專利名稱：嘧啶衍生物以及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種嘧啶衍生物以及其制備方法。
背景技術(shù)：
嘧啶衍生物是一類用途廣泛的化合物，可用于制備藥物或除草劑，例如1、在CN1406229A中公開了通式(W)作為細胞周期激酶抑制劑是有用的。
此說明書報道通式(W)代表的化合物顯著抑制細胞周期激酶的作用，顯示出對CDK2、CDK4、CDK6的選擇性，并且還抑制FAK。這些特性在與異常細胞周期和細胞增值有關(guān)的疾病狀態(tài)的治療中被認為是有價值的。
2、在特開平5-286946號、特表平7-505876號、特表平7-505877號和J.Med.Chem.，38，98(1995)中公開了嘧啶類化合物作為彈性蛋白酶抑制劑是有用的。
3、在WO98/24806號中，公開了作為絲氨酸蛋白酶抑制劑是有用的。
4、在WO96/33974號和WO98/09949號中，公開了作為胃促胰酶抑制劑是有用的。
5、在US 4601747號、US 4746353號、EP 41623號、US 4459408號中公開了作為除草劑是有用的。
可見，嘧啶衍生物可以廣泛的用于制備藥物。本發(fā)明提供一種新的嘧啶衍生物以及其制備方法，可以用于制備藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新的嘧啶衍生物以及其制備方法，可以用于制備藥物。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是本發(fā)明嘧啶衍生物及其制備方法，其特征在于，其為通式(I)所示的嘧啶衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解酯 式中R1、R2獨立地選自H和?；籖3選自H和鹵原子；R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S和N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，?；?。
前述的嘧啶類衍生物，其中嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-A)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子。
前述的嘧啶類衍生物，其中嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-B)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子。
前述的嘧啶類衍生物，其特征在于，所述嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-C)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S和N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，?；?br> 前述的嘧啶類衍生物，其中嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯選自2-(4-溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮；2-(4-二溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮；2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-二溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-三溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-疊氮基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-硫氰基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-羥甲基嘧啶；4-(2-氨基-5-溴-嘧啶)甲硫醇；2-氨基-5-溴-4-甲氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-乙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-異丙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-烯丙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-芐氧基甲基嘧啶；2-氨基-3-〖4-(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲氧基)-苯基〗丙酸；2-氨基-5-溴-4-苯氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-對甲苯氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(鄰甲基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2-硝基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(4-硝基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2，4-二氯苯基)甲基嘧啶；
2-氨基-5-溴-4-(1-萘氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2-萘氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-苯硫基甲基嘧啶；乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；苯甲酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；苯乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；丙烯酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；月桂酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(2R)-2-叔丁氧酰胺-3-甲基丁酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；2-氨基-5-溴-4-〖(N，N-二異丙氨基)-甲基〗嘧啶；2-氨基-5-溴-4-苯基氨基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(1-萘基)氨基甲基嘧啶；2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基丁酸2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基戊酸酸2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸或上述化合物的非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于所述通式(I-A)所示的化合物，通過2-(4-甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-二酮(II-A)溴化反應(yīng)得到。
本發(fā)明嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于所述通式(I-B)所示的化合物，通過2-氨基-4-甲基嘧啶(II-B)溴化反應(yīng)得到。
本發(fā)明嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于通式(I-C)所示的化合物，由通式(I-B)所示化合物與通式(II-C)所示化合物反應(yīng)得到。
當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，酰基。
前述的嘧啶類衍生物的制備方法，其中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、醋酸、水中的其一溶劑或混合溶劑；溴化劑可以是NBS或液溴；反應(yīng)溫度保持在20-170℃。
本發(fā)明嘧啶類衍生物在制備藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果是，化合物結(jié)構(gòu)合理，采用的原料范圍廣泛，制備方法簡便，合成工藝成本低，產(chǎn)品符合環(huán)境友好和綠色化學(xué)的要求。
具體實施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過大量研究，發(fā)現(xiàn)2-氨基-4甲基嘧啶衍生物通式(I)具有良好的生物活性，可以直接用作藥物或除草劑使用，或者可以作為有用藥物或除草劑的中間體。
式中R1、R2獨立地選自H和酰基；R3選自H和鹵原子；R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S、N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、可取代芳基、可取代雜芳基、可取代稠雜芳基，酰基。
為了達到合成目的，本人采取了反應(yīng)流程1所示的方法。
反應(yīng)流程1
在反應(yīng)流程1中，R1、R2獨立地選自H和?；?；R3選自H和鹵原子；R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S、N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，R6表示H、烷基、可取代芳基、可取代雜芳基、可取代稠雜芳基，?；?。
在反應(yīng)流程1中，溴化試劑可以是NBS或者是液溴，所有反應(yīng)的溶劑均可為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、醋酸、水其一或混合，反應(yīng)溫度保持在20-170℃。
本發(fā)明所提供通式(1)藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯也是屬于本本發(fā)明化合物可以是晶態(tài)物質(zhì)或溶劑化物質(zhì)(比如水合物)，兩種狀態(tài)的物質(zhì)都歸屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)，溶劑化方法在現(xiàn)有技術(shù)中是廣為所知的，不再贅述。
下面通過實施例對本發(fā)明進行詳述，但本發(fā)明并不限于這些實施例，實施例中未提到的試劑從市面購得并以原樣應(yīng)用，除非另有說明，所有的溫度都是攝氏度。
實施例12-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶的制備。
稱量2-氨基-4-甲基嘧啶1.09g(約0.01mol)置于100ml圓底燒瓶中，加入40ml二氯甲烷或醋酸，再向其中加入0.76ml液溴(約0.015mol)，反應(yīng)液呈棕紅色。反應(yīng)溫度保持在20-80度之間。攪拌0.5-2小時后，加入堿液中和。CH2Cl2萃取，用飽和NaCl洗滌萃取液。干燥(無水Na2SO4)。旋干后柱層析(40g硅膠H，2％CH3OH/CH2Cl2洗脫)分得白色固體1.4g。產(chǎn)率52％[1H]NMR(200MHz，CD3Cl)□8.31(s，1H，Pm)，5.09(br.s，2H，NH2)，4.36(s，2H，CH2).mp.184℃(分解)按此例所述方法可以制備化合物2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶，2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶，2-氨基-5-溴-4-二溴甲基嘧啶，2-氨基-5-溴-4-三溴甲基嘧啶，2-(4-溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮，2-(4-二溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮，只是相應(yīng)改變溴的當量。
實施例22-氨基-5-溴-4-硫氰基甲基嘧啶的制備。
稱量2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶100mg(0.37mmol)，214mg硫氰化鉀(1.48mmol)，置于25ml圓底燒瓶中，加入10ml N，N-二甲基甲酰胺，回流1-5hr。然后向體系中加H2O，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，旋干后經(jīng)柱色譜(硅膠H15g，30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)分離得白色固體50mg。產(chǎn)率55％。[1H]NMR(300MHz，CDCl3)□8.331(s，1H，Pm)，5.160(br.s，2H，NH2)，4.283(s，2H，CH2)。mp.159℃(分解)。
如果化合物(II-C)是鹽或無機堿時，可以采用此例的方法。例如(II-C)是疊氮化鈉時反應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-疊氮基甲基嘧啶；(II-C)是氫氧化鈉時反應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-羥甲基嘧啶；(II-C)是硫氫化鈉時反應(yīng)得到4-(2-氨基-5-溴-嘧啶)甲硫醇。
實施例32-氨基-5-溴-4-甲氧基甲基嘧啶的制備。
稱量2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶100mg(0.37mmol)置于稱有20ml甲醇的50ml圓底燒瓶中，加入12mg金屬Na(約0.52mmol)，回流1-2小時，旋干后用水洗滌固體殘余物，經(jīng)柱色譜分離(硅膠H15g，3％CH3OH/CH2Cl2)得白色固體60mg。產(chǎn)率73％。TLC(3％CH3OH/CH2Cl2)Rf＝0.3。[1H]NMR(300MHz，CD3Cl)□8.258(s，1H，Pm)，5.20(br.s，1H，NH2)，4.51(s，2H，CH2)，3.53(s，3H，CH3)。mp.211-215℃。
如果化合物(II-C)是羥基或巰基化合物時，可以采用此例的方法只是改用合適的堿。例如(II-C)是乙醇時反應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-乙氧基甲基嘧啶；(II-C)是異丙醇時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-異丙氧基甲基嘧啶；(II-C)是烯丙醇時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-烯丙氧基甲基嘧啶；(II-C)是苯甲醇時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-芐氧基甲基嘧啶；(II-C)是酪氨酸時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-3-〖4-(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲氧基)-苯基〗丙酸；(II-C)是苯酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-苯氧基甲基嘧啶；(II-C)是對甲酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-對甲苯氧基甲基嘧啶；(II-C)是鄰甲酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(鄰甲基苯氧基)甲基嘧啶；(II-C)是對甲氧基苯酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)甲基嘧啶；(II-C)是鄰硝基酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(2-硝基苯氧基)甲基嘧啶；(II-C)是對硝基酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(4-硝基苯氧基)甲基嘧啶；(II-C)是2，4-二氯苯酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(2，4-二氯苯基)甲基嘧啶；(II-C)是1-萘酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(1-萘氧基)甲基嘧啶；(II-C)是2-萘酚時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(2-萘氧基)甲基嘧啶；(II-C)是苯硫醇時發(fā)應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-苯硫基甲基嘧啶。
實施例42-氨基-5-溴-4-苯基氨基甲基嘧啶的制備。
在25ml圓底燒瓶中加入1ml苯胺、255mg(1.84mmol)無水K2CO3(1.84mmol)、100mg2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶(0.37mmol)，10ml N，N-二甲基甲酰胺，回流1-5hr。然后向體系中加H2O，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，旋干后經(jīng)柱色譜(硅膠H15g，30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)分離得白色固體20mg，產(chǎn)率19％。[1H]NMR(300MHz，CD3Cl)□8.268(s，1H，Pm)，7.258-7.199(m，2H，Ph)，6.780-6.731(m，3H，Ph)，5.155(br.s，2H，NH2)，5.086(br.s，1H，NH)，4.306(s，2H，CH2)。mp.160℃分解。
如果化合物(II-C)是胺類化合物時，可以采用此例的方法。例如(II-C)是(N，N-二異丙胺時反應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-〖(N，N-二異丙氨基)-甲基〗嘧啶；(II-C)是1-萘胺時反應(yīng)得到2-氨基-5-溴-4-(1-萘基)氨基甲基嘧啶；(II-C)是纈氨酸時反應(yīng)得到2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基丁酸；(II-C)是異亮氨酸反應(yīng)得到2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基戊酸酸(II-C)是色氨酸時反應(yīng)得到2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸。
實施例5乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯的制備。
稱量2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶100mg(0.37mmol)、121mg乙酸鈉(1.48mmol)，置于25ml圓底燒瓶中，10ml加入N，N-二甲基甲酰胺，回流1-5hr。然后向體系中加H2O，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，旋干后經(jīng)柱色譜(硅膠H15g，30％乙酸乙酯/石油醚洗脫)分離得白色固體30mg。產(chǎn)率32％。[1H]NMR(CDCl3)□8.26(s，1H，Pm)，5.1(br.s，2H，NH2)，5.09(s，2H，CH2)，2.17(s，3H，CH3)。mp.195-196℃。
如果化合物(II-C)是羧酸化合物時，可以采用此例的方法。例如(II-C)是苯甲酸時反應(yīng)得到苯甲酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(II-C)是苯乙酸時反應(yīng)得到苯乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(II-C)是丙烯酸時反應(yīng)得到丙烯酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(II-C)是月桂酸時反應(yīng)得到月桂酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(II-C)是(2R)-2-叔丁氧酰胺-3-甲基丁酸時反應(yīng)得到(2R)-2-叔丁氧酰胺-3-甲基丁酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯。
表1通式(I-D)表示的化合物物化數(shù)據(jù)


注*表示分解表2通式(I-A)表示的化合物物化數(shù)據(jù)


表3化合物的1HNMR數(shù)據(jù)



除草活性的測定在對上述供試樣品的生物活性測試中，以商品化的苯磺隆等除草劑作為參照，結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)該類化合物有良好的殺草活性和殺草譜，其中化合物4、14、31等與商品化的苯磺隆等除草劑的生物活性相當。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種嘧啶衍生物及其制備方法，其特征在于，其為通式(I)所示的嘧啶衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解酯 式中R1、R2獨立地選自H和?；籖3選自H和鹵原子；R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S和N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，?；?br> 2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類衍生物，其特征在于，所述嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-A)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類衍生物，其特征在于，所述嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-B)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的嘧啶類衍生物，其特征在于，所述嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯是通式(I-C)所示的化合物 式中R4、R5獨立地選自H和鹵原子；X獨立地選自H、鹵原子、SCN、N3、O、S和N；當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，?；?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的嘧啶類衍生物，其特征在于，所述嘧啶類衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯選自2-(4-溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮；2-(4-二溴甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-丁二酮；2-氨基-5-溴-4-甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-二溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-三溴甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-疊氮基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-硫氰基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-羥甲基嘧啶；4-(2-氨基-5-溴-嘧啶)甲硫醇；2-氨基-5-溴-4-甲氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-乙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-異丙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-烯丙氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-芐氧基甲基嘧啶；2-氨基-3-〖4-(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲氧基)-苯基〗丙酸；2-氨基-5-溴-4-苯氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-對甲苯氧基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(鄰甲基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2-硝基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(4-硝基苯氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2，4-二氯苯基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(1-萘氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(2-萘氧基)甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-苯硫基甲基嘧啶；乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；苯甲酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；苯乙酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；丙烯酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；月桂酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；(2R)-2-叔丁氧酰胺-3-甲基丁酸(2-氨基-5-溴-嘧啶-4-基甲基)酯；2-氨基-5-溴-4-〖(N，N-二異丙氨基)-甲基〗嘧啶；2-氨基-5-溴-4-苯基氨基甲基嘧啶；2-氨基-5-溴-4-(1-萘基)氨基甲基嘧啶；2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基丁酸2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-甲基戊酸酸2-〖(2-氨基-5-溴嘧啶-4-甲基)氨基〗-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸或上述化合物的非毒性鹽、體內(nèi)可水解的酯。
6.如權(quán)利要求2所述的嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于所述通式(I-A)所示的化合物，通過2-(4-甲基-嘧啶-2-基)異吲哚-1，3-二酮(II-A)溴化反應(yīng)得到。
7.如權(quán)利要求3所述的嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于所述通式(I-B)所示的化合物，通過2-氨基-4-甲基嘧啶(II-B)溴化反應(yīng)得到。
8.如權(quán)利要求4所述的嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于通式(I-C)所示的化合物，由通式(I-B)所示化合物與通式(II-C)所示化合物反應(yīng)得到。 當X獨立地選自O(shè)、S和N時，存在R6取代基，R6表示H、烷基、取代芳基、取代雜芳基、取代稠雜芳基，?；?。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或6或7所述的嘧啶類衍生物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、醋酸、水中的其一溶劑或混合溶劑；溴化劑可以是NBS或液溴；反應(yīng)溫度保持在20-170℃。
10.權(quán)利要求1或2所述的嘧啶類衍生物在制備藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種嘧啶衍生物及其制備方法，其為通式(I)所示的嘧啶衍生物以及其非毒性鹽、體內(nèi)可水解酯式中R
文檔編號C07D239/42GK1528750SQ200310106640
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者席真, 班樹榮, 李正名, 崔東亮, 張弘, 羅丁, 牛聰偉, 李志念, 李峰, 吳麗歡, 席 真 申請人:南開大學(xué)