專利名稱：含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽的抗病毒藥。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，根據(jù)目標(biāo)病毒選擇和使用抗病毒藥。例如，阿昔洛韋和阿糖腺苷用于皰疹病毒；更昔洛韋和膦甲酸用于巨細(xì)胞病毒；且干擾素用于肝炎病毒。
流感病毒是傷風(fēng)綜合征(cold syndrome)的主要病毒，其周期性地襲擊人類而引起高達(dá)數(shù)千萬人次的死亡。盡管死亡數(shù)字在近年由于衛(wèi)生和營(yíng)養(yǎng)條件的提高而呈下降趨勢(shì)，但流感的流行每年都會(huì)重復(fù)，且應(yīng)理解的是新的病毒可能引起更大范圍的流行。
為了預(yù)防流感病毒，廣泛使用牛痘苗，此外還使用低分子量物質(zhì)如金剛烷胺和利巴韋林。
金剛烷胺用于預(yù)防和治療流感。其作用機(jī)理?yè)?jù)說在于抑制流感病毒和細(xì)胞膜之間的融合且其對(duì)A型流感病毒有效。然而，其問題在于對(duì)B型流感病毒無效，出現(xiàn)其耐藥性病毒且引起副作用如神經(jīng)紊亂。盡管為金剛烷胺的衍生物的金剛乙胺具有更為改進(jìn)的抗病毒活性，但仍然未克服副作用的問題。為鳥苷衍生物的利巴韋林具有病毒RNA聚合酶抑制活性且對(duì)A和B型流感病毒有效。但其內(nèi)部使用尚不能引起足夠的臨床效果。
本發(fā)明提供了一種抗病毒藥，其對(duì)各種病毒，尤其是流感病毒具有預(yù)防作用和治療作用。
發(fā)明公開本發(fā)明的發(fā)明人研究并考察了對(duì)各種病毒，尤其是流感病毒顯示抗病毒活性的化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吡嗪羧酰胺衍生物具有抗流感病毒活性。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)如下通式[1]所示的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽對(duì)A-、B-和C-型流感病毒和其他各種病毒顯示優(yōu)異的抗病毒活性 其中環(huán)A代表取代或未取代的吡嗪、嘧啶、噠嗪或三嗪環(huán)；R1代表O或OH；R2代表氫原子、?；蛉〈蛭慈〈陌被柞；榛螋然榛?；且虛線代表單鍵或雙鍵；這些化合物具有低細(xì)胞毒性且可用作具有高安全性的抗病毒藥，而且由如下通式[1a]表示的新型含N雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽具有優(yōu)異的抗病毒活性 其中環(huán)A’代表鹵素原子、羥基或氧化物基團(tuán)取代的吡嗪環(huán)；R1代表O或OH；R2代表氫原子、酰基或取代或未取代的氨基甲?；榛螋然榛磺姨摼€代表單鍵或雙鍵。基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
除非另有所指，本說明書中所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；術(shù)語(yǔ)“烷基”意指直鏈或支鏈C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等；術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”意指直鏈或支鏈C2-6鏈烯基，如乙烯基、烯丙基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指直鏈或支鏈C1-6烷基-O-基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”意指C3-6環(huán)烷基-O-基團(tuán)，如環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等；術(shù)語(yǔ)“烷硫基”意指直鏈或支鏈C1-6烷基-S-基團(tuán)，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基等；術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”意指被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基取代的氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基等；術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氨基”意指C3-6環(huán)烷基-NH-基團(tuán)，如環(huán)丙氨基、環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基等；術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”意指鹵素取代的C1-6烷基，如三氟甲基、三氯甲基、氯甲基等；術(shù)語(yǔ)“芳基”意指苯基、萘基等；術(shù)語(yǔ)“芳氧基”意指芳基-O-基團(tuán)，如苯氧基、萘氧基等；術(shù)語(yǔ)“芳硫基”意指芳基-S-基團(tuán)，如苯硫基、萘硫基等；術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”意指芳基-NH-基團(tuán)，如苯基氨基、萘基氨基等；術(shù)語(yǔ)“?；币庵窩2-5鏈烷?；?，如甲酰基、乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基等和芳?；绫郊柞；⑤良柞；?；術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等；術(shù)語(yǔ)“烷基氨基甲?；币庵副灰粋€(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-6烷基取代的氨基甲?；?，如甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等；術(shù)語(yǔ)“氨基甲酰基烷基”意指被氨基甲酰基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，如氨基甲?；谆?、氨基甲?；一?、氨基甲?；惐?；術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”意指被羧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷基，如羧基甲基、羧基乙基、羧基異丙基等；術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”意指4-、5-或6-元環(huán)或其稠合環(huán)，其具有至少一個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子作為構(gòu)成所述環(huán)的雜原子，如氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基和嗎啉基；且術(shù)語(yǔ)“氧化物基團(tuán)”意指與環(huán)中氮原子連接的氧原子。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意指碳原子的數(shù)目為1-6。
羧基的保護(hù)基團(tuán)包括通?？梢杂米黥然谋Ｗo(hù)基團(tuán)的任何基團(tuán)。其實(shí)例包括烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基如苯基、萘基等；芳烷基，如芐基、二苯基甲基、三苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、雙(對(duì)甲氧基苯基)甲基等；?；榛?，如乙?；谆?、苯甲酰基甲基、對(duì)硝基苯甲酰基甲基、對(duì)溴苯甲?；谆?、對(duì)甲磺?；郊柞；谆?；含氧雜環(huán)基團(tuán)如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；鹵代烷基如2，2，2-三氯乙基等；烷基甲硅烷基烷基如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基烷基如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮雜環(huán)烷基如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、琥珀酰亞氨基甲基等；環(huán)烷基如環(huán)己基等；烷氧基烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳烷氧基烷基如芐氧基甲基等；烷硫基烷基如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基烷基如苯硫基甲基等；鏈烯基如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
在通式[1]中，環(huán)A代表吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、噠嗪環(huán)或三嗪環(huán)。更具體而言，環(huán)A代表下列結(jié)構(gòu)中的任一個(gè) 在上述結(jié)構(gòu)中，標(biāo)記*1表示R1的取代位置，標(biāo)記*2表示-C(＝O)NHR2的取代位置。
R2所代表的氨基甲?；榛螋然榛梢员恢辽僖粋€(gè)選自如下的取代基取代鹵素原子；未取代或被羥基、烷氧基、烷硫基、芳基、氨基或烷基氨基取代的烷基；鹵代烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；羥基；烷氧基；環(huán)烷氧基；烷氧基羰基；巰基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)芳基取代的烷硫基；芳基；芳氧基；芳硫基；芳基氨基；氰基；硝基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)?；〈陌被煌榛被?；環(huán)烷基氨基；?；浑禄?；羧基；氨基甲?；?；硫代氨基甲?；?；烷基氨基甲酰基和雜環(huán)基。
在通式[1]所代表的環(huán)A中，優(yōu)選的是吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)和三嗪環(huán)，更優(yōu)選的是吡嗪環(huán)。環(huán)A上的取代基包括選自如下的基團(tuán)鹵原子；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羥基、烷氧基、烷硫基、芳基、氨基或烷基氨基取代的烷基；鹵代烷基；鏈烯基；環(huán)烷基；羥基；烷氧基；環(huán)烷氧基；烷氧基羰基；巰基；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)芳基取代的烷硫基；芳基；芳氧基；芳硫基；芳基氨基；氰基；硝基；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)?；〈陌被?；烷基氨基；環(huán)烷基氨基；酰基；肼基；羧基；氨基甲?；涣虼被柞；?；烷基氨基甲?；碗s環(huán)基。環(huán)A可以具有上述取代基中的一個(gè)或多個(gè)。此外，環(huán)A上的取代基優(yōu)選連于該環(huán)的碳原子上。
通式[1]化合物的鹽包括任何通常已知的在堿性基團(tuán)如氨基位置形成的鹽和在酸性基團(tuán)如羥基和羧基位置形成的鹽。在堿性基團(tuán)位置形成的鹽包括無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸等的鹽；有機(jī)羧酸如酒石酸、甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等的鹽以及磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、均三甲苯磺酸、萘磺酸等的鹽。在酸性基團(tuán)位置形成的鹽包括堿金屬如鈉、鉀等的鹽；堿土金屬如鈣、鎂等的鹽；銨鹽；以及含氮有機(jī)堿如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N”-二芐基乙二胺等的鹽。在上述鹽中，優(yōu)選藥理學(xué)上可接受的鹽。
通式[1]所代表的典型化合物示于表1-4中。
在如下所示的表中，縮寫具有下列含義Me甲基Et乙基iPr異丙基
tBu叔丁基Ph苯基Ac乙?；鵅z苯甲?；鵕2a-CH(COOH)CH2COOHR2b-CH(CH3)CONHCH(CH3)COOH
表1No.G1G2G3G4R21 NCHCH NH2 NCHCH N→O H3 NCHCH NAc4 NCHCH NBz5 NCHCH HC(O)tBu6 NCHCH HCH2CONH27 NCHC-Cl NH8 NCHC-Br NH9 NCHC-OH NH10 NCHC-OMeNH11 NCHC-OEtNH12 NCHC-OiPr NH13 NCHC-O-環(huán)丙基 NH14 NCHC-NHMe NH15 NCHC-NMe2NH16 NCHC-NH-環(huán)丙基 NH17 NCHC-NHAc NH18 NCHC-NHBz NH19 NCHC-NHPh NH20 NCHC-SH NH21 NCHC-SMeNH22 NCHC-COOH NH23 NCHC-COOMe NH24 NCHC-COOEt NH25 NCHC-CONH2NH26 NCHC-CSNH2NH27 NCHC-CONHMe NH28 NCHC-CONMe2NH29 NCHC-Et NH30 NCHC-iPrNH31 NCHC-CCl3NH32 NCHC-CF3NH33 NCHC-CH2Cl NH34 NCHC-CH2-SMe NH35 NCHC-CH2-OMe NH36 NCHC-CH2-PhNH37 NCHC-CH2-NH2NH38 NCHC-CH2-OHNH39 NCHC-CH2-NHMe NH40 NCHC-CH＝CH2NH
表2No. G1G2G3G4R241NCH C-Ph NH42NCH C-吡啶-3-基 NH43NCH C-呋喃-2-基 NH44NCH C-噻吩-2-基 NH45NCH C-噻唑-2-基 NH46NCH C-吡咯烷-1-基NH47NCH C-哌啶-1-基 NH48NCH C-嗎啉-4-基 NH49NCH C-CN NH50NCH C-NO2NH51NCH C-Bz NH52NCH C-Ac NH53NC-CONH2C-NH2NH54NC-NH2C-COOH NH55NC-NH2C-COOMe NH56NC-Cl C-COOMe NH57NC-OMe C-Me NH58NC-COOH C-Me NH59NC-COOH C-NHMe NH60NC-COOMeC-Cl NH61NC-COOMeC-哌啶-1-基 NH62NC-OMe C-CN NH63NC-Me C-Me NH64NC-Ph C-Ph NH65NC-FCH NH66NC-Cl CH NH67NC-Br CH NH68NC-OH CH NH69NC-OMe CH NH70NC-OET CH NH71NC-O-iPrCH NH72NC-環(huán)丙基 CH NH73NC-OPh CH NH74NC-NH2CH NH75NC-NHMe CH NH76NC-NMe2CH NH77NC-環(huán)丙基 CH NH78NC-NHPh CH NH79NC-NHAc CH NH80NC-NHBz CH NH
表3No. G1G2G3G4R281NC-COOMeCH N H82NC-CF3CH N H83NC-Ph CH N H84NC-吡啶-4-基CH N H85NC-CN CH N H86NC-NO2CH N H87CH N CH N H88CH N C-MeN H89CH N C-EtN H90CH N C-iPr N H91CH N C-F N H92CH N C-ClN H93CH N C-BrN H94CH N C-PhN H95CH N C-OHN H96CH N C-OMe N H97CH N C-OEt N H98CH N C-OiPr N H99CH N C-SHN H100 CH N C-SMe N H101 CH N C-S-CH2Ph N H102 CH N C-SPh N H103 CH N C-NH2N H104 CH N C-NHMe N H105 CH N C-NMe2N H106 CH N C-哌啶-1-基 N H107 CH N C-NH-Ph N H108 C-OH N C-SHN H109 C-OH N C-NH2N H110 C-Me N C-OHN H111 NCH N CHH112 NC-FN CHH113 NC-Cl N CHH114 NC-FN C-Me H115 NC-Cl N C-Et H116 NC-OMe N C-OH H117 NC-NH2N C-OH H118 NC-NHAc N C-OH H119 NC-SH N C-OH H120 NC-SMe N C-OH H
表4No.G1G2G3G4R2121NC-Me N C-NHMeH122NC-Ph N C-OH H123NC-Me N C-OH H124NC-Me N C-S-PhH125NC-Me N C-Cl H126NC-Me N C-OMe H127NC-Me N C-OPh H128NC-Me N C-嗎啉-4-基 H129CH CHN N H130CH C-OH N N H131CH C-Me N N H132NCHN N H133NC-Cl N N H134NC-Me N N H135NC-OMe N N H136NC-NH2N N H137NC-NHAcN N H138NC-吡啶-4-基 N N H139NN CH N H140NN C-BrN H141NN C-OHN H142NN C-OiPr N H143NN C-NHPh N H144NN C-噻唑-2-基 N H145NN C-SHN H146NN C-SMe N H147NN C-ClN H148NN C-NHNH2N H149NN C-PhN H150NN C-吡啶-2-基 N H151NN C-噻吩-2-基 N H152NN C-NHMe N H153NN C-NMe2N H154NCHC-F N H155NCHCH N R2a156NCHCH N R2a
通式[1]所代表的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽可市購(gòu)或可以按照任何已知的方法或類似方法或由其組合生產(chǎn)。作為描述其生產(chǎn)方法的文章，可以參考“美國(guó)化學(xué)會(huì)志”，71，78(1949)；“美國(guó)化學(xué)會(huì)志”，78，242-244(1956)；“雜環(huán)化學(xué)雜志”，15(4)，665-670(1978)；“化學(xué)會(huì)志”；1379(1955)；美國(guó)專利5597823等。
更具體而言，通式[1]所代表的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽可以根據(jù)下列生產(chǎn)方法1-3生產(chǎn)。
生產(chǎn)方法1 其中R1，R2，環(huán)A和虛線如上所定義，且R3表示羧基的保護(hù)基團(tuán)。(1-a)通式[1]化合物可以通過通式[2]化合物與通式[4]化合物反應(yīng)得到。
可以用于該反應(yīng)中的溶劑不受特別限制，只要不對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的例子包括醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；芳族烴類如苯、甲苯、二甲苯等；醚類如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；腈類如乙腈等；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；以及亞砜類如二甲亞砜等。這些溶劑可以混合使用。
通式[4]化合物至少與通式[2]化合物等摩爾量使用，優(yōu)選以1.0-5.0摩爾/摩爾通式[2]化合物的量使用。
該反應(yīng)通?？梢栽?-100℃，優(yōu)選20-80℃下進(jìn)行5-24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-10小時(shí)。
(1-b)通式[1]化合物可以通過將通式[3]化合物和通式[4]化合物進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)而得到。
可以用于該反應(yīng)中的溶劑不受特別限制，只要不對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的例子包括醚類如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；以及酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。這些溶劑可以混合使用。
通式[4]化合物至少與通式[3]化合物等摩爾量使用，優(yōu)選以1.0-2.0摩爾/摩爾通式[3]化合物的量使用。
可以用于該反應(yīng)中的脫水縮合劑包括例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N’-羰基二咪唑、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺等。
脫水縮合劑至少可以與通式[3]化合物等摩爾量使用，優(yōu)選以1.0-2.0摩爾/摩爾通式[3]化合物的量使用。
該反應(yīng)通?？梢栽?-100℃，優(yōu)選20-60℃下進(jìn)行5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-10小時(shí)。
生產(chǎn)方法2 其中R1，R2，環(huán)A和虛線如上所定義，且R4表示低級(jí)烷基。
通式[1]化合物可以通過將通式[5]化合物進(jìn)行烷基-醚斷裂而得到。
更具體而言，在R4為甲基時(shí)，該反應(yīng)可以按照“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，第二版，John Wiley & Sons，pp.145-199(1991)的描述或由類似方法進(jìn)行。
生產(chǎn)方法3 其中R1，環(huán)A和虛線如上所定義，且R2a表示酰基。
通式[1c]化合物可以通過將通式[1b]化合物在酸消除劑存在下進(jìn)行?；玫?。
可以用于該反應(yīng)中的溶劑不受特別限制，只要不對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生不利影響。溶劑的例子包括醚類如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；芳族烴類如苯、甲苯、二甲苯等；鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；水等。這些溶劑可以混合使用。
?；瘎┲辽倏梢耘c通式[1b]化合物等摩爾量使用，優(yōu)選以1.0-2.0摩爾/摩爾通式[1b]化合物的量使用。
用于該反應(yīng)中的酸消除劑包括例如吡啶、三乙胺、碳酸氫鈉等。
酸消除劑至少可以與通式[1b]化合物等摩爾量使用，優(yōu)選以1.0-2.0摩爾/摩爾通式[1b]化合物的量使用。
該反應(yīng)通?？梢栽?-100℃，優(yōu)選20-60℃下進(jìn)行5分鐘-24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘-10小時(shí)。
在生產(chǎn)方法1-3中，通式[2]，[3]，[4]，[5]和[1b]化合物可以分別用其鹽代替。作為鹽，可以使用與通式[1]化合物所述相同的鹽。
通式[2]，[3]，[4]，[5]和[1b]化合物及其鹽中的一些可以具有各種異構(gòu)體如光學(xué)異構(gòu)體和位置異構(gòu)體，以及溶劑化產(chǎn)物。在這些情況下，任何這些異構(gòu)體和溶劑化物可以用于本發(fā)明中。
如此得到的通式[1c]化合物可以轉(zhuǎn)化為其鹽。該鹽包括與通式[1]化合物所述相同的鹽。
包含本發(fā)明通式[1]所示含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽的抗病毒藥的目標(biāo)病毒包括A-、B-和C-型流感病毒，乳頭瘤病毒，腺病毒，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒，艾可病毒，柯薩奇病毒，腸道病毒，鼻病毒，輪狀病毒，新城疫病毒，腮腺炎病毒，皰疹性口腔炎病毒和日本腦炎病毒。本發(fā)明的抗病毒藥對(duì)流感病毒顯示尤其高的作用。
通過將通式[1]所示的本發(fā)明含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽與常規(guī)已知的賦形劑、助劑和添加劑組合，可以得到藥物制劑如溶液、懸浮液、粉劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、片劑、膠囊、糖漿、酏劑、醑劑、錠劑、含漱液、氣霧劑等。這些藥物制劑可以通過口服給藥或通過非口服給藥，即通過注射、經(jīng)皮給藥、直腸內(nèi)給藥、鼻孔內(nèi)給藥等。
本發(fā)明抗病毒藥的給藥方法、劑量和給藥頻率可以根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀適當(dāng)選擇。通常對(duì)成人一次或分幾次給予1-10mg/kg含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽。
下面解釋通式[1]所示的本發(fā)明含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽的抗病毒活性和細(xì)胞毒性。
樣品將通式[1]所示含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽溶于二甲亞砜中，制備濃度為10mg/ml的溶液。使用時(shí)，將該溶液用培養(yǎng)基稀釋到預(yù)定的濃度，然后使用。
作為流感病毒的宿主細(xì)胞，使用MDCK細(xì)胞(犬腎細(xì)胞)。對(duì)于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，使用Vero細(xì)胞(猴腎細(xì)胞)。
培養(yǎng)基在MDCK細(xì)胞和Vero細(xì)胞的增殖中和在使用Vero細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗(yàn)中，使用已經(jīng)加有10％胎牛血清的E’-MEM(Nissui的產(chǎn)品)。
在抗病毒活性的測(cè)量中，使用已經(jīng)加有1％牛血清清蛋白的E’-MEM(Nissui的產(chǎn)品)。
試驗(yàn)實(shí)施例1(抗流感活性)將MDCK細(xì)胞以5×105細(xì)胞/孔接種于6孔板(CORNING的產(chǎn)品)并在35℃下于CO2-空氣氣氛中培養(yǎng)一夜。然后，將該板上的已培養(yǎng)MDCK細(xì)胞用已經(jīng)用無血清培養(yǎng)基以200PFU/ml的濃度稀釋的流感病毒A/PR/8/34株以0.5ml/孔處理1小時(shí)，完成接種和吸附。接種和吸附完成后，向細(xì)胞中加入含有0.6％Agar Noble，1％牛血清清蛋白和3μg/ml乙酰基胰蛋白酶且還含有預(yù)定濃度的試驗(yàn)化合物的E’-MEM培養(yǎng)基。充分凝結(jié)后，將該板上下翻轉(zhuǎn)并培養(yǎng)三天。培養(yǎng)完成后，用1％中性紅染色存活的細(xì)胞。然后用10％福爾馬林固定細(xì)胞。用流水從中除去瓊脂培養(yǎng)基。然后計(jì)量斑點(diǎn)的數(shù)目。斑點(diǎn)抑制率以與不含試驗(yàn)化合物的對(duì)照相比計(jì)算的百分?jǐn)?shù)表示。
結(jié)果示于表5中，其中試驗(yàn)化合物號(hào)與表1-4中相同。
表5No.所加試驗(yàn)化合物的濃度(μg/ml)抑制率(％)1 1 91.92 100 32.49 100 50.041 100 25.065 1 10066 100 39.267 100 35.283 100 39.884 100 39.587 100 85.795 100 30.5129 100 28.0139 100 49.3141 100 26.3145 100 36.8154 100 23.0155 10 35.5156 100 36.0試驗(yàn)實(shí)施例2(細(xì)胞毒性)將含有預(yù)定濃度試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基以100μl/孔加入96孔板(CORNING的產(chǎn)品)中。然后用培養(yǎng)基將Vero細(xì)胞調(diào)節(jié)為濃度為2×104細(xì)胞/ml。將該溶液以100μl/孔加入該板中并在37℃下于5％CO2-空氣氣氛中培養(yǎng)4天。當(dāng)培養(yǎng)完成時(shí)，根據(jù)XTT方法[例如參見“癌研究”，第48卷，第4827-4833頁(yè)(1988)]計(jì)量存活細(xì)胞的數(shù)目。
結(jié)果3-羥基-2-吡嗪羧酰胺(化合物1)的50％細(xì)胞生長(zhǎng)抑制濃度(IC50)為250μg/ml或更大。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面參照參考實(shí)施例和實(shí)施例解釋本發(fā)明的化合物。本發(fā)明決不限于這些實(shí)施例。
在洗脫液中，混合比均按體積計(jì)算。
用于柱色譜中的載體為硅膠BW-127ZH(Fuji Silica Chemical Co.的產(chǎn)品)且用于反相柱色譜中的載體為L(zhǎng)C-SORB SP-B-ODS(ChemcoCo.的產(chǎn)品)。
用于參考實(shí)施例和實(shí)施例中的符號(hào)標(biāo)記具有下列含義DMSO-d6氘代二甲亞砜參考實(shí)施例1將0.30g根據(jù)文獻(xiàn)[雜環(huán)化學(xué)雜志，34，27(1997)]所述方法得到的3-羥基-2-吡嗪羧酸甲酯懸浮于6ml二氯甲烷中。向該懸浮液中依次加入0.54ml三乙胺和0.29g鹽酸甘氨酸甲基酯。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。冷卻后，減壓蒸除溶劑。將殘余物通過反相柱色譜(洗脫液水)純化得到0.16g2-{[(3-羥基-2-吡嗪基)羰基]氨基}乙酸甲酯。
IR(KBr)cm-11750，1735，1685NMR(DMSO-d6)δ值3.67(3H，s)，4.12(2H，d，J＝6Hz)，7.70-8.30(2H，m)，9.60-10.10(1H，m)，13.10(1H，brs)參考實(shí)施例2
將17.00g根據(jù)文獻(xiàn)[美國(guó)化學(xué)會(huì)志，2798-2800(1949)]所述方法得到的6-溴-3-氨基-2-吡嗪羧酸甲酯溶解于100ml濃硫酸中。在冰冷卻的溫度下將10.11g亞硝酸鈉加入該懸浮液中，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入920ml甲醇中并在回流下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后在減壓下濃縮。將如此得到的殘余物加入500ml冰水和600ml氯仿的混合物中并分層。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸除溶劑得到6.30g6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。
IR(KBr)cm-11734NMR(CDCl3)δ值3.97(3H，s)，4.06(3H，s)，8.37(1H，s)參考實(shí)施例3在氮?dú)鈿夥障聦?1.38g6-溴-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯溶解于227ml甲苯中。向該溶液中依次加入10.32g二苯酮亞胺，0.42g三(二亞芐基丙酮)二鈀，0.86g(s)-(-)-2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和6.20g叔丁醇鈉。將所得混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻并過濾反應(yīng)混合物。濾液通過柱色譜(洗脫液甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1)純化。將如此得到的油狀產(chǎn)品溶解于140ml四氫呋喃中，向其中加入7ml 2mol/ml的鹽酸并將所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。將所得反應(yīng)混合物加入200ml氯仿和50ml水的混合物中并用1mol/ml氫氧化鈉堿化，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將如此得到的殘余物用柱色譜(洗脫液甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到3.64g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯。
IR(KBr)cm-11716，1670NMR(DMSO-d6)δ值3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，7.77(1H，s)參考實(shí)施例4
將3.50g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯溶解于70ml甲醇中。導(dǎo)入氨氣以用氨飽和該溶液。室溫?cái)嚢柙撊芤?4小時(shí)。從反應(yīng)混合物中減壓蒸除溶劑得到3.1g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11684NMR(DMSO-d6)δ值3.79(3H，s)，5.87(2H，brs)，7.30-7.75(3H，m)參考實(shí)施例5在氮?dú)鈿夥障拢瑢?.50g6-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺在冰冷卻下溶解于12ml70％吡啶氫氟酸鹽中。然后在-50℃下向其中加入0.71g亞硝酸鈉并將所得溶液在10℃下攪拌1小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外1小時(shí)。然后向其中加入50ml冰水和100ml氯仿的混合物并將所得混合物分層。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液和碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸除溶劑得到1.29g6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11706NMR(DMSO-d6)δ值3.95(3H，s)，7.55-8.15(2H，m)，8.39(1H，d，J＝8.3Hz)參考實(shí)施例6將1.96g根據(jù)文獻(xiàn)(JP-A-50-105675)所述方法得到的5-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酸甲酯懸浮于100ml甲醇中。通過在-20℃下向其中導(dǎo)入氨氣而用氨飽和所得懸浮液。然后使如此得到的溶液在95℃下在不銹鋼制的密封容器中反應(yīng)24小時(shí)。冷卻后減壓蒸除溶劑得到1.57g5-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11654，1637NMR(DMSO-d6)δ值3.82(3H，s)，7.00(3H，brs)，7.30(1H，brs)，7.43(1H，s)
參考實(shí)施例7在氮?dú)鈿夥障聦?.5g5-氨基-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺在冰冷卻下溶解于9ml70％吡啶氫氟酸鹽中。然后在-70℃下向其中加入0.23g亞硝酸鈉并將所得溶液在30分鐘內(nèi)加熱到-10℃的溫度。另外，將該溶液在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入30ml冰水和100ml氯仿的混合物并將所得混合物分層。有機(jī)層用氯化鈉飽和水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。如此得到的殘余物通過柱色譜(洗脫液氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到0.37g5-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11705NMR(DMSO-d6)δ值3.94(3H，s)，7.65(1H，brs)，7.85(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)實(shí)施例1將0.6g根據(jù)文獻(xiàn)[藥物化學(xué)雜志，1969，12(2)，285-287]得到的6-溴-3-羥基-2-吡嗪羧酸甲酯懸浮于3ml甲醇中。然后向其中加入6ml 25％氨水并將所得溶液室溫?cái)嚢?7小時(shí)。通過加入6mol/l鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH3。減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入異丙醚和水并過濾得到0.33g6-溴-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11700，1665NMR(DMSO-d6)δ值7.50(2H，brs)，8.08(1H，s)，9.95(1H，brs)實(shí)施例2將0.5g根據(jù)文獻(xiàn)[JP-A-54-79292]得到的3，5-二羥基-1，2，4-三嗪-6-羧酸懸浮于10ml二甲基甲酰胺中。然后向其中加入2.06gN，N’-羰基二咪唑并將所得溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，用氨氣飽和，然后在與上面相同的溫度下攪拌15分鐘。通過過濾收集沉積的晶體得到0.37g3，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6羧酰胺。
IR(KBr)cm-11732，1710，1685，1656NMR(DMSO-d6)δ值7.75(1H，s)，7.97(1H，s)，12.20-12.80(2H，m)實(shí)施例3將0.5g3-羥基-2-吡嗪羧酰胺懸浮于5ml乙酸酐中。將所得溶液在110℃下攪拌1小時(shí)。通過過濾收集沉積的晶體得到0.5gN2-乙?；?3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11725，1695，1655NMR(DMSO-d6)δ值2.25(3H，s)，7.53(1H，d，J＝4Hz)，7.69(1H，d，J＝4Hz)，11.70(1H，brs)實(shí)施例4將0.25g根據(jù)文獻(xiàn)[藥物化學(xué)雜志，285-287(1969)]得到的6-氯-3-羥基-2-吡嗪羧酸甲酯懸浮于5ml25％氨水中。將該懸浮液室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過過濾收集沉積的晶體得到0.18g6-氯-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11652NMR(DMSO-d6)δ值7.22(2H，brs)，7.91(1H，s)10.40(1H，brs)實(shí)施例5將1.00g3-羥基-2-吡嗪羧酰胺懸浮于50ml四氫呋喃中。然后向其中依次加入3.5ml三乙胺和1.67ml苯甲酰氯。將所得溶液在60℃下攪拌5小時(shí)并冷卻。通過過濾收集沉積的晶體。將如此得到的晶體懸浮于8ml水和1ml1mol/ml鹽酸的混合物中，室溫?cái)嚢?0分鐘并通過過濾收集得到0.41gN2-苯甲酰基-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11735NMR(DMSO-d6)δ值7.20-8.40(7H，m)，12.60(1H，brs)
根據(jù)上述相同方法，得到N2-(2，2-二甲基丙?；?-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11725NMR(DMSO-d6)δ值1.21(9H，s)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，d，J＝2Hz)，14.80(1H，brs)實(shí)施例6將0.05g根據(jù)文獻(xiàn)[歐洲藥物化學(xué)雜志，15(2)，157-163(1980)]得到的3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺-4-氧化物溶解于0.5ml47％溴化氫水溶液中。將該溶液在45℃下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集沉積的晶體并依次用乙醇和乙醚洗滌，得到0.03g3-羥基-2-吡嗪羧酰胺-4-氧化物。
IR(KBr)cm-11695NMR(DMSO-d6)δ值7.19(1H，d，J＝6Hz)，7.56(1H，d，J＝6Hz)，7.70(1H，brs)，7.95(1H，brs)，10.75(1H，brs)實(shí)施例7將0.19g2-{[(3-羥基-2-吡嗪基)羰基]氨基}乙酸甲酯懸浮于4ml甲醇中。通過在冰冷卻下向其中導(dǎo)入氨氣30分鐘而將該懸浮液用氨飽和。將所得混合物在與上面相同的溫度下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。減壓蒸除溶劑。將如此得到的殘余物溶解于4ml水和1ml甲醇的混合物中。向所得溶液中加入0.9ml1mol/l鹽酸。通過過濾收集沉積的晶體，得到0.16gN2-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11675NMR(DMSO-d6)δ值3.90(1H，d，J＝5Hz)，7.10(1H，brs)，7.40(1H，brs)，7.60-8.40(2H，m)，9.50(1H，brs)，13.0(1H，brs)
實(shí)施例8在氮?dú)鈿夥障?，?.51g碘化鈉溶解于22ml乙腈中。然后向其中加入1.10g三甲基甲硅烷基氯。將所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。然后向其中加入0.43g6-氟-3-甲氧基-2-吡嗪羧酰胺。將所得溶液在與上面相同的溫度下攪拌18小時(shí)。然后將10ml水和200ml氯仿的混合物加入反應(yīng)混合物中并分層。將如此得到的有機(jī)層依次用5％硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。通過柱色譜(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化如此得到的殘余物，得到0.06g6-氟-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11685，1670，1656NMR(CDCl3)δ值5.40-7.80(2H，m)，8.31(1H，d，J＝7.82Hz)，12.33(1H，s)實(shí)施例9將4.00g3-羥基-2-吡嗪羧酰胺懸浮于24ml濃硫酸中。在冰冷卻下向該懸浮液中加入3.09g硝酸鉀。所得混合物在40℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)化合物傾入240ml水中并通過過濾收集沉積的晶體。將如此得到的晶體懸浮于80ml水中并在回流下加熱30分鐘。冷卻后，通過過濾收集晶體，得到2.45g3-羥基-6-硝基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11705，1685，1655NMR(DMSO-d6)δ值8.10(1H，brs)，8.30(1H，brs)，8.96(1H，s)實(shí)施例10將0.5g2-氨基丙二酰胺懸浮于2.1ml水中。在冰冷卻下向該懸浮液中加入0.43g乙醛酸乙酯，然后攪拌40分鐘。然后向所得懸浮液中加入0.85ml5mol/ml氫氧化鈉，然后在與上面相同的溫度下攪拌40分鐘。通過加入1mol/l氫氧化鈉將反應(yīng)化合物調(diào)節(jié)至pH12并再一次制成溶液。然后通過加入6mol/ml鹽酸而將該溶液調(diào)節(jié)至pH2。通過過濾收集沉積的晶體并依次用水和50％(w/w)乙醇洗滌，得到0.15g3，5-二羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11660NMR(D2O)δ值6.97(1H，s)實(shí)施例11將0.65ml2-氧代丙二酸二乙酯(diethyl-2-oxomalonate)和0.5g2-氨基丙二酰胺懸浮于2.0ml水中。在冰冷卻下向其中加入0.85ml5mol/ml氫氧化鈉。攪拌所得溶液40分鐘。然后在室溫下向該溶液中加入2.55ml5mol/ml氫氧化鈉，然后另外攪拌30分鐘。將乙醇加入反應(yīng)混合物中并通過過濾收集沉淀得到0.24g3，5-二羥基-6-乙氧基羰基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11655，1735NMR(D2O)δ值1.17(3H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)實(shí)施例12將0.13g3，5-二羥基-6-乙氧基羰基-2-吡嗪羧酰胺懸浮于1.0ml水和1.0ml乙醇的混合物中。在室溫下將0.34ml5mol/ml氫氧化鈉加入該懸浮液中，然后攪拌16小時(shí)。通過加入1mol/ml鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH2。通過過濾收集沉積的晶體并用水洗滌得到0.07g3，5-二羥基-6-羧基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11650實(shí)施例13在氮?dú)鈿夥障?，?.09g5-氟-3-甲基-2-吡嗪羧酰胺懸浮于3.6ml乙腈中。然后向該懸浮液中依次加入0.16g碘化鈉和0.11g氯代三甲基硅烷，室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后將2ml水和40ml氯仿加入反應(yīng)混合物中并分層。分離有機(jī)層，依次用5％(w/v)硫代硫酸鎂水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸除溶劑。所得殘余物通過柱色譜(洗脫液氯仿)提純，得到0.01g5-氟-3-羥基-2-吡嗪羧酰胺。
IR(KBr)cm-11670NMR(CDCl3)δ值5.80(1H，s)，7.45(1H，brs)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，12.93(1H，s)實(shí)施例14將0.1g根據(jù)文獻(xiàn)(美國(guó)化學(xué)會(huì)志，1956，78，1258-1259)得到的5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-羧酸乙酯溶于5ml乙醇中。在室溫下將氨氣導(dǎo)入該溶液中30分鐘以使該溶液用氨飽和。將該溶液在與上面相同的溫度下靜置15小時(shí)后，通過過濾收集所得晶體。如此收集的晶體用乙醇洗滌(3×5ml)，得到0.05g5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氫-1，2，4-三嗪-6-羧酰胺。
IR(KBr)cm-11654NMR(DMSO-d6)δ值3.30(4H，brs)實(shí)施例15根據(jù)文獻(xiàn)(國(guó)際專利申請(qǐng)WO98130549)中描述的方法得到6-氧代-1，6-二氫-5-嘧啶羧酰胺。
實(shí)施例16根據(jù)文獻(xiàn)(Chemische Berichte，1964，97，3349-3353)中描述的方法得到3-氧代-2，3-二氫-4-噠嗪羧酰胺。
實(shí)施例17將0.06g5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-羧酸乙酯溶于5ml乙醇中。在10℃下通過向其中導(dǎo)入氨氣20分鐘而使該溶液用氨飽和。將該溶液在室溫下靜置15小時(shí)并通過過濾收集所得晶體。如此得到的晶體依次用乙醇(2×2ml)和甲醇(2×1ml)洗滌，得到0.03g5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-6-羧酰胺。
IR(KBr)cm-11654NMR(DMSO-d6)δ值3.60(1H，brs)，7.44(1H，brs)，8.39(1H，s)，9.74(1H，brs)實(shí)施例18將0.4g3-羥基-2-吡嗪羧酸甲酯溶于4ml二甲亞砜中。然后向該溶液中依次加入0.27gL-天冬氨酸和0.85ml三乙胺，在50℃下攪拌6小時(shí)。濾出沉積的晶體并將濾液減壓濃縮。然后將2ml水和0.2ml甲醇加入所得殘余物中。過濾收集形成的沉淀，得到0.09g(2S)-2-{[(3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基)羰基]氨基}-丁二酸。
IR(KBr)cm-11695，1680，1665NMR(DMSO-d6)δ值2.83(2H，d，J＝5Hz)，4.50-5.00(1H，m)，7.60-8.05(2H，m)，9.95(1H，d，J＝9Hz)，12.90(3H，brs)實(shí)施例19將0.42gL-丙氨?；?L-丙氨酸三氟乙酸鹽溶于5ml二甲亞砜中。然后向該溶液中依次加入1.07ml三乙胺和0.71g3-羥基-2-吡嗪羧酸甲酯，在40℃下攪拌17小時(shí)。在減壓下蒸除溶劑并向所得殘余物中加入2ml水。通過過濾收集沉積的產(chǎn)物并通過柱色譜[洗脫液氯仿∶甲醇＝30∶1]提純，得到0.035g(2S)-2-[((2S)-2-{[(3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪基)羰基]氨基}丙?；?氨基]丙酸。
IR(KBr)cm-11665，1675，1655NMR(DMSO-d6)δ值1.28(3H，d，J＝7Hz)，1.32(3H，d，J＝7Hz)，3.95-4.95(2H，m)，5.1(2H，brs)，7.71(1H，d，J＝3Hz)，7.87(1H，d，J＝3Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz)，9.9(1H，brs)工業(yè)應(yīng)用性包含通式[1]所示的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽的抗病毒藥可以用于預(yù)防和治療病毒感染，尤其是流感病毒感染。
權(quán)利要求
1.一種如下通式所示的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽 其中環(huán)A’代表鹵素原子、羥基或氧橋基團(tuán)取代的吡嗪環(huán)；R1代表O或OH；R2代表氫原子、?；蛉〈蛭慈〈陌被柞；榛螋然榛磺姨摼€代表單鍵或雙鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物，其中所述環(huán)A’為鹵素原子取代的吡嗪環(huán)；且R2代表氫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如下通式所示的含氮雜環(huán)羧酰胺衍生物或其鹽其中環(huán)A’代表鹵素原子、羥基或氧橋基團(tuán)取代的吡嗪環(huán)；R
文檔編號(hào)C07D237/24GK1539828SQ200410032550
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期1999年8月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年8月20日
發(fā)明者古田要介, 江川裕之, 之 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社