專利名稱：N-苯基-n’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，特別涉及一種二氧化硒催化羰基化的方法，用于合成N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物。
背景技術(shù)：
氨基嘧啶及其同系物是制取重要消炎藥磺胺嘧啶(SD)、甲基磺胺嘧啶(SM1)和二甲基磺胺嘧啶(SM2)的重要中間體，而含有肽鍵(-CONH-)的脲類衍生物則具有一定的生物生理活性。在早期的研究中人們就發(fā)現(xiàn)將二者結(jié)合后的N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物是一類可用于哺乳動物的高效抗菌劑(文獻GB1316333；Cesk.Farm.26，1977，154)。但目前常規(guī)合成N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的方法主要采用光氣法或類光氣法。其不足之處在于光氣有劇毒，反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量腐蝕性大的含氯副產(chǎn)品，不但嚴重腐蝕設(shè)備也易污染環(huán)境。同時常規(guī)合成N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的方法主要采用三步走的方法，即先將硝基苯還原成苯胺，然后將苯胺類衍生物與光氣或光氣取代物反應(yīng)制備異氰酸苯酯，再將所制備的異氰酸苯酯與氨基嘧啶類化合物反應(yīng)得N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物；或由氨基嘧啶類化合物先與光氣或光氣取代物反應(yīng)而制備異氰酸嘧啶酯，所制備的異氰酸嘧啶酯再與苯胺類衍生物反應(yīng)得N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物(文獻GB1316333；Cesk.Farm.26，1977，154)；很明顯此類過程操作繁瑣，總收率亦不太高。文獻(Tetrahedron Lett，1999，40(26)，4845～4846；CN01103688.5；CN01134394.X；CN02109056.5)報道了非對稱取代脲的制備方法，另外還有相對較少量的文獻報道了主要用于芳胺羰基化合成對稱二芳基脲的二氧化硒催化羰基化反應(yīng)(J.Catal.1999，184，526～534；US 6,127,575)，但亦沒有使用二氧化硒做催化劑制備此類N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、低成本的二氧化硒催化羰基化合成N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下以在CO存在的情況下，取代的氨基嘧啶類衍生物和取代的硝基苯類化合物為原料，以二氧化硒為催化劑，三乙胺等有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密封的高壓釜內(nèi)一步進行反應(yīng)；反應(yīng)式如下 其中硝基苯上的取代基R1可為一種或多種給電子和/或吸電子基團或為氫原子；氨基嘧啶類衍生物上的取代基R2可為一種或多種惰性基團或為氫原子；二氧化硒的摩爾用量為反應(yīng)底物(即反應(yīng)物取代的氨基嘧啶類衍生物和取代的硝基苯類化合物)的0.1～20％，最佳為1.0～10％；有機堿可為有機叔胺如三乙胺、1，8-二氮雙環(huán)5，4，0-十一-碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雙環(huán)4，3，0-5-壬烯(DBN)、1，4-二氮雙環(huán)2，2，2辛烷(DABCO)、N-甲基吡咯烷(NMP)或者為叔丁胺等，其摩爾用量為反應(yīng)底物的10～200％，最佳為100～200％；反應(yīng)底物與有機溶劑的摩爾比為1∶1至1∶50；最佳為1∶20至1∶40；反應(yīng)時間為2～20小時，最佳為2～10小時；反應(yīng)溫度為50～200℃，最佳為100～200℃；CO反應(yīng)壓力為表壓1～10.0Mpa，最佳為2.0～4.0Mpa。
其中所述反應(yīng)物硝基苯上的取代基R1可為給電子取代基甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基，苯基等，吸電子取代基是鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、甲酰基、乙?；?；氨基嘧啶上的取代基R2可為烷基、烷氧基、烷硫基、二烷氨基、鹵素等惰性集團；其中所述CO也可為含CO的工業(yè)尾氣；有機溶劑可為極性或非極性溶劑，極性溶劑為甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或氯仿等，非極性溶劑為正己烷或苯等。
上述合成方法中的反應(yīng)物一氧化碳可使用含空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的工業(yè)一氧化碳尾氣，其中空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的含量之和不大于總體積的10％。
上述的合成方法的產(chǎn)物可通過重結(jié)晶或柱層析分離方法加以純化，反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時，用于重結(jié)晶的溶劑可選用無水乙醇、三氯甲烷、二甲基亞砜和N，N-二甲基甲酰胺等；柱層析時可用硅膠填充柱，以石油醚和乙酸乙酯或甲苯和乙酸乙酯為淋洗液。
本發(fā)明有如下優(yōu)點1.成本低，催化劑價廉，設(shè)備投資少，容易操作。
2.反應(yīng)條件溫和，不使用有毒的光氣，三廢少，易于清潔生產(chǎn)。
3.催化劑可回收再用。
具體實施例方式
下面通過實施例詳述本發(fā)明；但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
實施例1 N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲在100ml的不銹鋼高壓釜中加入硝基苯(10mmol)、二氧化硒(0.5mmol)、2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置換三次后將CO壓力升至3.0MPa，將其放入150℃的油浴鍋內(nèi)攪拌反應(yīng)4小時，冷至室溫，反應(yīng)產(chǎn)物過濾，過濾所得晶體經(jīng)柱層析后純化，洗脫液為石油醚乙酸乙酯(10∶3)，濃縮洗脫液得產(chǎn)品N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲，熔點233～235℃，收率為79.8％。
實施例2 N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲類衍生物的合成將本實施例以表格形式總結(jié)如下(其反應(yīng)條件及步驟同實施例1)
表1取代硝基苯與2-氨基嘧啶的羰基化反應(yīng)合成N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲類衍生物產(chǎn)物序號 R1R2產(chǎn)率(％)熔點(℃)1H H233～23579.822-MeH225 71.333-MeH194～19577.244-MeH211～21374.952-ClH238～23953.463-ClH226～22788.774-ClH241～24327.182-iPr H193～19435.093-iPr H202～20388.110 4-iPr H268～26968.611 3-COCH3H229～23177.312 4-COCH3H252～25563.713 -CF3H234 89.814 4-OEt H209～21173.215 4-CNH288 61.316 4-CHO H265～26763.217 4-OPh H217～21869.918 3-Cl，2-Me H264～26583.319 3-Cl，4-Me H252～25587.5實施例3 N-苯基-N’-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)脲類衍生物的合成，其反應(yīng)條件及步驟同實施例1，所得結(jié)果列于表2
表2取代硝基苯與2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的羰基化反應(yīng)合成N-苯基-N’-(4，6-二甲氧基嘧啶基)脲類衍生物產(chǎn)物序號 R1R2產(chǎn)率(％)熔點(℃)20 H OMe 214～216 77.121 2-Me OMe 205～207 69.922 3-Me OMe 223～224 71.023 4-Me OMe 248～249 70.524 2-Cl OMe 195～197 43.925 3-Cl OMe 227～230 86.626 4-Cl OMe 246～247 23.927 2-iPr OMe 164～166 36.628 3-iPr OMe 166～167 83.929 4-iPr OMe 216～217 66.330 3-COCH3OMe 216～218 74.931 4-COCH3OMe 245～247 61.832 3-CF3OMe 24189.833 4-OEt OMe 199～202 69.934 4-CN OMe 259～262 56.435 4-CHO OMe 249～251 59.136 4-OPh OMe 180～183 67.837 3-Cl，2-MeOMe 23679.738 3-Cl，4-MeOMe 244～246 86.0實施例4 不同反應(yīng)條件下N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲的合成，以N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲的合成為例，在不同的反應(yīng)比例、反應(yīng)時間、壓力、溫度等反應(yīng)條件下(其反應(yīng)步驟同實施例1)的實施結(jié)果列于表3。但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
表3反應(yīng)溫度、催化劑用量、堿的性質(zhì)及用量、CO壓力和反應(yīng)時間等條件對反應(yīng)的影響溫度 催化劑量 堿CO壓力 反應(yīng)時間 產(chǎn)率序號(℃) (mmol)(mmol) (MPa) (h) (％)391000.5 TEA(20) 3.0423.4401100.5 TEA(20) 3.0444.7411200.5 TEA(20) 3.0464.3421300.5 TEA(20) 3.0476.1431400.5 TEA(20) 3.0479.2441500.5 TEA(20) 3.0479.8451600.5 TEA(20) 3.0479.9461700.5 TEA(20) 3.0474.6471500.01 TEA(20) 3.0430.1481500.05 TEA(20) 3.0452.4491500.1 TEA(20) 3.0477.8501501.0 TEA(20) 3.0480.8511500.5 TEA(/) 3.04/521500.5 TEA(10) 3.0450.6531500.5 TEA(30) 3.0479.4541500.5 TEA(40) 3.0481.8551500.5 TPP(20) 3.0450.7561500.5 NMP(20) 3.0480.4571500.5 DABCO(20)3.0481.1581500.5 DBN(20) 3.0484.2591500.5 DBU(20) 3.0485.9601500.5 TEA(20) 1.0436.7611500.5 TEA(20) 2.0467.0621500.5 TEA(20) 4.0480.3631500.5 TEA(20) 5.0481.3641500.5 TEA(20) 3.0139.8651500.5 TEA(20) 3.0269.1661500.5 TEA(20) 3.0679.9671500.5 TEA(20) 3.0880.1681500.5 TEA(20) 3.010 79.8反應(yīng)條件硝基苯，10mmol；2-氨基嘧啶，10mmol；二氧化硒，0.01～1.0mmol；有機堿，0～40mmol；CO，1.0～5.0MPa；甲苯，10 ml；溫度，100～170℃；反應(yīng)時間，1.0～10.0h.
TEA三乙胺(Triethylamine)TPP三苯基膦(Triphenylphosphine)NMPN-甲基吡咯烷(N-Methylpyrrolidine)DABCO1，4-二氮雙環(huán)2，2，2辛烷(1，4-Diazabicyclo[2，2，2]octane)DBN1，5-二氮雙環(huán)4，3，0-5-壬烯(1，5-Diazabicyclo[4，3，0]non-5-ene)DBU1，8-二氮雙環(huán)5，4，0-十一碳-7-烯(1，8-Diazabicyclo[5，4，0]undec-7-ene)實施例5 催化劑的循環(huán)回收試驗以N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲的合成為例將催化劑的循環(huán)回收的實施結(jié)果列于表4，在100ml的不銹鋼高壓釜中加入硝基苯(10mmol)、二氧化硒(0.5mmol)、2-氨基嘧啶(10mmol)、三乙胺(20mmol)和甲苯10ml，用CO置換三次后將CO壓力升至3.0MPa，將其放入150℃的油浴鍋內(nèi)攪拌反應(yīng)4小時，冷至室溫，在氮氣的保護下將反應(yīng)產(chǎn)物過濾，在過濾母液中再加入硝基苯(10mmol)和2-氨基嘧啶(10mmol)，繼續(xù)重復(fù)上述反應(yīng)，并依次循環(huán)數(shù)次。而過濾所得晶體經(jīng)柱層析后純化，洗脫液為石油醚乙酸乙酯(10∶3)，濃縮洗脫液得產(chǎn)品N-苯基-N’-(2-嘧啶基)脲。
表4催化劑的循環(huán)回收SeO2aSeO2b循環(huán)序號產(chǎn)率 選擇性 產(chǎn)率 選擇性次數(shù)(％) (％) (％) (％)690 79.8 98.4 50.7 98.3701 80.1 98.1 51.9 98.2712 80.3 98.2 52.2 98.2723 82.3 98.1 55.1 98.1734 83.6 98.1 55.9 98.2745 83.7 98.1 56.8 98.1756 83.8 98.2 56.7 98.權(quán)利要求
1.一種N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于以在CO存在的情況下取代的硝基苯和取代的氨基嘧啶類衍生物為原料，以二氧化硒為催化劑，有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密閉的高壓釜內(nèi)進行反應(yīng)；反應(yīng)式如下 其中硝基苯上的取代基R1為一種或多種給電子和/或吸電子基團或者為氫原子；氨基嘧啶類衍生物上的取代基R2為一種或多種惰性基團或者為氫原子；二氧化硒的摩爾用量為底物的0.1～20％；有機堿的摩爾用量為底物的10～200％；反應(yīng)底物與有機溶劑的摩爾比為1∶1至1∶50；反應(yīng)時間為2～20小時；反應(yīng)溫度為50～200℃；一氧化碳反應(yīng)壓力為表壓1.0～10.0Mpa。
2.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)物硝基苯上的取代基R1可為給電子取代基是甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基等，吸電子取代基是鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、甲?；⒁阴；?。
3.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)物氨基嘧啶類衍生物中R2為烷基、烷氧基、烷硫基、二烷氨基或鹵素。
4.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述反應(yīng)物一氧化碳可使用含空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的工業(yè)一氧化碳尾氣，其中空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的含量之和不大于總體積的10％。
5.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述有機溶劑為一種或多種極性或非極性惰性溶劑，其極性溶劑為甲苯、四氫呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或氯仿等，非極性溶劑為己烷或苯。
6.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述有機堿為三乙胺、1，8-二氮雙環(huán)(5，4，0)-十一-碳-7-烯、1，5-二氮雙環(huán)(4，3，0)-5-壬烯、1，4-二氮雙環(huán)(2，2，2)辛烷、N-甲基吡咯烷或叔丁胺。
7.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于所述產(chǎn)物可通過重結(jié)晶或柱層析分離方法加以純化，反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時，用于重結(jié)晶的溶劑可選用無水乙醇、三氯甲烷、二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺；柱層析時可用硅膠填充柱，以石油醚和乙酸乙酯或甲苯和乙酸乙酯為淋洗液。
8.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于反應(yīng)溫度為100～200℃；
9.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于一氧化碳反應(yīng)壓力為表壓2～4Mpa
10.如權(quán)利要求1所述N-苯基-N’-嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于催化劑可回收再用。
全文摘要
一種N－苯基－N’－嘧啶基取代脲類衍生物的合成方法，以在CO存在的情況下取代的氨基嘧啶類衍生物和取代的硝基苯類化合物為原料，以二氧化硒為催化劑，三乙胺等有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密閉的高壓釜內(nèi)進行反應(yīng)。硝基苯上的取代基R
文檔編號C07D239/42GK1508130SQ02157829
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者陳金鑄, 凌岡, 陸世維 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所