專利名稱：3－羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法。
背景技術：
胞嘧啶是一種重要的化工原料，是目前艾滋病主要用藥及抗乙肝藥物拉米夫定，抗癌藥吉西它濱、依諾它濱及5-氟胞嘧啶等藥物工業(yè)生產(chǎn)所不可缺少的基本原料。
現(xiàn)有技術中，胞嘧啶的合成主要經(jīng)3-烷氧基丙烯腈、3，3-二烷氧基丙腈及其混合物三條路線1、以3-烷氧基丙烯腈與尿素環(huán)合制備胞嘧啶(Theis，C.et al，DE3206878(1983)，Ube Industries，Ltd.，JP 59-93059(1984)；Loquai，H.et al，DE 3434142(1986)) 2、以3，3-二烷氧基丙腈與尿素環(huán)合制備胞嘧啶(Ube Industries，Ltd.，JP 59-93060(1984)；Itter.F.A.，DE 3906855(1990))
3、以3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈的混合物與尿素環(huán)合制備胞嘧啶(Itter.F.A.，DE 3641604(1988)；Itter.F.A.，DE3906855(1990)) 而3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈主要都是通過一個關鍵的中間體-3-羥基丙烯腈金屬鹽在醇的酸溶液中反應而得 由于3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈都可以用于胞嘧啶的合成，而3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈在制備時常常由關鍵的中間體-3-羥基丙烯腈金屬鹽在醇的酸溶液中反應同時產(chǎn)生。所以制備胞嘧啶時，一般是以乙腈為原料，先合成關鍵的中間體-3-羥基丙烯腈金屬鹽，而后合成3-烷氧基丙烯腈和3，3-二烷氧基丙腈的混和物，產(chǎn)物無須分離，直接合成胞嘧啶，這也是目前工業(yè)生產(chǎn)胞嘧啶的主要方法(Itter.F.A.，DE 3641604(1988)；Itter.F.A.，DE 3906855(1990))。
目前3-羥基丙烯腈金屬鹽的合成，主要是以乙腈為原料，在醇鈉的作用下，通過加壓(50大氣壓左右)，與一氧化碳作用反應制備。
該制備方法操作復雜，反應操作壓力大，操作存在安全隱患。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于提供一種操作簡便安全的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法。
本發(fā)明所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽如式(I)所示，所述的制備方法采用如下技術方案乙腈和式(II)所示的甲酸酯在式(III)所示的金屬烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5個大氣壓下縮合反應；MOCH＝CHCN HCOOR MOR1(I) (II) (III)其中式(I)～(III)中M為堿金屬離子，R和R1分別代表C1～C4的飽和脂肪烴基、芐基或苯基。
所述縮合反應的反應式如下
進一步，上述的縮合反應在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑為碳原子數(shù)為6～9的芳香族化合物或碳原子數(shù)為1～4的醇溶劑，如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇或正丁醇。所述有機溶劑的用量按乙腈與有機溶劑的重量比為1∶0.5～30。
上述的堿金屬離子如鈉離子、鉀離子、鋰離子；上述的C1～C4的飽和脂肪烴基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)丙基甲基。
所述的乙腈與甲酸酯的摩爾比優(yōu)選為1∶1～6，所述的乙腈與金屬烷氧化物的重量比優(yōu)選為1∶1～5。
所述的反應優(yōu)選條件為壓力為2～3個大氣壓，反應溫度優(yōu)選為20～30℃。
再進一步，3-羥基丙烯腈的鈉鹽的制法如下乙腈和甲酸酯在甲醇鈉作用下，于20～30℃和2～3個大氣壓下在甲苯中縮合反應4～6小時；所述的甲酸酯為甲酸甲酯或甲酸乙酯。
本發(fā)明所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽具體優(yōu)選按如下方法制備乙腈和甲酸甲酯或甲酸乙酯在甲醇鈉作用下，于20～30℃和2～3個大氣壓下在甲苯中縮合反應4～6小時，得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。所述的乙腈與甲酸甲酯的摩爾比為1∶1.5～2.5，乙腈與甲醇鈉的重量比為1∶1～3，乙腈與甲苯的重量比為1∶3～6。
依本發(fā)明所述制備方法得到的3-羥基丙烯腈金屬鹽溶液特別用作制備胞嘧啶。所得3-羥基丙烯腈金屬鹽溶液無須純化，與酸的醇溶液反應后，直接與尿素環(huán)合，經(jīng)后處理得到胞嘧啶。進一步，優(yōu)選按如下步驟制備胞嘧啶3-羥基丙烯腈金屬鹽溶液在25～30℃與鹽酸醇溶液反應2小時，再與尿素環(huán)合，制備胞嘧啶?？偡磻綖?br>
本發(fā)明所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法收率好，操作方便，同時減少了生產(chǎn)過程中的不安全因素，可更方便地制備胞嘧啶，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。
實施例1在1000升的不銹鋼反應釜中加入90公斤乙腈，400公斤的甲苯，1 50公斤的甲醇鈉，25℃下加入280公斤的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
然后，在30℃下，將所得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液加入到裝有700公斤的鹽醇乙醇的2000升的反應釜中，攪拌2.5小時后，用堿中和至中性，蒸除溶劑，殘余物加入400公斤甲苯，150公斤的甲醇鈉，200公斤的尿素，70℃下反應4小時，冷卻，加冰醋酸中和，過濾，所得固體物，用乙酸重結晶，得胞嘧啶130公斤，熔點＞280℃，含量99.0％(HPLC，面積歸一法)，99.8％(對照品法)。以乙腈計，收率為53.2％。
實施例2
在1000升的不銹鋼反應釜中加入90公斤乙腈，400公斤的甲苯，150公斤的甲醇鈉，20℃下加入300公斤的甲酸乙酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
然后，在30℃下，將所得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液加入到裝有700公斤的鹽醇乙醇的2000升的反應釜中，攪拌2.5小時，用堿中和至中性，蒸除溶劑，殘余物加入400公斤甲苯，150公斤的甲醇鈉，200公斤的尿素，70℃下反應4小時，冷卻，加冰醋酸中和，過濾，所得固體物，用乙酸重結晶，得胞嘧啶137公斤，熔點＞280℃，含量99.1％％(HPLC，面積歸一法)，101.2％(HPLC，對照品法)。以乙腈計，收率為56.1％。
實施例3在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的苯，290克的異丙醇鈉，25℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
然后，在30℃下，將所得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液加入到裝有700克的鹽醇乙醇的2000mL的三頸燒瓶中，攪拌2.5小時，用堿中和至中性，蒸除溶劑，殘余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇鈉，200克的尿素，70℃下反應4小時，冷卻，加冰醋酸中和，過濾，所得固體物，用乙酸重結晶，得胞嘧啶133克，熔點＞280℃，含量99.0％％(HPLC，面積歸一法)，99.9％(HPLC，對照品法)。以乙腈計，收率為54.4％。
實施例4在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鉀，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
然后，在30℃下，將所得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液加入到裝有700克的鹽醇乙醇的2000mL的三頸燒瓶中，攪拌2.5小時，用堿中和至中性，蒸除溶劑，殘余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇鈉，200克的尿素，70℃下反應4小時，冷卻，加冰醋酸中和，過濾，所得固體物，用乙酸重結晶，得胞嘧啶131克，熔點＞280℃，含量99.3％％(HPLC，面積歸一法)，101.6％(HPLC，對照品法)。以乙腈計，收率為53.6％。
實施例5在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，150克的甲醇鈉，25℃下加入280克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例6在1000mL的三頸燒瓶中加入90克的乙腈，350克的甲醇鈉，30℃下加入300克的甲酸乙酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例7在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，290克的異丙醇鈉，25℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例8在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例9在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鈉，20℃下加入300克的甲酸正丁酯，加完后，在2個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例10在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鈉，10℃下加入300克的甲酸環(huán)丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌6小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例11在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鈉，30℃下加入300克的甲酸環(huán)丁基甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例12在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例13在1000mL的高壓釜高壓釜中加入90克的乙腈，350克的甲醇鈉，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在1.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例14
在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例15在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，25℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例16在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇鈉，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例17在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇鈉，20～30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在2.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例18在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的乙醇鉀，10℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌6小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例19在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，40℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌4小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例20在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的叔丁醇鉀，20℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在4.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例21在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，350克的甲醇鉀，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例22在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，100克的甲苯，400克的異丙醇鈉，25℃下加入300克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例23在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的甲苯，320克的異丙醇鈉，25℃下加入360克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例24在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，800克的甲苯，360克的異丙醇鈉，25℃下加入200克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例25
在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，300克的甲苯，120克的異丙醇鈉，25℃下加入600克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例26在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，200克的甲苯，120克的異丙醇鈉，25℃下加入350克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例27在1000mL的高壓釜中加入90克的乙腈，450克的甲苯，180克的異丙醇鈉，25℃下加入400克的甲酸甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例28在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鈉，20℃下加入300克的甲酸正丁酯，加完后，在2個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例29在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鈉，10℃下加入300克的甲酸環(huán)丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌6小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例30在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鈉，30℃下加入300克的甲酸環(huán)丁基甲酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例31在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鉀，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例32在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的乙醇，350克的甲醇鈉，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在1.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例33在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的丙醇，350克的叔丁醇鉀，50℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例34在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的丙醇，350克的叔丁醇鉀，25℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在3個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例35在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的異丙醇，350克的乙醇鈉，20℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例36
在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的異丙醇，350克的乙醇鈉，20～30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在2.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液。
實施例37在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的異丙醇，350克的乙醇鉀，10℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌6小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例38在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鉀，40℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在5個大氣壓下繼續(xù)攪拌4小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例39在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的叔丁醇鉀，20℃下加入300克的甲酸異丙酯，加完后，在4.5個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例40在1500mL的高壓釜中加入90克的乙腈，400克的二甲苯，350克的甲醇鉀，30℃下加入300克的甲酸叔丁酯，加完后，在4個大氣壓下繼續(xù)攪拌5小時，即得3-羥基丙烯腈的鉀鹽溶液。
實施例41在30℃下，將實施例5～40所得3-羥基丙烯腈金屬鹽溶液分別加入到裝有700克的鹽醇乙醇的2000mL的三頸燒瓶中，攪拌2.5小時，用堿中和至中性，蒸除溶劑，殘余物加入400克的二甲苯，150克的甲醇鈉，200克的尿素，70℃下反應4小時，冷卻，加冰醋酸中和，過濾，所得固體物，用乙酸重結晶，所得胞嘧啶各項參數(shù)如表1。
表權利要求
1.一種如式(I)所示的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于乙腈和式(II)所示的甲酸酯在式(III)所示的金屬烷氧化物作用下，于-20～60℃和1～5個大氣壓下縮合反應；MOCH＝CHCN HCOOR MOR1(I)(II)(III)其中式(I)～(III)中M為堿金屬離子，R和R1分別代表C1～C4的飽和脂肪烴基、芐基或苯基。
2.如權利要求1所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的縮合反應在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑為碳原子數(shù)為6～9的芳香族化合物或碳原子數(shù)為1～4的醇溶劑。
3.如權利要求2所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的乙腈與有機溶劑的重量比為1∶0.5～30。
4.如權利要求2所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的式(II)和(III)中R和R1分別代表下列之一甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)丙基甲基。
5.如權利要求2所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的式(I)和(III)中M為鈉離子或鉀離子。
6.如權利要求4所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的式(II)和(III)中R為甲基或乙基，R1為甲基。
7.如權利要求1～6之一所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的乙腈與甲酸酯的摩爾比為1∶1～6，所述的乙腈與金屬烷氧化物的重量比為1∶1～5。
8.如權利要求7所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于所述的反應壓力為2～3個大氣壓，所述的反應溫度為20～30℃。
9.如權利要求8所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于乙腈和甲酸酯在甲醇鈉作用下，于20～30℃和2～3個大氣壓下在甲苯中縮合反應4～6小時；所述的甲酸酯為甲酸甲酯或甲酸乙酯。
10.如權利要求9所述的3-羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，其特征在于乙腈和甲酸甲酯在甲醇鈉作用下，于20～30℃和2～3個大氣壓下在甲苯中縮合反應4～6小時，得3-羥基丙烯腈的鈉鹽溶液；所述的乙腈與甲酸甲酯的摩爾比為1∶1.5～2.5，乙腈與甲醇鈉的重量比為1∶1～3，乙腈與甲苯的重量比為1∶3～6。
全文摘要
一種3－羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法，采用如下技術方案乙腈和甲酸酯在金屬烷氧化物作用下，于－20～60℃和1～5個大氣壓下縮合反應；本發(fā)明所述的3－羥基丙烯腈金屬鹽的制備方法收率好，操作方便，同時減少了生產(chǎn)過程中的不安全因素，可更方便地制備胞嘧啶，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C255/00GK1594287SQ200410052900
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月16日 優(yōu)先權日2004年7月16日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會 申請人:杭州科本化工有限公司