似物可自已知單環(huán)芳族化合物采用文獻(xiàn)已知順序如述于J.W.Ellingboe等人，(Tet.Lett.1997，38，7963)和S.Cacchi等人(Tet.Lett.1992，33，3915)的進(jìn)行制備。下列所示的方案1(其中R1、R2、Sp、Y及L如本文定義)說明了如何可采用這些程方法合成本發(fā)明式I化合物。
方案1 進(jìn)行方案1所說明的路徑時(shí)，適宜保護(hù)的3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸I(i)與炔I(ii)在金屬催化劑(如鈀金屬絡(luò)合物如PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3,Pd(PPh3)4等)、堿(Et3N、DIEA等或無機(jī)堿鹽包含金屬碳酸鹽、氟化物及磷酸鹽)存在下，及任選在額外的膦配位體(三芳基或雜芳基膦、dppe、dppf、dppp等)存在下反應(yīng)。此反應(yīng)的適宜溶劑包括DMF、二噁烷、THF、DME、甲苯、MeCN、DMA等，在20℃至170℃的溫度范圍或者無溶劑下通過使成分一起加熱?；蛘撸摻徊媾悸?lián)反應(yīng)可在適宜保護(hù)形式的3-氨基-4-碘苯甲酸酯上進(jìn)行，且該氨基可在隨后步驟中三氟乙?；?，如J.W.Ellingboe等人(Tet.Lett.1997，38，7963)所述。上述二芳基炔I(iii)與烯醇三氟甲磺酸酯或等價(jià)物在類似上述的交叉偶聯(lián)條件下反應(yīng)，雙鍵氫化后獲得吲哚衍生物I(iv)。烯醇三氟甲磺酸酯為已知的且可自相應(yīng)的酮類根據(jù)已知的文獻(xiàn)方法制備(例如環(huán)己烯三氟甲磺酸酯可自環(huán)己酮、三氟甲基磺酸酐及位阻有機(jī)堿如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶制備)。最初存在于R3的該雙鍵的氫化可以用氫氣或氫給予體(甲酸銨、甲酸等)在金屬催化劑(優(yōu)選Pd)存在下，在適宜溶劑(低烷基醇、THF等)中進(jìn)行。
然后將該吲哚衍生物I(iv)以適宜間隔基(Sp)在氮上烷基化，且若需要進(jìn)一步詳細(xì)處理獲得N-烷基化的吲哚羧酸酯，其中Y、Sp及L如本文定義。
最后，吲哚酯保護(hù)基水解后，所得羧基吲哚衍生物通過與適宜Z基團(tuán)偶合轉(zhuǎn)化成式1化合物。6-吲哚羧酸與胺或醇的縮合可使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成試劑如TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、氯甲酸異丁酯等完成，或通過羧基活化轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)酰氯后與胺縮合。任何剩余保護(hù)基在此步驟后除去，獲得式I.1的化合物。
或者，式I.1化合物可通過自先前存在的吲哚核心的詳細(xì)處理根據(jù)文獻(xiàn)方法的進(jìn)行制備，如述于P.Gharagozloo等人(Tetrahedron 1996，52，10185)或K.Freter(J.Org.Chem.1975，40，2525)。此方法說明于方案2中方案2
在進(jìn)行方案2所說明的路徑中，市售的6-吲哚羧酸2(i)(其也可根據(jù)S.Kamiya等人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)所述方法制備)使用作為起始物。吲哚2(i)與酮2(ii)在堿性或酸性羥醛-型條件下反應(yīng)。影響此縮合的適宜條件包含強(qiáng)堿如堿金屬氫氧化物、醇鹽及氫化物在溶劑如低烷基酶(MeOH、EtOH、叔BuOH等)、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DMA等之中，在-20℃至120℃間的反應(yīng)溫度進(jìn)行?；蛘?，該縮合可在酸性條件下使用有機(jī)或無機(jī)酸或兩者進(jìn)行。適宜條件包含AcOH與含水磷酸的混合物在15℃至120℃的溫度范圍進(jìn)行。
接著使用已知方法將羧酸基保護(hù)成酯的形式(一般為低烷基酯)。吲哚2(iii)的2-位鹵化(一般為溴化但也可為碘化)獲得2(iv)。適宜鹵化劑包含例如元素溴、N-溴琥珀酰亞胺、吡啶三溴化物、二溴乙內(nèi)酰脲及對(duì)應(yīng)的碘衍生物。此反應(yīng)的適宜溶劑對(duì)反應(yīng)性鹵化劑為惰性且包含例如烴、氯化烴(DCM、CCl4、CHCl3)、醚類(THF、DME、二噁烷)、乙酸、乙酸乙酯、IPA及這些溶劑的混合物。反應(yīng)溫度范圍自-40℃至100℃。選擇進(jìn)行吲哚的溴化反應(yīng)的方法，如方案2所示，述于L.Chu(Tet.Lett.1997，38，3871)。
2-溴吲哚衍生物2(iv)可通過不同順序轉(zhuǎn)化成完全取代的重要中間體I(v)(1)將2-溴吲哚金屬轉(zhuǎn)移成錫、硼、鋅類等，接著與芳基或雜芳基鹵化物在過渡金屬催化下如方案1所示進(jìn)行交叉偶聯(lián)，獲得吲哚衍生物2(vii)，然后可按照方案1所示將其在氮上進(jìn)行操作，獲得重要中間體1(v)。在此方法中，該吲哚上的NH任選通過已知保護(hù)基如BOC、MOM、SEM、SO2Ph等予以保護(hù)。在該順序的后面階段移除保護(hù)基后，鍵聯(lián)該連接基(linkerattachment)。2-溴吲哚衍生物2(iv)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)有機(jī)錫2(vi)是通過先在低溫(一般-78℃至-30℃)使用烷基鋰試劑(如nBuLi或叔BuLi)或使用鋰金屬進(jìn)行鹵素-金屬交換而進(jìn)行。然后將該暫時(shí)的2-鋰吲哚類以三烷基錫鹵化物(如nBu3SnCl或Me3SnCl)或硼酸酯(如硼酸三甲基酯或硼酸三異丙基酯)轉(zhuǎn)移(trap)?；蛘?，該鋰吲哚中間體可以用氯化鋅轉(zhuǎn)移(trap)形成對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋅酸鹽，其也可與所述的芳族及雜芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯進(jìn)行過渡金屬-催化的交叉偶聯(lián)，例如M.Rowley(J.Med.Chem.2001，44，1603)所述?；蛘?，如其中所述吲哚的NH被保護(hù)基掩蔽的2(vi)可通過形成酯接著進(jìn)行吲哚NH保護(hù)作用及以強(qiáng)堿(如烷基鋰、烷基金屬酰胺類)去除2-H質(zhì)子，接著通過轉(zhuǎn)-金屬化而直接由2(iii)生成?；蛘撸?-溴吲哚2(iv)可直接交叉偶聯(lián)至芳基及雜芳基錫烷或硼酸衍生物，而直接獲得2(vii)。硼或錫有機(jī)金屬類是得自商業(yè)來源或可通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備。(2)在第二方法中，首先對(duì)2-溴吲哚2(iv)的氮上進(jìn)行處理獲得2(v)，其接著交叉偶聯(lián)至R2獲得與上述相同的中間體1(v)。
與有機(jī)硼試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可通過文獻(xiàn)中所報(bào)導(dǎo)的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。此一般包含使用過渡金屬催化劑(一般為Pd0)、三芳基或三雜芳基膦配體、添加劑如無機(jī)氯化物(如LiCl)及堿(一般為含水無機(jī)堿如碳酸或磷酸的鈉或鉀鹽)。該反應(yīng)一般在醇溶劑(EtOH)、DME、甲苯、THF等之中，在25℃至140℃的溫度范圍進(jìn)行。
與錫試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可通過文獻(xiàn)中所述的Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。此一般包含使用過渡金屬催化劑(一般為Pd0)、三芳基或三雜芳基膦配體和添加劑如無機(jī)氯化物(如LiCl)或碘化物(如CuI)。該反應(yīng)的適宜溶劑包含甲苯、DMF、THF、DME等，在25℃至140℃的溫度范圍進(jìn)行。然后按照方案1所述將中間體I(v)轉(zhuǎn)化成式I.1的化合物。
使吲哚衍生物的氮烷基化的反應(yīng)條件為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所已知的，且包含使用強(qiáng)堿如堿金屬氫化物、氫氧化物、碳酸鹽、酰胺類、醇鹽及烷基金屬，在適當(dāng)溶劑(如THF、二噁烷、DME、DMF、MeCN、DMSO、醇類等)中，在-78℃至140℃的溫度范圍進(jìn)行。Sp的親電形式用于吲哚陰離子的烷化。此親電類物質(zhì)包含碘化物、溴化物、氯化物及磺酸酯(甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
實(shí)施例本發(fā)明將通過下列非限制性實(shí)例更詳細(xì)說明。所有反應(yīng)在氮?dú)饣驓鍤庵羞M(jìn)行。溫度為攝氏度。在硅膠上進(jìn)行快速色譜法(flash chromatography)。溶液百分比或比例表示體積對(duì)體積的關(guān)系，除非另有說明。使用電噴射質(zhì)譜法記錄質(zhì)譜分析。前述及后文使用下列縮寫或符號(hào)AcOH乙酸BOC或Boc叔丁氧基羰基BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽BroP溴代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽Bu丁基Cbz芐氧羰基(carbobenzyloxy carbonyl)；DBA二亞芐基丙酮；DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DCC1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DCM二氯甲烷DEPC焦碳酸二乙酯DIEA二異丙基乙基胺DMAP4-(二甲基氨基)吡啶DME二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜dppe1，2-雙(二苯基膦基)乙烷
dppf1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵dppp1，2-雙(二苯基膦基)丙烷DTT二硫蘇糖醇EDAC參見EDCEDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸鹽ES-電噴射(負(fù)離子化)ES+電噴射(正離子化)Et乙基Et2O二乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fmoc9-芴基甲氧基羰基HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑HPLC高效液相色譜IPA乙酸異丙酯iPr異丙基iPrOH異丙醇Me甲基MeCN乙腈MeOH甲醇MOM甲氧基甲基MS(ES)電噴射質(zhì)譜NMPN-甲基吡咯烷酮PFU飾斑形成單位Ph苯基RNAsin由Promega公司銷售的核糖核酸酶抑制劑RT室溫(約25℃)
SEM三甲基硅烷基乙氧基甲基TBE三-硼酸鹽-EDTATBME叔丁基甲基醚TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六氟硼酸鹽tBu叔丁基TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氫呋喃TLC薄層色譜Tris2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇UMP5′-尿苷磷酸UTP5′-尿苷三磷酸實(shí)施例1-33說明本發(fā)明代表的化合物的合成。
實(shí)施例13-環(huán)己基-2-苯基吲哚-6-甲酸(carboxylic acid) 3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯將3-氨基-4-碘苯甲酸(13.35克，50.8毫摩爾)添加至MeOH(150毫升)中，并添加SOCl2(4.8毫升，65.8毫摩爾，1.3當(dāng)量)?；旌衔锘亓?小時(shí)接著減壓除去揮發(fā)物。將殘余物與MeOH共同蒸發(fā)3次并真空干燥(15.23克)。
3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯將上述的苯胺衍生物(14.53克，52毫摩爾)溶于DCM(200毫升)中，并添加TFAA(15毫升，104毫摩爾)。將暗紫色溶液回流過夜。減壓除去揮發(fā)物且將殘余物通過硅膠短的墊料(pad)，用DCM作為洗脫劑。獲得粉紅色固體的所需產(chǎn)物(13.81克)MS(ES-)m/z 371.9(M-H)。
4-苯乙炔基-3-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯將上述的碘化物(0.742克，2毫摩爾)、苯乙炔(0.37毫升，3.9毫摩爾，1.7當(dāng)量)及Et3N(6毫升)在氬氣下裝入干燥的燒瓶中。添加PdCl2(PPh3)2(0.241克，0.3毫摩爾)，且將混合物在室溫?cái)嚢柚敝镣ㄟ^HPLC分析判斷反應(yīng)完全(約5小時(shí))。反應(yīng)混合物減壓濃縮至1/2體積并以水(80毫升)稀釋。混合物以EtOAc(3×100毫升)萃取，且將有機(jī)萃取液以5％HCl(100毫升)洗滌，隨后以(100毫升)及鹽水(40毫升)洗滌。以MgSO4干燥后，殘余物通過快速色譜法使用20％EtOAc-己烷作為洗脫劑純化，獲得褐色固體的所需交叉偶聯(lián)的炔(0.442克)MS(ES+)m/z 348.0(MH+)。
3-(環(huán)己烯基)-2-苯基吲哚-6-甲酸甲酯火焰干燥的燒瓶中裝入細(xì)粉狀無水K2CO3(0.153克，1.1毫摩爾)及上述的炔衍生物(0.390克，1.1毫摩爾)。添加干燥DMF(4毫升)，并將懸浮液以氬氣除氣。加入根據(jù)A.G.Martinez，M.Hanack等人(J.Heterocyclic Chem.1988，25，1237)所述方法或該文獻(xiàn)中所述的類似方法自環(huán)己酮制備的烯醇三氟甲磺酸酯((0.802克，3.3毫摩爾，3當(dāng)量)，接著添加Pd(PPh3)4(0.086克，0.07毫摩爾)，且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空移除DMF，并將殘余物通過快速色譜法使用DCM作為洗脫劑純化(0.260克)MS(ES+)m/z 332.2(MH+)。
3-環(huán)己基-2-苯基吲哚-6-甲酸甲酯上述物質(zhì)在20％Pd(OH)2上使用MeOH作為溶劑以一般方法氫化(1atmH2氣體)。濾除催化劑后，分離出所需的環(huán)己烷吲哚MS(ES+)m/z334.1(MH+)。
3-環(huán)己基-2-苯基吲哚-6-甲酸得自上述的甲酯(0.154克，0.15毫摩爾)在MeOH(10毫升)及2N NaOH(6毫升)的混合物中回流過夜直至以HPLC分析顯示發(fā)生完全水解。冷卻至室溫后，添加2N NCl(5毫升)接著添加AcOH至pH7。減壓移除MeOH，添加水(50毫升)且產(chǎn)物以EtOAc萃取。萃取液以水及鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物獲得淡橙色固體的實(shí)施例1的標(biāo)題吲哚甲酸(0.149克)MS(ES-)m/z 319(M-H)。
根據(jù)相同方法但使用2-乙炔基吡啶替代苯乙炔，獲得3-環(huán)己烷-2-(2-吡啶基)吲哚-6-甲酸。
實(shí)施例22-溴-3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸甲酯 3-環(huán)己烯基-6-吲哚甲酸12升圓底燒瓶配備有回流冷凝管及機(jī)械攪拌器，將系統(tǒng)充入氮?dú)?。向燒瓶中裝入6-吲哚甲酸(300.00克，1.86摩爾，3當(dāng)量)，接著添加MeOH(5.5升)。在室溫?cái)嚢?0分鐘，添加環(huán)己酮(579毫升，5.58摩爾)。以10分鐘分批添加甲醇鈉的甲醇溶液(25％w/w，2.6升，11.37摩爾，6.1當(dāng)量)?；旌衔锝又亓?8小時(shí)。冷卻至室溫后，添加水(4升)并減壓除去甲醇。殘留水相以濃HCl(約1.2升)酸化至pH為1。所得黃色沉淀物通過過濾收集，以水洗滌及在50℃真空干燥。獲得淺褐色固體的所需環(huán)己烯衍生物(451.0克，100％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸上述的不飽和衍生物在55psi氫氣壓中在20％Pd(OH)2/C(10.25克)上使用1∶1 THF-MeOH(2.5升)作為溶劑予以氫化20小時(shí)。過濾催化劑后，減壓除去揮發(fā)物，且將殘余物以己烷研磨。過濾收集淺褐色固體，以己烷洗滌及真空干燥(356.4克，78％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸甲酯(亞硫酰氯方法)將5升三頸燒瓶配置有回流冷凝管及機(jī)械攪拌器，且向系統(tǒng)中充入氮?dú)狻⑸鲜龅倪胚峒姿?300.00克，1.233摩爾)裝入瓶中，且懸浮于MeOH(2升)中。滴加亞硫酰氯(5毫升，0.0685摩爾，0.05當(dāng)量)，且將混合物回流48小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，且將殘余物以己烷研磨，獲得淺褐色固體，其以己烷洗滌并真空干燥(279.6克，88％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸甲酯(碳酸酯/碘甲烷方法)
向配備滴液漏斗及機(jī)械攪拌器的2升燒瓶中裝入粗制3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸(99.4克，0.409摩爾)，并添加無水DMF(665毫升)接著添加無水碳酸鉀(78.13克，0.565摩爾)。攪拌下向漿液中以35分鐘內(nèi)滴加碘甲烷(63.72克，0.449摩爾)，接著在室溫?cái)嚢柽^夜直至起始物完全消失(TLC)。接著將所得懸浮液倒入水(1350毫升)中，并以4N HCl(200毫升)酸化至pH為4。產(chǎn)物萃取至乙醚(3×1700毫升)中，以水及鹽水洗滌及干燥(Na2SO4)。減壓除去揮發(fā)物且殘余物以己烷(700毫升)研磨。過濾淺褐色固體并真空干燥(94.3克，90％產(chǎn)率)。
2-溴-3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸甲酯采用L.Chu(Tet.Lett.1997，38，3871)的方法，將3-環(huán)己基-6-吲哚甲酸甲酯(4.65克，18.07毫摩爾)溶于THF(80毫升)及CHCl3(80毫升)的混合物中。溶液于冰浴中冷卻，并添加吡啶溴化物過溴化物(pyridinium bromideperbromide)(三溴化吡啶，7.22克，22.6毫摩爾，1.25當(dāng)量)。在0℃攪拌1.5小時(shí)后，反應(yīng)通過TLC判斷完全。以CHCl3(200毫升)稀釋，以1M NaHSO3(2×50毫升)、飽和NaHCO3水溶液(2×50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。以Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑且將殘余物自TBME-己烷結(jié)晶。過濾收集所需的2-溴吲哚衍生物，以己烷洗滌并干燥(3.45克)。蒸發(fā)母液獲得紅色固體，將其通過快速色譜法使用15％EtOAc的己烷純化，產(chǎn)生額外的3.62克純的物質(zhì)。總產(chǎn)量為5.17克(85％產(chǎn)率)。
實(shí)施例32-溴-3-環(huán)戊基-6-吲哚甲酸甲酯 3-環(huán)戊烯基-6-吲哚甲酸向配備有機(jī)械攪拌器的3升三頸燒瓶中裝入吲哚-6-甲酸(220克，1.365摩爾)及KOH小球(764.45克，13.65摩爾，10當(dāng)量)。添加水(660毫升)及MeOH(660毫升)，且將混合物加熱至75℃。以18小時(shí)使用泵滴加環(huán)戊酮(603.7毫升，6.825摩爾，5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物再加熱3小時(shí)(隨后反應(yīng)通過HPLC判斷為完全)，并冷卻至0℃1小時(shí)。過濾收集沉淀的鉀鹽，并以TBME(2×500毫升)洗滌以除去環(huán)戊酮自縮合產(chǎn)物。將棕色固體再溶于水中(2.5升)，且將溶液以TBME(2×1升)洗滌。接著以濃HCl(425毫升)酸化至pH為3，過濾收集淺褐色沉淀，以水(2×1升)洗滌及在70℃真空干燥。粗產(chǎn)物重275.9克(88.9％質(zhì)量回收)且具有85％為同質(zhì)的(homogeneity)(HPLC)。
3-環(huán)戊基-6-吲哚甲酸將上述粗產(chǎn)物(159.56克，0.70摩爾)溶于MeOH(750毫升)中，并添加20％Pd(OH)2/C(8.00克)?；旌衔镌赑arr裝置中在50psi氫氣下氫化18小時(shí)。完成后，經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，且減壓蒸除溶劑。所得棕色固體在70℃真空干燥12小時(shí)。獲得棕色固體的粗產(chǎn)物(153.2克)，且通過HPLC分析77％為同質(zhì)的(homogeneous)。
3-環(huán)戊基-6-吲哚甲酸甲酯使用實(shí)施例2所述的碳酸酯/碘甲烷方法，使上述的吲哚甲酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲酯。
2-溴-3-環(huán)戊基-6-吲哚甲酸甲酯根據(jù)實(shí)施例2所述方法，使用吡啶溴化物過溴化物(pyridinium bromideperbromide)使上述的吲哚甲酸酯予以溴化。
實(shí)施例4芳基及雜芳基硼酸與2-溴吲哚衍生物的Suzuki交叉偶聯(lián)的一般方法如述于實(shí)施例2及3的芳基/雜芳基硼酸或酯衍生物與2-溴吲哚的交叉偶聯(lián)可使用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)金屬催化的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。下列實(shí)例用以說明此方法但不限于此。
3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將實(shí)施例2的2-溴吲哚(8.92克，26.5毫摩爾)、3-呋喃硼酸(B.P.Roqueset al.J.Heterocycl.Chem.1975，12，195；4.45克，39.79毫摩爾，1.5當(dāng)量)及LiCl(2.25克，53毫摩爾，2當(dāng)量)溶于EtOH(100毫升)及甲苯(100毫升)的混合物中。添加1M Na2CO3水溶液(66毫升，66毫摩爾)，且將混合物以氬氣除氣45分鐘。添加Pd(PPh3)4(3.06克，2.65毫摩爾，0.1當(dāng)量)且混合物在75-85℃及氬氣中攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物且殘余物再溶于EtOAc(500毫升)中。溶液以水、飽和NaHCO3(100毫升)及鹽水(100)毫升)洗滌。以MgSO4及脫色活性炭的混合物干燥后，過濾混合物并減壓濃縮。殘留油以TBME(20毫升)及己烷(40毫升)的混合物研磨，于冰中冷卻且過濾收集沉淀固體，以冷卻的25％TBME的己烷洗滌并干燥(3.09克)。合并上述研磨的濾液及洗液，濃縮及通過快速色譜法使用10-25％EtOAc的己烷純化，獲得額外的4.36克產(chǎn)物。實(shí)施例4的2-(3-呋喃基)吲哚的總產(chǎn)量為8.25克。
實(shí)施例5芳基及雜芳基錫烷與2-溴吲哚衍生物的Stille交叉偶聯(lián)的一般方法如述于實(shí)施例2及3的芳基/雜芳基錫烷衍生物與2-溴吲哚的交叉偶聯(lián)可使用述于文獻(xiàn)且為本領(lǐng)域悉知的標(biāo)準(zhǔn)金屬催化的Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。下列實(shí)例用以說明此方法但不限于此。
3-環(huán)己基-2-噻吩-2-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 配備有回流冷凝管的1升燒瓶中裝入2-三甲基錫烷基噻吩(11.16克，45毫摩爾)、實(shí)施例2的2-溴吲哚(7.00克，21毫摩爾)及無水THF(300毫升)。溶液通過通入氬氣1小時(shí)予以除氣。添加催化劑二氯雙(三苯基膦)鈀(1.76克，2.5毫摩爾)，且將混合物在80℃及氬氣中攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾除去固體并減壓濃縮。殘余物通過快速色譜法使用9∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑純化，獲得實(shí)施例5的所需的2-(2-噻吩)吲哚產(chǎn)物(7.10克，99％產(chǎn)率)。
實(shí)施例6吲哚衍生物的N-烷基化獲得N-(甲基羧基)吲哚的一般方法下列實(shí)例用以說明此方法而并非限制于此。
1-羧甲基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-H-吲哚-6-甲酸甲酯
1-叔丁氧基羰基甲基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將實(shí)施例4的吲哚衍生物(18.50克，57.4毫摩爾)溶于無水DMF(120毫升)中，且將溶液于冰浴中在氬氣中冷卻。分3部分添加NaH(60％油分散液，2.88克，72毫摩爾)且混合物在0℃攪拌1小時(shí)。以10分鐘滴加溴乙酸叔丁酯(13.88克，71毫摩爾，1.24當(dāng)量)接著移開冰浴。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。接著以TBME(1500毫升)稀釋并以10％HCl(2×250毫升)、水(3×500毫升)及鹽水(1×400毫升)洗滌。干燥(Na2SO4)后，減壓除去溶劑獲得白色固體。固體以己烷(300毫升)研磨，過濾并用己烷(500毫升)第二次研磨。過濾接著真空干燥獲得白色固體的所需的叔丁酯(21.6克，86％產(chǎn)率)。
1-羧甲基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將上述的叔丁酯(21.5克，49毫摩爾)溶于二氯甲烷(90毫升)中，并向該溶液中滴加TFA(65.6毫升)，將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，殘余物以DCM共蒸發(fā)3次接著真空干燥。粗產(chǎn)物以己烷(200毫升)與DCM(20毫升)的混合物研磨，過濾并真空干燥獲得白色固體的實(shí)施例6的標(biāo)題化合物(18.62克，99％產(chǎn)率)。
實(shí)施例71-羧甲基-3-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 根據(jù)實(shí)施例4及6的方法，使用實(shí)施例3的2-溴吲哚作為起始物。
實(shí)施例8
2-溴-1-羧甲基-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將實(shí)施例2的2-溴吲哚使用NaH的DMF溶液以溴乙酸叔丁酯予以N-烷基化，且如實(shí)施例6所述以TFA使叔丁酯斷裂獲得白色固體的實(shí)施例8的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9將N-(甲基羧基)吲哚用胺來酰胺化并皂化獲得通式I.1的抑制劑的一般方法下列實(shí)例用以說明此方法而并非限制于此。
3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸 3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將實(shí)施例6的N-(甲基羧基)吲哚衍生物(0.500克，1.31毫摩爾，1當(dāng)量)、嗎啉(141微升，1.6毫摩爾，1.22當(dāng)量)及三乙胺(432微升，3.1毫摩爾，2.36當(dāng)量)溶于THF(13毫升)及DMF(3毫升)的混合物中。添加TBTU(0.514克，1.6毫摩爾，1.22當(dāng)量)且將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)(通過TLC顯示完全)。將反應(yīng)混合物以EtOAc稀釋且依序以10％HCl水溶液、水及鹽水洗滌。干燥萃取液(MgSO4)，濃縮及殘余物通過硅膠快速色譜法使用70％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得黃色固體的實(shí)施例9的 甲酯(0.498克，84％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸將上述的甲酯(0.480克，0.995毫摩爾)溶于THF(8毫升)及MeOH(4毫升)的混合物中，且將溶液加熱至50℃。于混合物中滴加4N NaOH(2.5毫升)接著在50℃再攪拌3.5小時(shí)，此時(shí)通過TLC判斷反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干，并將殘余物分配于10％HCl水溶液及DCM之間。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮，獲得殘余物，將其通過快速色譜法使用60％EtOAc的己烷溶液+3％AcOH作為洗脫劑純化。獲得黃色固體的實(shí)施例9的標(biāo)題化合物(0.320克，74％產(chǎn)率)。
實(shí)施例102-(2-溴-乙?；?-3-環(huán)己基-1-二甲基氨基甲?；谆?1H-吲哚-6-甲酸甲酯 2-溴-3-環(huán)己基-1-二甲基氨基甲?；谆?1H-吲哚-6-甲酸甲酯將實(shí)施例8的2-溴吲哚衍生物(7.00克，17.75毫摩爾)溶于THF(150毫升)中，并添加三乙胺(8.7毫升，62.14毫摩爾，3當(dāng)量)接著添加TBTU(7.13克，22.44毫摩爾，1.25當(dāng)量)。將白色懸浮液攪拌20分鐘，并添加二甲胺鹽酸鹽(1.81克，22.2毫摩爾，1.25當(dāng)量)，接著添加DMF(75毫升)。在室溫?cái)嚢钄嚢柽^夜后，反應(yīng)通過TLC判斷完全(若需要完成該反應(yīng)則可添加額外的TBTU、Et3N及二甲胺鹽酸鹽)。將反應(yīng)混合物以EtOAc(200毫升)稀釋，以10％HCl(100毫升)、水(12×320毫升)及鹽水洗滌。以Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑且殘余物通過快速色譜法純化，獲得白色固體的所需的二甲基酰胺(6.10克，81％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-2-(1-乙氧基-乙烯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將上述的2-溴吲哚衍生物(6.10克，13.54毫摩爾)裝入配備有攪拌器及回流冷凝管的100毫升燒瓶中。添加無水二噁烷(50毫升)且添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(6.27克，17.37毫摩爾，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物通過通入氬氣于懸浮液中40分鐘而除氣。添加二氯雙(三苯膦)鈀(0.51克，0.72毫摩爾)，且將反應(yīng)混合物在100℃及氬氣中攪拌過夜。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且減壓除去揮發(fā)物。添加EtOAc(120毫升)且經(jīng)硅藻土過濾去除不溶固體。減壓除去溶劑，且將殘余物以THF研磨，獲得淺褐色固體的所需產(chǎn)物。將母液通過快速色譜法純化，獲得額外的物質(zhì)。總產(chǎn)量為5.36克(89％)。
2-(2-溴-乙?；?-3-環(huán)己基-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將上述的乙烯醚(5.30克，12.85毫摩爾)溶于THF(300毫升)中，并將溶液于冰水浴中冷卻。添加水(30毫升)接著用10分鐘以5次等量添加N-溴琥珀酰亞胺(2.29克，12.85毫摩爾，1當(dāng)量)。攪拌1小時(shí)后，添加N-溴琥珀酰亞胺(0.5克)且在0℃再攪拌30分鐘后，添加最后一部分(0.5克)，使反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物以乙醚(200毫升)稀釋，并添加水(100毫升)。分離有機(jī)相，且將水相以乙醚(2×100毫升)萃取。萃取液以水(3×100毫升)及鹽水洗滌，接著以Na2SO4干燥。減壓除去揮發(fā)物獲得黃色油，將其通過硅膠快速色譜法使用20-50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化，獲得黃色固體的實(shí)施例10所需的溴代酮(3.74克，62％產(chǎn)率)。
實(shí)施例112-(2-溴-乙?；?-3-環(huán)己基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
使用實(shí)施例10所述的相同方法，但在步驟1中以嗎啉替代二甲胺鹽酸鹽。
實(shí)施例12將溴甲基酮(如實(shí)施例10及11中的那些)轉(zhuǎn)化成噻唑基-取代的吲哚，并水解成通式I.1的抑制劑(其中R2為(2-取代的5-噻唑基)雜環(huán))的一般方法 X＝H、烷基、NH2、NH(烷基)、NHCO(烷基)將溴甲基酮如實(shí)施例10及11所述的那些與硫代酰胺及硫脲反應(yīng)接著皂化，獲得實(shí)施例12的羧酸。下列實(shí)例用以說明此方法而非限制于此。
2-(2-叔丁基氨基-噻唑-4-基)-3-環(huán)己基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-羧酸 將實(shí)施例11的溴甲基酮(39.6毫克，0.078毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DMSO(1毫升)中，并添加N-叔丁基硫脲(12.4毫克，0.094毫摩爾，1.2當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。添加10N NaOH(24微升)，且在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加另一部分的10N NaOH(24微升)，且將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)以完成水解。反應(yīng)混合物接著通過添加TFA中和且通過制備性HPLC自反應(yīng)混合物中直接分離出實(shí)施例12的標(biāo)題化合物，為白色無水的TFA鹽(21毫克)。
實(shí)施例133-環(huán)己基-1-(3，3，-二甲基-2-氧代-丁基)-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸 將實(shí)施例4的吲哚酯(0.080克，0.247毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DMF(2毫升)中，并添加NaH(60％的油分散液，0.016毫克，0.3毫摩爾，1.6當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，添加1-溴頻哪酮(45微升，0.3毫摩爾，22當(dāng)量)，且將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將反應(yīng)通過添加10％HCl水溶液終止，并以TBME萃取。將萃取液用水洗，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到殘余物，將其通過快速色譜法在硅膠上使用15-20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得淡黃色固體的實(shí)施例13的甲酯。將上述的甲酯(0.040克，0.095毫摩爾)溶于THF(3毫升)及MeOH(2毫升)的混合物中，并添加2.5N NaOH(400微升)。將混合物在50℃攪拌5小時(shí)后，通過TLC判斷反應(yīng)完全。減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物分配于10％HCl水溶液及DCM之間。有機(jī)相以水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。殘余物通過制備性HPLC純化，獲得白色非晶型固體的實(shí)施例13的標(biāo)題化合物(22毫克)。
實(shí)施例143-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-硫代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸
將實(shí)施例9的酰胺(0.060克，0.137毫摩爾，1當(dāng)量)溶于THF(2毫升)中，并添加P2S5(0.031克，0.07毫摩爾，0.51當(dāng)量)。將混合物在50℃攪拌15小時(shí)后，添加另一份P2S5(0.020克)。在50℃再攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，且將殘余物通過硅膠栓(plug)使用60％EtOAc的己烷溶液+3％AcOH作為洗脫劑。將含產(chǎn)物的部分合并并減壓除去溶劑后，將殘余物通過制備性HPLC純化，獲得白色非晶型固體的實(shí)施例14的標(biāo)題化合物(11毫克)。
實(shí)施例15制備苯并咪唑衍生物(Q1或Q2基)的方法實(shí)施例15a(E)-3-[2-(1-氨基-環(huán)丁基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯 4-氯-3-硝基肉桂酸(500毫克，2.2毫摩爾)及甲胺(8毫升2M的THF溶液，16毫摩爾)的混合物在80℃密封管中加熱20小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫且濃縮成橙色固體，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
將粗制的4-甲基氨基-3-硝基肉桂酸中間體(488毫克，2.2毫摩爾)溶于甲醇(20毫升)中，并加入重氮甲烷的乙醚溶液直至HPLC分析顯示酸完全轉(zhuǎn)化成甲酯。溶液濃縮至干獲得540毫克橙色固體的甲酯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
將粗制甲酯(540毫克，約2.2毫摩爾)及SnCl2二水合物(2.25克，10毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中，并將混合物在80℃攪拌4小時(shí)。該期間后，將混合物冷卻至室溫且緩慢添加至飽和NaHCO3水溶液中。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機(jī)層以無水MgSO4干燥且減壓除去溶劑。殘余物通過快速柱色譜法使用己烷的乙酸乙酯梯度液(自50％至30％)純化，獲得黃色固體的純的二氨基肉桂酸酯中間體(245毫克)。ES+MS m/z207.1(M+H)+，ES-MS m/z205.0(M-H)-。
將上述二氨基中間體樣品(40毫克，0.194毫摩爾)懸浮于CH2Cl2(3毫升)中，并加入根據(jù)實(shí)施例20所述的相似方法自1-氨基環(huán)丁烷甲酸制備的胺基環(huán)丁基酰氯(31毫克，0.18毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)接著濃縮獲得白色固體。固體接著溶于乙酸(5毫升)中，并在60℃加熱20小時(shí)。反應(yīng)粗產(chǎn)物以飽和NaHCO3水溶液稀釋，以CH2Cl2(2×50毫升)及鹽水萃取，有機(jī)層以無水MgSO4干燥且減壓除去溶劑，獲得淡棕色泡沫的實(shí)施例15a的標(biāo)題化合物(53毫克)ES+MS m/z286.0(M+H)+。
實(shí)施例15b(E)-3-[2-(1-氨基-環(huán)丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯 將3-羥基-4-硝基苯甲醛(1.24克，7.4毫摩爾)及(乙酯基-亞甲基)三苯基磷烷((carbethoxy-methylene)triphenylphophorane)(2.6克，7.4毫摩爾)溶于THF(60毫升)中，并在60℃攪拌2小時(shí)。接著濃縮混合物并通過快速柱色譜法使用己烷的乙酸乙酯(70％)作為洗脫劑純化，獲得純的黃色固體的反式-肉桂酸酯衍生物(1.73克)。將上述肉桂酸酯溶于DMF(15毫升)中，并添加碘甲烷(1.35毫升，21.7毫摩爾)及K2CO3(3.0克，21.7毫摩爾)，且將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。該期間后，添加水且過濾形成的沉淀物，并以水(2x)洗滌。將固體溶于乙酸乙酯中，以無水MgSO4干燥，過濾并濃縮至干獲得白色固體的粗制甲氧基類似物(約1.7克)。
將粗制3-甲氧基-4-硝基肉桂酸酯(570毫克，2.27毫摩爾)及甲胺(30毫升2M的THF溶液，60毫摩爾)于密封管中在85℃加熱40小時(shí)。此期間后，混合物冷卻至室溫，濃縮及通過快速柱色譜法使用乙酸乙酯的己烷(10％)溶液作為洗脫劑純化，獲得所需的3-甲基氨基-4-硝基肉桂酸酯(約160毫克)。ES+MS m/z251.0(M+H)+。
將中間體3-甲基氨基-4-硝基肉桂酸酯(約150毫克)及SnCl2二水合物(950毫克，4.2毫摩爾)溶于乙醇(10毫升)中，并將混合物在80℃攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮至干。殘余物溶于乙酸乙酯(100毫升)中，并緩慢添加至飽和NaHCO3水溶液中并攪拌30分鐘。接著有機(jī)層以冰冷鹽水萃取，以無水MgSO4干燥并減壓除去溶劑。殘余物通過快速柱色譜法(使用70％至60％己烷的乙酸乙酯的梯度液)純化，獲得黃色固體的純的二氨基肉桂酸酯(100毫克)。ES+MS m/z221.0(M+H)+。
將上述二氨基中間體(100毫克，0.45毫摩爾)懸浮于CH2Cl2(5毫升)中，并添加根據(jù)實(shí)施例20所述的類似方法自1-氨基環(huán)丁烷甲酸所制備的氨基環(huán)丁基酰氯(77毫克，0.45毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著濃縮獲得白色固體。固體接著溶于乙酸(5毫升)中，并于60℃加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并過濾除去形成的沉淀物，且以冷的乙酸洗滌，接著溶于乙酸乙酯(100毫升)中，并以飽和NaHCO3水溶液(2x)及冰冷鹽水洗滌。有機(jī)層以無水MgSO4干燥并減壓除去溶劑，獲得白色固體的實(shí)施例15b的標(biāo)題化合物(E)-3-[2-(1-氨基-環(huán)丁基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯(58毫克)。
注意本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解該方法中使用的(乙酯基亞甲基)三苯基磷烷可被合適的取代衍生物置換以制備在肉桂酸酯雙鍵上帶有各種取代基的類似物。此外，肉桂酸甲酯也可根據(jù)類似的方法使用適當(dāng)試劑制備。
實(shí)施例15c2-(1-氨基-環(huán)丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
將3，4-二氨基苯甲酸甲酯(320毫克，1.9毫摩爾)、實(shí)施例21的SEM-保護(hù)的環(huán)丁基氨基酸(500毫克，1.9毫摩爾)及TBTU(836毫克，2.2毫摩爾)溶于CH2Cl2(10毫升)中，并添加DIPEA(1.1毫升，6毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)，接著以乙酸乙酯(100毫升)稀釋并以飽和NaHCO3水溶液(2x)及鹽水萃取。有機(jī)層以MgSO4干燥并過濾，且真空除去溶劑，分離出黃色油的粗制酰胺中間體(407毫克)。該酰胺溶于乙酸(10毫升)中，并在70℃攪拌3小時(shí)以誘發(fā)干燥及環(huán)化成苯并咪唑。反應(yīng)混合物濃縮至干，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋并以10％檸檬酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗。有機(jī)層以MgSO4干燥，過濾濃縮至干。殘余物通過快速柱色譜法使用己烷的乙酸乙酯的梯度液(自80％至50％)純化，獲得粉紅色固體的SEM-保護(hù)的苯并咪唑中間體(574毫克)。ES+MS m/z390.2(M+H)+。
接著通過將固體溶于TFA/CH2Cl2(2毫升，1∶1比例)中，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)而除去保護(hù)基。溶液在真空中蒸發(fā)至干獲得產(chǎn)物2-(1-氨基-環(huán)丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于合成抑制劑。
實(shí)施例16實(shí)施例6的吲哚衍生物的N-烯丙基化的一般方法 其中R、R′、R″為H或烷基。下列實(shí)施例用以說明此方法但不用以限制
1-烯丙基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸將實(shí)施例4的吲哚衍生物(0.050克，0.156毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DMF(1毫升)中，并將溶液于冰水中冷卻。添加NaH(60％油分散液，7毫克，0.175毫摩爾，1.13當(dāng)量)并除去冰浴。添加烯丙基溴(15微升，0.17毫摩爾，1.11當(dāng)量)且反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜(通過TLC顯示反應(yīng)完全)。反應(yīng)混合物以DMSO(1毫升)稀釋，并添加5N NaOH(200微升)?；旌衔镌?0℃攪拌3小時(shí)(通過TLC顯示反應(yīng)完全)，通過添加TFA予以中和，且通過制備性HPLC直接自反應(yīng)混合物中分離出產(chǎn)物。分離出為白色非晶型固體的實(shí)施例16的標(biāo)題產(chǎn)物(33毫克)。
實(shí)施例173-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸 1-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將實(shí)施例4的吲哚酯(0.100克，0.31毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DMF(2毫升)中，并添加NaH(60％油分散液，0.020克，0.50毫摩爾，1.6當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加3-溴丙酸叔丁酯(0.102克，0.49毫摩爾，1.6當(dāng)量)，且混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，且殘余物在硅膠上通過快速色譜法純化，獲得N-烷基化的吲哚(41毫克)。
1-(2-羧基-乙基)-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯將上述的叔丁酯(40毫克)溶于DCM(1毫升)中，并添加TFA(2毫升)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，隨后減壓除去揮發(fā)物。殘余物與DCM共蒸餾2次，并用于下一步驟。
3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吲哚-6-甲酸將上述的酸(18毫克，0.046毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DMSO(0.5毫升)中，并添加HATU(26毫克，0.069毫摩爾，1.5當(dāng)量)、DIEA(16微升，0.092毫摩爾，2當(dāng)量)及嗎啉(8微升，0.092毫摩爾，2當(dāng)量)。將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)(通過HPLC顯示反應(yīng)完全)。添加5N NaOH(184微升)且混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)接著以添加AcOH(100微升)而終止，并通過制備性HPLC直接分離產(chǎn)物。分離出棕色非晶型固體的實(shí)施例17的標(biāo)題化合物(1.2毫克)。
實(shí)施例181-(2-苯磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-甲酸 將實(shí)施例6的酸衍生物(0.050克，0.13毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DCM(5毫升)中，并添加EDCI(25毫克，0.13毫摩爾，1當(dāng)量)、DMAP(16毫克，0.13毫摩爾，1當(dāng)量)及苯磺酰胺(23.6毫克，0.15毫摩爾，1.14當(dāng)量)。將綠色反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)(通過HPLC顯示＞80％轉(zhuǎn)化)。反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以10％HCl水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑獲得殘余物，其溶于DMSO(2毫升)中，并添加2.5N NaOH(0.5毫升)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)(通過HPLC顯示反應(yīng)完全)，以AcOH中和且通過制備性HPLC直接分離產(chǎn)物。獲得淺褐色非晶型固體的實(shí)施例18的標(biāo)題化合物(15毫克)。
實(shí)施例19(E)-3-(4-{[1-(5-氨基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯(對(duì)式I的L和/或Z基建立封阻)
1，3-二氧雜環(huán)己烷-5，5-二甲酸二乙酯配備有回流冷凝管的500毫升圓底瓶中裝入雙(羥基甲基)丙二酸二乙酯(5.00克，22.7毫摩爾，1.00當(dāng)量)、1，3，5-三噁烷(4.09克，45.41毫摩爾，2.00當(dāng)量)、(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(CSA)(10.55克，45.41毫摩爾，2.00當(dāng)量)及4埃分子篩(2.00克)。接著添加氯仿(200毫升)，并將混合物回流72小時(shí)(通過TLC顯示反應(yīng)完全)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且濾液以0.5N氫氧化鈉水溶液(100毫升)洗滌。分離兩層，且水相以氯仿(50毫升)反萃取。接著合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾及真空濃縮。所得粗制混合物最后通過快速色譜法純化(以己烷/EtOAc 4∶1洗脫)，獲得無色油的所需二噁烷丙二酸酯(3.41克，65％)。
1，3-二氧雜環(huán)己烷-5，5-二甲酸乙酯將50毫升圓底瓶中裝入上述中間體(1.00克，4.31毫摩爾，1.00當(dāng)量)。添加EtOH及1.0N氫氧化鈉水溶液(4.50毫升，4.50毫摩爾，1.05當(dāng)量)，并將所得混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)(通過TLC顯示反應(yīng)完全)。接著使用1.0N氫氧化鈉使反應(yīng)混合物的pH調(diào)至12并真空除去乙醇。所得水溶液以水(50毫升)稀釋并以EtOAc(2×50毫升)萃取。接著使用濃HCl使水溶液的pH調(diào)至2。水溶液以EtOAc(2×50毫升)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。獲得無色油的含有大約10摩爾％的相應(yīng)二酸雜質(zhì)的所需的單酯(0.91克)。此物質(zhì)未經(jīng)純化用于下一步驟。
5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-甲酸乙酯于配備回流冷凝管的100毫升圓底瓶中使上述含有大約10％二酸污染的單酯(0.91克，4.31毫摩爾單酸，1.00當(dāng)量)、無水甲苯(20毫升)及三乙胺(TEA)(750微升，5.39毫摩爾，1.25當(dāng)量)在氮?dú)庵谢旌?。所得混合物加熱?0℃接著于1分鐘內(nèi)緩慢添加二苯基磷酰基疊氮化物(1.07毫升，4.96毫摩爾，1.15當(dāng)量)?；旌衔锝又?0℃攪拌1小時(shí)。滴加2-(三甲基硅烷基)乙醇(680微升，4.74毫摩爾，1.10當(dāng)量)且反應(yīng)混合物在110℃攪拌。24小時(shí)后，反應(yīng)判斷已完全。反應(yīng)混合物接著以EtOAc(50毫升)稀釋，并依序以水(25毫升)、1.0N HCl及飽和碳酸鈉水溶液洗滌。接著有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗物質(zhì)最后通過快速色譜法(用己烷/EtOAc 9∶1洗脫)純化，獲得無色油的所需SEM-氨基甲酸酯-保護(hù)的氨基酯(0.61克，45％)。
5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-甲酸將上述的酯(612毫克，1.91毫摩爾，1.00當(dāng)量)在50毫升圓底瓶中溶于15毫升4∶1 THF/MeOH混合物中。接著添加10N氫氧化鈉水溶液(0.96毫升，9.56毫摩爾，5.00當(dāng)量)，且混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))。真空除去溶劑且殘余物溶于二氯甲烷(20毫升)中。有機(jī)相以20毫升1.0NHCl水溶液洗滌，分離兩層，且有機(jī)相以二氯甲烷(2×20毫升)反萃取。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾及真空濃縮，獲得白色固體泡沫的所需酸(466毫克，84％)。
(E)-3-[4-({1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基]-甲?；鶀-氨基)-苯基]-丙烯酸乙酯將上述的5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基羰基氨基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-甲酸(0.050克，0.17毫摩爾)、4-氨基肉桂酸乙酯(0.036克，0.19毫摩爾)、HATU(0.098克，0.26毫摩爾)、HOAt(0.035克，0.26毫摩爾)及2，4，6-三甲基吡啶(0.062毫升，0.51毫摩爾)在無水DMSO(1毫升)中混合。溶液溫至60℃并攪拌6小時(shí)后，又添加1.5當(dāng)量HATU又繼續(xù)攪拌2小時(shí)，以確保酸完全消耗。反應(yīng)混合物以二氯甲烷稀釋并以1N HCl(x2)洗滌。有機(jī)相以MgSO4干燥，過濾并濃縮。殘余物進(jìn)行快速色譜法獲得0.043克(54％)黃色油的經(jīng)保護(hù)的酰胺衍生物。
(E)-3-(4-{[1-(5-氨基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯以TFA-DCM以一般方式使上述的SEM氨基甲酸酯進(jìn)行脫保護(hù)。
實(shí)施例20α，α-二取代的氨基酸偶合至芳族胺的一般方法
(E)-3-[4-(2-氨基-2-甲基-丙?；被?-苯基]-丙烯酸乙酯 采用E.S.Uffelman等人(Org.Lett.1999，1，1157)所述方法，使2-氨基異丁酸轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的氨基酰氯鹽酸鹽將2-噁唑烷酮(oxazolidinone)(12.30克，0.141摩爾)溶于MeCN(150毫升)中，并以一次添加五氯化磷(49.02克，0.235摩爾，1.7當(dāng)量)。將均質(zhì)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。添加2-氨基異丁酸(14.55克，0.141摩爾)，且將懸浮液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾收集所需酰氯鹽酸鹽，以MeCN洗滌并真空干燥。根據(jù)類似方法自相應(yīng)的氨基酸(如1-氨基環(huán)丁烷甲酸、1-氨基環(huán)戊烷甲酸、1-氨基環(huán)己烷甲酸等)制備其它α，α-二取代的氨基酰氯鹽酸鹽。
將該酰氯(12.778克，80毫摩爾，1.4當(dāng)量)懸浮于DCM(200毫升)中，并添加4-氨基肉桂酸乙酯(11.045克，57.7毫摩爾，1當(dāng)量)。滴加吡啶(7.01毫升，86.6毫摩爾，1.5當(dāng)量)且混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后將反應(yīng)倒入1N NaOH(25毫升)及飽和NaHCO3水溶液(100毫升)的混合物中，并以EtOAc萃取。有機(jī)相以NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑獲得白色固體的標(biāo)題化合物(15.96克，101％產(chǎn)率)。
實(shí)施例21(E)-3-(4-{[1-(1-氨基-環(huán)丁基)-甲酰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯 將1，1-環(huán)丁烷二甲酸二乙酯(20.00克，100毫摩爾)及KOH(6.60克，100毫摩爾)于EtOH(100毫升)中回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物且殘余物分配于Et2O及4N HCl之間。有機(jī)萃取液以水及鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑獲得透明油的單酯(14.45克，84％產(chǎn)率)。
將上述的單酯(14.45克，84毫摩爾)、Et3N(14.1毫升，100毫摩爾)及二苯基磷?；B氮化物(DPPA)(24.05克，87.4毫摩爾)溶于無水甲苯(114毫升)中，且混合物在80℃加熱1小時(shí)并在110℃又加熱1小時(shí)。以一次添加三甲基硅烷基乙醇(9.94克，100毫摩爾)且混合物回流48小時(shí)。減壓除去甲苯且殘余物溶于DCM。溶液以水及鹽水洗滌并以MgSO4干燥。減壓濃縮獲得暗色油，其通過硅膠柱使用30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得透明黃色液體的所需氨基甲酸酯(21.0克)。
將上述的氨基甲酸酯(1.50克，5.22毫摩爾)溶于THF(5毫升)中，并添加2N NaOH(5毫升)?；旌衔镌?0℃攪拌1小時(shí)。以水稀釋后，水相以Et2O洗滌以除去未反應(yīng)的起始物。水相接著以KHSO4酸化且產(chǎn)物以EtOAc萃取。獲得油狀的所需游離羧酸(1.25克)。
將上述酸(0.519克，2.0毫摩爾)溶于DCM(10毫升)中。添加DIEA(1.39毫升，8.0毫摩爾，4當(dāng)量)，接著添加4-氨基肉桂酸乙酯(0.573克，3.0毫摩爾，1.5當(dāng)量)及HATU(1.143克，3.0毫摩爾，1.5當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?天。反應(yīng)倒入TBME(100毫升)中且溶液依序以10％檸檬酸水溶液(2×25毫升)及飽和NaHCO3水溶液(25毫升)洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑且殘余物以TFA(10毫升)攪拌30分鐘。減壓除去揮發(fā)物且殘余物與己烷共同蒸發(fā)2次。粗產(chǎn)物溶于TBME(60毫升)中，且將溶液以1N NaOH(2×25毫升)洗滌。干燥(Na2SO4)后，真空除去揮發(fā)物獲得淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.500克)。
實(shí)施例22(Z)-3-[2-(1-氨基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烯酸甲酯 于含4-氯-3-硝基肉桂酸的CH3OH/CH2Cl2溶液中添加重氮甲烷，直至持續(xù)為黃色，顯示存在有過量重氮甲烷。將溶液減壓蒸發(fā)至干且將殘余物溶于DMSO中。溶液加熱至140℃并將氨氣通入溶液中歷時(shí)4小時(shí)。混合物冷卻至室溫并以N2除氣并倒入冰上。過濾所形成的沉淀，以冷水洗滌及真空干燥16小時(shí)，獲得黃色固體的粗制4-氨基-3-硝基肉桂酸酯(2.05克)。固體溶于乙醇(40毫升)中，添加SnCl2·二水合物(9.91克，43.9毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。溶液濃縮除去大部分乙醇，以EtOAc稀釋并緩慢添加飽和的NaHCO3水溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，有機(jī)層以鹽水萃取，以無水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)至干。殘余物通過快速柱色譜法(使用50％至70％EtOAc的己烷溶液)純化，獲得黃色固體的二氨基中間體(1.03克)。
將部分的3，4-二氨基肉桂酸酯(186毫克，0.970毫摩爾)及N-Boc-1-氨基環(huán)戊烷-1-甲酸(222毫克，0.970毫摩爾)在HATU/DIEA存在下(依一般方式)偶合且所形成的酰胺產(chǎn)物于乙酸(4毫升)溶液中，在65℃加熱脫水。反應(yīng)殘余物通過反相HPLC純化，獲得N-Boc保護(hù)的(Z)-3-[2-(1-氨基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙烯酸乙酯。
以4N HCl的二噁烷溶液中依一般方式除去Boc保護(hù)基，獲得黃色泡沫的(Z)-3-[2-(1-氨基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯(200毫克)。
實(shí)施例23(S)-3-氨基-3-[4-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-苯基氨基甲?；鵠-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將N-Fmoc-(3-N-Boc)-(S)-南瓜子堿(cucurbitine)(0.495克，1.09毫摩爾)、4-氨基肉桂酸乙酯(0.300克，1.57毫摩爾)、HOAt(0.224克，1.65毫摩爾)及HATU(0.626克，1.65毫摩爾)溶于DMF(7毫升)中。于此混合物中，添加2，4，6-三甲基吡啶(0.435毫升，3.30毫摩爾)，且將溶液在室溫?cái)嚢?天。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中，且將溶液依序以10％檸檬酸水溶液(2×25毫升)、飽和NaHCO3水溶液(25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，及以無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，且將殘余物溶于CH2Cl2中，添加DBU(0.658毫升，4.4毫摩爾)且反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并將溶液依序以飽和NaHCO3水溶液(2×25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，及以無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑且殘余物通過快速柱色譜法(40％至70％EtOAc的己烷溶液)純化，獲得白色固體的上述產(chǎn)物(0.234毫克)。
實(shí)施例24(E)-3-(4-{[1-(3-氨基-哌啶-3-基)-甲?；鵠-氨基}-苯基)-丙烯酸乙酯 將市售的N-Fmoc-氨基-(3-N-Boc-哌啶基)甲酸使用HATU/HOAT/可力丁(collidine)在DMF中偶合至4-氨基肉桂酸的甲酯上，并以哌啶除去Fmoc保護(hù)基，獲得消旋形式的標(biāo)題化合物。
該消旋的N-Fmoc-氨基-(3-N-Boc-哌啶基)甲酸也可通過制備性HPLC在手性載體(Chiralcel OD，10微米，2.00cm I.D.×25cm)上使用35％H2O的MeCN溶液作為洗脫劑拆分成其兩種對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)的胺接著可偶合至吲哚甲酸上以制備對(duì)映異構(gòu)純的抑制劑。
實(shí)施例254-(4-氨基-苯基)-噻唑-2-甲酸乙酯 將4′-硝基-2-溴苯乙酮(6.100克，25毫摩爾)及硫代酰胺酸乙酯(ethylthioxamate)(3.460克，26毫摩爾)溶于MeOH(20毫升)中，并將溶液回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀的固體，以冷卻MeOH洗滌并真空干燥(5.15克，75％產(chǎn)率)。
將上述硝基酯(2.50克，8.98毫摩爾)及20％Pd(OH)2/碳(200毫克)于2∶1EtOH-THF(60毫升)中的懸浮液在1atm氫氣中攪拌3小時(shí)。過濾懸浮液除去催化劑且減壓除去揮發(fā)物，獲得紅色泡沫的實(shí)施例25的標(biāo)題化合物(2.05克，92％產(chǎn)率)。
實(shí)施例264-(4-乙氧基羰基-噻唑-2-基)-苯基-銨氯化物
將對(duì)-溴苯胺(13.0克，76毫摩爾)及Boc2O(19.8克，91毫摩爾)溶于甲苯(380毫升)中，并在70℃攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)至干，再溶于EtOAc中，并以0.1M HCl及鹽水洗滌。有機(jī)溶液以無水MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，并通過快速色譜法使用5％至l0％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化，獲得Boc-保護(hù)的苯胺(23克)。在配備有上端攪拌器的燒瓶中，將該Boc-保護(hù)的溴苯胺(10.7克，39.2毫摩爾)溶于無水THF(75毫升)中。將溶液冷卻至0℃并滴加MeLi(1.2M的Et2O溶液，33毫升，39.2毫摩爾)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度低于7℃。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘接著冷卻至-78℃后，滴加n-BuLi(2.4M的己烷溶液，17毫升，39.2毫摩爾)，維持內(nèi)部溫度低于-70℃。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，滴加B(OEt)3(17毫升，98毫摩爾)(內(nèi)部溫度＜-65℃)，并在-78℃繼續(xù)攪拌45分鐘及在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物接著以5％HCl水溶液(約100毫升，至pH約為1)處理15分鐘及添加NaCl(s)使水層飽和。將水層以0.5M NaOH(4×100毫升)萃取，并將合并的水層以5％HCl(150毫升，至pH約為1)酸化，并以Et2O(3×200毫升)萃取。將合并的有機(jī)層以無水MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得固體的4-氨基苯基硼酸的N-Boc氨基甲酸酯(7.5克)。
將硫脲(7.60克，100毫摩爾)及溴代丙酮酸乙酯(12.6毫升，100毫摩爾)予以混合并于100℃加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻后，所得固體以丙酮研磨，過濾并自EtOH重結(jié)晶，獲得所需氨基噻唑產(chǎn)物(10.6克，40毫摩爾)。接著將氨基噻唑緩慢(以20分鐘)添加至0℃的亞硝酸叔丁酯(6.2克，60毫摩爾)及CuBr2(10.7克，48毫摩爾)的MeCN(160毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?.5小時(shí)。混合物接著添加至HCl水溶液(20％)中，并以Et2O(2×400毫升)萃取。有機(jī)層以HCl水溶液(10％)洗滌，以無水MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。經(jīng)快速柱色譜法使用15％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化后，以約85％產(chǎn)率分離出所要的溴代噻唑產(chǎn)物(4.3克)。
于溴代噻唑產(chǎn)物(230毫克，0.97毫摩爾)、上述的硼酸衍生物(230毫克，0.97毫摩爾)及Na2CO3水溶液(2M，3毫升)的DME(3毫升)除氣溶液中，添加催化量的Pd(PPh3)4(56毫克，0.049毫摩爾)，且將反應(yīng)混合物在80℃及氬氣中攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋并以鹽水、NaHCO3水溶液(2x)及鹽水萃取。有機(jī)層以無水MgSO4干燥并濃縮至干。經(jīng)快速柱色譜法使用20％至30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化后，分離出氨基甲酸酯產(chǎn)物180毫克。用4N HCl的二噁烷溶液以30分鐘除去Boc保護(hù)基后，分離出實(shí)施例26的苯胺鹽酸鹽。
實(shí)施例275-氨基-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 將5-硝基吲哚-2-甲酸的乙酯(0.300克，1.28毫摩爾)溶于無水DMF(6毫升)中，并添加NaH(0.078克，60％，1.92毫摩爾)。反應(yīng)在室溫下攪拌20分鐘，接著添加MeI(160微升，2.56毫摩爾)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)通過添加NaHCO3水溶液(約1％)終止同時(shí)激烈攪拌。過濾所形成的棕色固體(0.096克)并在空氣中干燥過夜。
將該N-甲基硝基衍生物(196毫克，0.79毫摩爾)接著溶于DMF(4毫升)中，添加H2O(400微升)及SnCl2·2H2O(888毫克，3.95毫摩爾)，且將混合物在60℃攪拌3小時(shí)。混合物接著分配于10％NaHCO3水溶液及EtOAc之間，并激烈攪拌。水層以EtOAc再萃取，并將合并的EtOAc層以鹽水洗滌，以MgSO4干燥并濃縮至干。殘余物通過快速柱色譜法使用1∶1比例的EtOAc/己烷作為洗脫劑純化，獲得實(shí)施例27的純的5-氨基吲哚衍生物(118毫克)。
實(shí)施例285-{[1-(4-氨基-1-乙基-哌啶-4-基)-甲?；鵠-氨基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 將實(shí)施例27的5-氨基吲哚衍生物偶合至N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)甲酸。以一般方法用25％TFA的CH2Cl2溶液除去Boc保護(hù)基，接著將產(chǎn)物溶于EtOH(6毫升)中。添加AcOH(133毫克)、乙醛(33毫克，0.74毫摩爾)及NaCNBH3(23毫克，0.37毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分的溶劑，殘余物再溶于EtOAc中，并以飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機(jī)層以無水MgSO4干燥并濃縮，獲得橙色固體的N-乙基衍生物。
將此固體溶于THF(2.5毫升)中，添加DBU(113毫克，0.74毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余殘余物溶于EtOAc中，并將有機(jī)層以飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機(jī)層又以1N HCl及H2O(2x)萃取，且合并水層的pH以1N NaOH調(diào)整至pH約為10。水層接著以EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)層以鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥并濃縮至干，獲得實(shí)施例28的標(biāo)題胺衍生物(44毫克)MS(ES+)m/z 373.1(MH+)。
類似的還原性胺化方法用以制備其它N-烷基化的吡咯烷(如南瓜子堿)及哌啶衍生物?；蛘?，該還原性胺化可如完全合成(full assembled)抑制劑最后步驟所述般進(jìn)行。
實(shí)施例29胺偶合至6-吲哚甲酸以獲得通式I的酰胺衍生物的一般方法使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成方法，使吲哚甲酸偶合至各種胺類(例如根據(jù)實(shí)施例15a、15b、15c、19、20、21、22、23、24、25、28、34、35、36、42、43或45)。酰胺鍵形成試劑包括但不限于碳化二亞胺(DCC，EDC)、TBTU、HBTU、HATU及BOP-Cl，存在或不存在有添加劑如HOBt或HOAT。該吲哚甲酸也可通過使用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所已知的標(biāo)準(zhǔn)方式轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯、對(duì)稱的酸酐或不對(duì)稱酸酐，而活化用于偶合。吲哚甲酸與胺類的偶合一般在溶劑如THF、DCM、DMF、DMSO或MeCN中，在三級(jí)有機(jī)堿包括但不限于三乙胺、N-甲基嗎啉、可力丁及二異丙基乙胺存在下。吲哚甲酸與胺偶合后，留在分子上的任何其余保護(hù)基接著可使用適當(dāng)方法除去。下列用以說明此方法并非用于限制。
(E)-3-[4-({1-[1-({1-[3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-基]-甲?；鶀-氨基)-環(huán)丁基]-甲?；鶀-氨基)-苯基]-丙烯酸
實(shí)施例9的吲哚甲酸(0.030克，0.069毫摩爾，1當(dāng)量)、實(shí)施例21的胺(0.044克，0.153毫摩爾，2.2當(dāng)量)及TBTU(0.076克，0.24毫摩爾，3.4當(dāng)量)溶于DMSO(2毫升)中，并添加三乙胺(84微升，0.6毫摩爾，8.7當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜(通過HPLC分析反應(yīng)完全)。添加3N NaOH(0.7毫升)且混合物在50℃攪拌40分鐘(通過HPLC分析水解完全)。添加乙酸以中和該反應(yīng)混合物，且產(chǎn)物通過制備性HPLC直接分離為淺褐色非晶形固體(19毫克)。
實(shí)施例30制備吲哚-6-?；酋０费苌锏囊话惴椒ㄟ胚峒姿嵩贒MAP及有機(jī)堿如三乙胺、DIEA、N-甲基嗎啉等存在下，轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)酰氯并偶合至各種磺酰胺上?；蛘?，使用酰胺鍵形成試劑如碳化二亞胺(DCC、EDC)、TBTU、HATU等使羧酸活化，并在DMAP存在下以磺酰胺處理?；酋０肥鞘惺刍蜃韵鄳?yīng)的磺酰氯及氨的二噁烷溶液制備得到。
下列實(shí)例用以說明但非限制。
4-溴-N-{1-[3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-基]-甲?；鶀-苯磺酰胺 3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-碳酰氯將實(shí)施例9的羧酸(0.800克，1.833毫摩爾，1當(dāng)量)懸浮于DCM(15毫升)中，并添加DMF(20微升)，接著添加草酰氯(323微升，3.7毫摩爾，2當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物且殘余物與DCM共同蒸發(fā)兩次。真空干燥1.5小時(shí)后，獲得棕色固體的酰氯，將其直接用于下一步驟。
4-溴-N-{1-[3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-基]-甲?；鶀-苯磺酰胺將上述的酰氯(0.032克，0.07毫摩爾，1當(dāng)量)溶于DCM(2毫升)中，并添加4-溴苯磺酰胺(0.0205克，0.085毫摩爾，1.2當(dāng)量)。添加三乙胺(21微升，0.15毫摩爾，2.16當(dāng)量)及DMAP(0.018克，0.147毫摩爾，2.1當(dāng)量)，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜(通過HPLC顯示反應(yīng)完全)。接著于空氣中蒸發(fā)DCM，并將殘余物再溶于DMSO(2毫升)中。直接通過制備性HPLC分離出淡黃色粉末的實(shí)施例30的標(biāo)題化合物(27毫克)。
實(shí)施例31N-{1-[3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-基]-甲酰基}-N-甲基-苯磺酰胺 自實(shí)施例30所述的酰氯及N-甲基苯磺酰胺，使用實(shí)施例30的方法制備得到實(shí)施例31的N-甲基?；酋０?。
實(shí)施例323-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸乙酰基酰胺(acetyl-amide) 將乙酰胺(9毫克，0.152毫摩爾，1.38當(dāng)量)溶于THF(2毫升)中，并添加NaH(60％油分散液，8毫克，0.2毫摩爾，1.81當(dāng)量)?；旌衔飻嚢?0分鐘且添加實(shí)施例30的酰氯(0.050克，0.11毫摩爾，1當(dāng)量)的THF(1毫升)溶液。反應(yīng)混合物接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)(通過TLC判斷反應(yīng)完全)。反應(yīng)以EtOAc稀釋且溶液以10％HCl水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑后，殘余物在硅膠上通過快速色譜法使用EtOAc作為洗脫劑純化。獲得白色固體的實(shí)施例32的標(biāo)題化合物(24毫克)。
實(shí)施例332-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯 使用實(shí)施例2所述反應(yīng)的相同順序但自吲哚5-甲酸開始，獲得實(shí)施例33的標(biāo)題化合物。此化合物為合成式I.4化合物的起始物，而該方法述于前述，例如4至8和/或9至32的組合的方法可根據(jù)類似方式使用。
實(shí)施例342-(1-氨基-環(huán)丁基)-3-甲基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯 將4-羥基苯甲酸甲酯(20.00克，131毫摩爾)溶于DMF(350毫升)中，并添加K2CO3(24.19克，175毫摩爾)?；旌衔飻嚢?0分鐘，并以4分鐘滴加巴豆基溴(85％，16.47毫升，160毫摩爾)。所得琥珀色懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著倒入DCM中且溶液以水及鹽水洗滌。干燥萃取液(MgSO4)并蒸發(fā)獲得由兩種異構(gòu)的烯丙基醚的混合物(4∶1)所構(gòu)成的淡黃色油。在室溫靜置后，油部分結(jié)晶。將上清液棄去，且結(jié)晶以己烷洗滌獲得12.5克白色結(jié)晶的所需醚。
將上述物質(zhì)(10.30克，50毫摩爾)添加至燒瓶中于沙浴中加熱至230℃且熔融油在該溫度攪拌25分鐘。該物質(zhì)接著回至室溫且所得蠟狀固體未經(jīng)純化用于下一步驟。
將上述的重排酚(10.00克，48.5毫摩爾)溶于MeOH中，且溶液于干冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。臭氧通入溶液中直至起始物完全消失(TLC)。接著在-78℃滴加二甲硫醚(7毫升)，且混合物在-78℃攪拌10分鐘及在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓除去揮發(fā)物，殘余物溶于乙醚中且溶液以水(2x)及鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后除去揮發(fā)物，獲得乳狀油的粗產(chǎn)物(9.9克)，其由醛及內(nèi)半縮醛的混合物所構(gòu)成。
將上述的粗產(chǎn)物(9.9克，48毫摩爾)懸浮于85％磷酸(40毫升)中，且加熱至50℃歷時(shí)50分鐘，隨后沉淀出白色固體。添加水(50毫升)且過濾收集的固體。該物質(zhì)接著溶于EtOAc中，并以飽和NaHCO3水溶液及水洗滌。溶液干燥(MgSO4)并濃縮獲得殘余物，其通過硅膠快速色譜法使用10％EtOAc-己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得所需苯并呋喃衍生物(2.39克)。
將上述的苯并呋喃衍生物(2.20克，11.6毫摩爾)溶于THF(65毫升)中，且溶液冷卻至-78℃。以10分鐘內(nèi)添加二異丙基氨基化鋰(LDA，2M的庚烷/THF/乙基苯溶液，6.9毫升)溶液。攪拌35分鐘后，滴加環(huán)丁酮(1.793毫升，24毫摩爾)且在-78℃繼續(xù)攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物接著溫?zé)嶂潦覝夭⒁?NHCl終止。產(chǎn)物以EtOAc萃取，以水及鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。通過硅膠快速色譜法使用25％EtOAc的己烷溶液純化獲得透明膠體的所需環(huán)丁基甲醇(1.39克)。
將上述的醇(1.38克，5.3毫摩爾)及疊氮化鈉(1.105克，17毫摩爾)懸浮于CHCl3(30毫升)中，且將混合物于冰中冷卻。以10分鐘滴加TFA(1.695毫摩爾，22毫摩爾)，移開冷卻浴且混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物以CHCl3稀釋，以飽和NaHCO3水溶液洗滌及干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑獲得琥珀色油，其通過硅膠快速色譜法使用5％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得透明油的所需疊氮化物(882毫克)。
將上述的疊氮化物(880毫克)在5％Lindler催化劑(374毫克)上于MeOH中氫化(1atm氫氣)。15分鐘后，通過TLC判斷還原完全。過濾除去催化劑且減壓除去溶劑獲得所需的實(shí)施例34的無色油的胺衍生物(785毫克)ES-MSm/z 243(M-NH2)。
實(shí)施例353-[2-(1-氨基-環(huán)丁基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吲哚-6-基]-丙烯酸乙酯
吲哚6-甲酸(10.00克，62毫摩爾)在MeOH(200毫升)及濃H2SO4(1毫升)的混合物中回流過夜而酯化。冷卻后，反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中并以EtOAc萃取。萃取液以NaHCO3水溶液洗滌2次并以水洗滌。干燥(MgSO4)并除去揮發(fā)物獲得棕色油的所需甲酯(10.4克)。上述的酯(10.40克，62毫摩爾)溶于DMF(80毫升)且溶液于冰中冷卻。小部分添加氫化鈉(60％油分散液，2.852克，71.3毫摩爾)且混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物回至0℃，并添加對(duì)-甲苯磺酰氯(14.49克，76毫摩爾)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物接著以EtOAc稀釋，依序以10％檸檬酸(2x)、NaHCO3(2x)及鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，除去溶劑獲得淺褐色殘余物，其以乙醚-己烷研磨2次(7.7克)。母液濃縮且殘余物以MeOH研磨獲得額外的5.8克所需甲苯磺酸化的吲哚。
上述的物質(zhì)(1.750克，5.31毫摩爾)溶于DCM(40毫升)且溶液冷卻至-78℃。滴加氫化二異丁基鋁(1M的DCM溶液，12.72毫升，12.72毫摩爾)且混合物在-78℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物接著溫?zé)嶂潦覝兀跃剖徕涒c水溶液終止且在室溫?cái)嚢柽^夜。傾析有機(jī)相，以鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。除去揮發(fā)物并通過硅膠快速色譜法純化獲得無色油的所需醇(1.35克)。
上述的醇(1.250克，4.15毫摩爾)溶于THF(150毫升)且溶液冷卻至-78℃。以5分鐘添加二異丙基氨基化鋰(2M的THF/庚烷/乙基苯溶液，10.37毫升)。在-78℃再攪拌30分鐘后，添加環(huán)丁酮(1.55毫升，20.7毫摩爾)且反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。反應(yīng)通過10％檸檬酸終止并減壓除去THF。添加水并以EtOAc萃取產(chǎn)物，以NaHCO3水溶液及鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。物質(zhì)通過硅膠快速色譜法使用30-50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化。獲得油狀的所需環(huán)丁基甲醇(0.94克)。
上述的醇(0.870克，2.34毫摩爾)溶于DCM(20毫升)且添加1，1，1-三(乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-3(1H)-酮(Dess-Martinperiodinane)(1.060克，2.50毫摩爾)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，以NaHCO3水溶液終止并以EtOAc萃取。萃取液以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮獲得油狀的所需醛，其直接用于下一步驟。
上述的粗制醛(假定2.34毫摩爾)溶于DCM(20毫升)中，并添加(乙酯基亞甲基)三苯基磷烷(0.871克，2.5毫摩爾)?；旌衔锘亓?小時(shí)，濃縮且產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法使用20-30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑分離。獲得泡沫的所需肉桂酸酯(0.400克)。
上述的肉桂酸酯衍生物(0.400克，0.9毫摩爾)溶于CHCl3(15毫升)中，并添加疊氮化鈉(138毫克，2.1毫摩爾)。以5分鐘滴加TFA(0.39毫升，5.1毫摩爾)且混合物接著在60℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物以CHCl3稀釋，以NaHCO3水溶液洗滌并干燥(MgSO4)。產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法使用20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑純化，獲得黃色泡沫的所需疊氮化物(0.207克)。
將上述的疊氮化物(0.183克)溶于含1％水的THF(5毫升)中，并添加三苯膦(180毫克)?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)且通過制備性反相HPLC分離實(shí)施例35的最終產(chǎn)物(42毫克)。
此胺依一般方式偶合至吲哚甲酸衍生物上，以NaOH使N-甲苯磺?；磅サ谋Ｗo(hù)基斷裂后獲得最終抑制劑。
上述獲得的最終產(chǎn)物也可通過以NaH及碘甲烷處理該完全脫保護(hù)的分子接著使同時(shí)形成的甲基酯皂化予以甲基化。
實(shí)施例363-(4-氨基-2-乙氧基-苯基)-丙烯酸甲酯 將2-乙氧基-4-硝基苯甲酸(1.56克，7.38毫摩爾)溶于甲醇(15毫升)中。并將所得溶液在0℃攪拌。緩慢添加重氮甲烷的乙醚溶液直至持續(xù)黃色，并再攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑獲得淡黃色固體的甲酯(1.66克，定量)，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
上述酯(1.60克，7.10毫摩爾)溶于無水甲苯且溶液在氮?dú)庵欣鋮s至-78℃。添加氫化二異丁基鋁的四氫呋喃溶液(1M；8毫升；8毫摩爾)，且反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。依此方式在1小時(shí)及1.5小時(shí)后，又添加兩部分的DIBAL-H(7及10毫升)，在最后添加0.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至0℃且緩慢添加1N HCl(25毫升)且混合物激烈攪拌0.5小時(shí)。有機(jī)溶劑接著蒸發(fā)且水性殘余物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。合并的萃取液接著以MgSO4干燥并蒸發(fā)獲得淡黃色纖維狀固體的醇(1.40克，定量)，其就此使用。
將1，1，1-三(乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(2.32克，5.47毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升+5毫升清洗液)的渾濁溶液添加至上述醇(0.98克，4.97毫摩爾)的DCM(40毫升)的攪拌溶液中，將反應(yīng)在環(huán)境溫度及氮?dú)庀聰嚢琛?小時(shí)后，添加飽和NaHCO3/10％Na2S2O3(1∶1，160毫升)且混合物激烈攪拌直至清楚分離兩相(約0.5小時(shí))。分離有機(jī)相且水相以二氯甲烷(50毫升)萃取并以飽和NaHCO3(2×150毫升)洗滌。合并的有機(jī)相接著以MgSO4干燥并蒸發(fā)獲得淡黃色固體的醛(960毫克，99％)，其就此使用。
氫化鈉(95％干粉末，158毫克，6.25毫摩爾)懸浮于無水THF(10毫升)中，并在0℃及氮?dú)庀碌渭恿柞Ｒ宜崛柞?0.945毫升，5.84毫摩爾)，獲得白色固體塊，其不能被攪拌。接著滴加上述的醛(950毫克，4.87毫摩爾)的THF(7毫升+3毫升清洗液)溶液獲得黃色并緩慢溶解該白色固體塊。添加后，反應(yīng)溫至環(huán)境溫度。15小時(shí)后，渾濁的反應(yīng)混合物蒸發(fā)獲得淡黃色固體，其以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以飽和NaHCO3(3×75毫升)洗滌。合并的萃取液以MgSO4干燥并蒸發(fā)，獲得淡黃色固體的肉桂酸酯(1.212克，99％)，其未經(jīng)純化使用。
將上述的硝基肉桂酸酯(0.300克，1.2毫摩爾)懸浮于EtOH(12毫升)及水(7.5毫升)中并依序添加K2CO3(0.990克，7.16毫摩爾)及85％亞硫酸氫鈉(1.247克，7.16毫摩爾)?；旌衔镌谑覝丶ち覕嚢?.5小時(shí)。接著以水(10毫升)稀釋且減壓除去乙醇。反應(yīng)混合物以EtOAc(2x)萃取，以水及鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑獲得黃色固體的所需苯胺。
注意這些類似的甲氧基衍生物是以相同方式使用市售2-甲氧基-4-硝基苯甲酸作為起始物制備。
實(shí)施例373-(4，5-二氨基-2-烷氧基-苯基)-丙烯酸甲酯 此方法將說明R＝Et但類似方式可用制備具有其它烷氧基取代基的衍生物。
上述實(shí)施例36制備的鄰-乙氧基-對(duì)-硝基肉桂酸酯衍生物在0℃溶于濃硫酸(5.5毫升)并以3分鐘分批添加硝酸鉀(253毫克，2.50毫摩爾)。5分鐘后，所得黃棕色溶液溫至環(huán)境溫度并在氮?dú)庀聰嚢琛?小時(shí)后，反應(yīng)添加至冰(75毫克)中產(chǎn)生淡黃色沉淀。冰溶解時(shí)，將懸浮液用聲處理，過濾并以蒸餾水洗滌數(shù)次?？諝飧稍镞^夜獲得淡黃色白堊狀(chalky)固體的二硝基肉桂酸酯(661毫克，93％)，其未經(jīng)純化使用。
二硝基肉桂酸酯(657毫克，2.22毫摩爾)溶于/懸浮于乙醇/水(1∶1；40毫升)中獲得黃色懸浮液，其在環(huán)境溫度激烈攪拌。依序添加碳酸鉀(3.06克，22.2毫摩爾)及亞硫酸氫鈉(3.86克，22.2毫摩爾)，立即獲得暗紫色/綠色，其快速變淡成淡橙色。3小時(shí)后，反應(yīng)以水(20毫升)稀釋并蒸發(fā)乙醇。將含水殘余物以乙酸乙酯(2×50毫升)萃取并以飽和NaHCO3(2×60毫升)及鹽水(30毫升)洗滌。合并的萃取液以Na2SO4干燥并蒸發(fā)獲得暗橙色漿的二苯胺，其在高真空下固化(377毫克，72％)。
此實(shí)例所述的此二苯胺衍生物可通過如實(shí)施例22所述般偶合至氨基酸衍生物上而轉(zhuǎn)化成苯并咪唑衍生物，制備抑制劑。
實(shí)施例383-(4-氨基-2-烷基-苯基)-丙烯酸甲酯及3-(4，5-二氨基-2-烷基-苯基)-丙烯酸甲酯 R＝(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)炔基本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)施例36及37所提出的衍生物類似物(其中烷氧基經(jīng)烷基、烯基或炔基取代基置換(如R＝Me、Et、Pr、乙烯基、烯丙基))可通過試劑如BBr3使醚鍵斷裂而使此烷氧基衍生物(如甲氧基)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)酚，接著將酚取代基轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)三氟甲磺酸酯。此三氟甲磺酸酯接著可作為與有機(jī)金屬試劑的各種過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的底物，其可通過烷基取代基置換該三氟甲磺酸酯官能基。此試劑可包含四烷基錫、四烯基錫、烷基硼酸及烯基硼酸衍生物，其在Pd0催化之下進(jìn)行交叉偶聯(lián)。在一些情況下(如烯丙基或乙烯基)，取代基可進(jìn)一步被處理(如可使用本領(lǐng)域已知的環(huán)丙烷化試劑使雙鍵轉(zhuǎn)化成環(huán)丙烷環(huán))。一旦引入烷基后，中間體接著可根據(jù)前述實(shí)例所述合成順序處理而獲得抑制劑。
實(shí)施例391-羧甲基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 步驟1將3-氨基-4-甲基苯甲酸(15.00克，0.099摩爾)懸浮于MeOH(150毫升)中，并滴加亞硫酰氯(25.33毫升，0.347摩爾，3.5當(dāng)量)?；旌衔镌?0℃加熱過夜。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物且殘余物以乙醚(150毫升)研磨。濾除固體并干燥(18.36克)。固體懸浮于DCM(600毫升)中，并添加飽和NaHCO3水溶液(250毫升)。攪拌15分鐘后，分離有機(jī)層并依序以NaHCO3溶液(2×250毫升)、水(250毫升)及鹽水(250毫升)洗滌。溶液干燥(Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)至干獲得所需苯胺(14.8克，90％產(chǎn)率)。
步驟2及3將上述的酯(12.50克，75.6毫摩爾)溶于DCM(190毫升)中，并添加甲硫基醛二甲基乙縮醛(methylthioaldehyde dimethyl acetal)(10.1毫升，75.6毫摩爾)。溶液冷卻至-30℃。以30分鐘分6批添加N-氯琥珀酰亞胺(10.10克，75.6毫摩爾)。接著以10分鐘滴加三乙胺(10.6毫升，75.6毫摩爾)且隨后再攪拌15分鐘，移開冷卻浴且使溫度回流。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙醚(750毫升)中，并添加2MHCl(303毫升)。在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，分離乙醚層并以NaHCO3溶液(2×150毫升)及鹽水(250毫升)洗滌。將有機(jī)的酸性水相以DCM(2×100毫升)萃取，且萃取液如上述般洗滌接著與第一次乙醚相合并。合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)至干，且該物質(zhì)通過硅膠快速色譜法使用30-0％己烷的DCM溶液作為洗脫劑純化，獲得所需3-硫甲基吲哚衍生物(9.37克)。
步驟4上述的硫甲基吲哚(8.37克，35.4毫摩爾)溶于絕對(duì)(absolute)EtOH(220毫升)中，并添加蘭尼鎳(Ra-Ni)(25克)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，添加另一份Ra-Ni(15克)且再攪拌45分鐘?；旌衔镞^濾且濾液蒸發(fā)至干獲得所需吲哚(6.26克，93％)。
步驟5將上述的吲哚酯(4.00克，21毫摩爾)溶于MeOH(18毫升)及水(18毫升)的混合物中。添加KOH(11.86克，210毫摩爾)且混合物在75℃攪拌2小時(shí)。以15分鐘滴加環(huán)己酮(7.26克，74毫摩爾，3當(dāng)量)并在75℃繼續(xù)攪拌過夜。減壓除去MeOH并于殘余物中添加水(500毫升)。過濾除去不溶物且水相接著以TBME(200毫升)洗滌。水相以甲酸酸化至pH為4產(chǎn)生白色沉淀，其通過過濾收集，以水洗滌及干燥。獲得所需環(huán)己烯基吲哚(4.77克，89％)。
步驟6-8如實(shí)施例2所述。
步驟9-11如實(shí)施例4及6所述。
實(shí)施例401-羧甲基-3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-5-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
步驟1將4-甲基水楊酸(100克，0.66摩爾)溶于丙酮(1升)中，并分批添加K2CO3(227克，1.64摩爾，2.5當(dāng)量)?；旌衔锛訜峄亓鞑⒂?小時(shí)內(nèi)滴加硫酸二甲酯(155毫升，1.64摩爾，2.5當(dāng)量)。混合物回流過夜。又添加K2CO3(90克)及硫酸二甲酯(60毫升)且混合物又回流20小時(shí)。再添加K2CO3(20克)及硫酸二甲酯(15毫升)且回流7小時(shí)后，反應(yīng)通過TLC判斷已完全。過濾除去固體使用丙酮洗滌且濾液濃縮至200毫升體積。溶液以MeOH(1升)稀釋并與氫氧化銨(300毫升)攪拌30分鐘。減壓除去MeOH且殘余物以EtOAc(2×400毫升)萃取。萃取液以鹽水(500毫升)洗滌及干燥(Na2SO4)。除去揮發(fā)物獲得黃色油的所需產(chǎn)物(119克)。
步驟2將上述的酯(117克，0.649摩爾)裝入在冰上冷卻的燒瓶中。該酯溶于濃H2SO4(600毫升)中，且將溶液冷卻至-3℃。以1.5小時(shí)滴加濃HNO3(51毫升)并維持內(nèi)部溫度約0℃。移開冰浴且混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物倒在冰上靜置過夜。過濾收集沉淀的固體，以水洗滌及干燥。此物質(zhì)自熱甲醇中通過研磨以及在硅膠上快速色譜法而從二硝基副產(chǎn)物中分離出所需的產(chǎn)物來進(jìn)行純化。
步驟3將上述的硝基酯(75.7克，0.336摩爾)溶于DMF(322毫升)中，并以10分鐘滴加DMF二甲基乙縮醛(120.1克，1.01摩爾)?；旌衔锛訜嶂?15℃歷時(shí)3小時(shí)(通過TLC判斷完全)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且真空除去揮發(fā)物。殘余物與DCM共同蒸發(fā)2次并以乙醚研磨獲得總計(jì)90.02克(95％產(chǎn)率)的所需烯胺衍生物。
步驟4將步驟3的烯胺(90.02克，0.321摩爾)溶于1∶1THF-MeOH(1.48升)中，且將混合物于水浴中加熱至35℃。添加蘭尼鎳(以THF洗滌，6.3克)接著以15分鐘滴加肼(18.5克，0.369摩爾)。攪拌1小時(shí)后(內(nèi)部溫度49℃)，滴加第二部分的肼(18.5克)，且將混合物在49℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑且再度添加蘭尼鎳(6.3克)及肼(18.5克)，再攪拌3小時(shí)后再添加另一部分的肼(18.5克)。在54℃攪拌過夜后，反應(yīng)通過添加最后一部分的蘭尼鎳(6.3克)及肼(36毫升)并攪拌20小時(shí)而完成。反應(yīng)混合物回至室溫并使用DCM洗滌過濾。濾液減壓蒸發(fā)至干，且殘余物通過硅膠快速色譜法使用2-30％EtOAc的DCM溶液作為洗脫劑純化。獲得所需吲哚(41.1克)。步驟4的吲哚使用類似前面的實(shí)施例中所述的那些方法進(jìn)行處理獲得實(shí)施例40的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例413-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-5-羥基-1-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸 此為可應(yīng)用至與其它酰胺取代基的代表性方法將甲氧基吲哚(30毫升)溶于DCM(1毫升)中，并將溶液在冰中于氮?dú)庀吕鋮s。滴加三溴化硼(1M的DCM溶液，0.3毫升)，并將混合物在0℃攪拌40分鐘接著在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)接著通過添加冰終止，以DCM稀釋并通過添加固體NaHCO3中和。分離有機(jī)相，并干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑獲得黃色固體的所需酚衍生物(21毫克)，其在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化獲得實(shí)施例41的標(biāo)題化合物。或者，該中間體酚酯可在標(biāo)準(zhǔn)條件下(如NaH的DMF溶液)烷化，獲得各種醚的衍生物(如以溴乙酸叔丁酯烷化)。
實(shí)施例421-(2-甲基-噻唑-4-基)-環(huán)丁基胺鹽酸鹽 步驟1使用實(shí)施例21所述的類似方法但在curtius重排中使用芐基醇替代三甲基硅烷基乙醇制備得到起始物保護(hù)的氨基酸。該酸(7.48克，30毫摩爾)溶于THF(50毫升)中，并將溶液在氮?dú)庀吕鋮s至-8℃。滴加N-甲基嗎啉(3.63毫升，33毫摩爾)接著添加氯甲酸異丁酯(3.89毫升，30毫摩爾)。懸浮液攪拌10分鐘并在氮?dú)庀逻^濾，濾液維持在-8℃。溶液接著添加至過量乙醚重氮甲烷溶液中且混合物攪拌30分鐘(TLC顯示完全轉(zhuǎn)化成重氮甲基酮)。接著于該冷卻溶液中，以5分鐘滴加48％HBr的水溶液(3.50毫升，31毫摩爾)。5分鐘后又添加第二份的HBr(3.5毫升)，移開冷卻浴且混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。添加乙醚(250毫升)且溶液以水(2×50毫升)、飽和NaHCO3(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓除去揮發(fā)物且殘余物以1∶4乙醚/己烷研磨。過濾白色固體，以己烷洗滌及真空干燥。獲得白色固體的所需溴甲基酮(7.35克，75％產(chǎn)率)。
步驟2將上述的溴甲基酮(228毫克，0.7毫摩爾)與硫代乙酰胺(56.3毫克，0.75毫摩爾)于異丙醇(5毫升)中加熱回流。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并將油性殘余物以水研磨獲得白色沉淀，過濾收集，以水洗滌及真空干燥(185毫克，87％產(chǎn)率)。
步驟3將10％Pd/碳(70毫克)懸浮于EtOH(5毫升)中，并添加上述的經(jīng)保護(hù)的噻唑衍生物(180毫克)。添加鹽酸酸化反應(yīng)混合物接著在1atm氫氣中攪拌20小時(shí)。過濾除去催化劑且濾液減壓蒸發(fā)至干，以乙醚研磨后獲得白色固體的所需胺鹽酸鹽(104毫克)。將該胺鹽酸鹽在標(biāo)準(zhǔn)條件下偶合至吲哚衍生物上。
注通過使用不同取代的硫酰胺、硫脲或酰基硫脲衍生物依類似方式可制備類似噻唑衍生物。此外，其它經(jīng)保護(hù)的氨基酸可用作此順序中的起始物并轉(zhuǎn)化成其個(gè)別的溴或氯甲基酮，其隨后用于制備各種被取代的噻唑衍生物。
實(shí)施例43(Z)-3-[2-(1-氨基-環(huán)丁基)-6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯
將4-硝基-2-乙氧基肉桂酸酯(303毫克，1.206毫摩爾)(如實(shí)施例36所述般制備)溶于濃硫酸(3毫升)中，并將溶液冷卻至0℃。添加硝酸鉀(128毫克，1.27毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)完全后，反應(yīng)混合物倒在冰上且過濾收集沉淀固體。粗產(chǎn)物以水洗滌，真空干燥，并未經(jīng)純化使用于下一步驟(390毫克)。
將上述的二硝基衍生物(390毫克)溶于THF(3毫升)中，并添加甲胺的THF溶液(3.02毫升的2M的THF溶液)。攪拌30分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，并將該橙色固體用于下一步驟。
將上述的硝基芳烴懸浮于EtOH(12毫升)與水(12毫升)的混合物中，并添加K2CO3(1.00克，6當(dāng)量)接著添加亞硫酸氫鈉(1.26克，6當(dāng)量)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)并減壓除去EtOH。殘余物以EtOAc萃取且有機(jī)相以鹽水洗滌及干燥(MgSO4)。除去溶劑且殘余物通過快速色譜法(使用50至75％EtOAc的己烷溶液)純化，獲得所需二胺(162毫克)。
將上述的二苯胺(162毫克)溶于乙腈(6毫升)中，并添加實(shí)施例20中制備的氨基環(huán)丁烷羧基氯鹽酸鹽(116毫克)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜，以EtOAc稀釋且溶液以NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓除去揮發(fā)物。殘余物溶于AcOH(3毫升)中且溶液加熱至80℃歷時(shí)1小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物倒入水中并通過添加固體K2CO3堿化至pH為9。接著有機(jī)相以EtOAc萃取，以鹽水洗滌及干燥(MgSO4)。除去溶劑獲得殘余物，其通過硅膠快速色譜法使用0至5％MeOH的EtOAc溶液純化，獲得實(shí)施例43的標(biāo)題化合物(68毫克)。
實(shí)施例447-甲氧基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 步驟1將4-甲基水楊酸(32.1克，0.21摩爾)及碳酸鉀(61.2克，0.44摩爾)懸浮于丙酮(300毫升)中，并將混合物升至回流溫度。在1小時(shí)內(nèi)滴加硫酸二甲酯(66.5克，0.53摩爾)并繼續(xù)回流過夜。添加額外的硫酸二甲酯(30毫升)及碳酸鉀(2×15克)且需要再回流24小時(shí)以完成反應(yīng)。反應(yīng)混合物接著冷卻至室溫，并過濾除去無機(jī)鹽使用丙酮洗滌。濾液減壓蒸發(fā)，并將油狀殘余物溶于MeOH(300毫升)中。添加濃氫氧化銨(90毫升)且混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。真空除去甲醇且殘余物分配于乙醚(300毫升)及水(200毫升)之間。分離有機(jī)相并以鹽水洗滌及干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)乙醚獲得黃色油的所需二-甲基化的產(chǎn)物(38.1克)，其直接用于下一步驟。
步驟2將上述的酯(38.0克，0.21摩爾)溶于AcOH(250毫升)中，并于30分鐘內(nèi)在室溫?cái)嚢柘碌渭愉?37.2克，0.23摩爾，1.1當(dāng)量)。完成后，反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，此時(shí)以TLC點(diǎn)分析顯示完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)混合物倒入水(1升)中，并在攪拌下小心添加固體Na2CO3直至混合物為中性。過濾收集所形成的灰白色沉淀物，以水洗滌及干燥，獲得所需的溴衍生物(47.2克)。
步驟3將上述的溴衍生物(44.5克，0.17摩爾)以小部分地添加至濃H2SO4(170毫升)中，且混合物在冰-鹽浴中攪拌直至所有固體溶解。接著以20分鐘滴加濃HNO3(17毫升)并在冰浴中又繼續(xù)攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物接著緩慢添加至冰水(2升)中，并通過過濾收集黃色沉淀固體。此固體以水、NaHCO3溶液及水依序洗滌。干燥后，獲得橙色固體的所需硝基衍生物(36.8克)。
步驟4將上述產(chǎn)物(129.0克，0.42摩爾)溶于DMF(400毫升)中，并以一次添加DMF-二甲基乙縮醛(151.6克，1.27摩爾，3當(dāng)量)。混合物在110-120℃在氬氣中加熱直至通過TLC判斷完全轉(zhuǎn)化(24小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓除去揮發(fā)物獲得暗色殘余物(約180克)。自乙醚-THF研磨，獲得紅色結(jié)晶的所需烯胺(72克)。
步驟5將上述的烯胺(72.0克，0.20摩爾)溶于THF(60毫升)及MeOH(600毫升)的混合物中。將暗紅色溶液加熱至30℃并于該溶液中添加蘭尼鎳(18克)。接著以30分鐘滴加水合肼(11.6克，0.23摩爾，1.15當(dāng)量)。反應(yīng)溫度增加至50℃并在30分鐘內(nèi)滴加第二部分的水合肼(11.6克，0.23摩爾，1.15當(dāng)量)。在50℃攪拌過夜后，添加額外的蘭尼鎳(20克)及水合肼(11.6克，0.23摩爾，1.15當(dāng)量)且在50℃再攪拌7小時(shí)后，反應(yīng)通過TLC判斷完全。冷卻后，經(jīng)硅藻土墊濾除催化劑且濾液減壓蒸發(fā)。將暗棕色殘余物溶于EtOAc(3升)中，并將溶液以水(1.5升)、10％HCl(1升)及鹽水(700毫升)洗滌。干燥(Na2SO4)后，除去溶劑獲得棕色固體的所需溴吲哚衍生物(35克)。
步驟6將上述的溴吲哚衍生物(35克)溶于MeOH(1升)中，并添加三乙胺(16.3克，1.2當(dāng)量)，接著添加10％Pd/C(1.06克)?；旌衔镌跉錃?35psi)下攪拌直至反應(yīng)完全(7小時(shí))。接著過濾除去催化劑且減壓除去揮發(fā)物。殘余物溶于EtOAc(700毫升)中，并將溶液以10％HCl(300毫升)、水(350毫升)、NaHCO3(350毫升)及鹽水洗滌。溶液干燥(Na2SO4)及減壓濃縮，獲得淡棕色固體的所需吲哚(25克)。
此吲哚衍生物在標(biāo)準(zhǔn)條件下皂化并如前述類似衍生物般處理得到最終抑制劑。
實(shí)施例452-(1-氨基-環(huán)丁基)-6-甲氧基-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 將2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(6.21克，29.4毫摩爾)懸浮于MeOH(100毫升)中，并添加20％Pd(OH)2/C(500毫克)?；旌衔镌跉錃?1atm)中攪拌18小時(shí)。過濾除去催化劑并減壓蒸發(fā)溶劑(5.256克)。
將上述的苯胺(5.23克)溶于THF(50毫升)中，并添加乙酸酐(2.984克)。混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將白色懸浮液減壓濃縮成白色漿液，添加叔丁基甲基醚(TBME，20毫升)同時(shí)攪拌，緩慢添加己烷(100毫升)。接著將懸浮液再攪拌2小時(shí)且過濾收集固體。產(chǎn)物以己烷洗滌并在空氣中干燥(6.372克)。
將90％硝酸(9毫升)以水(9毫升)稀釋并冷卻至0℃。一次(one portion)添加上述的N-酰苯胺(anilide)(5.905克)，并將混合物在冰-水浴中攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物接著滴加至冰水(700毫升)中，并過濾收集沉淀的黃色固體，以水洗滌及在空氣中干燥。橙色固體(5.907克)由1H NMR顯示由化合物的2∶1混合物所構(gòu)成。將上述的含水濾液以EtOAc萃取獲得額外的1克物質(zhì)，其與第一次收量合并并通過硅膠快速色譜法使用0.15％EtOAc的CHCl3溶液作為洗脫劑純化。獲得橙色固體(4.11克)(一種異構(gòu)體)。
將上述的硝基酰苯胺(nitroanilide)(3.580克)溶于THF(50毫升)中，并將溶液在冰中冷卻。在3.5小時(shí)間隔內(nèi)分兩次添加碘甲烷(4.155毫升，66.7摩爾，5當(dāng)量)及叔丁醇鈉(6.414克，66.7摩爾，5當(dāng)量)。添加第二次后在室溫繼續(xù)攪拌20小時(shí)。減壓蒸發(fā)THF，并添加水(100毫升)。將深紅色溶液以TBME(100毫升)洗滌。水相以濃HCl酸化并以EtOAc(2×100毫升)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取液，并濃縮獲得暗紅色粉末(3.78克)，其直接用于下一步驟。
將游離羧酸(3.75克)懸浮于8M HCl(100毫升)中，并將混合物在100℃攪拌8小時(shí)。冷卻至室溫后，真空除去揮發(fā)物且殘余物與MeOH共同蒸發(fā)3次。殘余物再懸浮于MeOH(100毫升)中，并于冰水中冷卻。滴加亞硫酰氯(5.10毫升，5當(dāng)量)且懸浮液在65℃攪拌4小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物且殘余物與MeOH(100毫升)共同蒸發(fā)2次，再與甲苯(2×100毫升)共同蒸發(fā)。殘余物接著溶于MeOH(200毫升)中，添加20％Pd(OH)2/C(500毫克)且混合物在1atm氫氣中攪拌過夜。濾除催化劑且溶液蒸發(fā)至干。殘余物溶于EtOAc且溶液以NaHCO3水溶液洗滌及干燥(MgSO4)。除去溶劑獲得固體，將其懸浮于TBME(50毫升)中，并加熱至60℃歷時(shí)30分鐘。接著緩慢添加等體積的己烷至該熱溶液中，并過濾收集沉淀的物質(zhì)，以TBME-己烷洗滌并干燥(2.00克)。
將上述的二胺(1.950克)溶于DCM(50毫升)中，并將溶液于冰中冷卻。以1.5小時(shí)期間分3批添加使用實(shí)施例20的類似方法制備的1-氨基環(huán)丁酰氯鹽酸鹽(1.50克)?；旌衔餃?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。添加額外酰氯(0.50克)并又繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)DCM，并添加AcOH(30毫升)且混合物加熱至80℃歷時(shí)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。殘余物溶于水(100毫升)中，并分批添加固體NaHCO3直至pH達(dá)8。產(chǎn)物接著以EtOAc(3×100毫升)萃取，干燥(Na2SO4)及濃縮至干。殘余物通過硅膠快速色譜法使用0至15％EtOH的EtOAc溶液作為洗脫劑純化。獲得灰色粉末的實(shí)施例45的標(biāo)題化合物(1.05克)。
實(shí)施例46
NS5B RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制作用根據(jù)WO 03/010141所述的方式，測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)丙型肝炎病毒RNA依賴性聚合酶(NS5B)的抑制活性。
實(shí)施例47NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制作用的特異性正如WO 03/010141中所述的，在除了用其它聚合酶替代HCV NS5B聚合酶的對(duì)于HCV聚合酶所述的形式中測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒RNA依賴性RNA聚合酶及小牛胸腺DNA依賴性RNA聚合酶II型的抑制活性。
在下表1至8中，應(yīng)用下列范圍IC50A＝10μM-1μM；B＝1μM-200nM；及C＜200nM。
表1 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)(index)n在下表中給出




















表2




表3 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n在下表中給出



表4 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n在下表中詳細(xì)說明



























表5 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n在下表中給出

表6
表7 在下表中系數(shù)i代表基團(tuán)-CO-Z在苯環(huán)中的位置，并且系數(shù)j代表基團(tuán)R在苯環(huán)中的位置。術(shù)語Me代表甲基，并且Ph代表苯基。


















表8

權(quán)利要求
1.式I所代表的化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或它們的鹽 其中A或B之一為N并且另一個(gè)B或A為C，其中兩個(gè)C-原子間的----代表雙鍵及C-原子與N-原子間的----代表單鍵；基團(tuán)-C(＝Y(jié)1)-Z共價(jià)連接到M2或M3上；M1為CR4a；M2或M3當(dāng)不連接至-C(＝Y(jié)1)-Z時(shí)，為CR5；M4為CR4b；且另外的選自M1、M2、M3及M4的基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)也可為N，條件是與-C(＝Y(jié)1)-Z相連接的基團(tuán)M2或M3為C-原子；Sp為選自-(CR51R52)k1-的間隔基，其中k1為1、2或3；R51、R52獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R51和R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系可含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基或環(huán)系任選被鹵素、羥基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；Y0為O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每個(gè)獨(dú)立地如RO所定義；R13也可為COORO或SO2Rc；其中Rc及每個(gè)RO任選被R150取代；或R12與R13兩者與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系可含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述環(huán)系任選被R150取代；L為C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Y0與L共價(jià)結(jié)合形成5、6、7或8-員單環(huán)或8、9、10或11-員二環(huán)基團(tuán)，所述單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)可為不飽和的或芳族的，且該單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)可含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子；其中所述單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)任選被R60取代；或若Y0為CR12R13，則L也可為H；或若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；或若Y0為O、S或NR11，則L也可為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，和Rc及RO任選被R60取代；或若Y0為O或S，則L也可為OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義；且其中R6a為 或R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO、COORO或CON(RN2)RN1，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；Y1為O、S或NR14，其中R14為H或(C1-6)烷基；Z定義為a)ORO；b)SO2Rc；c)N(RN2)RN1；d)NRN3-N(RN2)RN1；e)NRN3-NRN2-CO-Rc；f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；或h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；i)NRN2-CO-Rc；j)COORO；k)N(RN1)ORO；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、W1所定義；及Q2為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或Q2為R160；或Q2選自O(shè)-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基及C2-4炔基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代；及R2選自鹵素或R21，其中R21為芳基或Het，所述R21任選被R150取代；R3選自(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy為含有1至3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的飽和或不飽和4至7-員雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、HCy及烷基-HCy任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵素；b)任選被下列取代基取代的(C1-6)烷基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；c)OR33或SR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H或如R150所定義；R60各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R150取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc、CONRN3SO2N(RN2)RN1或CONRN2SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc、N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；其中所述RN1、Rc及RO各自獨(dú)立地任選被所定義的R150取代，每個(gè)R150定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自；OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R160取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc、N(RN2)SO2Rc或N(RN1)RO；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO、N(RN3)COCON(RN2)OH、N(RN3)COCON(RN2)OC1-4-烷基或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)四唑、三唑、CONRN3-SO2N(RN2)RN1；或CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代，每個(gè)R160定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自四唑、三唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO3H、SR161、SCF3、SO2R163、OR161、OCF3、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162SO2Rc、NR162COR162、CON(R162)2、-NR161-CO-COOR161-NR161-CO-CO(NR162)2、-CONR161SO2Rc、CONR161-SO2N(R162)2或-SO2-NR161-CORc，其中R161、R163及各R162獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；及R161和各R162每個(gè)也可獨(dú)立地為H；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；RO、Rc獨(dú)立地定義為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基和(C1-4)烷基-Het；及RO也可為H；RN1獨(dú)立地選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或RN2、RN3、RN4獨(dú)立地為H、CH3、(C2-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基任選被羥基、鹵素、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任選被鹵素、羧基或C1-6-烷氧基羰基取代；且在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1；可一起共價(jià)結(jié)合形成4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和含N雜環(huán)或8-、9-、10-或11-員含N雜雙環(huán)，其各自可具有額外的1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-、10-或11-員雜雙環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中A或B之一為N并且另一個(gè)B或A為C，其中兩個(gè)C-原子間的----代表雙鍵及C-原子與N-原子間的----代表單鍵；基團(tuán)-C(＝Y(jié)1)-Z共價(jià)連接到M2或M3上；M1為CR4a；M2或M3為CR5；M4為CR4b；且另外的選自M1、M2、M3及M4的基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)也可為N，條件是與-C(＝Y(jié)1)-Z相連接的基團(tuán)M2或M3為C-原子；Sp為選自-(CR51R52)k1-的間隔基，其中k1為1、2或3；R51、R52獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R51和R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-6)環(huán)烷基；所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被鹵素、羥基、(C1-6)烷氧基、氰基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；Y0為O、S、NR11或CR12R13，其中R11、R12、R13每個(gè)獨(dú)立地如RO所定義；R13也可為COORO或SO2Rc；其中Rc及每個(gè)RO任選被R150取代；或R12與R13兩者與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成3、4、5、6或7-員飽和或5、6或7-員不飽和環(huán)系，由此該5、6或7-員飽和或不飽和環(huán)系可含有1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述環(huán)系任選被R150取代；L為C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、(C1-6烷基)芳基、Het、(C1-6)烷基-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或若Y0為CR12R13，則L也可為H；或若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；或若Y0為O、S或NR11，則L也可為N(RN2)RNN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc、NRN2-CO-Rc、NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，和Rc及RO任選被R60取代；或若Y0為O或S，則L也可為OR6a或N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義；且其中R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；Y1為O、S或NR14，其中R14為H或(C1-6)烷基；Z定義為a)ORO；b)SO2Rc；c)N(RN2)RN1；d)NRN3-N(RN2)RN1；e)NRN3-NRN2-CO-Rc；f)NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；或h)NRN2-CO-Rc；i)COORO；j)N(RN1)ORO；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義且R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、Q2分別如R7a、R8a、Y2、R9a、Q1所定義；R2選自；鹵素或R21，其中R21為芳基或Het，所述R21任選被R150取代；R3選自(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基、(C1-3)烷基-(C6-10)二環(huán)烯基、HCy或(C1-3)烷基-HCy，其中HCy為含有1至3個(gè)選自O(shè)、S及N的雜原子的飽和或不飽和4至7-員雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、HCy及烷基-HCy任選被1至4個(gè)選自下列的取代基取代a)鹵素；b)任選被下列取代基取代的(C1-6)烷基-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；c)OR33或SR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立地為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H或如R150所定義；R60各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基；-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基、SO3H；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R150取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CONRN2SO2Rc；e)N(RN2)N1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；i)CORO；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)芳基、Het、(C1-4烷基)芳基或(C1-4烷基)Het，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；其中所述RN1、Rc及RO各自獨(dú)立地任選被所定義的R150取代，每個(gè)R150定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基；-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自O(shè)PO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的C3-7螺環(huán)烷基；(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，上述(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基都任選被R160取代；b)ORO；c)OC(O)RO；d)SRO、SO2Rc、SO2N(RN2)RN1、SO2N(RN2)C(O)Rc或CON(RN2)SO2Rc；e)N(RN2)RN1、N(RN2)COORc或N(RN2)SO2Rc；f)N(RN2)CORc；g)N(RN3)CON(RN2)RN1；h)N(RN3)COCORc、N(RN3)COCOORO或N(RN3)COCON(RN2)RN1；其中RN1如上所定義或?yàn)镺H、O-C1-4-烷基；i)CORO；j)COORO；k)四唑或CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代，每個(gè)R160定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自四唑、氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO3H、SR161、SO2R163、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、SO2NR162COR162、NR162SO2R163、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161、R163及各R162獨(dú)立地為(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；及R161和各R162每個(gè)也可獨(dú)立地為H；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；RO、Rc獨(dú)立地定義為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基和(C1-4)烷基-Het；及RO也可為H；RN1獨(dú)立地選自H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基及(C1-4)烷基-Het；或RN2、RN3、RN4獨(dú)立地為H、CH3、(C2-6烷基)、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基環(huán)烷基任選被羥基、鹵素、羧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氨基、-NH(C1-4-烷基)和/或-N(C1-4-烷基)2所取代；且其中所述CH3任選被鹵素、羧基或C1-6-烷氧基羰基取代；且在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1；可一起共價(jià)結(jié)合形成4-、5-、6-或7-員飽和或不飽和含N雜環(huán)或8-、9-、10-或11-員含N雜雙環(huán)，其各自可具有額外的1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的8-、9-、10-或11-員雜雙環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物 其中R2、R3、L、M1、M2、M3、M4、Y1、Y0、Z及Sp如權(quán)利要求1所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ic)化合物 其中A、B、R2、R3、L、M1、M3、M4、Y1、Y0、Z及Sp如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自式I.1至I.4的化合物 其中R2、R3、R4a、R4b、R5、L、Y0、Y1、Z及Sp如權(quán)利要求1所定義。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Sp為選自-(CR51R52)k1-的間隔基，其中k1為0、1、2或3；及R51、R52獨(dú)立地為H或(C1-3)烷基；和/或R51、R52與其所連接的碳原子一起共價(jià)結(jié)合形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Sp為選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-及 的間隔基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Sp為-CH2-。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O或S。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中L為C1-6烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-6烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；或若Y0為CR12R13，則L也可為H；或若Y0為O，則L也可為ORc；其中Rc任選被R60取代；其中R12、R13、R60和Rc如權(quán)利要求1所定義。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O、S或NR11，且L 為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-Rc或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；或L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義且R6a為 或R6a為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；Y2為O或S；R9a定義為RO，其中該RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a中的任何一個(gè)上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其所有基團(tuán)均任選被R60取代；其中R11、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4及Het如權(quán)利要求1所定義。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y1為O。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z定義為a)ORO；c)N(RN2)RN1；g)NRN2-SO2-Rc；h)NRN3-SO2-N(RN2)RN1；或i)NRN2-CO-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1和RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、Y3、R9b、W2、Q2、R60、RO、Rc、RN1、RN2及RN3如權(quán)利要求1所定義。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Sp為選自-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2、-CH2-CH2-及 的間隔基；及Y0為O或S；L為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-RC、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；或L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義，且R6a為 或R6a為 Y1為O或S；Z定義為a)ORO；c)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7a、R8a、R7b、R8b、R9a、R9b、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4、Q1、Q2、W1、W2、Y2及Y3如權(quán)利要求1所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式I.1a的化合物 其中RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)，任選被R60取代；Z定義為a)ORO；c)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、R9b、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4、Q2、W2及Y3如權(quán)利要求1所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式I.1b的化合物 其中R5a如RN2所定義；R6a定義為 或R6a為 Z定義為a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7a、R8a、R7b、R8b、R9a、R9b、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4、Q1、Q2、W1、W2、Y2及Y3如權(quán)利要求1所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I.1c的化合物 其中Rc任選被R60取代；Z定義為a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、R9b、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4、Q2、W2及Y3如權(quán)利要求1所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的式I.1d的化合物 其中L選自O(shè)Rc、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-Rc、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-CO-RC、NRN3-CO-N(RN2)RN1或N(RN1)ORO；所述RN1，包括由RN1、RN2和/或RN3所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，及Rc任選被R60取代；Z定義為a)OROc)N(RN2)RN1；或g)NRN2-SO2-Rc；其中RO及Rc任選被R60取代；及所述RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；或Z為N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，且R6b為 或R6b為 其中R7b、R8b、R9b、R60、RO、Rc、RN1、RN2、RN3、RN4、Q2、W2及Y3如權(quán)利要求1所定義。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O、S或NR11，且L為N(RN2)RN1、NRN3-N(RN2)RN1、NRN3-NRN2-CO-RC、NRN4-NRN3-CO-N(RN2)RN1、NRN2-SO2-RC或N(RN1)ORO；其中RN2、RN3、RN4各自獨(dú)立地為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基所取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被羥基、C1-3-烷基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；RN1為H、甲基、(C2-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-苯基、苯基、Het或(C1-4)烷基-Het；其中所有所述的甲基、烷基及環(huán)烷基任選被C1-3-烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所有所述的烷基及環(huán)烷基任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN1和RN2；或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN1和RN3、或RN1和RN2；可一起共價(jià)結(jié)合形成可具有額外的1或2個(gè)雜原子的5-、6-或7-員飽和或不飽和雜環(huán)，或可具有額外的1、2或3個(gè)雜原子的8-、9-、10-或11-員飽和或不飽和雜雙環(huán)，而該雜原子選自O(shè)、N及S；及其中Het為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以是被C1-4-烷基所N-取代；及其中RC、RO和R11如權(quán)利要求1所定義。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O、S或NR11，且L為N(RN2)RN1，其中RN2為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被羥基、C1-3-烷基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；RN1為甲基、(C2-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-苯基、Het及(C1-4)烷基-Het；其中所述的甲基及烷基任選被C1-3-烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所述烷基任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及其中Het為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的飽和或不飽和4-、5-、6-或7-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以被C1-4-烷基所N-取代；且其中R11如權(quán)利要求1所定義。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O、S或NR11，且L為N(RN2)RN1，其中RN2及RN1一起共價(jià)結(jié)合形成選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶及高哌嗪的雜環(huán)；其中所述哌嗪及高哌嗪可以被C1-4烷基、(C3-6)環(huán)烷基或C1-4烷基-(C3-6)環(huán)烷基所N-取代；及其中所述雜環(huán)任選被(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、HCy或C1-3烷基-HCy單取代，其中HCy選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶及高哌嗪；及其中所述雜環(huán)，包括任選的烷基-、環(huán)烷基-或烷基環(huán)烷基-和/或HCy或C1-3烷基-HCy基團(tuán)，任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素及(C1-4)烷基的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1或2個(gè)選自下列的取代基羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-6-烷基)、-N(C1-6-烷基)2、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2；其中所述烷基可被鹵素取代。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O及L為OR6a，或其中Y0為O或S及L為N(RN2)R6a，且R6a定義為 其中R7a定義為H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；其所有基團(tuán)均任選被R60取代；及R8a為H或(C1-4)烷基；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W1選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Q1為亞式IIIa的基團(tuán) 其中Q1a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q1b為苯基或雜芳基；Q1c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基；及R1q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；q為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)；及其中RO、Rc、RN2、R150、R160、R161及R162如權(quán)利要求1所定義。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y0為O及L為OR6a，或其中Y0為O或S及L為N(R5a)R6a，其中R5a如RN2所定義，及R6a定義為 其中R7a及R8a各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7a與R8a一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)L為N(R5a)R6a時(shí)，R7a或R8a之一可共價(jià)結(jié)合到R5a上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及Y2為O或S；R9a定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R9a共價(jià)結(jié)合到R7a或R8a之一上形成5-或6-員雜環(huán)；Q1為亞式IIIa的基團(tuán) 其中Q1a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q1b為苯基或雜芳基；Q1c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、-S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基；及R1q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；q為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)；及其中RO、Rc、RN2、R150、R160、R161及R162如權(quán)利要求1所定義。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的化合物，其中a)Q1a為苯基，q為1及Q1c為化學(xué)鍵；b)Q1a為苯基，q為0及Q1c為乙烯基；或c)Q1a為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)，所述雜雙環(huán)任選被R160取代，q為0及Q1c為化學(xué)鍵、-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
25.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24的化合物，其中基團(tuán)Q1c-R1q為-CH＝CH-COOH。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z定義為ORO，其中RO任選被R60取代；及其中RO如權(quán)利要求1所定義。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z為ORO，其中RO為H、C1-4烷基、(C3-6)環(huán)烷基、C1-3烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-3烷基)苯基、(C1-3)烷基-吡啶基，其中所述烷基、烷基-環(huán)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、烷基-苯基或烷基-吡啶基任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自氯、溴、碘、CN、硝基、C1-4烷基、CF3、COOR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和各R162獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z為OH。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，及中Z定義為N(RN2)RN1；其中RN1，包括由RN1及RN2所形成的任何雜環(huán)或雜雙環(huán)，任選被R60取代；且其中R60、RN1及RN2如權(quán)利要求1所定義。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z定義為N(RN2)RN1，其中RN2為H、甲基、(C2-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基取代；和/或其中所述烷基、環(huán)烷基或烷基-環(huán)烷基任選被羥基、C1-3-烷基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；RN1為甲基、(C2-6)烷基、(C1-4)烷基-苯基或(C1-4)烷基-Het；其中所述的甲基及烷基任選被C1-3-烷基、鹵素、羧基或(C1-4)烷氧基羰基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2所取代；和/或其中所述烷基任選被羥基、氨基、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2和/或-O-(C1-4-烷基)取代；及其中Het為含1或2個(gè)選自N、O及S的雜原子的4-、5-、6-或7-員單環(huán)基，其中苯環(huán)可稠合至該單環(huán)基上；及其中所述苯基、雜環(huán)、雜雙環(huán)或Het任選被1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基(C1-4)烷基、羥基、O-(C1-4)烷基、氨基、-COOH、-COO(C1-4)烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CON(C1-4-烷基)2、-NH(C1-4-烷基)、-N(C1-4-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、N-哌嗪基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-COOH、-(C1-4)烷基-COO(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CONH2、-(C1-4)烷基-CONH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-CON(C1-4-烷基)2、-(C1-4)烷基-氨基、-(C1-4)烷基-NH(C1-4-烷基)、-(C1-4)烷基-N(C1-4-烷基)2，其中所述烷基可被鹵素取代；及其中所述N-哌嗪基可以被(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基所N-取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的化合物，其中Z定義為N(RN2)RN1，其中RN2為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基，其所有基團(tuán)均任選被甲基、氟、氯、羧基或甲氧基羰基取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基任選被羥基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；RN1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、芐基、苯乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基；其中所有所述甲基、乙基、正丙基及異丙基任選被氟、氯、甲基、乙基、羧基、甲氧基羰基、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基任選被羥基、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2和/或-O-(CH3)取代；及其中所述苯基及吡啶基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1、2或3個(gè)選自下列的取代基甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲氧基、乙氧基、-COOH、-COOCH3、CONH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、氨基、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2-OH、-CH2-O-CH3、-CH2-NH2、-CH2-N(CH3)2及-(CH2)2-OH。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z為NRN2-SO2-Rc或NRN2-CO-Rc，其中RN2為H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，及Rc為(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、苯基、萘基、Het、(C1-3)烷基-苯基、(C1-3)烷基-萘基、(C1-3)烷基-Het，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、鏈烯基、苯基、Het、烷基-苯基、烷基-萘基或烷基-Het都任選被1至4個(gè)選自R60的取代基取代；其中Het和R60如權(quán)利要求1所定義。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b定義為RN2，及R6b為 其中R7b定義為H、COOH、CONH2、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-4)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-4)烷基-芳基、(C1-4)烷基-Het；其所有基團(tuán)均任選被R60取代；及R8b為H或(C1-4)烷基；或R7b與R8b一起共價(jià)結(jié)合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；且當(dāng)Z為N(R5b)R6b時(shí)，R7b或R8b之一可共價(jià)結(jié)合到R5b上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R150取代；及W2選自a)單鍵；b)-CH2-；c)-CH2-CH2-；及d)-CH＝CH-；其中根據(jù)b)、c)及d)的亞烷基及亞烯基可被(C1-3)烷基取代；Q2為亞式IIIb的基團(tuán)其中Q2a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q2b為苯基或雜芳基；Q2c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基任選被R170取代；其中R170定義為H或?yàn)?、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一或兩個(gè)選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)環(huán)烷基或氰基；其中(C1-4)烷基可任選被1至3個(gè)鹵素原子取代；及R2q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、NHSO2Rc、CONHSO2Rc、SO2NHCORc、四唑、三唑及CONHSO2N(R161)2；qa為0或1；qb為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)；及其中Het、RO、Rc、RN2、R60、R150、R160、R161及R162如權(quán)利要求1所定義。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Z為OR6b或N(R5b)R6b，其中R5b如RN2所定義，及R6b為 其中R7b及R8b各自獨(dú)立地定義為RO，其中所述RO任選被R60取代；或R7b與R8b一起共價(jià)結(jié)合形成(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4、5或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R5b)R6b時(shí)，R7b或R8b之一可共價(jià)結(jié)合到R5b上形成含氮的5-或6-員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基或雜環(huán)任選被R60取代；及Y3為O或S；R9b定義為RO，其中所述RO任選被R150取代；或R9b共價(jià)結(jié)合到R7b或R8b之一上形成5或6-員雜環(huán)；Q2為亞式IIIb的基團(tuán) 其中Q2a為芳基、雜芳基、(C1-3)烷基-芳基或(C1-3)烷基-雜芳基；Q2b為苯基或雜芳基；Q2c為化學(xué)鍵、O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基，其中所述O-C1-4-烷基、S-C1-4-烷基、C1-4-烷基、C2-4-鏈烯基或C2-4-炔基任選被R170取代；其中R170定義為H或?yàn)?、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一或兩個(gè)選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-5)環(huán)烷基或氰基；其中(C1-4)烷基可任選被1至3個(gè)鹵素原子所取代；及R2q選自H、CN、COOR161、CON(R162)2、SO2N(R162)2、-N(R162)2、OR161、SR161、-NHCOR162、-NH-CO-COOR161、-NH-CO-CON(R162)2、CONHSO2Rc、四唑、三唑及CONHSO2N(R162)2；qa為0或1；qb為0或1；其中各芳基、苯基、雜芳基、烷基、鏈烯基和/或炔基任選被R160取代；及其中雜芳基為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的芳族5-或6-員雜環(huán)，或?yàn)楹?至4個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)；及其中RO、Rc、RN2、R60、R150、R160、R161及R162如權(quán)利要求1所定義。
35.根據(jù)權(quán)利要求33或34的化合物，其中a)qa為1，Q2a為苯基，qb為1及Q2c為化學(xué)鍵；b)qa為1，Q2a為苯基，qb為0及Q2c為-CH＝C(R170)-，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3；或c)qa為1，Q2a為含1或2個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的9-或10-員芳族雜雙環(huán)，所述雜雙環(huán)任選被R160取代；qb為0及Q2c為化學(xué)鍵、-CH2-CH2-或-CH＝C(R170)-，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3。
36.根據(jù)權(quán)利要求33、34或35的化合物，其中基團(tuán)Q2c-R2q為-CH＝C(R170)-COOH，其中R170選自H、F、-CH3或-CH2CH3。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R2為R21，其中R21為苯基或選自下列式的Het 且其中所述R21為如權(quán)利要求1定義的未被取代或被R150取代。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R2為R21，其中R21如權(quán)利要求1或37所定義，且其中R21任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至2個(gè)選自下列的取代基a)(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基，兩者任選被OH、O(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、氨基、NH(CH3)、N(CH3)2或1至3個(gè)鹵素原子取代；b)NR111R112，其中R111及R112兩者都獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基，或R112為(C3-7)環(huán)烷基、(C1-3)烷基(C3-7)環(huán)烷基、苯基、芐基；或R111及R112與其所連接的氮原子一起共價(jià)結(jié)合形成含氮雜環(huán)，各所述烷基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、苯基及芐基任選被鹵素或下列基團(tuán)取代OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基，或兩個(gè)R2h與其所連接的氮一起共價(jià)結(jié)合形成含氮雜環(huán)；c)NHCOR117，其中R117為(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基或O(C3-7)環(huán)烷基；及e)CONH2、CONH(C1-4)烷基、CON(C1-4烷基)2。
39.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R3選自(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)二環(huán)烷基、(C6-10)二環(huán)烯基或HCy，其中所述基團(tuán)為未被取代或被鹵素、羥基、C1-4烷基和/或O-C1-4烷基單-或二取代，其中所述烷基可被氟化；其中Hcy如權(quán)利要求1所定義。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中R3為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、或選自下式的基團(tuán) 和 其中所有所述基團(tuán)為未被取代或被氟、C1-3烷基或CF3取代。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中R3為環(huán)戊基或環(huán)己基。
42.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R60各自定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)選自鹵素的取代基；-各取代基之一選自NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)炔基、(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；b)ORO；e)N(RN2)RN1；f)N(RN2)CORc；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；l)苯基、Het、(C1-3烷基)苯基或(C1-3烷基)Het；其中Het選自呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫吡喃、吡啶基、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶及高哌嗪，其所有基團(tuán)均任選被R150取代；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R150取代，及R150、RN1、RN2、Rc及RO如權(quán)利要求1所定義。
43.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R150定義為1至4個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1至3個(gè)氟取代基；-各取代基之一選自氯、溴、碘、NO2、氰基、疊氮基；及-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-3)烷基、CF3、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基，其所有基團(tuán)均任選被R160取代；b)ORO；e)N(RN2)RN1；f)N(RN2)CORc；j)COORO；k)CON(RN2)RN1；其中所述RN1、Rc和/或RO任選被所定義的R160取代；及R160、RN1、RN2、Rc及RO如權(quán)利要求1所定義。
44.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R160定義為1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基-1、2或3個(gè)氟取代基；及-各取代基之一選自氯、溴、碘、CN、硝基、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、COOH、COOCH3、OH、OCH3、OCF3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、SO2NHCOCH3、NHCOCH3或CONH2、CONHCH3及CON(CH3)2。
45.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中RO和Rc各自定義為(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、苯基、芐基、Het、(C1-3)烷基-Het；其所有均如定義任選被取代；及RO也可為H；RN1為H、(C1-4)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C1-3)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基、Het、(C1-3)烷基-Het；其中所述烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、苯基、芐基、苯乙基、Het及烷基-Het如所定義任選被取代；及RN2、RN3、RN4獨(dú)立地為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基；其所有基團(tuán)均任選被氟、羧基或甲氧基羰基取代；和/或其中所述乙基、正丙基或異丙基任選被羥基、甲基、甲氧基、氨基、-NH(CH3)和/或-N(CH3)2取代；及在下列情況中a)在N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN2及RN1或b)在NRN3-N(RN2)RN1的基團(tuán)中，該取代基RN3與RN1、或RN2與RN1可一起共價(jià)結(jié)合形成5-、6-或7-員飽和的雜環(huán)，其可具有額外的1個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子，其中所述雜環(huán)任選如定義被取代；其中Het如權(quán)利要求1所定義。
46.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、氰基、硝基、羧基、(C1-4)烷基、CF3、(C1-4)烷氧基、-O-(C3-7)環(huán)烷基、-O-(C1-3)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、-O-芳基、-O-(C1-3)烷基-芳基、-O-Het、-O-(C1-3)烷基-Het、NRN1RN2、CORO、NRN2CORc、CONRN2RN1或NRN3CONRN1RN2；其中所有所述的烷基及烷氧基可被氟單-、二-或三取代或被氯或溴單取代；及其中RO、RN1、RN2、RN3和Het如權(quán)利要求1所定義。
47.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中RO和RN1獨(dú)立地為H、(C1-4)烷基、芳基或(C1-3)烷基-芳基；Rc為(C1-4)烷基、芳基或(C1-3)烷基-芳基；其中所有所述的芳基為任選被R160取代的苯基；其中R160如權(quán)利要求1所定義；且RN2和RN3各自為H或甲基；其中所有所述的烷基可被氟單-、二-或三取代或被氯或溴單取代。
48.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H、羥基、鹵素、氰基、硝基、甲基、CF3、甲氧基、羧基、氨基、-NMe2、-CONH2、-NHCONH2、-CO-NHMe、-NHCONHMe、-CO-NMe2或-NHCOMe2。
49.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4a、R4b、R5各自獨(dú)立地為H、甲基或甲氧基。
50.根據(jù)前述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4a、R4b、R5中至少兩個(gè)為H。
51.下式的化合物， 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n及取代基L、R2根據(jù)下表定義
52.下式的化合物， 其中取代基RN2及Rc是根據(jù)下表的定義
53.下式的化合物， 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n及取代基L、R2、R7b、R8b及Q2根據(jù)下表的定義
54.下式的化合物， 其中R3為Cn-環(huán)烷基，且系數(shù)n及取代基L、R2及Z根據(jù)下表的定義
55.化合物，其選自下列各式之一
56.根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為HCV聚合酶抑制劑的用途。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為由HCV所編碼的酶NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制劑的用途。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為HCV復(fù)制的抑制劑的用途。
59.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中HCV感染的方法，所述方法包括給藥于哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
60.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中HCV感染的方法，所述方法包括給藥于哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與另外的抗病毒劑聯(lián)合。
61.用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的組合物，其還包括治療有效量的一或多種抗病毒劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的組合物，其中所述抗病毒劑選自利巴韋林和金剛烷胺。
64.根據(jù)權(quán)利要求62的組合物，其中該抗病毒劑是其它的抗-HCV藥劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的藥物組合物，其中其它的抗-HCV藥劑為選自α-、β-、δ-、γ-和ω-干擾素的免疫調(diào)節(jié)劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求64的組合物，其中所述的抗-HCV藥劑為其它的HCV聚合酶抑制劑。
67.根據(jù)權(quán)利要求64的組合物，其中其它的抗-HCV藥劑為HCV NS3蛋白酶的抑制劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求64的組合物，其中其它的抗-HCV藥劑為在HCV生命周期中另一標(biāo)靶的抑制劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的組合物，其中所述的在HCV生命周期中另一標(biāo)靶的抑制劑為抑制選自HCV螺旋酶、HCV NS2/3蛋白酶和HCV IRES的標(biāo)靶的藥劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防黃病毒屬病毒感染的藥物中的用途。
71.根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。
72.式2(v)及2′(v)所代表的中間體化合物， 其中Y0、L、Sp、R0及R3如權(quán)利要求1所定義；及X為Cl、Br或I。
73.下式所代表的中間體化合物， 和/或 其中Y1、Z、R2、R3、R4a、R4b及R5如權(quán)利要求1所定義；不包含下式的化合物P1、P2、P3及P4 其中
74.根據(jù)權(quán)利要求72或73的化合物在制備根據(jù)權(quán)利要求1-55中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物中的用途。
75.一種制備式I.1化合物的方法 其中Y0、L、Sp、R0、R2及R3如權(quán)利要求1所定義；所述方法包括使式2(iv)的吲哚衍生物 其中R0及R3如前述定義且X為Cl、Br或I；根據(jù)下列方法a)、b)、c)或d)之一反應(yīng)a)1.)在過渡金屬催化下，使式2(iv)的吲哚衍生物與i)式R2-SnR′3的錫烷衍生物，其中R2如前述定義且R′為C1-8-烷基或芳基；或ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定義；進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到式2(vij)的吲哚衍生物， 其中R0、R2及R3如前述定義；2.)使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，使式2(vii)的吲哚衍生物通過N-烷基化反應(yīng)進(jìn)一步處理，得到式I.1的產(chǎn)物；或b)1.)使式2(iv)的吲哚衍生物使用烷基鋰試劑或鋰金屬進(jìn)行鹵素-金屬交換；及2.)使用下列試劑使前述步驟所得到的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移i)三烷基錫鹵化物；ii)硼酸三烷基酯；或iii)氯化鋅；及3.)使用R2-X，其中R2如前述定義且X為F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸基，在過渡金屬催化下，使前一步驟所得到的反應(yīng)產(chǎn)物交叉偶聯(lián)，獲得前述定義的式2(vii)的吲哚衍生物；及4.)使式2(Vii)的吲哚衍生物使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，通過N-烷基化反應(yīng)進(jìn)一步處理，得到式I.1的產(chǎn)物；或c)1.)使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，使式2(iv)的吲哚衍生物通過N-烷基化反應(yīng)，得到式2(v)的吲哚衍生物 2.)1.)使用烷基鋰試劑或鋰金屬使式2(v)的衍生物進(jìn)行鹵素-金屬交換；及2.)使用下列試劑使前述步驟的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移；i)三烷基錫鹵化物；ii)硼酸烷基酯；或iii)氯化鋅；及3.)使用R2-X，其中R2如前述定義且X為F、Cl、Br、I或三氟甲磺酸基，在過渡金屬催化下，使前一步驟的反應(yīng)產(chǎn)物交叉偶聯(lián)，獲得式I.1的產(chǎn)物；或d)1.)使用親電試劑X-Sp-C(＝Y(jié)0)-L，其中X為離去基如Cl、Br、I、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、甲苯磺酸基；且Sp、Y0及L如前述定義，在強(qiáng)堿存在下，使式2(iv)的吲哚衍生物通過N-烷基化反應(yīng)，得到如上所述的式2(v)的吲哚衍生物；及2.)在過渡金屬催化下，使式2(v)的吲哚衍生物與i)式R2-SnR′3的錫烷衍生物，其中R2如前述定義且R′為C1-8-烷基或芳基；或ii)硼酸衍生物R2-B(OH)2及R2-B(OR′)2，其中R2及R′如前述定義；進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I.1的產(chǎn)物。
全文摘要
一種作為HCV NS5B聚合酶抑制劑的式(I)所代表的化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中A、B、R2、R3、L、M1、M2、M3、M4、Y1、Y0、Z及Sp如權(quán)利要求1所定義；或它們的鹽。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1764641SQ200480007831
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月22日
發(fā)明者皮埃爾·L·博利厄, 克里斯琴·布羅查, 凱瑟琳·沙博特, 埃里克·喬利科爾, 斯蒂芬·卡瓦伊, 馬克-安德烈·波帕特, 尤拉·S·桑特里佐茲 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司