專利名稱：2-(2-芳基嗎啉-2-基)-乙醇和中間體的制備方法
本申請是申請日為2000年7月7日、申請?zhí)枮?0811143.X(PCT/FR00/01966)、發(fā)明名稱為“2-(2-芳基嗎啉-2-基)-乙醇和中間體的制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明的目的是在制備呈純對映體形式的取代2-(2-芳基嗎啉-2-基)乙醇衍生物的新方法中使用的中間化合物。
如下式的取代2-(2-芳基嗎啉-2-基)乙醇衍生物是制備速激肽受體拮抗化合物的關鍵中間體，這在比如國際申請WO 96/23787和申請EP-A-776893中有所敘述。
其中，X表示鹵素原子，*表示非對稱碳的位置。另外，比如(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基)-乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲被敘述作為神經(jīng)激肽A的人NK2受體的選擇性強拮抗劑(X.Emonds-Alt等人在Neuropeptides，1997，31(5)，449～458中)，因此，它可以特別用來治療呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染以及疼痛和頭疼。
所謂“鹵素原子”指的是溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
本發(fā)明的目的優(yōu)選是純對映體的通式(I)化合物的新制備方法，其中X表示氯原子或氟原子。
在國際申請WO96/23787中敘述了通式(I)化合物的制備方法，是按照下面的示意式1進行的，其中X表示鹵素原子。
示意式1
但是，此方法具有缺點，使其無法用于各種工業(yè)規(guī)模的應用中。
比如，用此方法制備的分子中X表示氟原子的通式(I)化合物，其收率很低，按照申請書WO 96/23787的敘述，由原料苯甲醛計算為大約1～2％。
按照在TetrahedronAsymmetry，1998，9，3251～3262中敘述的對映體選擇性的方法也可以制備其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)化合物。但是，此方法的缺點是，使用的原料如二鯨蠟烯(二烯酮)和試劑比如二氯-二(三苯基膦)化鈀(II)、AD-mix-或偶氮二羧酸二乙酯，它們的價格都使得以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)通式(1)化合物變得無法承受。
現(xiàn)在已經(jīng)找到了對映體純的通式(I)化合物的新制備方法，其原料和試劑都很簡單，收率達到大約5～25％。
因此，按照本發(fā)明的一個方面，其目的是呈對映體純的如下式化合物、其與無機酸或有機酸的鹽，或者與光學活性有機酸的鹽的制備方法A 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)將外消旋形式的、非對映體混合物形式的或者對映體純形式的下式化合物
(IIc)R1＝-COOCHClCH3(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X如在通式(I)化合物中所定義，而R1表示選自芐基、芐氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基的N-保護基團，轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀问降?、非對映體混合物形式的或者對映體純形式的下式化合物 (IIIc)R1＝-COOCHClCH3(IIId)R1＝-COO-C(CH3)3 b)將如此得到的通式(III)化合物解保護；c)如有必要，當如此得到的通式(I)化合物是外消旋的時，進行對映體的分離，并任選地將對映體純的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸鹽中的一種。
在方法A中，R1優(yōu)選表示芐基或芐氧羰基。
當X表示氯原子時，在方法A中，R1優(yōu)選表示叔丁氧羰基或1-氯乙氧羰基。
當在方法A中，在步驟a)和b)中使用非外消旋和保存手性的反應時，能夠用對映體純的通式(II)化合物作為原料，直接制備對映體純的通式(I)化合物。
在方法A的步驟a)中，按照現(xiàn)有技術公知的傳統(tǒng)方法把通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為通式(III)化合物。
在步驟a)中，優(yōu)選讓通式(II)化合物先進行硼氫化反應，然后進行氧化反應，得到通式(III)化合物。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，(25)，7765～7770或在J.Am.Chem.Soc.，1960，82，4708～4712中敘述的方法，進行通式(II)的非對稱烯烴的硼氫化反應，然后立即就地進行得到的有機硼烷的氧化反應。
使用的硼氫化試劑是本領域技術專業(yè)人員已知的，是一種硼烷的絡合物，比如硼烷-四氫呋喃絡合物或硼烷-甲硫醚絡合物，或者是9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷，即9-BBM。使用的硼烷也可以按照傳統(tǒng)方法由比如硼氫化鈉或硼氫化鋰和酸比如Lewis酸就地形成。
優(yōu)選使用硼烷-四氫呋喃絡合物、9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷或由三甲基甲硅基氯與硼氫化鈉的反應就地產(chǎn)生的硼烷。
當使用硼烷-四氫呋喃絡合物時，每摩爾當量的通式(II)化合物用0.3～1.5摩爾當量的絡合物參加反應。
當使用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷時，每摩爾當量的通式(II)化合物用1～1.5摩爾當量的壬烷參加反應。
當通過三甲基甲硅基氯與硼氫化鈉反應就地產(chǎn)生硼烷時，每摩爾當量的通式(II)化合物用3～5摩爾當量的硼氫化鈉參加反應。
硼氫化反應在惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚，或者如芳烴，象甲苯或二甲苯中，在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度下，進行5～48小時。
然后將形成的有機硼烷立即進行常規(guī)的氧化反應。按照優(yōu)選的方式，此氧化反應在相轉(zhuǎn)移催化的條件下，在強堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在惰性溶劑和水中使用過氧化物進行。
作為過氧化物，優(yōu)選使用過氧化氫。每摩爾當量的通式(II)化合物用3～5摩爾當量的過氧化氫參加反應。
在進行反應時使用的強堿選自堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉。每摩爾當量的通式(II)化合物用1～2摩爾當量的氫氧化鈉參加反應。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，比如四丁基硫酸氫銨，每摩爾當量的通式(II)化合物用0.01～0.1摩爾當量的銨鹽參加反應。
氧化反應在如上所述的溶劑的一種中，在0～60℃的溫度下進行。
此氧化反應是強放熱反應，必須控制加入的過氧化物的流量和反應介質(zhì)的溫度。
反應進行的時間在添加過氧化氫溶液的時間和48小時之間。
在工業(yè)規(guī)模上，認為過氧化氫/四氫呋喃混合物是危險的，優(yōu)選在芳香族溶劑中進行此氧化反應，優(yōu)選是甲苯。在此情況下，在氧化反應之前，或者優(yōu)選在硼氫化反應之前更換溶劑可能是必須的。
在方法A的步驟b)中，按照傳統(tǒng)方法解除對如此得到的通式(III)化合物的保護。
比如，通過氫分解，優(yōu)選通過催化加氫或者通過氫轉(zhuǎn)移催化進行通式(IIIa)化合物芐基的解保護、通式(IIIb)化合物的芐氧羰基的解保護或者通式(IIIe)化合物α-甲基芐基的解保護。
在催化劑，如碳載鈀、Raney鎳存在下，在1～10bar的壓力下，在0～100℃的溫度下，在惰性溶劑如醇類(比如甲醇、乙醇或2-丙醇)、芳烴(比如甲苯或二甲苯)、酯類(比如乙酸乙酯)或者在上述這些溶劑的混合物中進行催化加氫1～24小時。
在催化劑如碳載鈀存在下，在惰性溶劑如醇類(比如甲醇或乙醇)中，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度之間的溫度下，用甲酸銨進行氫轉(zhuǎn)移催化2～48小時。
通過在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度之間的溫度下與甲醇反應，進行通式(IIIc)化合物1-氯乙氧羰基的解保護。
通過用比如氫氯酸或三氟乙酸在惰性溶劑比如醇類(比如甲醇或乙醇)、醚類(比如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、鹵代烴(比如二氯甲烷)中，在-10℃至溶劑回流溫度之間的溫度下酸解，進行通式(IIId)化合物的解保護。
當?shù)玫降耐ㄊ?I)化合物呈外消旋形式時，則在步驟c)中用已知的方法分離對映體。優(yōu)選通過光學活性的有機酸的作用來制備光學活性鹽進行此分離，此光學活性有機酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)對甲苯基酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲基酒石酸或(1R)-(-)或(1S)-(+)-10樟腦磺酸，然后通過比如結(jié)晶分離異構(gòu)體。在堿性介質(zhì)中由所研究對映體的鹽中釋放出該對映體。
優(yōu)選通過L-(-)或D-(+)二對甲苯酰酒石酸的作用，形成光學活性鹽來進行通式(I)化合物對映體的分離。
呈與光學活性有機酸的光學活性鹽形式的對映體純通式(I)化合物是新型的，成為本發(fā)明的一部分。
分子中X表示氯原子或氟原子的呈與光學活性有機酸的光學活性鹽形式的對映體純通式(I)化合物是優(yōu)選的。
與L-(-)或D-(+)二對甲苯酰酒石酸鹽形式的對映體純通式(I)化合物是優(yōu)選的。
呈對映體純形式的、外消旋形式的或非對映體混合物形式的通式(II)化合物，以及它們與無機酸或有機酸的任選的鹽都是新型的，都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(II)化合物是優(yōu)選的。
式中R1表示芐基或芐氧羰基的通式(II)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是呈對映體純形式或外消旋形式的如下式化合物的制備方法B (IIc)R1＝-COOCHCICH3其中，X表示氫原子，R1表示芐氧羰基或1-氯乙氧羰基，其特征在于，在堿存在下，同時有溶劑或者沒有溶劑，將呈對映體純形式或外消旋形式的如下式化合物與氯甲酸芐酯或氯甲酸1-氯乙酯反應 其中X如在通式(II)的化合物中所定義。
在方法B中，R1優(yōu)選表示芐氧羰基。
在該反應中每摩爾當量的通式(IIa)化合物使用1～1.5摩爾當量的氯甲酸芐酯或氯甲酸1-氯乙酯。
在反應中使用的堿選自有機堿，比如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當量通式(IIa)化合物在反應中使用0.01-1.5摩爾當量的堿。
當在溶劑中進行此反應時，這些溶劑選自芳烴比如甲苯或二甲苯、鹵代烴比如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯或二氯化苯、醚類比如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、酯類比如乙酸乙酯、酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺、腈比如乙腈或者酮類比如丙酮。
在-20℃至溶劑的回流溫度的溫度下進行反應1～20小時。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是對映體純形式、非對映體混合物形式或外消旋形式的下式化合物、其與無機酸或有機酸的任選的鹽的制備方法C
(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基，該方法的特征在于，將呈對映體純形式、非對映體混合物形式或外消旋形式的下式化合物環(huán)化，并任選地將如此得到的通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽， (IVd)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X和R1都如在通式(II)化合物中所定義。
在方法C中，R1表示芐基。
通式(IV)的二元醇環(huán)化為通式(II)嗎啉衍生物的反應可以按照已知的方法進行，比如用在J.Med.Chem.1994，37，2791～2796中敘述的方法。
按照優(yōu)選的方式，在與水混合的惰性溶劑中，在強堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用烷基或芳基磺酰鹵化物，在相轉(zhuǎn)移催化的條件下進行環(huán)化反應。
在強堿存在下，通式(IV)化合物的伯醇與烷基或芳基磺酰鹵的反應，首先能夠形成烷基或芳基的磺酸酯，它在反應條件下，就地環(huán)化，形成嗎啉環(huán)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當在上述條件下進行對映體純的通式(IV)化合物的環(huán)化反應時，得到對映體純的通式(II)化合物，其中的非對稱碳原子具有同樣的構(gòu)型。
在烷基或芳基磺酰鹵中，優(yōu)選甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 每摩爾當量的通式(IV)化合物，有1-1.5摩爾當量的烷基或芳基磺酰鹵介入反應。
在反應中使用的堿選自堿金屬氫氧化物，比如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
每摩爾當量的通式(IV)化合物，有5～10摩爾當量的堿介入反應。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，比如芐基三乙基氯化銨。
每摩爾當量的通式(IV)化合物，有0.01～0.1摩爾當量的催化劑介入反應。
反應在如芳烴的惰性溶劑中進行，比如甲苯或二甲苯。
反應在環(huán)境溫度至60℃的溫度下進行，反應進行1～24小時。
呈對映體純形式、非對映體混合物形式或外消旋形式的通式(IV)化合物，及其與無機酸或有機酸的任選的鹽都是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
其中X表示氯原子或氟原子的通式(IV)化合物是優(yōu)選的。
其中R1表示芐基的通式(IV)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是下式對映體純的化合物、其與無機酸或有機酸的鹽的制備方法D
其中，X表示鹵原子，R1表示芐基或α-甲基芐基，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在堿存在下，使呈外消旋形式的下式化合物 其中，X如在通式(IV)的化合物中所定義，Hal表示鹵原子；與芐胺或R(+)或S(-)-α-甲基芐胺反應，得到呈外消旋形式或非對映體混合物形式的下式化合物
b)將如此得到的通式(IV)化合物的對映體或非對映體分離；c)將對映體純的通式(VI)化合物進行如下的反應—或者在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下與環(huán)氧乙烷反應；—或者在惰性溶劑中，在堿存在下與通式Hal””-CH2-CH2-O-R2(XXI)反應，其中R2表示O-保護基團，Hal””表示鹵素原子，然后進行O-保護基團的解保護并任選地將對映體純的通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。
在方法D中，R1優(yōu)選表示芐基。
在方法D的步驟a)中，優(yōu)選使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
在方法D的步驟a)中，通式(V)化合物首先轉(zhuǎn)化為如下通式的中間體環(huán)氧衍生物 此中間體在反應條件下與胺反應，得到通式(VI)的化合物。
每摩爾當量的通式(V)化合物，有1～1.5摩爾當量的胺介入反應。
在此反應中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。優(yōu)選使用碳酸氫鈉。
每摩爾當量的通式(V)化合物，有1～2摩爾當量的堿介入反應。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。丙腈構(gòu)成優(yōu)選的溶劑。
反應在80～120℃的溫度下進行。
反應進行5～24小時。
在方法D的步驟b)中，按照傳統(tǒng)的方法分離如此得到的通式(VIa)化合物的對映體。優(yōu)選通過與光學活性的有機酸反應制備光學活性鹽的方法進行此分離，然后用比如結(jié)晶的方法分離異構(gòu)體，光學活性有機酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)對甲苯酰酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲酰酒石酸。在堿性介質(zhì)中由其鹽釋放出所研究的對映體。
優(yōu)選通過L-(+)或D-(-)扁桃酸的作用，形成光學活性鹽而進行通式(VIa)化合物對映體的分離。
在方法D的步驟b)中，按照傳統(tǒng)的方法分離如此得到的通式(VIb)化合物的非對映體。優(yōu)選通過制備與無機酸或有機酸的鹽，或者與如上所述的光學活性有機酸的鹽，然后通過比如結(jié)晶，分離非對映體的方法進行此分離在堿性介質(zhì)中從其鹽中釋放出所研究的非對映體。
在方法D的步驟c)中，對映體純的通式(VI)化合物與環(huán)氧乙烷的反應在加氫器類型的反應器中進行，在所用溫度下，環(huán)氧乙烷呈氣體的形式。
每摩爾當量的通式(VI)化合物，有5～15摩爾當量的環(huán)氧乙烷介入反應。
溶劑可以是醇類，比如是乙醇。
在反應中使用具有催化量的酸選自傳統(tǒng)的無機酸或有機酸，比如氫氯酸或醋酸。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以不用酸催化劑，使用與光學活性酸鹽，優(yōu)選L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的對映體純通式(VI)化合物作為原料，進行通式(VI)化合物與環(huán)氧乙烷之間的反應。
反應在0～60℃的溫度范圍內(nèi)進行，反應時間為2～24小時。
按照方法D的步驟c)的另一個選擇方案，保護基團R2選自本領域技術人員公知的0-保護基團，比如四氫吡喃-2-基。
優(yōu)選使用式中Hal””表示氯原子或溴原子的通式(XXI)化合物。
每摩爾當量的通式(VI)化合物，有1～2摩爾當量的通式(XXI)化合物介入反應。
在反應中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當量的通式(VI)化合物，有1～2摩爾當量的堿介入反應。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反應在80～120℃的溫度下進行，反應時間為5～24小時。
按照本領域技術人員公知的方法進行O-保護基團R2的解保護。比如，當R2表示四氫吡喃-2-基時，使用如氫氯酸進行酸解來進行解保護。
反應在醚類溶劑比如乙醚或醇類溶劑比如甲醇，或者在芳香族溶劑比如甲苯中，在0℃到回流溫度下進行1～24小時。
呈外消旋形式、非對映體混合物形式或?qū)τ丑w純形式的通式(VI)化合物，以及它們與無機酸或有機酸的鹽，或者它們與光學活性酸的鹽都是新型的，并構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
呈與L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的對映體純通式(VIa)化合物是優(yōu)選的。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VI)化合物是優(yōu)選的。
式中R1表示芐基的通式(VI)化合物是優(yōu)選的。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.F.W.McOmie編輯的《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等編輯的《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley&Sons出版社1991年版中所述的方法，通過將2-鹵代乙醇衍生物加以保護來制備通式(XXI)的化合物。
按照本發(fā)明的另外一個方面，本發(fā)明的一個目的是呈外消旋形式或非對映體混合物形式的下式化合物，以及它們與無機酸或有機酸任選的鹽的制備方法E (IVd)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如下通式(V)的呈外消旋形式的化合物 其中，X如在通式(IV)化合物中所定義，Hal表示鹵素原子，或者與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應，或者與2-氨基-1-乙醇反應，或者與(R)或(S)-2-(-甲基芐基氨基)-1-乙醇反應，并任選地將如此得到的通式(IVa)或(IVb)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽的一種。
b)必要時，當在步驟a)中使用通式(V)的化合物與2-氨基-1-乙醇時，在惰性溶劑中，在堿存在下，用二叔丁基二碳酸酯處理如此得到的通式(IV’d)化合物 得到通式(IV’d)化合物。
在方法E中，R1優(yōu)選表示芐基。
在方法E的步驟a)中，使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
如同在方法D的步驟a)中，通式(V)化合物首先被轉(zhuǎn)化為通式(VII)的中間體環(huán)氧衍生物，在反應條件下將其與氨基乙醇衍生物就地反應，得到通式(IVa)、(IVe)或(IV’d)的化合物。
每摩爾當量通式(V)化合物，有1～1.5摩爾當量的氨基乙醇衍生物介入反應。
在反應中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。優(yōu)選碳酸氫鈉。
每摩爾當量的通式(V)化合物，有1～2摩爾當量的堿介入反應。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮構(gòu)成優(yōu)選的溶劑。
反應在80～120℃的溫度下進行10～24小時。
如有必要，在方法E的步驟b)中，在0～60℃的溫度下，在惰性溶劑如N，N二甲基甲酰胺中，在有機堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，將通式(IV’d)化合物與二叔丁基二碳酸酯反應。
按照在J.Am.Chem.Soc.，1984，106，747～754中敘述的方法制備(R)或(S)-2-(α-甲基芐基氨基)-1-乙醇。
通式(V)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子，Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的目的是下式化合物的制備方法F 其中X表示鹵素原子，Hal表示鹵素原子，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在Lewis酸存在下，將如下通式(VIII)的化合物與通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反應(其中Hal’和Hal表示鹵素原子)得到如下通式(X)的化合物 其中如在通式(V)的化合物中所定義； b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(X)化合物與通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應，然后進行水解，得到所需的通式(V)化合物，其中Hal”表示鹵素原子。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物的制備方法。
在步驟a)中，優(yōu)選使用其中Hal’和Hal各自獨立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步驟b)中優(yōu)選使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)的化合物。
方法F的步驟a)是按照傳統(tǒng)方法在Perrier條件下進行的Friedel-Craft反應。
Lewis酸選自傳統(tǒng)的Lewis酸，優(yōu)選使用氯化鋁。
每摩爾當量通式(VIII)化合物，在反應中使用1～1.5摩爾當量的Lewis酸。
在通式(IX)的鹵代乙酰鹵中，優(yōu)選使用氯代乙酰氯。
每摩爾當量通式(VIII)化合物，使用1～1.5摩爾當量的通式(IX)化合物。
溶劑選自芳烴，如甲苯或二甲苯、氯代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯、二噁烷或二甲氧基乙烷。優(yōu)選使用二氯甲烷。
反應在0～100℃的溫度下進行1～24小時。
方法F的步驟b)是按照傳統(tǒng)方法實施的Grignard反應。
在反應中，每摩爾當量的通式(X)化合物使用1～1.5摩爾當量的通式(XI)化合物。
溶劑選自醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
反應在-20～0℃的溫度下進行1～24小時。
在反應末尾，按照傳統(tǒng)的方法將反應混合物水解，比如倒入飽和氯化銨溶液中。
按照本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的目的是下式的外消旋化合物及其與有機酸或無機酸的鹽的制備方法G 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)如方法F的步驟a)；b)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(X)化合物與下式化合物反應， 其中，R2表示O-保護基團，得到下式的化合物
c)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XIII)的化合物與其中Hal”表示鹵素原子的通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應，得到如下通式的化合物 d)將通式(XIV)的化合物解保護，并任選地將如此得到的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。
在步驟a)中優(yōu)選使用式中Hal’和Hal分別獨立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物。
在方法G的步驟a)中，保護基團R2選自本領域技術人員公知的傳統(tǒng)O-保護基團，比如四氫吡喃-2-基。
在反應中，每摩爾當量通式(X)的化合物，有1～1.5摩爾當量的通式(XII)化合物介入。
堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選是碳酸氫鈉。
每摩爾當量通式(X)的化合物使用1～1.5摩爾當量的堿。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈或丙腈，或者醚類，如四氫呋喃、或者含鹵素溶劑，比如二氯甲烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
反應在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間進行1～24小時。
方法G的步驟c)是按照傳統(tǒng)方法進行的Grignard反應。
在步驟c)中，優(yōu)選使用分子中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
在反應中，每摩爾當量通式(XIII)化合物使用1.5～2摩爾當量的通式(XI)化合物。
溶劑選自醚類，比如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間進行反應1～24小時。
在反應結(jié)束時，比如將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液進行水解。
在方法G的步驟d)中，按照本領域技術人員公知的方法進行通式(XIV)化合物的解保護。比如，當R2表示四氫吡喃-2-基時，用如氫氯酸的酸進行酸解實現(xiàn)解保護。此氫氯酸可以由乙酰氯和甲醇就地產(chǎn)生。
反應在0℃至溶劑回流溫度之間的溫度下，在醚類溶劑比如乙醚或醇類溶劑比如甲醇中進行1～24小時。
通式(XIII)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽都是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIII)化合物是優(yōu)選的。
通式(XIV)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIV)化合物是優(yōu)選的。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.F.W.McOmie編輯的《有機化學中的保護基團》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等編輯的《有機合成中的保護基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley&Sons出版社1991年版中所述的方法，通過將2-(芐基氨基)乙醇加以保護來制備通式(XII)的化合物。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是呈對映體純形式的如下通式化合物及其與無機酸或有機酸的鹽的對映體選擇性制備方法H
其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在氯化鎂存在下，將如下通式(XV)的化合物與如下通式(XVI)的(R)或(S)-2-苯基六氫-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反應，然后進行水解，得到呈對映體純形式的如下通式(XVII)的化合物 其中，X如在通式(IVa)的化合物中所定義，Hal表示鹵素原子，
b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XVII)化合物與其中Hal”表示鹵素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反應，然后水解，得到呈對映體純形式的如下通式(XVIII)的化合物， c)在與水混合的惰性溶劑中，通過酸的作用將如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到對映體純形式的如下通式(XIX)化合物 d)在惰性溶劑中，在酸存在下，將如此得到的通式(XIX)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應，然后借助于還原劑將中間形成的亞胺鎓(iminium)還原，并任選地將對映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。
在步驟a)中優(yōu)選使用其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(XV)化合物，而在步驟b)中優(yōu)選使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
方法H的步驟a)、b)和c)都按照T.Mukaiyama在Tetrahedron，1981，37(23)，4111～4119中所述的α-羥基醛非對稱合成的方法進行。
在步驟d)中，在極性溶劑如乙腈中，在酸如醋酸存在下，將通式(XIX)的α-羥基醛與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應，就地形成中間體亞胺，它可以使用比如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進行化學還原，或者用氫和催化劑比如碳載鈀進行催化還原。
對映體純形式的或外消旋形式的通式(XIX)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIX)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的目的是呈對映體純形式如下通式(IVa)化合物及其與無機酸或有機酸鹽的對映體選擇性制備方法I， 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于步驟a)、b)和c)與方法H中的步驟a)、b)和c)相同；d)在惰性溶劑中，借助于還原劑將如此得到的通式(XIX)進行還原，得到呈對映體純的如下通式(XX)化合物
e)將如此得到的通式(XX)化合物環(huán)化，制造呈對映體純形式的如下通式(VII)化合物 f)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(VII)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應，并任選地將呈對映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機酸或有機酸的鹽。
在步驟d)中，按照傳統(tǒng)的方法，使用如硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁的還原劑將通式(XIX)的醛還原為通式(XX)的二元醇，優(yōu)選使用硼氫化鈉。
反應在惰性溶劑如芳香族溶劑如甲苯、醇類溶劑如乙醇、醚類溶劑如四氫呋喃或者這些溶劑的混合物中進行。
反應在-70℃至溶劑的回流溫度之間的溫度下進行1～24小時。
在步驟e)，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化條件下，在強堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在與水混合的惰性溶劑中，使用烷基或芳基磺酰鹵，將通式(XX)的二元醇環(huán)化為通式(VII)的環(huán)氧烷類衍生物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當在上述條件下進行對映體純的通式(XX)化合物的環(huán)化時，得到對映體純的通式(VII)化合物，其非對稱碳原子具有相同的構(gòu)型。
在烷基或芳基磺酰鹵中，優(yōu)選甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 每摩爾當量通式(XX)化合物，用1～1.5摩爾當量的烷基或芳基磺酰鹵介入反應。
當進行反應時使用的堿選自堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
每摩爾當量的通式(XX)化合物，用5～10摩爾當量的堿介入反應。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，如芐基三乙基氯化銨。
每摩爾當量通式(XX)化合物，用0.01～0.1摩爾當量的催化劑介入反應。
在惰性溶劑如芳烴，比如甲苯或二甲苯、含氯溶劑，比如二氯甲烷中進行。
反應在環(huán)境溫度至60℃的溫度下進行1～24小時。
在步驟f)中，按照傳統(tǒng)的方法，通過2-(芐基氨基)-1-乙醇使通式(VII)的環(huán)氧烷類衍生物開環(huán)。
每摩爾當量通式(VII)化合物，有1～1.5摩爾當量的胺介入反應。
堿選自堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當量的通式(VII)化合物，有1～2摩爾當量的堿介入反應。
溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反應在環(huán)境溫度至120℃之間的溫度下進行1～48小時。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當在上述條件下進行對映體純的通式(VII)化合物的開環(huán)反應時，得到的通式(IVa)化合物，其非對稱碳原子具有相同的構(gòu)型。
對映體純形式的或外消旋形式的通式(XX)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XX)化合物是優(yōu)選的。
對映體純形式的或外消旋形式的通式(VII)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VII)化合物是優(yōu)選的。
在方法H的步驟a)或在方法I的步驟a)中使用的通式(XVI)化合物，按照在Tetrahedron，1981，37(23)，4111～4119中敘述的和在實施例中說明的方法，由(S)或(R)-脯氨酸制備。
在上述方法A～I的每一個的過程中，或者在組成這些方法的不同步驟中，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(III)、(IVa)、(IVd)、(IVe)(IV’d)、(V)、(VIa)、(VIe)、(VIII)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XX)化合物最終可以按照傳統(tǒng)方法從介質(zhì)中分離，比如用萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜。另外，上述得到的不同化合物可以分離，也可以在其生成的介質(zhì)中直接用下面的方法或下面的步驟中。方法A～I中的每一個，或者構(gòu)成這些方法的每個步驟可以結(jié)合使用，來制備通式(I)的化合物。
如有必要，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XIII)和(XIV)化合物可以按照傳統(tǒng)的技術以游離堿或鹽的形式分離。
這些鹽包括與無機酸或有機酸形成的鹽，它們可以進行通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物適當?shù)姆蛛x或結(jié)晶，比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、萘-2-磺酸鹽、羥基乙酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯炔磺酸鹽(benzynesul fonate)、對甲苯磺酸鹽。
當通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物以游離堿的形式得到的時候，在有機溶劑中用選擇的酸處理進行成鹽。通過在比如醚類如乙醚或醇類如甲醇、乙醇或2-丙醇或在丙酮或在二氯甲烷，或在乙酸乙酯等溶劑中，用選擇的酸在上述溶劑中的溶液處理游離堿，就得到相應的鹽，可以用傳統(tǒng)技術將其分離。
由此，制備比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、苯炔磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽。
通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物可以以其鹽的形式，比如鹽酸鹽或草酸鹽的形式分離，在此情況下，必須通過用無機堿或有機堿，比如氫氧化鈉或三乙胺，或者用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中和所述鹽制備游離堿。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，本發(fā)明的目的是通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IVa)、(IVd)、(IVe)和(V)化合物的A-I制備方法，其中X表示氯原子或氟原子。
按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明的目的是呈與光學活性有機酸形成的光學活性鹽形式的通式(I)化合物、通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIX)和(XX)，其中X表示氯原子或氟原子。
因此，按照本發(fā)明，使用上述方法A～I以及按照下面所定義的和在實施例中說明的合成路線制備通式(I)的化合物—合成路線I方法F步驟a)和b)；然后是方法E步驟a)或步驟a)和b)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)和c)；—合成路線II方法F步驟a)和b)；然后是方法D步驟a)、b)和c)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)；—合成路線III方法G步驟a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)和c)；—合成路線IV方法H步驟a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)和b)；—合成路線V方法I步驟a)、b)、c)、d)、e)和f)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)和b)；—合成路線VI～X分別與合成路線I～V相同，但在方法C和方法A之間進行方法B。
下面的實施例說明本發(fā)明但不對其構(gòu)成限制。
在下面的實施例當中，使用了如下的縮寫DCM二氯甲烷THF四氫呋喃TA環(huán)境溫度質(zhì)子核磁共振波譜(1H RMN)是在DMSO-d6中，在200MHz下，使用DMSO-d6峰作為參考記錄的?；瘜W移動δ的單位是ppm。觀察到的信號如此表示s單峰；d雙峰；d.d雙重雙峰；t三峰；t.d.雙重三峰；q四峰；m多重峰。
用高性能液相色譜(HPLC)在手性相Chiracel OD或AD(基于纖維素的固定相)以及用超臨界HPLC分析來測量對映體的純度。
實施例1-合成路線I(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟a)在氮氣保護下，在10分鐘內(nèi)，在247.7g氯化鋁在450mL DCM的懸浮液里加入227.6g氯乙酰氯(IXHal＝Hal’＝Cl)，然后回流加熱得到黃色溶液。然后在2小時內(nèi)滴加200g 1，2-二氟化苯(VIIIX＝F)，然后將反應混合物保持回流1小時。將紅色的反應混合物冷卻到20℃以后，將其倒到1kg冰上，在攪拌下放置30分鐘。在傾析以后，倒出有機相，用500mL的DCM萃取水相，接連用2×500mL水、500mL飽和碳酸氫鈉溶液和500mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥有機相，真空蒸出溶劑。得到327.6g催淚性的黃色油狀目標產(chǎn)物。
收率97.6％1H RMNδ(ppm)5.2s2H；7.6dd1H；7.8m1H；8.0dd1H。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(V)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟b)在氮氣保護下，將800mL乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的1M溶液冷卻到-10℃，在保持溫度在-10℃下，并在4.5小時內(nèi)加入152.4g前一步得到的化合物在800mL的THF中的溶液，然后在-10℃下將反應混合物在攪拌下放置20分鐘。將反應混合物倒入2L的飽和氯化銨水溶液進行水解并在攪拌下放置30分鐘。在傾析以后，用2×1L飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，然后過濾有機相，除去無機鹽。得到1.5L目標化合物在THF中的溶液，將其直接用于下一步。
1H RMNδ(ppm)3.9dd2H；5.3dd2H；5.9s1H；6.2m1H；7.3～7.5m3H。
C)1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
方法E步驟a)將67.2g碳酸氫鈉和133g 2-(芐基氨基)-1-乙醇在500mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在120℃下加熱，然后在3小時內(nèi)，將在前一步驟得到的化合物溶液倒入THF(1.5L)中，同時從其加入反應介質(zhì)時起就開始蒸出THF。在蒸出1.5L的THF以后，在120℃下和在攪拌下放置反應混合物12小時。在冷卻到20℃以后，將反應混合物倒入2L水中，用2L甲苯萃取混合物，然后用2×500L水洗滌有機相。在有機相中加入2L水，并倒入75mL濃鹽酸。用500mL甲苯洗滌酸水相，加入96mL氫氧化鈉的10N溶液進行堿化，用1.2L甲苯萃取，用500mL水洗滌有機相。得到1.23kg含有目標化合物的甲苯溶液，將其直接用于下一步。
50g溶液的固體物質(zhì)包括8.9g目標化合物，折算成全部溶液就是219g目標化合物。
收率82％，由步驟B的通式(X)化合物X＝F；Hal＝Cl為原料進行計算而得到。
1H RMNδ(ppm)2.5q2H；2.9s2H；3.3q2H；3.6dd2H；4.5t1H；5.2dd2H；5.5s1H；6.3dd1H；7.1～7.5m8H。
D)4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽 方法C將由前一步驟中得到的化合物的甲苯溶液在760rpm的攪拌下加入7.5g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制并加熱的215.5g片狀氫氧化鈉在215mL水中的溶液，將反應介質(zhì)的溫度升至48℃。此時在2小時內(nèi)以能夠?qū)⒎磻餃囟缺３衷?5℃的流速滴加139.23g苯甲磺酰氯。在將反應混合物冷卻到20℃以后，加入1L水進行水解，在攪拌下放置1小時。在傾析以后，用2×1L水(pH＝7)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸干溶劑。得到200g游離堿形式的目標化合物。
收率96.5％將94.7g馬來酸在530mL乙酸乙酯中的懸浮液回流加熱10分鐘，然后加入257.3g游離堿化合物(IIaX＝F)在116mL乙酸乙酯中的溶液。讓反應混合物恢復到環(huán)境溫度，在43℃下加入1g化合物的馬來酸鹽(IIaX＝F)引起結(jié)晶，迅速得到沉淀。將反應混合物冷卻到0℃，在攪拌下放置12小時。將結(jié)晶的產(chǎn)物除去液體，用3×100mL冷乙酸乙酯洗滌，在30℃下真空干燥。得到250g呈馬來酸鹽形式的目標化合物。
鹽化收率71％1H RMNδ(ppm)2.5m2H；2.9dd2H；3.7m2H+2H；5.7td2H；5.9dd1H；6.1s2H；7.1～7.6m8H。
E)2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇鹽酸鹽 方法A步驟a)在一個置于氮氣下的“中試系統(tǒng)”反應器(雙夾套油溫控制反應物溫度)中，加入1L 0.5M的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大氣壓下蒸出500mL的THF，保持反應物溫度在74℃。此時加入500mL的甲苯進行等體積的溶劑置換，交換在3小時內(nèi)完成，最終溫度是110℃。將反應物冷卻到20℃，觀察到9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷二聚體的沉淀。然后在25分鐘內(nèi)加入131.4g在前一步驟中得到的呈游離堿形式的化合物在150mL甲苯中的溶液，在攪拌下放置反應混合物12小時，將反應混合物冷卻到5℃，在500rpm的攪拌下加入50mL的10N氫氧化鈉溶液，然后加入7g四丁基硫酸氫銨。調(diào)節(jié)反應物的溫度給定值到20℃，以1克/分鐘(g/min)的流量加入60g(53mL)11N的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)。然后調(diào)節(jié)反應物的溫度的給定值到35℃，以1.5g/min的流量加入60g 11M的過氧化氫溶液。最后把反應物的溫度給定值調(diào)節(jié)到50℃，以3g/min的流量加入60g 11M的過氧化氫。在50℃的溫度下，于攪拌下放置1小時。在加熱傾析后，觀察到3相甲苯/順-1，5-環(huán)辛烷二醇/水。在除去水相以后，將其冷卻到20℃，用3×200mL的水洗滌甲苯相，除去此二醇。用200mL甲苯進行恒體積共沸蒸餾夾帶出甲苯相中殘留的水。此時在如此得到的澄清甲苯相中加入1g目標化合物(IIIaX＝F)的鹽酸鹽，然后在40分鐘內(nèi)滴加68mL的6.1M鹽酸乙醇溶液。冷卻到20℃，攪拌下放置3小時，除去形成沉淀的液體，用3×100mL甲苯洗滌并在30℃下真空干燥。得到124.3g呈鹽酸鹽形式的目標化合物。
收率80.6％1H RMNδ(ppm)2.0m2H；3.0m2H；3.2m2H；3.4m2H；4.0dd2H；4.4s2H；7.1～7.8m8H。
F)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(1)X＝F，方法A步驟b)在一個用氮氣吹掃的加氫反應器中加入26g的10％且濕度50％的碳載鈀，然后倒入236.3g呈游離堿形式的在前面步驟中得到的化合物在2.6L甲醇中的溶液里，并加入53mL濃鹽酸溶液。在40℃的溫度和3bar的壓力下加氫1小時。冷卻到20℃，在Whatman過濾器上將反應混合物過濾，用500mL甲醇洗滌，在真空下將過濾液濃縮到體積500mL。用500mL水更換溶劑，然后在得到的水溶液中加入80mL 10N的氫氧化鈉，在15℃下于攪拌下放置1小時。除去形成沉淀中的液體，用200mL水洗滌，將沉淀溶解于400mL二異丙醚中，在攪拌下放置1小時。除去沉淀的液體，用200mL二異丙醚洗滌并在40℃下真空干燥過夜。得到120g目標化合物。
收率78％G)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對甲苯酰基酒石酸的鹽(I)X＝F；方法A步驟c)將60g在前面步驟中得到的化合物在780mL甲醇中的懸浮液加熱到40℃。在240rpm的攪拌下，在50分鐘內(nèi)加入95.3gL-(-)二對甲苯酰酒石酸在300mL中的溶液，同時保持反應物的溫度在40℃。然后在攪拌下在40℃放置10分鐘，再然后在35℃下放置1小時，并在2.5小時內(nèi)冷卻到20℃。在20℃在攪拌下放置12小時，除去形成沉淀中的液體，將沉淀溶解于150mL甲醇中，再在攪拌下放置30分鐘。重新除去沉淀中的液體，用60mL甲醇洗滌，在40℃下真空干燥。得到呈與L-(-)二對甲苯磺酰酒石酸鹽形式的目標化合物。
收率41.3％最終收率14.2％，由步驟A的通式(VIII)X＝F的原料計算.
對映體純度97.5％(e.e＝95％)。
實施例2-合成路線II(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟a)操作模式與實施例1的步驟a)一樣。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(V)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟b)在氮氣保護下，將500mL的1.8M乙烯基氯化鎂(XIHal”＝Cl)在THF中的溶液冷卻到-15℃，在保持反應物的溫度為-15℃的同時，在2小時內(nèi)加入170g在前面步驟中得到的化合物在510mL THF中的溶液。倒入1L飽和氯化銨水溶液將反應混合物水解，在環(huán)境溫度下在攪拌下放置1小時。傾析以后，用2×1L飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相。得到840mL目標化合物在THF中的溶液，將其直接用于下一步。
C)1-(芐基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇 方法D步驟a)將81g碳酸氫鈉和112.7g芐胺在190mLTHF中的混合物回流加熱，迅速加入300mL前面步驟中得到的化合物在THF中的溶液。從重新達到回流時開始，蒸出恒定體積的THF，同時加入前面溶液的其余部分(540mL)。在添加結(jié)束時，將反應混合物濃縮到THF體積為400mL。此時用580mL丙腈等體積更換溶劑，在更換結(jié)束時，反應物的溫度為85℃。在85℃和攪拌下放置8小時。然后在4.5小時內(nèi)加入1.1L甲苯進行等體積溶劑交換，在交換結(jié)束時，反應物的溫度是106℃。在冷卻到環(huán)境溫度以后，加入1.3L甲苯，得到1.9L最終的溶液，然后用2L含有1.25mL醋酸的水溶液洗滌甲苯相。在有機相中加入1.3L含有80mL濃鹽酸的水溶液，加入400mL甲苯和足夠量的水予以補足，得到2.5L水相，以使得到的油溶解。在萃取和傾析后，用500mL水洗滌有機相并重新合并水相。加入105mL的10N氫氧化鈉使水相堿化，先用1.3L，然后用0.7L二異丙醚萃取，接連用3×2L水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸去溶劑。得到163g目標產(chǎn)物。
收率64％，由步驟B的通式(X)X＝F；Hal＝Cl原料化合物計算。
1H RMNδ(ppm)3.2dd2H；4.1s2H；5.2～5.4dd2H；6.1～6.3dd1H；7.2～7.6m8H。
D)R-(+)-1-(芐基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇，與L-(+)扁桃酸的鹽 方法D步驟b)將36.25g L-(+)-扁桃酸在1.1L二異丙醚中的懸浮液加熱到60℃，在4小時內(nèi)加入137.9g在前面步驟中得到的化合物在555mL二異丙醚中的溶液，然后在添加結(jié)束時，將反應介質(zhì)在75℃加熱1.5小時，使已經(jīng)形成的沉淀溶解。使用0.3℃/分鐘的冷卻速度將反應混合物冷卻到20℃，在20℃攪拌下放置8小時。除去形成沉淀的液體，再次形成在600mL二異丙醚中的懸浮液，重新除去液體，在30℃下真空干燥。得到103g目標化合物。將此化合物溶解于720mL乙酸乙酯中，以1℃/分鐘的速度加熱到60℃，在攪拌下將其溫度在60℃保持15分鐘。以1℃/分鐘的冷卻速度冷卻到0℃，引起結(jié)晶，在0℃和攪拌下放置4小時。除去形成沉淀的液體，用150mL二異丙醚洗滌，在30℃下真空干燥。得到60g呈L-(+)扁桃酸鹽形式的目標化合物。
收率28.5％對映體純度97.4％(e.e.94.8％)αD25＝+44.6°(c＝1；甲醇)。
E)(R)-(+)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
方法D步驟c)在一個Parr反應器中，加入70.25g前面步驟中得到的化合物在200mL甲醇中的溶液，將反應器抽真空，并將溶液冷卻到0℃。然后加入預先加熱到30℃的環(huán)氧乙烷，直至壓力達到1bar，然后緩慢地將反應介質(zhì)加熱到40℃，在攪拌下放置4小時。在用氮氣鼓泡吹掃掉環(huán)氧乙烷，然后吹掃反應介質(zhì)以后，在真空下濃縮甲醇。將殘留的油狀物溶解于250mL水中，加入13mL濃鹽酸酸化水相，用2×250mL甲基叔丁基醚洗滌酸水相，加入18mL的10N氫氧化鈉將水相堿化，然后用2×250mL甲苯萃取。在500g二氧化硅上用5×250mL甲苯/乙酸乙酯(50/50，v/v)洗脫將合并的有機相進行色譜提純。再次合并這些相并在真空下濃縮溶劑。得到43.5g目標化合物。
收率81％αD25＝+13.9°(c＝1；甲醇)。
F)(R)-(+)-4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉鹽酸鹽 方法C以760rpm攪拌40g在前面步驟中得到的化合物在200mL甲苯中的溶液，加入1.4g芐基三乙基氯化銨，然后加入新制備并加熱的40g顆粒氫氧化鈉在40mL水中的溶液，將反應溫度升高到48℃。此時，在1小時內(nèi)，以能夠保持溫度為45℃的流量滴加25.43g苯磺酰氯。在將反應混合物冷卻到20℃以后，加入200mL水進行水解并在攪拌下放置1小時。在傾析以后，用2×200mL水(pH＝7)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥。在如此得到的甲苯溶液中，滴加20mL的6.1M乙醇鹽酸溶液，在攪拌下放置1小時，在真空下濃縮溶劑。將殘渣溶解于200mL甲苯中，攪拌并除去形成沉淀中的液體。用100mL甲苯洗滌沉淀，在30℃下真空干燥。得到37g呈鹽酸鹽形式的目標化合物。
收率87％
αD25＝+19.7°(c＝1；甲醇)。
G)R-(+)-2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇鹽酸鹽 方法A步驟a)在氮氣氣氛下，從200mL 0.5N的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF的溶液中真空蒸發(fā)出100mL的THT。此時加入100mL甲苯進行等體積溶劑交換，然后將得到的溶液冷卻到20℃(9-BBN二聚體沉淀)。加入30g在前面步驟中得到的呈游離堿形式的化合物在35mL甲苯中的溶液，在攪拌下放置8小時。然后加入11mL 10N的氫氧化鈉溶液，然后加入溶解于2mL水的1.6g四丁基硫酸氫銨。在500rpm下攪拌反應混合物，將反應物加熱到45℃，在40分鐘中以能夠保持反應介質(zhì)溫度為45℃的流量，加入31g 11M的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)，在45℃于攪拌下放置15分鐘。傾析以后，除去堿水相，加入100mL水以溶解于呈油狀的順-1，5-環(huán)辛二醇，攪拌并冷卻到20℃。在傾析后，用2×100mL水洗滌有機相，用等體積共沸蒸餾夾帶出有機相中殘留的水，直到得到清澈的相。此時，滴加16.4mL 6.1M的鹽酸乙醇溶液，在20℃和攪拌下放置1小時。除去形成沉淀中的液體，用3×20mL甲苯洗滌，在40℃下真空干燥。得到28g鹽酸鹽形式的目標化合物。
收率90％αD25＝+41.6°(c＝1；甲醇)。
H)R-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法A步驟b)在氮氣氣氛下，在3g濕度50％的10％碳載鈀上加入30g在前面步驟中得到的化合物在300mL甲醇中的溶液，然后加入30mL甲苯。在1bar的壓力和30℃的溫度下進行加氫。在Whatman上過濾出催化劑，用甲醇洗滌，然后將過濾液用120mL水進行溶劑交換。在冷卻以后，用2×120mL甲基叔丁基醚洗滌水相，加入9mL 10N的氫氧化鈉將水相堿化，在冷卻和攪拌下放置1小時。除去形成沉淀中的液體，用100mL二異丙醚洗滌，在40℃下真空干燥。得到14g目標化合物。
收率65％最終收率7.3％，由步驟A通式(VIII)X＝F的原料計算。
αD25＝+21.9°(c＝1；甲醇)。
對映體純度99％(e.e.＝98％)。
實施例3-合成路線III(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)N-芐基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-1-乙胺的馬來酸鹽 在環(huán)境溫度下，在110g苯磺酸在1.8L DCM中的混合物里加入100g的2-(芐基氨基)-1-乙醇，在添加結(jié)束時的溫度是34.4℃，pH值是2。將反應混合物冷卻到20℃，滴加105mL的3，4-二氫-2H-吡喃，反應混合物先顯黃色，然后變成玫瑰紅，最后在添加結(jié)束時變成紫色。把混合物倒入2L 10％的碳酸鉀水溶液，在傾析之后，用硫酸鈉干燥有機相，在真空下干燥溶劑。將得到的油溶解于200mL乙酸乙酯中，加入72.7g馬來酸在655mL乙酸乙酯中的熱溶液，在環(huán)境溫度下將其在攪拌下放置過夜。除去形成沉淀的液體，用3×100mL乙酸乙酯洗滌，在環(huán)境溫度下進行真空干燥。得到207g馬來酸鹽形式的目標化合物。
收率89％1H RMNδ(ppm)1.2～1.7m6H；3.0t2H；3.1～3.8m2H；4.1s2H；4.5t1H；7.2～7.4m5H；8.0s1H。
B)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法G步驟a)操作模式與實施例1的步驟A相同。
C)2-{芐基-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-1-(3，4-二氟苯基)-1-乙酮
方法G步驟b)在200g于步驟A得到的化合物在1L DCM的懸浮液里加入1.5L 10％的碳酸鉀水溶液，在傾析后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的油狀物溶解于250mLTHF中。將此溶液加入到52.65g碳酸氫鈉在10.35mL水的溶液中，回流加熱反應混合物。此時，在50分鐘內(nèi)滴加108.55g在步驟B得到的化合物在250mL THF中的溶液，在回流攪拌下放置3小時。在氮氣氣氛下，在2小時內(nèi)，共沸蒸餾夾帶以除去水，同時加入600mL的THF。在冷卻到環(huán)境溫度后，將4埃()分子篩其加入到該溶液中，并在攪拌下放置過夜。在氮氣氣氛下過濾之后，得到800mL目標化合物的THF溶液，將其直接用于下-步。
1H RMNδ(ppm)1.4m6H；2.7td1H；3.3m2H；3.6m2H；3.7s2H；4.0s2H；4.4m2H；7.0～7.4m8H。
D)1-{芐基-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇 方法G步驟c)在氮氣氣氛下，在30分鐘內(nèi)，以保持反應物的溫度在55℃下的流量，在911mL乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的1M溶液里加入在前面步驟中得到的化合物在THF中的溶液，然后在50℃和攪拌下放置2小時。在45分鐘內(nèi)將其倒入1.5L飽和氯化銨水溶液中將反應混合物水解，同時保持反應物的溫度在30℃。加入500mL水，傾析后，用1L二異丙醚萃取有機相，合并有機相，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到241g目標化合物，不經(jīng)其它處理將其用于下一步。
E)1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇
方法G步驟d)將500mL甲醇冷卻到5℃，滴加57mL乙酰氯，同時保持反應物的溫度為10℃。此時，在環(huán)境溫度下，在1小時內(nèi)將此溶液加入到241g前面步驟中得到的化合物在500mL甲醇中的溶液里，在環(huán)境溫度下和攪拌下放置2小時。將反應混合物進行真空濃縮，將殘留的油狀物用1L水溶解，用2×500mL二異丙醚洗滌水相，加入40g粒狀氫氧化鈉將水相堿化，并用2×800mL甲苯萃取。在有機相加入500mL水和400mL甲苯并傾析。得到2.083L目標化合物的甲苯溶液，將其直接用于下一步(HPLC含量91mg/mL，化合物(IVa)X＝F的質(zhì)量是189.5g)。
F)4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽 方法C在前面步驟中得到的化合物的甲苯溶液里加入6.4g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制的187g粒狀氫氧化鈉在187mL水中的熱溶液，反應物溫度是50℃。此時在2小時內(nèi)以保持反應物溫度不超過55℃的流量滴加86mL苯磺酰氯。在冷卻到環(huán)境溫度后，加入1L水并在攪拌下放置15分鐘。傾析以后，用2×1L水和1L飽和氯化鈉溶液洗滌有機相。在180g硅膠上將有機相進行色譜提純并用400mL甲苯淋洗硅膠。合并甲苯相，在真空下濃縮溶劑。得到137.8g游離堿形式的目標化合物。
回流加熱50.7g馬來酸在284mL中的懸浮液，然后加入137.8g游離堿形式的前面步驟中得到的化合物在62mL乙酸乙酯中的溶液，在攪拌下放置12小時，同時讓溫度恢復到環(huán)境溫度。冷卻到0℃，在攪拌下放置1小時，除去形成的沉淀中的液體，用4×50mL冷乙酸乙酯洗滌，在環(huán)境溫度下真空干燥。得到157g馬來酸鹽形式的目標化合物。
收率60％，由步驟C)的原料通式(X)X＝F；Hal＝Cl計算。
G)2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇
方法A步驟a)在245.3g前面步驟中得到的化合物在500mL甲苯中的懸浮液里加入500mL水，然后倒入120mL 10N的氫氧化鈉溶液。傾析以后，用500mL甲苯萃取水相，合并有機相，加入甲苯進行等體積共沸蒸餾除去水。將甲苯溶液濃縮直到體積達到350mL。
在一個在氮氣氣氛下的“中試系統(tǒng)”反應器中，加入800mL 0.5M的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大氣壓下濃縮直至體積達400mL。重新加入600mL 0.5M的9-BBN在THF中的溶液，濃縮到體積為700mL THF。此時加入700mL甲苯進行等體積溶劑交換，反應物溫度由68℃達到110℃。將s反應物冷卻到20℃，觀察到9-BBN二聚體的沉淀。然后加入350mL前面制備的化合物(IIa)X＝F的溶液，在攪拌下放置8小時。將反應混合物冷卻到5℃，加入9.6g四丁基硫酸氫銨，然后加入69mL 10N氫氧化鈉。將反應物溫度的指定值調(diào)節(jié)到20℃，以1.2g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)。將反應物的指定溫度值調(diào)節(jié)到35℃并以1.8g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫溶液。最后將反應物的指定溫度調(diào)節(jié)到50℃并以3g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫溶液。在50℃和攪拌下放置1小時，趁熱傾析，得到3個相甲苯/順-1，5-環(huán)辛二醇/水。除去水相，用2×200mL水洗滌甲苯相，除去二醇，然后將有機相冷卻到20℃，用硫酸鈉干燥有機相。在有機相中加入95mL 6.1M的鹽酸乙醇溶液，加入1g化合物(IIIaX＝F)鹽酸鹽引起結(jié)晶，在環(huán)境溫度和攪拌下放置3小時。除去形成沉淀中的液體，用3×250mL甲苯洗滌，在環(huán)境溫度下真空干燥。得到164g鹽酸鹽形式的目標化合物。
收率86％。
H)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(I)X＝F；方法A步驟b)在一個氮氣氣氛下的加氫反應器中加入16g濕度50％的10％碳載鈀，然后小心倒入164g鹽酸鹽形式的前面步驟中得到的化合物在1.6L甲醇中的溶液。在3bar的壓力和40℃下將混合物加氫3小時。冷卻到環(huán)境溫度后，在Whatman上過濾催化劑，用100mL甲醇洗滌，在過濾液中加入55mL 10N的氫氧化鈉，真空下濃縮甲醇直至體積達到200mL。共沸蒸餾出水進行溶劑交換。在完全除去甲醇后，在攪拌下放置1小時，除去形成沉淀中的液體，用2×100mL的水洗滌，在40℃真空干燥過夜。得到102g目標化合物。
收率94.8％。
I)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝F；方法A步驟c)將95g前面步驟中得到的混合物在1.235L甲醇中的懸浮液加熱到40℃，在1小時內(nèi)加入150.88g L-(-)二對甲苯甲酰酒石酸在475mL甲醇中的溶液。在進行到一半時開始放入0.4g溶解的鹽，到過程結(jié)束時于攪拌下放置4.5小時，同時讓溫度回復到環(huán)境溫度。冷卻到20℃，繼續(xù)攪拌2小時，除去形成沉淀中的液體，用2×100mL乙醇洗滌，在環(huán)境溫度和真空下干燥。得到100g L-(-)二對甲苯酰酒石酸鹽形式的目標化合物。
收率40.8％最終收率19.5％，由步驟B)的原料化合物(VIII)X＝F計算.
對映體純度97.4％(e.e.＝94.8％)實施例4-合成路線IV(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，單一的異構(gòu)體(XVI)a)(S)-1-[(芐氧基)羰基]-脯氨酸此化合物是商品.
b)(S)-(苯胺基羰基)-1-吡咯烷酮羧酸芐酯。
在氮氣氣氛下，在20g前面步驟中得到的化合物在200mL乙腈中的溶液中，加入9.7mL N-甲基嗎啉，然后將此溶液冷卻到0℃，在45分鐘內(nèi)加入7.7mL氯甲酸乙酯.將反應介質(zhì)冷卻到0℃，在45分鐘內(nèi)加入7.3mL苯胺。將反應混合物進行真空濃縮，用200mL乙酸乙酯萃取油狀殘渣，用2×200mL的pH值＝2的緩沖溶液、200mL水、2×200mL10％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，在有機相中再加入200mL乙酸乙酯，然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮溶劑。將殘渣溶解于100mL叔丁基甲基醚，在攪拌下放置1小時，除去形成沉淀中的液體，用20mL叔丁基甲基醚洗滌，在40℃下真空干燥。得到20.8g目標化合物。
收率80％。
1H RMN(ppm)1.8m2H；2.2m2H；3.5m2H；4.3t.d1H；4.9d1H；5.1d1H；7.0～7.4m8H；8.6m2H；10d1H。
c)(S)-N-苯基-2-吡咯烷酮羧酸酰胺在氮氣氣氛下小心將20g前面步驟中得到的化合物和5.3mL濃鹽酸在300mL甲醇中的溶液倒在2g濕度50％的10％碳載鈀上，在大氣壓和環(huán)境溫度下加氫2小時。加入5mL濃鹽酸，過濾催化劑，在真空下濃縮過濾液。將殘渣溶解于200mL水中，用200mL乙酸乙酯洗滌水相，加入5g粒狀氫氧化鈉堿化水相，用3×200mL DCM萃取。與THF共沸蒸餾除去DCM，然后在真空下蒸出THF。得到11.5g目標產(chǎn)品。
收率94.5％1H RMNδ(ppm)1.7m2H；2.0m2H；2.9t2H；3.3s1H；3.7m1H；7.1d.d1H；7.3d.d1H；7.7d2H；9.9s1H。
d)(S)-N-(2-吡咯烷基甲基)-苯胺在氮氣氣氛下回流加熱80mL 1M氫化鋰鋁在THF中的溶液，緩慢地加入12g前面步驟中得到的化合物在120mL THF中的溶液。讓反應混合物回復到環(huán)境溫度，小心加入3mL水、3mL 10N的氫氧化鈉和9mL水，在環(huán)境溫度下和攪拌下放置過夜。過濾混合物并真空濃縮。減壓蒸餾得到的油狀物(沸點(Eb)＝158～164℃/1mbar)。得到8.6g目標產(chǎn)物。
收率＝76％1H RMNδ(ppm)1.1m2H；1.6m2H；2.6～2.8m4H；3.1m1H；5.3t1H；6.4m3H；7.0m2H。
e)2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，單一異構(gòu)體在2.64g前面步驟中得到的化合物在25mL甲苯中的溶液里加入1.89g羥基甲氧基醋酸甲酯，然后回流加熱1.5小時，共沸除去形成的水。將反應混合物回復到環(huán)境溫度，加入25mL水溶解不溶物，用硫酸鎂干燥有機相，在真空下蒸發(fā)溶劑.得到3.67g目標產(chǎn)物。
收率定量1H RMNδ(ppm)1.4～2.0m4H；2.6m1H；3.1m2H；3.5m1H；3.6s3H；3.8m1H；4.8s1H；6.4d.d2H；6.6dd1H；7.1dd2H。
B)(3，4-二氟苯基)-(2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)甲酮，單一異構(gòu)體(XVIII)X＝F；方法H步驟a)由0.85g鎂屑、4g 1-溴-3，4-二氟化苯和20mL THF制備3，4-二氟苯基溴化鎂(XVX＝F，Hal＝Br)溶液，并在環(huán)境溫度下保存此溶液。
另一方面，在氮氣氣氛下，在0.4g鎂屑在20mL THF中的混合物中加入0.13mL 1，2-二氯乙烷并加熱，直至出現(xiàn)渾濁和放出乙烯氣體。此時以每份0.13mL分批加入1.17mL 1，2-二氯乙烷，并回流加熱1小時。讓如此得到的無水氯化鎂懸浮液回復到環(huán)境溫度，加入3.67g在步驟A)得到化合物在37mL THF中的溶液，回流加熱1小時，再讓其回復到環(huán)境溫度。然后將此溶液冷卻到-70℃，在保持-70℃的反應物溫度的同時，加入20.4mL前面制備的3，4-二氟苯基溴化鎂溶液，在-70℃和攪拌下放置1小時。將反應混合物倒入30mL飽和氯化銨溶液中，在攪拌下放置15分鐘。真空濃縮THF，用50mL二異丙醚溶解殘渣，用30mL水，30mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮溶劑。得到4.59g目標產(chǎn)物。
收率85％C)1-(3，4-二氟苯基)-1-(2-苯基-六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)-2-丙烯-1-醇，單一異構(gòu)體(XVIII)X＝F；方法H步驟b)將4.59g前面步驟中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷卻到-70℃，在保持反應物在-70℃溫度的同時，緩慢地加入28mL 1M乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的溶液，在-70℃和攪拌下放置1小時。將反應混合物倒入30mL飽和氯化銨溶液中，傾析和真空濃縮有機相的溶劑。用70mL乙醚萃取殘渣。用30mL水洗滌有機相，直接將此有機相用于下一步。
D)2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基-丁-3-烯醛，單一異構(gòu)體(XIX)X＝F；方法H步驟c)將前面步驟得到的醚溶液冷卻到5℃，加入174mL 2％的鹽酸，在5℃和攪拌下放置過夜。用30mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮溶劑。得到2.67g目標產(chǎn)物。
收率96％(由步驟C的原料通式(XVII)X＝F化合物計算)。
E)(S)-(-)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇 方法H步驟d)在1.7g前面步驟中得到的化合物在34mL乙腈中的溶液里加入1.2mL 2-(芐基氨基)-1-乙醇，然后加入3.63g三乙酰氧基硼氫化鈉和3滴醋酸，在環(huán)境溫度和攪拌下放置1小時。加入50mL 1.2M的鹽酸將反應混合物進行水解，在真空下濃縮有機相，用50mL二異丙醚洗滌水相，加入7mL 10N的氫氧化鈉將水相堿化，用50mL二異丙醚萃取，用2×50mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到1g目標產(chǎn)物。
產(chǎn)率35％對映體純度99.4％(e.e.＝98.8％)F)(S)-(-)-4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉 方法C在1.2g前面步驟中得到的化合物在12mL甲苯中的溶液里加入0.04g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制的2.34g粒狀氫氧化鈉在2.4mL水中的熱溶液，反應介質(zhì)的溫度升高到45℃。此時在保持50℃溫度的同時，加入0.55mL苯磺酰氯。在冷卻到環(huán)境溫度下以后，加入10mL水，在攪拌下放置1小時。在傾析以后，用2×50mL水洗滌有機相，用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。在60g硅膠上用環(huán)己烷/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脫將殘渣進行色譜提純。得到0.8g目標產(chǎn)物。
收率70％。
G)(S)-(-)-2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇 方法A步驟a)在氮氣氣氛下，在0.8g前面步驟中得到的化合物中加入6mL的0.5M9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，將反應物的溫度升至25℃，在攪拌下放置24小時。加入6mL THF，將反應混合物冷卻到0℃，以每批0.2mL分5次(5×0.2ml)加入1mL 11M過氧化氫水溶液(130體積)和0.64g粒狀氫氧化鈉，在環(huán)境溫度和攪拌下放置15分鐘.在真空下濃縮THF，用10mL甲苯萃取殘渣，用2×10mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。在20g二氧化硅上用DCM/乙醚混合物(73/3；v/v)洗脫將得到的油狀物進行色譜提純。得到0.78g目標產(chǎn)物。
收率93％。
H)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法A步驟b)在氮氣氣氛下，在0.078g濕度為50％的10％炭載鈀上加入0.78g前面步驟中得到的化合物在10mL甲醇和0.195mL濃鹽酸中的溶液。在大氣壓力和環(huán)境溫度下加氫2小時。過濾催化劑并在真空下濃縮過濾液。得到0.5g目標產(chǎn)物。
收率85％對映體純度99.95％。
實施例5-合成路線V(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丁-3-烯醛，單一異構(gòu)體使用實施例4的步驟A、B、C和D的操作模式制備此化合物。
B)2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-1，2-二醇，單一異構(gòu)體
(XX)X＝F；方法I步驟d)將3.2g前面步驟中得到的化合物在110mL甲苯中的溶液冷卻到0℃，滴加0.3g硼氫化鈉在10mL乙醇中的溶液。加入100mL飽和氯化銨溶液水解反應混合物，傾析以后，用3×30mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。在硅膠上用DCM/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脫將油狀殘渣進行色譜提純。得到1g目標產(chǎn)物。
收率31％C)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基環(huán)氧乙烷，單一異構(gòu)體(VII)X＝F；方法I步驟e)在2g粒狀氫氧化鈉在2mL水的溶液中，加入1g前面步驟中得到的化合物和0.04g芐基三乙基氯化銨在5mL DCM的溶液，然后在環(huán)境溫度下輕輕加入0.91g苯磺酰氯，反應物的溫度升至35℃。再加入5mLDCM，在攪拌下放置30分鐘。加入20mL水將反應混合物水解，用20mL DCM稀釋。傾析以后，用4×10mL水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到0.91g目標產(chǎn)物。
收率定量。
D)(S)-(-)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇 方法I步驟f)在0.894g前面步驟中得到的混合物在4.5mL乙腈中的溶液里加入0.742g 2-(芐基氨基)-1-乙醇，然后回流加熱24小時。真空濃縮反應混合物，將殘渣溶解于20mL甲苯中，用3×10mL水洗滌有機相，用20mL0.5N鹽酸酸化，用10mL水萃取。用10mL甲苯洗滌酸水相，加入0.41g粒狀氫氧化鈉進行堿化，用20mL甲苯萃取，真空蒸發(fā)溶劑。得到0.99g目標產(chǎn)物。
收率60％對映體純度98.8％(e.e.＝97.6％)E)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法C然后方法A步驟a)和b)
如實施例4的步驟F、G和H操作，由在前面步驟中所得混合物得到目標產(chǎn)物。
實施例6-合成路線VI(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)二對甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)4-芐基-2-(3，4-氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽，(IIa)， 使用實施例1步驟A、B、C和D的操作模式制備此化合物。B)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉-4-羧酸芐酯 方法B。
將41.98g在步驟A得到的游離堿形式(油狀物)化合物和0.55g碳酸鉀的混合物加熱到60℃，然后在氮氣氣氛下在25分鐘內(nèi)滴加28.68g氯甲酸芐酯，在20℃和攪拌下放置5小時。在反應混合物中再加入100mL的熱甲苯和70mL水，然后進行傾析，用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮溶劑。得到64g目標產(chǎn)物，原樣將其用于下一步。
C)2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羥乙基)-嗎啉-4-羧酸芐酯 方法A步驟a)在氮氣氣氛下，在15分鐘內(nèi)，在2.21g硼氫化鈉于50mL THF中的溶液里加入6.35g三甲基甲硅基氯于8mL THF中的溶液，在環(huán)境溫度和攪拌下放置30分鐘。然后滴加7.17g前面步驟中得到的化合物于11mL THF中的溶液，在環(huán)境溫度和攪拌下放置1小時，然后回流加熱1小時，在攪拌下放置過夜，同時讓溫度回復到環(huán)境溫度。在反應混合物中小心滴加1.05mL水，然后在真空下濃縮THF。用60mL甲苯溶解殘渣，加入0.24g四丁基硫酸氫銨，然后緩慢地加入5.4mL 10N的氫氧化鈉，然后再加入3.8mL 11M的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)，反應物溫度達到45℃。攪拌15分鐘后，在反應混合物中加入60mL水，傾析以后，用水(pH＝7)洗滌有機相兩次，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到4.83g目標化合物，原樣用于下一步。
D)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(I)X＝F；方法A步驟b)在氮氣氣氛下，在0.05g濕度為50％的10％碳載鈀中加入0.77g前面步驟中得到的化合物于2.3mL甲苯中的溶液.在大氣壓和40℃下，加氫2.5小時。在冷卻到環(huán)境溫度后，在混合物中加入水，加入0.105mL濃鹽酸進行酸化并過濾。傾析以后，用甲苯洗滌酸水相，加入0.141mL10N的氫氧化鈉堿化，在環(huán)境溫度下攪拌放置1小時。除去形成沉淀中的液體，用水洗滌，在60℃下真空干燥。得到0.17g目標產(chǎn)物。
E)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)二對甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝F方法A步驟c)如實施例1的步驟G操作，由前面步驟中得到的化合物得到目標產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.呈外消旋形式、對映體純形式或非對映體混合物形式的下式化合物，以及其與無機酸或有機酸的任選的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基。
2.下式化合物 其中X表示鹵素原子，Hal表示鹵素原子。
3.如權(quán)利要求2的通式(V)化合物，其中Hal表示氯原子或溴原子。
4.呈外消旋形式、對映體純形式或非對映體混合物形式的下式化合物，以及其與無機酸或有機酸的鹽或與光學活性酸的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基或α-甲基芐基。
5.呈對映體純形式，與L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的如權(quán)利要求4的通式(VIa)化合物。
6.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的下式化合物 其中，X表示鹵素原子。
7.下式化合物及其與無機酸或有機酸的鹽 其中X表示鹵素原子，R2表示O-保護基團。
8.下式化合物，及其與無機酸或有機酸的鹽 其中X表示鹵素原子，R2表示O-保護基團。
9.如權(quán)利要求7或8的通式(XIII)或(XIV)化合物，其中R2表示四氫吡喃-2-基。
10.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的下式化合物 其中，X表示鹵素原子。
11.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的通式(XX)化合物 其中X表示鹵素原子。
12.如權(quán)利要求1-11中之一的通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)或(XX)的化合物，其中X表示氯原子或氟原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及在制備呈純對映體形式的取代2－(2－芳基嗎啉－2－基)乙醇衍生物的新方法中使用的中間化合物。通式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)和(XX)的化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物與光學活性有機酸的光學活性鹽。
文檔編號C07C225/16GK1534015SQ20041003229
公開日2004年10月6日 申請日期2000年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月9日
發(fā)明者A·奧洛姆巴德, F·伯農(nóng), S·博納福瓦, A·比爾戈斯, C·卡波斯, E·盧卡斯, A 奧洛姆巴德, ㄋ, 晁, 篩Ｍ 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司