專利名稱：2－(2－氨乙基)甲基吡咯烷及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雜環(huán)化合物及其制備方法。
經(jīng)檢索有關(guān)專利文獻(xiàn)，目前尚未檢索到與本發(fā)明相同的制備方法，2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷由于其結(jié)構(gòu)新穎、制備工藝清潔、合成方法科學(xué)等特點(diǎn)，所以是目前較為理想的抗精神病、抗病毒、戒毒類藥物中間體的更新?lián)Q代產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的是要提供一種新型雜環(huán)化合物2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷，并提供一種采用N-甲基-2-氰亞甲基吡咯烷或2-胺乙基四氫呋喃或N-甲基-2-羥乙基吡咯烷或N-甲基-3-氰基哌啶或N-甲基吡咯丙烯酰胺為其始原料制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案通過以下步驟來實(shí)現(xiàn)，它包括以下步驟1、以N-甲基-2-氰亞甲基吡咯烷為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
反應(yīng)式 此方法所用催化劑包括拉尼鎳、鈷、鈀、銠，所用溶劑包括氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氯化氫溶液、氯化氫乙醇溶液、醋酸等。
例1在反應(yīng)容器中加入1.5mol的N-甲基-2-氰亞甲基吡咯烷的250-300ml甲醇(注1)加入9mol液氨，再加入20g拉尼鎳，在50--100℃、4-9MPa壓力下進(jìn)行氫化至壓力不再下降，除去催化劑、濃縮、減壓蒸餾得2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷，收率95％。
注1用無水乙醇代替甲醇，也可以不加溶劑，但還原效果較差。
例2在含有1molN-甲基-2-氰亞甲基吡咯烷的200--400ml甲醇中，溶解3ml氯化氫，4--10MPa氫壓、40--80℃加入6g5％的鈀碳進(jìn)行還原至不吸氫為止，除去催化劑，濃縮，洗滌得鹽酸鹽，經(jīng)堿化用醚提取得成品，收率95％。
2、以2-胺乙基四氫呋喃為原料制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
方案1反應(yīng)式 此工藝方法的特點(diǎn)是在第一步反應(yīng)過程中2-胺乙基四氫呋喃加氣體溴化氫反應(yīng)生成3，6-二溴己胺。
在第二步反應(yīng)過程中將3，6-二溴己胺于環(huán)境溫度下循環(huán)送入甲胺以生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
于上述反應(yīng)液中加入一種屬于苯、氯仿、二氯化碳、石油醚的溶液進(jìn)行萃取分離產(chǎn)物，然后回收溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物。
在一只配有攪拌、溫度計(jì)、浸沒式氣體導(dǎo)管的三口燒瓶中，用100g醋酸稀釋1mol2-胺乙基四氫呋喃，在5--10℃通入3.3mol氣態(tài)溴化氫，加完溴化氫后，慢慢加熱至100℃(4-5小時(shí))，然后慢慢冷卻、結(jié)晶、過濾，用乙酸乙酯洗滌，得3，6-二溴己胺，收率90％。
在2000ml的高壓釜中加入1mol 3，6-二溴己胺，400ml，10％甲胺-苯溶液，蓋上釜蓋，于25--30℃攪拌24小時(shí)，向容器內(nèi)加入濃度為30％的400ml氫氧化鈉溶液，分出苯層，再用苯萃取兩次反應(yīng)液，回收苯，減壓蒸餾得成品，收率80％。
方案2此方法的變化實(shí)施方案為2-胺乙基四氫呋喃加氯化亞砜反應(yīng)生成3，6-二溴己胺，然后再加入甲胺，胺化得2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式如下
3、以N-甲基-2-羥乙基吡咯烷為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
方案1N-甲基-2-羥乙基吡咯烷與氯化亞砜反應(yīng)生成N-甲基-2-氯乙基吡咯烷，N-甲基-2-氯乙基吡咯烷在甲醇溶劑中與液氨反應(yīng)生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
反應(yīng)式如下 具體實(shí)施方法如下在500ml三口燒瓶中加入1molN-甲基-2-羥乙基吡咯烷，加入1.5mol氯化亞砜，加入0.1mol吡啶，慢慢生溫至110℃(兩小時(shí))，再在110℃反應(yīng)2小時(shí)，減壓分離得N-甲基-2-氯乙基吡咯烷成品，收率90％。
在1000ml的高壓釜中加入0.5molN-甲基-2-氯乙基吡咯烷，400ml飽和的氨甲醇溶液，蓋上釜蓋，于20--30℃攪拌4小時(shí)，回收氨甲醇，減壓蒸餾得成品2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷，收率90％。
方案2此方法的變化實(shí)驗(yàn)方法為
N-甲基-2-氯乙基吡咯烷和鄰苯二甲酰亞胺在乙醇或甲醇中回流16小時(shí)得到N-甲基-鄰苯二甲酰亞胺基乙基吡咯烷鹽酸鹽，而后再在20％的鹽酸中回流6小時(shí)得到90％的2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
反應(yīng)原理圖如下 4、以N-甲基-3-氰基哌啶為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
以N-甲基-3-氰基哌啶為原料經(jīng)加氫反應(yīng)生成N-甲基-3-氨甲基哌啶，N-甲基-3-氨甲基哌啶再在三乙胺中回流3小時(shí)得2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
反應(yīng)式 加氫催化劑包括鎳、鈷、鈀、銠、氧化鉑等。溶劑包括氨的甲醇、乙醇溶液。
實(shí)例
在高壓釜中加入0.5molN-甲基-3-氰基哌啶500ml飽和氨乙醇溶液，加入10g拉尼鎳，于5--10MPa 80℃攪拌至壓力不再下降為止，過濾，濾液回收甲醇，減壓蒸餾得N-甲基-3-氨甲基哌啶，收率90。
在500ml三口燒瓶中加入0.5molN-甲基-3-氨甲基哌啶，再加入甲醇200mol、三乙胺0.1mol，攪拌回流3小時(shí)，回收溶劑，減壓蒸餾得2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷58g，收率90.5％。
注如以乙醇為溶劑，收率可提高至95％。
5、以N-甲基吡咯丙烯酰胺為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
N-甲基吡咯丙烯酰胺進(jìn)行霍夫曼重排生成N-甲基-2-氨乙烯基吡咯，N-甲基-2-氨乙烯基吡咯經(jīng)加氫還原生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
反應(yīng)式如下 具體實(shí)施方法如下N-甲基吡咯丙烯酰胺進(jìn)行霍夫曼重排生成N-甲基-2-氨乙烯基吡咯，N-甲基-2-氨乙烯基吡咯經(jīng)加氫還原生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。
本方法重排所用重排試劑包括次氯酸鈉、次溴酸鈉及所有適用于霍夫曼重排的試劑，加氫還原所涉及的催化劑有銠、釕、鈀、鎳等催化劑，溶劑為低碳醇類。
例在2000ml的燒瓶中加入1.87mol氫氧化鈉溶于800ml水中，冷卻至10℃以下，加入0.6mol溴，再一次加入0.5molN-甲基吡咯丙烯酰胺，迅速攪拌，反應(yīng)物變清，溫度可升至80℃，放冷，用食鹽飽和，用石油醚提取，回收石油醚，冷卻結(jié)晶得N-甲基-2-氨乙烯基吡咯，收率85％。
在1000ml的高壓釜中加入300ml甲醇0.5mol，N-甲基-2-氨乙烯基吡咯10g，5％釕/三氧化二鋁催化劑在60--100℃、6--12MPa氫壓下反應(yīng)至壓力不再下降，過濾，回收催化劑，回收甲醇，減壓蒸餾得產(chǎn)品2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷，收率80％。
由以上可得出本發(fā)明不僅局限于前面簡述的合成方法，與此相反，本發(fā)明包含著本行業(yè)技術(shù)人員所引伸出的各種類似于上述方法各種變更方法，所有變更方法均屬本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
一、一種雜環(huán)化合物2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷，可作為抗精神病、戒毒、抗病毒等藥物制備的中間體，其特征在于結(jié)構(gòu)式
二、一種雜環(huán)化合物2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷的制備方法，其特征在于，它包括以下五種合成方法，其步驟為1、以N-甲基-2-氰亞甲基吡咯烷為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式 此方法所用催化劑包括拉尼鎳、鈷、鈀、銠，所用溶劑包括氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氯化氫溶液、氯化氫乙醇溶液、醋酸等。2、以2-胺乙基四氫呋喃為原料制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式 此工藝方法的特點(diǎn)是在第一步反應(yīng)過程中2-胺乙基四氫呋喃加氣體溴化氫反應(yīng)生成3，6-二溴己胺。在第二步反應(yīng)過程中將3，6-二溴己胺于環(huán)境溫度下循環(huán)送入甲胺以生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。于上述反應(yīng)液中加入一種屬于苯、氯仿、二氯化碳、石油醚的溶液進(jìn)行萃取分離產(chǎn)物，然后回收溶劑，減壓蒸餾得產(chǎn)物。3、以N-甲基-2-羥乙基吡咯烷為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。N-甲基-2-羥乙基吡咯烷與氯化亞砜反應(yīng)生成N-甲基-2-氯乙基吡咯烷，N-甲基-2-氯乙基吡咯烷在甲醇溶劑中與液氨反應(yīng)生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式如下 4、以N-甲基-3-氰基哌啶為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。以N-甲基-3-氰基哌啶為原料經(jīng)加氫反應(yīng)生成N-甲基-3-氨甲基哌啶，N-甲基-3-氨甲基哌啶再在三乙胺中回流3小時(shí)得2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式 加氫催化劑包括鎳、鈷、鈀、銠、氧化鉑等。溶劑包括氨的甲醇、乙醇溶液。5、以N-甲基吡咯丙烯酰胺為原料進(jìn)行制備2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。N-甲基吡咯丙烯酰胺進(jìn)行霍夫曼重排生成N-甲基-2-氨乙烯基吡咯，N-甲基-2-氨乙烯基吡咯經(jīng)加氫還原生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。反應(yīng)式如下 具體實(shí)施方法如下N-甲基吡咯丙烯酰胺進(jìn)行霍夫曼重排生成N-甲基-2-氨乙烯基吡咯，N-甲基-2-氨乙烯基吡咯經(jīng)加氫還原生成2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷。本方法重排所用重排試劑包括次氯酸鈉、次溴酸鈉及所有適用于霍夫曼重排的試劑，加氫還原所涉及的催化劑有銠、釕、鈀、鎳等催化劑，溶劑為低碳醇類。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－(2－氨乙基)甲基吡咯烷及其制備方法，結(jié)構(gòu)式為右式，制備方法包括采用N－甲基－2－氰亞甲基吡咯烷或2－胺乙基四氫呋喃或N－甲基－2－羥乙基吡咯烷或N－甲基－3－氰基哌啶或N－甲基吡咯丙烯酰胺為其始原料制備2－(2－氨乙基)甲基吡咯烷的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、制備工藝清潔、合成方法簡潔，可作為抗精神病、戒毒、抗病毒等藥物制備的中間體，有較為廣闊的發(fā)展前景和出口創(chuàng)匯潛力。
文檔編號(hào)C07D207/09GK1621403SQ20031010648
公開日2005年6月1日 申請日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者邱國祥 申請人:如皋市恒祥化工有限責(zé)任公司