專利名稱：制備3,4－二羥基芐腈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3，4-二羥基芐腈的方法。更特別地，本發(fā)明涉及一種由3，4-亞甲基二氧基芐腈制備3，4-二羥基芐腈的方法。
目標(biāo)產(chǎn)物3，4-二羥基芐腈在藥物和農(nóng)用化學(xué)品合成中用作起始原料，特別地，該化合物在作為抗癌藥物的喹唑啉類化合物的合成中用作起始原料。
上述目的可經(jīng)由本發(fā)明的制備3，4-二羥基芐腈的方法實(shí)現(xiàn)，該方法包括以下步驟用至少一種選自磺酰氯和分子氯與氯化促進(jìn)劑的混合物的組分氯化3，4-亞甲基二氧基芐腈，以制備2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，其中所述氯化促進(jìn)劑包括至少一種選自三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、亞硫酰氯和亞硝酰氯的化合物；和通過使2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈與水接觸而水解2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，以制備3，4-二羥基芐腈。
本發(fā)明方法中的氯化反應(yīng)優(yōu)選在包含至少一種耐氯化的溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
并且，本發(fā)明方法中的氯化反應(yīng)所用反應(yīng)介質(zhì)的用量優(yōu)選為1～50ml/克3，4-亞甲基二氧基芐腈。
此外，本發(fā)明方法中的氯化反應(yīng)優(yōu)選在5～150℃下進(jìn)行。
進(jìn)一步地，本發(fā)明方法中的氯化反應(yīng)使用分子氯-氯化促進(jìn)劑混合物時(shí)，優(yōu)選將分子態(tài)氯氣引入3，4-亞甲基二氧基芐腈與氯化促進(jìn)劑的混合物中來制備氯化反應(yīng)混合物。
更進(jìn)一步地，本發(fā)明方法中氯化反應(yīng)混合物中的分子氯的優(yōu)選用量為1～50摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
再進(jìn)一步地，本發(fā)明方法中氯化反應(yīng)混合物中的氯化促進(jìn)劑的優(yōu)選用量為0.05～5摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
另外，本發(fā)明方法中氯化反應(yīng)優(yōu)選使用磺酰氯進(jìn)行，其用量為1～50摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
而且，本發(fā)明方法中使用磺酰氯的氯化反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體氣氛下在0～1000kPa的表壓和5～100℃下進(jìn)行。
再者，本發(fā)明方法中的水解反應(yīng)優(yōu)選在5～100℃下進(jìn)行。
最后，本發(fā)明方法的水解反應(yīng)中水的優(yōu)選用量為1～50克/克3，4-亞甲基二氧基芐腈。
本發(fā)明方法任選包括自水解反應(yīng)混合物中收集產(chǎn)物3，4-二羥基芐腈的步驟，該步驟通過選自沉淀、重結(jié)晶、蒸餾和柱層析中的至少一種方法來實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明制備3，4-二羥基芐腈的方法的第一步中，將起始化合物，即式(1)所示的3，4-亞甲基二氧基芐腈 用至少一種選自(A)磺酰氯和(B)(a)分子氯與(b)氯化促進(jìn)劑的混合物的組分氯化，得到式(2)所示的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，所述氯化促進(jìn)劑包含至少一種選自三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、亞硫酰氯和亞硝酰氯的化合物 在接下來的步驟中，將由氯化步驟排出且包含所得2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈的反應(yīng)混合物與水接觸以使該化合物水解成式(3)所示的3，4-二羥基芐腈 式(2)所示的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈為本發(fā)明首次制得的一種全新化合物。
在本發(fā)明方法的實(shí)施方案(1)中，3，4-亞甲基二氧基芐腈的氯化是通過使用分子氯與氯化促進(jìn)劑的混合物作為氯化劑進(jìn)行的。
該氯化促進(jìn)劑包含至少一種選自三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、亞硫酰氯(SOCl2)和亞硝酰氯(NOCl)的化合物，優(yōu)選三氯化磷和五氯化磷。上述化合物可單獨(dú)或以其兩種或多種的混合物用作氯化促進(jìn)劑。
在實(shí)施方案(1)中，優(yōu)選分子氯的用量為每摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈使用1～50摩爾，更優(yōu)選1～10摩爾；優(yōu)選氯化促進(jìn)劑的用量為每摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈使用0.05～5摩爾，更優(yōu)選0.1～2摩爾。
在實(shí)施方案(1)中，氯化反應(yīng)優(yōu)選在液體反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行?？捎糜谝后w反應(yīng)介質(zhì)的化合物種類沒有限制，只要該化合物不阻礙3，4-亞甲基二氧基芐腈的氯化反應(yīng)并且能耐分子氯和氯化促進(jìn)劑的混合物的氯化即可。
該液體反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選包含至少一種選自芳烴如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、叔丁基苯；鹵代芳烴如氯苯；脂族烴如正己烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷；鹵代脂族烴如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃和二噁烷；羧酸酯如乙酸乙酯和丁酸乙酯的組分作為其主要成分。優(yōu)選芳烴、鹵代芳烴和羧酸酯，更優(yōu)選芳烴和羧酸酯作為液體反應(yīng)介質(zhì)。用于液體反應(yīng)介質(zhì)的這些化合物可單獨(dú)使用或以兩種或多種的混合物形式使用。
反應(yīng)介質(zhì)的用量根據(jù)反應(yīng)混合物的均勻度和對(duì)反應(yīng)混合物攪拌的難易程度而定，優(yōu)選的用量為每克反應(yīng)混合物中的3，4-亞甲基二氧基芐腈使用1～50ml，更優(yōu)選2～20ml。
在本發(fā)明方法實(shí)施方案(1)的氯化反應(yīng)步驟中，3，4-亞甲基二氧基芐腈與氯化促進(jìn)劑和優(yōu)選一種液體反應(yīng)介質(zhì)混合，然后向這一含有3，4-亞甲基二氧基芐腈的混合物中導(dǎo)入可經(jīng)惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤庀♂尩穆葰?以分子氯的形式)，同時(shí)攪拌所得反應(yīng)混合物。在這一步驟中，反應(yīng)溫度優(yōu)選調(diào)至5～150℃，更優(yōu)選25～100℃。對(duì)反應(yīng)壓力或氯氣的加料(導(dǎo)入)速率沒有限制。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案(2)中，3，4-亞甲基二氧基芐腈的氯化使用氯化劑磺酰氯(SOCl2)進(jìn)行。
并且，在實(shí)施方案(2)中，磺酰氯的用量優(yōu)選為每摩爾起始化合物3，4-亞甲基二氧基芐腈使用1～50摩爾，更優(yōu)選1～10摩爾。
進(jìn)一步地，在實(shí)施方案(2)中，氯化反應(yīng)優(yōu)選在液體反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。對(duì)于制備液體反應(yīng)介質(zhì)的化合物類型沒有限定，只要這些化合物不阻止3，4-亞甲基二氧基芐腈的氯化反應(yīng)并且能耐磺酰氯的氯化即可。液體反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選包含至少一種選自用于實(shí)施方案(1)中的相同化合物作為主要成分。
液體反應(yīng)介質(zhì)的用量基于所得反應(yīng)混合物的均勻度和攪拌的難易程度而變化。其用量優(yōu)選為每克3，4-亞甲基二氧基芐腈使用1～50ml，更優(yōu)選2～20ml。
此外，在實(shí)施方案(2)中，氯化步驟通過將3，4-亞甲基二氧基芐腈與磺酰氯和液體反應(yīng)介質(zhì)混合而進(jìn)行，同時(shí)攪拌所得反應(yīng)混合物。此時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選5～150℃，更優(yōu)選25～100℃。反應(yīng)壓力可為環(huán)境大氣壓。
為提高氯化反應(yīng)速率，磺酰氯的氯化優(yōu)選在惰性氣體氣氛中在0～1000kPa，更優(yōu)選1～100kPa的表壓和5～100℃，更優(yōu)選25～70℃的溫度下進(jìn)行。惰性氣體優(yōu)選包含至少一種選自氮?dú)饣驓鍤獾慕M分。
氯化步驟的主要產(chǎn)物為2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，這一產(chǎn)物包含于所得反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物通常直接用于水解步驟。任選地，也可對(duì)自氯化反應(yīng)步驟中排出的反應(yīng)混合物進(jìn)行2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈的濃縮，再對(duì)濃縮后的反應(yīng)混合物進(jìn)行水解步驟?；蛘呖蓮姆磻?yīng)混合物中分離出2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，分離的方法有沉淀、重結(jié)晶、蒸餾、柱層析等，將分離后的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈用于水解步驟。
在水解步驟中，由氯化步驟制得的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈水解后得到3，4-二羥基芐腈。水解步驟可在常規(guī)的水解條件下進(jìn)行。當(dāng)包含2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈的反應(yīng)混合物自氯化反應(yīng)步驟中排出并被直接或是在濃縮后加入水解反應(yīng)步驟時(shí)，只需將水(可為冷水或冰水)加入反應(yīng)混合物或濃縮的反應(yīng)混合物中。在這種情況下，反應(yīng)體系優(yōu)選呈酸性條件。在分離2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈時(shí)，水和酸與分離后的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈混合。特別地，在這種情況下，水解反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行。
水解反應(yīng)體系中加入的水的量可根據(jù)反應(yīng)體系的均勻度和攪拌的難易程度而改變，其用量優(yōu)選為每克起始化合物，即3，4-亞甲基二氧基芐腈使用1～50克，更優(yōu)選2～20克。
本發(fā)明方法的水解反應(yīng)步驟可按如下進(jìn)行，在酸性條件及惰性氣體氣氛下、在攪拌反應(yīng)體系的同時(shí)將水與自氯化反應(yīng)步驟排出的反應(yīng)混合物或濃縮的反應(yīng)混合物混合，或是將水與分離的2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈混合。水解反應(yīng)優(yōu)選在5～100℃，更優(yōu)選25～70℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行15～90分鐘。對(duì)反應(yīng)壓力沒有限制。惰性氣體優(yōu)選包含氮?dú)饣驓鍤狻?br> 在水解反應(yīng)完成后，用常規(guī)的分離和純化方法如沉淀、重結(jié)晶、蒸餾和柱層析將產(chǎn)物3，4-二羥基芐腈自反應(yīng)混合物中分離并純化。
參考例(2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈的制備)在氮?dú)鈿夥障孪蜓b有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和導(dǎo)氣管的內(nèi)部容量為50ml的燒瓶中加入5.00g(34.0毫摩爾)3，4-亞甲基二氧基芐腈和25ml苯。然后，在燒瓶中攪拌所得混合物的同時(shí)通過滴液漏斗向混合物中加入0.47g(3.4毫摩爾)三氯化磷。將所得混合物加熱至50℃，然后在這一溫度下經(jīng)由導(dǎo)氣管連續(xù)向混合物中導(dǎo)入氯氣達(dá)3小時(shí)。
氯化反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)混合物于50℃下減壓濃縮除去苯。得到目標(biāo)化合物2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈的橙色晶體，其產(chǎn)量為5.90g，分離收率為96摩爾％。
CI-MS(質(zhì)譜分析)結(jié)果和1H-NMR(核磁共振分析)結(jié)果如下CI-MS(m/e)182(MH+)1H-NMR(C6D6，δ(ppm))6.07(1H，d，J＝8.06Hz)，6.29(1H，d，J＝1.71Hz)，6.45(1H，dd，J＝1.71，8.06Hz)，6.99(1H，s)2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈為全新化合物。
實(shí)施例1在氮?dú)鈿夥障孪蜓b有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗和導(dǎo)氣管的內(nèi)部容量為200ml的燒瓶中加入10.00g(67.97毫摩爾)3，4-亞甲基二氧基芐腈和50ml甲苯。然后，在燒瓶中攪拌所得混合物的同時(shí)通過滴液漏斗向混合物中加入0.96g(6.99毫摩爾)三氯化磷。將所得混合物加熱至50℃，然后在這一溫度下經(jīng)導(dǎo)氣管連續(xù)向混合物中導(dǎo)入氯氣達(dá)3.5小時(shí)。
氯化反應(yīng)結(jié)束后，將所得反應(yīng)混合物冷至室溫后減壓濃縮除去甲苯。
然后將濃縮的反應(yīng)混合物與50ml水混合，將所得反應(yīng)體系加熱至50℃并在這一溫度下攪拌30分鐘。水解反應(yīng)完成后將反應(yīng)體系冷至50℃并在這一溫度下再攪拌一小時(shí)。過濾收集沉淀出的所得晶體，水洗，于50℃下減壓干燥。得到3，4-二羥基芐腈的白色晶體，產(chǎn)量為8.41g(分離收率為92％)。
實(shí)施例2～5在實(shí)施例2～5中的每一情況下，除了用作反應(yīng)介質(zhì)的甲苯被表1所示化合物代替，且氯化反應(yīng)的時(shí)間按表1所示改變外，3，4-二羥基芐腈的制備方法都與實(shí)施例1相同。
3，4-亞甲基二氧基芐腈(MDBN)的轉(zhuǎn)化率和生成3，4-二羥基芐腈(DHBN)的選擇性由所得產(chǎn)物的高效液相色譜分析(絕對(duì)校準(zhǔn)曲線方法)結(jié)果確定。結(jié)果見表1。
表1
MDBN…3，4-亞甲基二氧基芐腈DHBN…3，4-二羥基芐腈實(shí)施例6在氮?dú)鈿夥障孪蜓b有攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的內(nèi)部容量為25ml的玻璃燒瓶中加入1.00g(6.8毫摩爾)3，4-亞甲基二氧基芐腈和5ml甲苯，在攪拌下將混合物加熱至50℃，然后將3.67g(27.2毫摩爾)磺酰氯逐漸混入加熱的混合物中。所得反應(yīng)混合物在50℃下攪拌8小時(shí)以氯化3，4-亞甲基二氧基芐腈。
氯化反應(yīng)結(jié)束后，將含有氯化產(chǎn)物的反應(yīng)混合物與15g冰水混合，并將其加熱至50℃，使氯化產(chǎn)物的水解反應(yīng)在這一溫度下進(jìn)行一小時(shí)。
水解反應(yīng)結(jié)束后，使所得反應(yīng)混合物與250ml乙腈混合得一均相溶液。用高效液相色譜(絕對(duì)校準(zhǔn)曲線方法)分析該溶液，結(jié)果表明3，4-亞甲基二氧基芐腈的轉(zhuǎn)化率為78摩爾％，生成3，4-二羥基芐腈的選擇性為90摩爾％。
實(shí)施例7向裝有攪拌器的內(nèi)部容量為100ml的玻璃高壓釜中加入1.00g(6.8毫摩爾)3，4-亞甲基二氧基芐腈、3.67g(27.2毫摩爾)磺酰氯和5ml甲苯。高壓釜內(nèi)充入氮?dú)庵帘韷哼_(dá)150kPa，加入的混合物在50℃下加熱攪拌3小時(shí)以氯化3，4-亞甲基二氧基芐腈。
氯化反應(yīng)結(jié)束后，將含有氯化產(chǎn)物的反應(yīng)混合物與15g冰水混合，并將其加熱至50℃，使氯化產(chǎn)物的水解反應(yīng)在這一溫度下進(jìn)行一小時(shí)。
水解反應(yīng)結(jié)束后，使所得反應(yīng)混合物與250ml乙腈混合得一均相溶液。用高效液相色譜(絕對(duì)校準(zhǔn)曲線方法)分析該溶液，結(jié)果表明3，4-亞甲基二氧基芐腈的轉(zhuǎn)化率為73摩爾％，生成3，4-二羥基芐腈的選擇性為92摩爾％。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的方法可以高收率由3，4-亞甲基二氧基芐腈制備3，4-二羥基芐腈并可在工業(yè)實(shí)踐中應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種制備3，4-二羥基芐腈的方法，該方法包括以下步驟用至少一種選自磺酰氯和分子氯與氯化促進(jìn)劑的混合物的組分氯化3，4-亞甲基二氧基芐腈以制備2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，其中所述氯化促進(jìn)劑包括至少一種選自三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、亞硫酰氯和亞硝酰氯的化合物；和通過使2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈與水接觸而水解2-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲腈，以制備3，4-二羥基芐腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氯化反應(yīng)是在包含至少一種耐氯化的溶劑的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中氯化反應(yīng)所用反應(yīng)介質(zhì)的用量為1～50ml/克3，4-亞甲基二氧基芐腈。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氯化反應(yīng)是在5～150℃下進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在使用分子氯和氯化促進(jìn)劑的混合物的氯化反應(yīng)中，將分子態(tài)氯氣導(dǎo)入3，4-亞甲基二氧基芐腈和氯化促進(jìn)劑的混合物中制得氯化反應(yīng)混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中氯化反應(yīng)混合物中所用的分子氯的用量為1～50摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中氯化反應(yīng)混合物中氯化促進(jìn)劑的用量為0.05～5摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中氯化反應(yīng)通過使用磺酰氯進(jìn)行，磺酰氯的用量為1～50摩爾/摩爾3，4-亞甲基二氧基芐腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中使用磺酰氯的氯化反應(yīng)是在惰性氣體氣氛下在0～1000kPa的表壓和5～100℃下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水解反應(yīng)是在溫度為5～100℃下進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水解反應(yīng)中水的用量為1～50克/克3，4-亞甲基二氧基芐腈。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，該方法還包括自水解反應(yīng)的反應(yīng)混合物中收集所得3，4-二羥基芐腈的步驟，這一步驟使用至少一種選自沉淀、重結(jié)晶、蒸餾和柱層析的方式進(jìn)行。
全文摘要
可在藥物和農(nóng)用化學(xué)品的合成中用作起始化合物的3，4－二羥基芐腈通過如下方法以高收率生產(chǎn)，即用磺酰氯或分子氯與氯化促進(jìn)劑的混合物來氯化3，4－亞甲基二氧基芐腈，得到2－氯－苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯－5－甲腈，其中所述氯化促進(jìn)劑包括三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、亞硫酰氯和/或亞硝酰氯；將2－氯－苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯－5－甲腈與水接觸使之水解制得3，4－二羥基芐腈。
文檔編號(hào)C07C253/30GK1392138SQ0212140
公開日2003年1月22日 申請(qǐng)日期2002年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月19日
發(fā)明者白井昌志, 斯波晃司, 古谷敏男 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社