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治療用的二苯基醚化合物的制作方法

文檔序號:3594074閱讀:484來源:國知局
專利名稱:治療用的二苯基醚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及系列新的二苯基醚化合物,它們能夠抑制單胺重?cái)z取。具體講,本發(fā)明化合物顯示出作為選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRIs)的活性,并因此可用于各種治療領(lǐng)域。更值得注意地是,本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防各種病癥,包括與單胺傳遞體功能調(diào)控有關(guān)的那些病癥,例如抑郁癥、注意缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用和包括早泄在內(nèi)的性功能障礙。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的第一個方面提供了通式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物;
其中
R1和R2可以相同或不同,并且為氫,C1-C6烷基,(CH2)m(C3-C6環(huán)烷基),其中m=0,1,2或3,或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán);
各R3獨(dú)立地為CF3,OCF3,C1-4烷硫基或C1-C4烷氧基;
n為1,2或3;和
R4和R5可以相同或不同,并且為
A-X,其中A=-CH=CH-或-(CH2)p-,其中p為0,1或2;X為氫,F(xiàn),Cl,Br,I,CONR6R7,SO2NR6R7,SO2NHC(=O)R6,OH,C1-4烷氧基,NR8SO2R9,NO2,NR6R11,CN,CO2R10,CHO,SR10,S(O)R9或SO2R10;R6,R7,R8和R10可以相同或不同,并且為氫或任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基;R9為任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基;R11為氫,任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基,C(O)R6,CO2R9,C(O)NHR6或SO2NR6R7;R12為F(優(yōu)選多至3個),OH,CO2H,C3-6環(huán)烷基,NH2,CONH2,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨(dú)立取代的5-或6-元雜環(huán);或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被一個或多個R13取代的4-、5-或6-元雜環(huán);或者
含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨(dú)立取代的5-或6-元雜環(huán);
其中R13為羥基,C1-C4烷氧基,F(xiàn),C1-C6烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,-NH2,-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2;其中當(dāng)R1和R2為甲基,R4和R5為氫且n為1時,R3不能為處于連接環(huán)A和B的醚鍵之對位上的-SMe。
除非另有說明,任何烷基都可以是直鏈或支鏈的,并且含有1-6個碳原子,優(yōu)選含1-4個碳原子,特別是含有1-3個碳原子。
除非另有說明,任何雜環(huán)基都含有5-7個環(huán)原子,其中多至4個可以是諸如氮、氧和硫的雜原子,而且這種雜環(huán)基可以是飽和、不飽和或芳香性的。雜環(huán)基的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉代、二噻烷基、硫代嗎啉代、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、環(huán)丁砜基、四唑基、三嗪基、氮雜基、氧氮雜基、硫氮雜基、二氮雜基和噻唑啉基。另外,術(shù)語雜環(huán)基還包括稠合雜環(huán)基,例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二甲酰亞氨基、苯并呋喃基、苯并二氮雜基、吲哚基和異吲哚基。術(shù)語雜環(huán)應(yīng)當(dāng)具有類似的解釋。
優(yōu)選R1和R2相同或不同,并且為氫或C1-C6烷基。更優(yōu)選為氫或甲基。
優(yōu)選R3各自獨(dú)立地為-CF3,-OCF3,甲硫基,乙硫基或甲氧基。
優(yōu)選至少一個R3位于連接環(huán)A和B的醚鍵之對位。
優(yōu)選至少一個R3為甲硫基。
優(yōu)選相同或不同的R4和R5為
-(CH2)p-X,其中p為0,1或2(優(yōu)選0或1);X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7,NR8SO2R9,SR10,SOR9或SO2R10,其中R6,R7,R8,R9和R10如第一方面中所定義,或
含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán)(優(yōu)選噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
較優(yōu)選相同或不同的R4和R5為
-(CH2)p-X,其中p為0或1;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7或NR8SO2R9,其中R6和R7相同或不同,并且為氫或任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的C1-C3烷基;R8為氫,羥乙基或甲基;或者R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基;或
三唑基,咪唑基或吡唑基。
更優(yōu)選R4和R5不能同時為氫。更優(yōu)選R4為氫。
優(yōu)選可以相同或不同的R6和R7為氫,任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的C1-C3烷基。較優(yōu)選相同或不同的R6和R7為氫或甲基,更優(yōu)選氫。
當(dāng)存在時,R12優(yōu)選為噁二唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。更優(yōu)選三唑基、咪唑基或吡唑基。
在R6和R7與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)的情形下,優(yōu)選這種環(huán)為吡咯烷或哌啶環(huán),它們各自可以被OH或CONH2取代,或者為可以被CONH2取代的嗎啉環(huán)。
優(yōu)選R11為氫或C1-6烷基。
優(yōu)選R8為氫,羥基乙基或甲基。更優(yōu)選氫。
優(yōu)選R9可以為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。更優(yōu)選甲基或乙基(優(yōu)選甲基)。
優(yōu)選R10為甲基或乙基。
優(yōu)選p為1或0,更優(yōu)選0。
優(yōu)選的是
可以相同或不同的R1和R2為氫或甲基;
至少一個R3位于醚鍵的對位,并且為CF3,OCF3,甲硫基,乙硫基或甲氧基;和
可以相同或不同的R4和R5為
-(CH2)p-X,其中p為0或1;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7,NR8SO2R9,SR10,SOR9或SO2R10,其中R6和R7可以相同或不同,并且為氫,任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的C1-C3烷基;或者R6和R7與它們所連接的氮一起可以形成嗎啉、吡咯烷或哌啶環(huán),它們各自可被OH或CONH2取代;R8為氫,羥乙基或甲基(優(yōu)選氫);R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基;以及R10為甲基或乙基;或
噁二唑基,三唑基,咪唑基,噁唑基,吡唑基,吡啶基或嘧啶基。
較優(yōu)選的是
可以相同或不同的R1和R2為氫或甲基;
至少一個R3位于醚鍵的對位,并且為CF3,OCF3,甲硫基,乙硫基或甲氧基,且至少一個R3為甲硫基或乙硫基;和
可以相同或不同的R4和R5為
-(CH2)p-X,其中p為0或1;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7或NR8SO2R9,其中R6和R7相同或不同,并且為氫,任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的C1-C3烷基;R8為氫,羥乙基或甲基;R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基;或
三唑基,咪唑基或吡唑基。
更優(yōu)選的是
可以相同或不同的R1和R2為氫或甲基;
至少一個R3位于醚鍵的對位,并且為CF3,OCF3,甲硫基或甲氧基,且至少一個R3為甲硫基;
R4為氫,和
R5為
-(CH2)p-X,其中p為0或1;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7或NR8SO2R9,其中R6和R7相同或不同,并且為氫,任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的C1-C3烷基;R8為氫,羥乙基或甲基;R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基;或
三唑基,咪唑基或吡唑基。
更優(yōu)選R4和R5不能同時為氫。
為避免產(chǎn)生疑慮,除另有說明外,術(shù)語“取代的”表示被一個或多個定義基團(tuán)取代。當(dāng)這些基團(tuán)可以選自多種可供選擇的基團(tuán)時,所選基團(tuán)可以相同或不同。
為避免產(chǎn)生疑慮,術(shù)語“獨(dú)立地”表示當(dāng)從多種可能的取代基中選擇多于一個的取代基時,這些選擇的取代基可以是相同或不同的。
優(yōu)選的式(I)化合物包括
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基丙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]芐腈;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺;
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)芐基]胺;
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺;
N,N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺;
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基]-N,N-二甲基胺;和
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N-甲基胺。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于它們是選擇性的5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)(因此可能具有低的副作用),具有起效快(從而使得它們適合在需要作用前不久給藥)、效力高以及協(xié)同性之特性。優(yōu)選能選擇性抑制5-羥色胺而非去甲腎上腺素或多巴胺重?cái)z取的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)具有這些特性的式I化合物在R4/R5位具有較大極性基團(tuán)。
因此,本發(fā)明的再一方面提供了通式I化合物及其可藥用鹽,其中R1,R2,R3和n如第一方面中定義;R4和R5可以相同或不同,并且為-(CH2)p-A’,其中p為0,1或2,且A’為極性基團(tuán)。在這一方面中,極性基團(tuán)可被定義為具有負(fù)π值的基團(tuán)(參見C Hansch和A Leo,《化學(xué)和生物中用于相關(guān)分析的取代基常數(shù)》(‘SubstituentConstants for Correlation Analysis in Chemistry andBiology’),Wiley,New York,1979)。在這一體系中,例如H具有0.00的π值,-OCH3具有-0.02的π值,且-SO2NH2具有-1.82的π值[參見表VI-I,‘Well-Characterized Aromatic Substituents(充分表征的芳族取代基)’,p.49,同上]。更優(yōu)選的極性基團(tuán)具有更負(fù)的π值例如,優(yōu)選基團(tuán)的π值為比-0.1更負(fù)的值,更優(yōu)選比-0.5更負(fù)的值,且最優(yōu)選比-1.0更負(fù)的值。甚至當(dāng)上述定義中的p不為0時,A’的定義基于象p為零那樣的上述參考值。
含有堿性中心的本發(fā)明化合物的可藥用或獸用的鹽是例如與無機(jī)酸(如鹽酸,氫溴酸,氫碘酸,硫酸和磷酸)、羧酸或有機(jī)磺酸形成的無毒酸加成鹽。其實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。本發(fā)明化合物還能夠以與堿形成的可藥用或獸用的金屬鹽形式提供,特別是無毒的堿金屬和堿土金屬鹽。其實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。有關(guān)適宜可藥用鹽的論述參見Berge等人,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977;Bighley等人,《國際藥物學(xué)雜志》(InternationalJournal of Pharmaceutics),33(1986),201-217;和P L Gould,《制藥技術(shù)大全》(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology),Marcel DebkerInc,New York 1996,Vol.13,p.453-497。
本發(fā)明化合物的可藥用溶劑化物包括其水合物。
同樣包括在本發(fā)明化合物及本發(fā)明各種鹽范圍內(nèi)的還有它們的多晶型物。
優(yōu)選的鹽為酒石酸鹽,特別是L-酒石酸鹽和D-酒石酸鹽(以及外消旋的D/L-酒石酸鹽);磷酸鹽;鹽酸鹽;檸檬酸鹽;以及硫酸鹽。其它優(yōu)選鹽為鈉鹽(參見實(shí)施例28)。
本發(fā)明各方面中所定義的化合物、其可藥用鹽、其溶劑化物或多晶型物(化學(xué)方法中的中間體化合物除外)在下文中統(tǒng)稱為“本發(fā)明化合物”。
本發(fā)明化合物可能具有一個或多個手性中心,因此可以以多種立體異構(gòu)體形式存在。所有這些立體異構(gòu)體及其混合物形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。外消旋化合物可以使用制備性HPLC和具有手性固定相的柱分離,或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離為單一對映體。另外,手性中間體化合物也可以通過分離得到,并用于制備本發(fā)明的手性化合物。
本發(fā)明化合物可能存在一種或多種互變異構(gòu)體形式。所有這些互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。例如,要求保護(hù)2-羥基吡啶基時同樣也包括其互變異構(gòu)體形式α-吡啶酮基。
本發(fā)明還包括放射性標(biāo)記化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,(可能在最終脫保護(hù)步驟之前制備的)一些本發(fā)明化合物的被護(hù)衍生物可能不具有藥理活性,但在某些情形下它們可以以這種形式口服或經(jīng)胃腸外途徑給藥,隨后在體內(nèi)代謝形成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。這種衍生物因此被稱作“前藥”。另外,某些本發(fā)明化合物還可用作本發(fā)明其它化合物的前藥。
本發(fā)明化合物的所有被護(hù)衍生物及前藥都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物的適宜前藥實(shí)例記載在下列文獻(xiàn)內(nèi)《今日藥物》(Drugs in Today),第19卷,第9期,1983,pp.499-538和《化學(xué)主題》(Topics in Chemistry),第31章,pp306-316以及H.Bundgaard的《前藥的設(shè)計(jì)》(“Design of Prodrugs”),1985,第1章(這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入引作參考)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步能夠理解,當(dāng)本發(fā)明化合物中存在合適官能團(tuán)時,可以在這些官能團(tuán)上引入一些基團(tuán)(moieties),即如H.Bundgaard在《前藥的設(shè)計(jì)》(“Design of Prodrugs”)中所述且被本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為“前體部分”的基團(tuán)(該文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入引作參考)。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選前藥包括酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨基甲酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、苷、醚、縮醛和縮酮。
本發(fā)明化合物可以按照已知方式用多種方法制備。
在下述各反應(yīng)流程及其后的描述中,除非另有說明,R1-R13、n、m和p如第一方面中定義。這些方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在本說明書中,通式以羅馬數(shù)字I、II、III、IV等表示。這些通式的亞式定義為Ia,Ib,Ic等,....IVa,IVb,IVc等。
通式(I)化合物可以用各種不同方法由通式(II)化合物制備(參見流程1),其中L為適當(dāng)離去基團(tuán),例如鹵素(F,Cl,Br或I)或磺酸酯如三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯,優(yōu)選L為F或Cl。
流程1
例如
i)當(dāng)R4/R5為鹵素時,使(II)與適當(dāng)鹵化劑在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中反應(yīng)。如后面實(shí)施例16所述,適當(dāng)?shù)柠u化劑包括三氟甲磺酸和N-碘代琥珀酰亞胺,且適宜的惰性溶劑包括二氯甲烷;
ii)當(dāng)R4/R5為-NO2時,使(II)與合適的硝化劑如堿金屬硝酸鹽在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中于室溫或低于室溫的溫度下反應(yīng)。如后面實(shí)施例21所述,適宜的硝化劑包括三氟甲磺酸/硝酸鉀,而適當(dāng)?shù)亩栊匀軇﹦t包括三氟乙酸;或者
iii)為了轉(zhuǎn)化形成其中R4/R5為-SO2NR6R7的式I化合物,使中間體磺酰氯與式HNR6R7的必需胺在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)。合適的溶劑包括乙醇,且反應(yīng)通常在室溫或低于室溫的溫度下進(jìn)行。例如,其中R5為-SO2NR6R7的式(Ia)化合物可由式(II)化合物與氯磺酸反應(yīng)形成的中間體磺酰氯(XII)再與HNR6R7反應(yīng)制備。典型的反應(yīng)條件包括低溫。反應(yīng)可以在無溶劑存在的凈相情形下進(jìn)行,或者在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑存在下進(jìn)行。如本文實(shí)施例28所述,適宜的惰性溶劑包括二氯甲烷,且典型的反應(yīng)溫度為0℃。中間體磺酰氯(XII)可以先行分離、純化,然后再與HNR6R7反應(yīng);另一方面中間體磺酰氯(XII)也可以就地生成,隨后無需分離而直接與HNR6R7反應(yīng)。
流程1a
因此,本發(fā)明的再一方面提供了由通式(II)化合物制備通式(I)化合物的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了制備式(Ia)化合物的方法,包括使式(II)化合物在適當(dāng)溶劑中與氯磺酸反應(yīng),生成式(XII)化合物,接著與HNR6R7反應(yīng),生成式(Ia)化合物。優(yōu)選式(XII)化合物就地生成并且不經(jīng)分離而直接與HNR6R7反應(yīng)。
通式(II)化合物本身可以由式(III)化合物與通式HNR1R2的胺(或其適當(dāng)鹽形式)以及氫化物還原劑一同在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)制備。當(dāng)R1或R2為氫時,適宜的溶劑包括質(zhì)子溶劑如乙醇,而且硼氫化鈉是適宜的還原劑。當(dāng)R1和R2都不為氫時,四氫呋喃/二氯甲烷為合適的溶劑體系,而三(乙酰氧基)硼氫化鈉為合適的還原劑。在這些反應(yīng)中,優(yōu)選使用HNR1R2的鹽形式如鹽酸鹽,并且可任選地加入助于HNR1R2鹽溶解的輔助堿如三乙胺。
通式(III)化合物本身又可以通過偶聯(lián)通式(IV)化合物與通式(V)的醛化合物制備。這種偶聯(lián)反應(yīng)可以用本領(lǐng)域公知的方法完成,例如在適當(dāng)反應(yīng)條件如高溫下,在惰性氣體氛圍中,利用碳酸鉀在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)。
另一方面,通式(I)化合物也可以按和(II)的制備(參見流程1)類似的方式由通式(VII)制備(參見流程2)。
流程2
通式(VII)化合物可以參照和(III)制備(參見流程1)類似的方法由(VI)和(IV)制備。
另一方面,具有特定R4/R5取代基的通式(I)化合物可以用已知方法轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。例如
i)當(dāng)R4/R5為鹵素如氯、溴或碘時,可以通過在Pd(O)或(II)催化劑存在下,在高沸點(diǎn)溶劑中于高溫下與氰化物鹽反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為氰基。如本文實(shí)施例81所述,適宜的Pd催化劑包括四(三苯膦)合鈀,適宜的氰化物鹽包括Zn(CN)2,而且不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的合適高沸點(diǎn)溶劑包括二甲基甲酰胺;
ii)當(dāng)R4/R5為鹵素如氯、溴或碘時,可以通過中間體氰基酯轉(zhuǎn)化為-CH2CN。中間體氰基酯是在銅(I)鹽和堿存在下,在高沸點(diǎn)溶劑中于高溫下與α-氰基乙酸酯反應(yīng)形成。適宜的α-氰基乙酸酯包括α-氰基乙酸乙酯,適宜的銅(I)鹽包括溴化銅(I),適宜的堿包括碳酸鉀,以及適宜的高沸點(diǎn)溶劑包括二甲亞砜。中間體氰基酯然后可以通過用氫氧化物鹽在高沸點(diǎn)溶劑中于高溫下處理而一步水解與脫羧。如本發(fā)明實(shí)施例89所述,適宜的氫氧化物鹽包括氫氧化鈉,而且適宜的高沸點(diǎn)溶劑包括含水二噁烷;
iii)當(dāng)R4/R5為鹵素如氯、溴或碘時,可以通過在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性高沸點(diǎn)溶劑中,于高溫下用烷基硫醇鹽和Pd(O)或(II)催化劑處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫醚-SR。如本發(fā)明的實(shí)施例141所述,適宜的烷基硫醇鹽包括甲硫醇鈉,適宜的Pd催化劑包括四(三苯膦)合鈀,以及適宜的高沸點(diǎn)溶劑包括二甲亞砜;
iv)當(dāng)R4/R5為鹵素如氯、溴或碘時,通過在堿存在下,在高溫高壓下,在醇溶劑(ROH,其中R為C1-C4烷基)中借助Pd(O)或(II)催化劑用一氧化碳處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯-CO2R。例如反應(yīng)可以在約100p.s.i的壓力下進(jìn)行,而且如本發(fā)明實(shí)施例151所述,適宜的Pd催化劑包括四(三苯膦)合鈀,適宜的堿包括三乙胺以及適宜的醇溶劑包括甲醇;
v)當(dāng)R4/R5為鹵素如碘時,通過在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中用一氧化碳、相應(yīng)的式HNR6R7胺和Pd(O)催化劑處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺-CONR6R7,其中R6和R7如前定義。適宜的催化劑包括四(三苯膦)合鈀,適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺。如本發(fā)明實(shí)施例100所述,反應(yīng)優(yōu)選在高溫和高壓下進(jìn)行;
vi)當(dāng)R4/R5為鹵素如氯、溴或碘時,通過在高溫下使三丁基(氰基甲基)甲錫烷[參見M.Kosugi,M.Ishiguro,Y.Negishi,H.Sano,T.Migita,Chem.Lett.,1984,1511-1512]和Pd催化劑在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為-CH2CN。如后面的實(shí)施例88所述,適宜的催化劑包括二氯·二(乙腈)合鈀(II),而適宜的溶劑則包括間-二甲苯;
vii)當(dāng)R4/R5為鹵素如溴時,通過用銅粉以及所需的雜環(huán)化合物和堿一起處理而轉(zhuǎn)化為雜環(huán)基。合適的雜環(huán)基如上文所定義,且包括1,2,3-三唑,適宜的堿包括碳酸鉀,且反應(yīng)如實(shí)施例181所述優(yōu)選在高溫下進(jìn)行;
viii)當(dāng)R4/R5為鹵素如溴時,通過在高溫下,在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中,用乙烯基磺酰胺、Pd(O)或(II)催化劑和適宜的堿處理而轉(zhuǎn)化為α,β-不飽和磺酰胺。如實(shí)施例67所例示,適宜的Pd催化劑包括三(鄰甲苯基)膦存在下的乙酸鈀(II),適宜的堿包括三乙胺,適宜的惰性溶劑包括乙腈;
ix)當(dāng)R4/R5為鹵素如溴時,通過在高溫下,在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中用丙烯酰胺、Pd(0)或(II)催化劑和適宜的堿處理,可以轉(zhuǎn)化為α,β-不飽和酰胺。如實(shí)施例68所例示,適宜的Pd催化劑包括三(鄰甲苯基)膦存在下的乙酸鈀(II),適宜的堿包括三乙胺,適宜的惰性溶劑包括乙腈;
x)當(dāng)R4/R5為α,β-不飽和磺酰胺時,通過在適當(dāng)溫度下,在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中用適宜的還原劑處理,可以轉(zhuǎn)化為-CH2CH2SO2NH2。如本發(fā)明實(shí)施例71所例示,適宜的還原劑包括在高溫下使用甲苯磺酰肼,適宜的惰性溶劑包括甲苯;
xi)當(dāng)R4/R5為硝基時,通過在室溫或高于室溫的溫度下在質(zhì)子溶劑中用還原劑處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-NH2基團(tuán)。如本發(fā)明實(shí)施例107所例示,適宜的還原劑包括鐵粉/氯化鈣,適宜的質(zhì)子溶劑包括含水乙醇,且典型的反應(yīng)溫度為約70℃-約100℃,優(yōu)選約90℃;
xii)當(dāng)R4/R5為-NH2時,通過在堿存在下,在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中,于室溫或低于室溫的溫度下與磺?;瘎┓磻?yīng),可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-NHSO2R9基團(tuán)。如實(shí)施例114所示,適宜的磺?;瘎┌谆撬狒m宜的堿包括三乙胺,適宜的惰性溶劑包括四氫呋喃;
xiii)當(dāng)R4/R5為-NH2,通過在高溫下,在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中用N’-[(二甲氨基)亞甲基]-N,N-二甲基亞肼基甲酰胺和合適的酸處理,可以轉(zhuǎn)化為三唑。如后面的實(shí)施例189所述,適宜的酸包括對-甲苯磺酸,適宜的溶劑包括甲苯;
xiv)當(dāng)R4/R5為-NHSO2R9基團(tuán)時,通過在適當(dāng)溶劑中用烷基化劑和堿處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-NR8SO2R9基團(tuán)。如本發(fā)明實(shí)施例122所述,適宜的烷基化劑實(shí)例包括2-溴乙醇,適宜的堿包括碳酸鉀,適宜的惰性溶劑包括乙腈;
xv)當(dāng)R4/R5為磺酰胺時,通過在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑中用?;瘎┖蛪A處理,可以轉(zhuǎn)化為?;酋0贰H绫景l(fā)明實(shí)施例66所述,適宜的?;瘎┌ㄒ音m宜的堿包括三乙胺,適宜的溶劑包括二氯甲烷;
xvi)當(dāng)R4/R5為-CN時,通過在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中用氫化物還原劑處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。適宜還原劑的實(shí)例包括氫化鋁鋰,適宜惰性溶劑包括四氫呋喃。如實(shí)施例157所述,此反應(yīng)優(yōu)選在低溫和惰性氛圍中進(jìn)行;
xvii)當(dāng)R4/R5為腈-CN時,通過在堿性、氧化性或酸性條件下水解而可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-C(O)NH2基團(tuán)。如實(shí)施例91所述,堿性水解優(yōu)選在質(zhì)子溶劑如叔丁醇中使用氫氧化物鹽如氫氧化鉀于高溫下進(jìn)行。如實(shí)施例90所述,氧化性水解優(yōu)選在極性溶劑如二甲亞砜中,在適當(dāng)堿如碳酸鉀存在下,于室溫或低于室溫的溫度下使用過氧化氫來進(jìn)行。如實(shí)施例92所述,酸性水解優(yōu)選在高溫下使用強(qiáng)酸如多磷酸來進(jìn)行;
xviii)當(dāng)R4/R5為-CN時,如實(shí)施例110所述,通過氫化物還原劑如氫化鋁鋰處理,可以還原成相應(yīng)的胺-CH2NH2;
xix)當(dāng)R4/R5為-CHO時,通過在適當(dāng)溶劑中用還原劑處理,可以還原為相應(yīng)的醇-CH2OH。如實(shí)施例157所述,適宜還原劑的實(shí)例包括硼氫化鈉,適宜的溶劑包括乙醇;
xx)當(dāng)R4/R5為-SR9時,通過在質(zhì)子溶劑中用氧化劑如oxone(RTM)或過氧化氫低溫處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞砜-S(O)R9,如后面的實(shí)施例145或149所述;
xxi)當(dāng)R4/R5為-SR10時,如實(shí)施例146和150所述,通過在質(zhì)子溶劑中用氧化劑如oxone(RTM)或過氧化氫低溫處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的砜-SO2R10;
xxi)當(dāng)R4/R5為酯時,如實(shí)施例154所述,通過用氫化物還原劑如氫化鋁鋰處理,可以還原為相應(yīng)的醇基團(tuán)-CH2OH;
xxiii)當(dāng)R4/R5為酯時,通過在水和適當(dāng)共溶劑存在下用合適的氫氧化物鹽處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸-CO2H。如本發(fā)明的實(shí)施例158所示,適宜的氫氧化物鹽包括氫氧化鋰,適宜的共溶劑包括四氫呋喃;和
xxiv)當(dāng)R4/R5為羧酸時,通過在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的適當(dāng)惰性溶劑中用偶聯(lián)劑、堿和胺HNR6R7處理,可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺-CONR6R7。如實(shí)施例159所述,適宜的偶聯(lián)劑包括1-羥基苯并三唑存在下的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽,適宜的堿包括三乙胺,適宜的溶劑包括二氯甲烷。
另一方面,具有特定NR1R2基團(tuán)的通式(I)化合物還可以轉(zhuǎn)化為具有不同NR1R2基團(tuán)的通式(I)化合物。例如
i)其中R1或者R2之一為氫的式(I)化合物通過與醛和氫化物還原劑反應(yīng),可以轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物,其中R1和R2都不是氫。如本發(fā)明的實(shí)施例183所述,適宜的醛包括甲醛,適宜的還原劑包括三(乙酰氧基)硼氫化鈉,且反應(yīng)優(yōu)選在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的溶劑如二氯甲烷中于室溫或低于室溫的溫度下進(jìn)行;和
ii)通過使式(I)化合物與甲酰化劑在適當(dāng)溶劑中反應(yīng),接著用氫化物還原劑在惰性溶劑中優(yōu)選于高溫下還原生成的中間體N-甲?;衔?,可以將其中R1為氫的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物,其中R1為甲基。適宜的甲?;瘎┌姿嵛宸锦?由甲酸、五氟苯酚和二環(huán)己基碳二亞胺生成),甲?;倪m宜溶劑包括二氯甲烷。如本發(fā)明實(shí)施例128所述,適宜的還原劑包括硼烷-四氫呋喃復(fù)合物以及還原用的適宜惰性溶劑包括四氫呋喃。
另一方面,通式(I)化合物還可以使用式(VIII)化合物制備(參見流程3),其中L如流程1所定義,T為可以轉(zhuǎn)化成CH2NR1R2的基團(tuán)。適宜的T取代基實(shí)例包括羧基、烷氧基羰基、-CN和-C(O)NR1R2。
流程3
用于式(VIII)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物的方法包括
i)當(dāng)T為羧基或烷氧基羰基時,與通式NHR1R2的胺反應(yīng)生成酰胺,接著還原此酰胺,得式(I)化合物。這類通式(I)化合物可進(jìn)一步與合適的醛和氫化物還原劑反應(yīng),或先與甲?;瘎┓磻?yīng)接著再與氫化物還原劑反應(yīng),生成式(I)化合物;
ii)當(dāng)T為-CN時,還原成其相應(yīng)的式-CH2NH2胺。為得到其中R1或R2中的一個或兩個不能同時為氫的其它通式(I)化合物,胺可以進(jìn)一步與合適的醛和氫化物還原劑反應(yīng),或先與甲?;瘎┓磻?yīng)接著再與氫化物還原劑反應(yīng),生成式(I)化合物;和
iii)當(dāng)T為-C(O)NR1R2時,先還原生成胺,接著當(dāng)R1和/或R2二者中的任一個為氫時,任選地通過用醛處理隨后進(jìn)行還原反應(yīng),或者通過先用甲酰化劑處理接著再用氫化物還原劑處理,而將R1和/或R2基團(tuán)適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化為其它可能的R1和/或R2基團(tuán)。
通式(VIII)化合物本身可以通過偶聯(lián)通式(IX)化合物與通式(IV)化合物而制備。用于這種偶聯(lián)反應(yīng)的試劑與條件如前面流程1中偶聯(lián)通式(IV)與(V)化合物部分所述。
通式(IX)化合物本身則可以由通式(X)化合物制備(參見流程4)。
流程4
式(IX)化合物可以通過芳香親電取代式(X)化合物制備,直接獲得式IX化合物。另一方面,式(IX)化合物也可以經(jīng)兩步或多步制備;芳香親電取代式(X)化合物生成中間體化合物,然后進(jìn)一步反應(yīng)生成式(IX)化合物。中間體化合物可以分離出來,或者也可以不必分離而就地生成。優(yōu)選路線示于流程5。
流程5
式(X)化合物與磺酰氯反應(yīng)生成式(XI)化合物,接著再與NHR6R7反應(yīng)生成式(IXa)化合物。
合成式(Ia)化合物的優(yōu)選路線示于流程6。還原式(VIIIa)化合物生成式(Ia)化合物最后步驟用的優(yōu)選反應(yīng)條件是用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物處理(參見實(shí)施例61)。
流程6
本發(fā)明的再一方面提供了上面定義的式(II),(III),(VII),(VIII),(VIIIa)和(XII)的化合物。在通式(II)化合物中,當(dāng)R1和R2都為甲基,以及n為1時,R3不能為位于連接環(huán)A和B的醚鍵之對位上的-SMe。
式(IV)、(V)、(VI)或(IX)化合物或者是已知、市售的,或者可以用已知方法由市售品制得。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是,式I化合物合成過程中的敏感官能團(tuán)可能需要加以保護(hù)和脫保護(hù)。這些可以采用常規(guī)技術(shù)實(shí)現(xiàn),例如見T W Greene和P G M Wuts在“有機(jī)合成中的保護(hù)基”,第3版(John Wiley and Sons Inc,1999)中所述。實(shí)施例121提供了合成本發(fā)明化合物使用的保護(hù)基團(tuán)策略實(shí)例。
專業(yè)化學(xué)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解,二芳基醚可以用多種合成方法制備。有關(guān)這些方法的綜述參見J S Sawyer,《四面體》(Tetrahedron),56(2000)5045-5065,并且在此并入引作參考。
本發(fā)明化合物由于在包括人在內(nèi)的哺乳動物體中具有藥理活性而是有用的。更具體而言,它們可用于治療或預(yù)防與單胺傳遞體功能調(diào)控有關(guān)的病癥。所述疾病包括高血壓、抑郁癥(例如癌癥患者抑郁癥、帕金森病患者抑郁癥、心肌梗塞后抑郁癥、亞綜合癥(subsyndromal)癥狀性抑郁癥,不孕婦女抑郁癥、兒童抑郁癥、重癥抑郁癥、單發(fā)作性抑郁癥、重復(fù)性抑郁癥、虐待兒童誘發(fā)的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥和脾氣暴躁的老人綜合癥),廣泛性焦慮癥、恐怖癥(如廣場恐怖癥、社交恐怖癥和單純性恐怖癥)、創(chuàng)傷后緊張綜合癥、回避人格病、早泄、飲食障礙(如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥),肥胖癥、化學(xué)品依賴性(例如對酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥居古丁、和苯并二氮雜成癮)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默病、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、記憶障礙(如癡呆、健忘癥、以及與年齡相關(guān)性的認(rèn)知衰退(ARCD))、帕金森病(如帕金森病癡呆、精神抑制誘發(fā)的帕金森綜合癥和遲發(fā)性運(yùn)動障礙)、內(nèi)分泌紊亂(例如催乳素過高血癥)、血管痙攣(尤其是腦血管系統(tǒng)的痙攣)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道疾病(涉及能動性和分泌的改變),精神分裂癥的負(fù)性綜合癥,經(jīng)前期綜合癥、肌纖維痛綜合癥、壓迫性尿失禁、Tourette綜合癥、撥毛癖、盜竊癖、男性陽痿、注意力缺乏多動癥(ADHD)、慢性陣發(fā)性偏頭痛、頭痛(伴有血管疾病)、情緒不穩(wěn)定性、病理性喊叫、睡眠障礙(猝倒)和休克。
特別重要的病癥包括包括抑郁癥、注意力缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥以及性功能障礙,(特別)包括早泄。早泄可以定義為陰莖進(jìn)入性伙伴體內(nèi)之前、甫一接觸或進(jìn)入體內(nèi)之后不久就持續(xù)或間歇性射精。還可以定義為個體想要射精之前就發(fā)生的射精行為[參見《默克手冊》(‘The MerckManual’),第16版,p.1576,Merck Research Laboratories出版,1992]。
因此,本發(fā)明的再一方面提供了
i)用作藥物的第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物;
ii)第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預(yù)防與單胺傳遞體功能調(diào)控有關(guān)之病癥的藥物方面的應(yīng)用,其中所述病癥例如為抑郁癥、注意力缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥或包括早泄在內(nèi)的性功能障礙;
iii)第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預(yù)防早泄的藥物方面的應(yīng)用,并且還提供了治療或預(yù)防早泄的方法,該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的患者給藥這種化合物;
iv)一種治療或預(yù)防抑郁癥、注意力缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥或包括早泄在內(nèi)的性功能障礙的方法,該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的患者給藥治療有效量的第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物;
v)一種延長射精潛伏期的方法,該方法包括對希望延長射精潛伏期的雄性給藥有效量的第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物;和
vi)用于治療或預(yù)防與單胺傳遞體功能調(diào)控有關(guān)之病癥的第一方面中定義的式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中所述病癥例如為抑郁癥、注意力缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥或包括早泄在內(nèi)的性功能障礙。
應(yīng)當(dāng)理解,本發(fā)明提及的所有治療都包括治愈性、緩解性和預(yù)防性的治療。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給用,或者作為聯(lián)合療法的一部分。如果聯(lián)合給藥多種活性劑,則它們可以同時、分別或順序給用。具體講,本發(fā)明化合物可以與下列用于治療早泄的藥物聯(lián)合使用
α-受體阻滯劑(例如酚妥拉明、doxazasim、tansulosin、特拉唑嗪、哌唑嗪和WO9830560的實(shí)施例19);
阿樸嗎啡-關(guān)于使用阿樸嗎啡作為藥物的教導(dǎo)可見US-A-5945117;
多巴胺D2激動劑(例如Premiprixal,Pharmacia Upjohn化合物編號PNU95666);
黑皮質(zhì)激素受體激動劑(例如Melanotan II);
PGE1受體激動劑(例如前列地爾);
單胺傳遞抑制劑,特別是去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)(例如Reboxetine),其它5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)(例如帕羅西汀)或多巴胺重?cái)z取抑制劑(DRIs);
5-HT3拮抗劑(如恩丹西酮和谷尼色創(chuàng));和
PDE抑制劑如PDE2(例如赤型-9-(2-羥基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP0771799的實(shí)施例100,其內(nèi)容在此并入引作參考),特別是PDE5抑制劑(如西地那非,1-{[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鶀-4-乙基哌嗪,即vardenafil/Bayer BA 38-9456)和IC351(結(jié)構(gòu)見下,Icos Lilly)。
就人類應(yīng)用而言,本發(fā)明的化合物可以以其原有形式給藥,但在人類治療中通常是以與根據(jù)預(yù)定給藥途徑和常規(guī)藥物實(shí)踐而選擇的適當(dāng)可藥用賦形劑、稀釋劑或載體形成的混合物形式給用。
例如,本發(fā)明的化合物可以以片劑、膠囊劑(包括軟明膠膠囊劑)、扁卵狀小體劑、酏劑、溶液或懸浮液的形式通過口服、經(jīng)頰或舌下途徑給藥,其中所述制劑形式可以含有矯味劑或著色劑,并且可以用于立發(fā)型、延時型、改進(jìn)性、持續(xù)型、雙重型、受控型釋放或壓動式給藥施用。本發(fā)明化合物還可以通過陰莖海綿體內(nèi)注射方式給藥。本發(fā)明化合物也可以以快速分散或快速溶解式劑型給藥。
這類片劑可以含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉),崩解劑例如淀粉羥乙酸鈉、微晶纖維素和一些復(fù)合硅酸鹽,以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外還可以包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
相似類型的固體組合物還可以用作明膠膠囊內(nèi)的填充物。為此,優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖和高分子量的聚乙二醇。對于水懸液和/或酏劑,可以將本發(fā)明化合物及其可藥用鹽與不同的甜味劑或矯味劑、著色劑或染料,乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油以及它們的組合進(jìn)行混合。
改進(jìn)釋放與壓動釋放式制劑形式可以包含如立發(fā)釋放式劑型祥述的那些賦形劑以及可用作釋放速率調(diào)節(jié)劑的其它賦形劑,后者可以包衣和/或包含在藥物體的表面或之內(nèi)。釋放速率調(diào)節(jié)劑包括但不僅限于羥丙基甲基纖維素,甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉,乙基纖維素,纖維素乙酸酯,聚環(huán)氧乙烷,黃耆膠,Carbomer,銨基異丁烯酸酯共聚物,氫化蓖麻油,巴西棕櫚蠟,石蠟,鄰苯二甲酸乙酸纖維素,鄰苯二甲酸羥丙基纖維素,甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改進(jìn)釋放和壓動釋放式制劑形式可以含有一種或多種釋放速率調(diào)節(jié)賦形劑。釋放速率調(diào)節(jié)賦形劑可以存在于劑型之內(nèi),即存在于基質(zhì)內(nèi),和/或存在于劑型表面,亦即附著在表面或包衣。
快速分散或快速溶解式制劑形式(FDDFs)可以包括下列成分天冬甜素,乙酰舒泛鉀,檸檬酸,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium),交聯(lián)吡咯烷酮(crospovidone),雙抗壞血酸(diascorbicacid),丙烯酸乙酯,乙基纖維素,明膠,羥丙基甲基纖維素,硬脂酸鎂,甘露糖醇,甲基丙烯酸甲酯,薄荷矯味劑,聚乙二醇,氣相法二氧化硅,二氧化硅,淀粉羥乙酸鈉,硬脂基富馬酸鈉,山梨糖醇,木糖醇。這里用于說明FDDFs的術(shù)語分散或溶解依賴于所用藥物物質(zhì)的溶解性,即當(dāng)藥物物質(zhì)為不溶時,可以制備快速分散式劑型,而在藥物物質(zhì)為可溶解的情形下,可以制備快速溶解式劑型。
本發(fā)明的化合物還可以通過胃腸外途徑給藥,例如通過靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、輸尿管內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥,或者它們可以通過輸注方法給藥。對于這種胃腸外給藥,它們最好以含有其它物質(zhì)(例如使溶液與血液等滲的足量鹽或葡萄糖)的無菌水溶液形式使用。必要時水溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)加以緩沖(優(yōu)選緩沖至pH3-9)。適宜胃腸外制劑在無菌條件下的制備很容易用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制藥方法完成。
當(dāng)通過口服或胃腸外途徑給藥于人類患者時,本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物的日劑量水平通常為10-500mg(以單劑量或分劑量形式給用)。
例如,本發(fā)明化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊劑可以含有2.5mg-250mg本發(fā)明化合物,每次給藥一片(粒),適當(dāng)時給藥兩片(粒)或多片(粒)。在任何情況下都要由醫(yī)生來確定最適合患者個體的準(zhǔn)確劑量,而且此劑量會隨具體病人的年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量是平均情形下的典型劑量。在個別情形下當(dāng)然會需要更高或較低的劑量范圍,而且這些也都落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。專業(yè)技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解,在某些疾病(包括PE)的治療中,根據(jù)需要(即根據(jù)要求或需要),本發(fā)明化合物可以以單劑量方式施用。
片劑制劑實(shí)例
一般來講,片劑制劑典型地含有約0.01mg-500mg本發(fā)明化合物(或其鹽),而片劑填料的重量則可以為500mg-1000mg。下面舉例說明10mg片劑的配方組成
成分 %w/w
化合物的游離酸、游離堿或鹽 10.000*
乳糖64.125
淀粉21.375
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3.000
硬脂酸鎂1.500
*該數(shù)量通常根據(jù)藥物活性而調(diào)整。
本發(fā)明化合物也可以通過鼻內(nèi)或吸入法給藥,而且可以方便地以干粉吸入器方式或由加壓容器、泵、噴霧器或霧化器提供的噴霧氣霧劑方式遞送,其中使用適宜的推進(jìn)劑,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷,氫氟烷烴如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A[商標(biāo)])或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標(biāo)]),二氧化碳或其它適宜的氣體。對于加壓氣霧劑,劑量單位可以通過提供傳遞計(jì)量量的閥門來確定。加壓容器、泵、噴霧器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液,例如使用乙醇與推進(jìn)劑的混合物作為溶劑,另外其中還可以含有潤滑劑如脫水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以制成包含本發(fā)明化合物和適宜粉末基質(zhì)(如乳糖或淀粉)的粉末混合物形式制劑。
氣霧劑或干粉劑優(yōu)選配置成每一計(jì)量劑量或每次“噴出”含有1-50mg本發(fā)明化合物的形式給藥于患者。給藥氣霧劑的總?cè)談┝繛?-50mg,每天可以以單劑量形式給藥者,但更常見的是以分劑量形式給藥。
本發(fā)明的化合物還可以制成通過霧化器給藥的形式。用于霧化器裝置的制劑可以含有下列成分如增溶劑,乳化劑或懸浮劑水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、氯化鈉、碳氟化合物、聚乙二醇醚、脫水山梨醇三油酸酯、油酸。
另一方面,本發(fā)明的化合物還可以以栓劑或陰道栓的形式給用,或者它們可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或粉劑的形式局部施用。本發(fā)明化合物還可以通過皮膚或透皮途徑給用,例如使用皮膚貼劑。它們還可以通過眼部、肺部或直腸途徑施用。
對于眼科使用,本發(fā)明的化合物可以在等滲、pH調(diào)節(jié)無菌鹽水中配制成微粒化懸液,或者在等滲、pH調(diào)節(jié)無菌鹽水中任選地與防腐劑如苯扎氯銨一起配制成溶液形式。另一方面,它們也可以配制成軟膏劑如凡士林軟膏的形式。
對于皮膚局部應(yīng)用,本發(fā)明的化合物可以配制成含有懸浮或溶解在例如一種或多種下述組分之混合物中的活性化合物的合適軟膏劑礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另一方面,它們還可以配制成含有懸浮或溶解在例如一種或多種下述組分之混合物中的適當(dāng)洗劑或霜劑礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、十六烷基酯、蠟、鯨蠟醇(ceteary alcohol)、2-辛基十二烷基醇、芐醇和水。
本發(fā)明化合物還可以與環(huán)糊精結(jié)合使用。已知環(huán)糊精能與藥物分子一起形成包合和非包合性配合物。藥物-環(huán)糊精配合物可以改善藥物分子的溶解性、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精配合物對于大多數(shù)劑型和給藥途徑通常都是適用的。除了與藥物直接進(jìn)行配合之外,環(huán)糊精還可以用作輔助添加劑,例如用作載體、稀釋劑或增溶劑。最常使用的為α-、β-和γ-環(huán)糊精,其適宜實(shí)例記載于WO-A-91/11 172,WO-A-94/02518如WO-A-98/55148中。
當(dāng)通過口服或胃腸外途徑給藥于人類患者時,化合物(I)及其可藥用鹽的日劑量水平為0.01-30mg/kg(以單劑量或分劑量形式給用),優(yōu)選為0.01-5mg/kg。例如片劑含有1mg-0.4g化合物,每次給藥一片,或者適當(dāng)時給藥兩片或多片。在任何情況下都要由醫(yī)生來確定最適合具體患者的準(zhǔn)確劑量,而且此劑量會隨具體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。當(dāng)然,上述劑量僅僅是平均情形下的典型劑量,并且肯定會存在需要更高或較低劑量的情形,而這些都落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
優(yōu)選口服給藥,并且給藥優(yōu)選在需要作用前不久進(jìn)行。
對于獸用,本發(fā)明的化合物、或其可獸用的鹽、或其可獸用的溶劑化物或前藥按照常規(guī)獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐配制成可接受的適當(dāng)制劑形式,而且最適合具體動物的給藥方案和給藥途徑由獸醫(yī)決定。
因此,本發(fā)明的再一方面提供了包含第一方面中定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體的藥物制劑。
本發(fā)明用下列非限制性實(shí)施例加以說明,其中使用了下列縮寫和定義DMAP 4-(二甲氨基)吡啶DMF N,N-二甲基甲酰胺br寬峰Celite 濾劑,Aldrich Chemical Company生產(chǎn)δ 化學(xué)位移d 雙重峰DCM 二氯甲烷DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DMSO 二甲亞砜ES+ 電噴霧電離正離子掃描ES- 電噴霧電離負(fù)離子掃描h 小時m/z 質(zhì)譜峰HPLC 高壓液相色譜min 分鐘MS質(zhì)譜NMR 核磁共振Oxone 過氧硫酸氫鉀,Aldrich Chemical Company生產(chǎn)q 四重峰s 單重峰t 三重峰Tf三氟甲磺?;鵗FA 三氟乙酸TFAA 三氟乙酸酐THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜TS+ 熱噴霧電離正離子掃描WSCDI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Δ 加熱
當(dāng)有標(biāo)記時,化合物是指其鹽酸鹽形式。生成鹽酸鹽的典型方法見制備例21。該方法可以使用其它溶劑如乙醚或DCM來進(jìn)行。
使用配有θ-θ測角計(jì)、自動光束發(fā)散狹縫(beam divergenceslits)、輔助單色儀和閃式計(jì)數(shù)器的Siemens D5000粉末X-射線衍射儀測定粉末X-射線衍射(PXRD)圖案。在旋轉(zhuǎn)樣品的同時使用在40kV/40mA下操作X-射線管發(fā)射的經(jīng)石墨單色儀(λ=0.15405nm)濾過的銅K-α1X-射線(波長=1.5046埃)照射。對于各種不同的固體形式,舉例給出PXRD圖案的主要峰(以2θ角表示)。
實(shí)施例1-15
實(shí)施例1-15參照制備例21所述方法使用所示醛和適當(dāng)胺制備。
a使用氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽代替Me2NH.HCl.
b使用游離的EtNH2(2M的THF溶液形式)作為胺組分,單用THF作為反應(yīng)溶劑,并且從反應(yīng)混合物中除去Et3N。
c使用MeNH2.HCl代替Me2NH.HCl.AcOH(1當(dāng)量,相對于Et3N)作為反應(yīng)混合物中的附加組分。
實(shí)施例16
N-{5-碘-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}-N,N-二甲基胺
0℃、攪拌下,向制備例23的胺(4.0g,12.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液內(nèi)加入三氟甲磺酸(5.7mL,64.5mmol),接著在15分鐘內(nèi)分批加入N-碘代琥珀酰亞胺(2.89g,12.9mmol)。加畢后0℃攪拌混合物30分鐘,然后再于10℃下攪拌1小時。加氫氧化鈉水溶液(2M)終止反應(yīng),用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)萃取物用硫代硫酸鈉溶液洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到的紅色油狀物進(jìn)一步用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)],得到所需的紅色油狀碘化物(4.16g,74%);δH(CDCl3,400MHz)2.24(6H,s),3.40(2H,s),6.64(1H,d),6.92(2H,m),7.16(2H,m),7.53(1H,dd),7.83(1H,d);MSm/z(TS+)438(MH+)。
實(shí)施例17-18
下列碘化物按照和制備實(shí)施例16所述反應(yīng)類似的方式制備。
實(shí)施例19
N,N-二甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐基}胺
標(biāo)題化合物參照制備例21所用方法由制備例19的醛制備。其中使用乙酸(1當(dāng)量,相對于三乙胺)作為反應(yīng)混合物的附加組分。δH(CDCl3,400MHz)2.33(6H,s),2.50(3H,s),3.60(2H,s),6.79(1H,d),6.98(2H,d),7.29(2H,d),8.03(1H,dd),8.39(1H,d);MS m/z(TS+)319(MH+)。
實(shí)施例20
N-甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]芐基}胺
將制備例20的醛(5.0g,16.07mmol)溶于單甲胺的乙醇溶液(約8M)(20mL,160mmol)內(nèi),室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘,形成橙色溶液。10分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(3.0g,80mmol),繼續(xù)攪拌30分鐘,此時溶液變?yōu)樯罴t色。通過將反應(yīng)混合物小心傾入鹽酸(2M,100mL)內(nèi)而終止反應(yīng)。然后將此溶液再倒入大大過量的碳酸鉀中進(jìn)行堿化,得到pH約10的混合物,再以乙酸乙酯(3×70mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)部分,蒸發(fā)得到橙色油狀物,進(jìn)而通過短硅膠墊過濾,以DCM/甲醇/880氨(93∶7∶1)洗脫。蒸發(fā)之后將殘留物進(jìn)一步通過快速色譜純化[SiO2;戊烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫非堿性物質(zhì),繼而用DCM/甲醇/880氨(93∶7∶1)洗脫],得到黃色油狀所需胺化合物(3.08g,59%);δH(CDCl3,400MHz)2.49(3H,s),3.89(2H,s),6.89(1H,d),7.12(2H,d),7.67(2H,d),8.10(1H,dd),8.40(1H,d);MS m/z(TS+)327(MH+)。
實(shí)施例21
N,N-二甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]芐基}胺
0℃、氮?dú)夥障?,向制備?2的胺(504mg,1.71mmol)在TFA(4.5mL)中的溶液內(nèi)逐滴加入三氟甲磺酸(500μL),接著加入硝酸鉀(173mg,1.71mmol)。0℃攪拌混合物75分鐘,然后傾入冰中,用片狀氫氧化鈉堿化。含水混合物用乙酸乙酯萃取,并用鹽水洗滌有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/甲醇/880氨(99∶1∶0.5)],得到黃色油狀所需硝基化合物(400mg,69%);δH(CDCl3,300MHz)2.30(6H,s),3.55(2H,s),6.92(1H,d),7.08(2H,d),7.65(2H,d),8.10(1H,dd),8.45(1H,d);MS m/z(TS+)341(MH+)。
實(shí)施例22
N,N-二甲基-N-{5-硝基-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺
在相似條件下使用制備例23的胺重復(fù)實(shí)施例21的反應(yīng),得到標(biāo)題硝基化合物。δH(CDCl3,400MHz)2.33(6H,s),3.58(2H,s),6.83(1H,d),7.05(2H,m),7.25(2H,m),8.06(1H,d),8.41(1H,s);MS m/z(TS+)357(MH+)。
實(shí)施例23
N-{5-溴-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N-甲基胺
將制備例9的溴代醛(39.0g,120mmol)溶于單甲胺(7.37mL,33%乙醇溶液),攪拌溶液10分鐘,然后加入硼氫化鈉(6.8g,180mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物3小時,之后小心加到3M HCl內(nèi)。加畢后,靜置混合物10分鐘,然后用氫氧化鈉(3M)調(diào)節(jié)pH到14。水相用乙酸乙酯萃取,鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)。將所得油狀物吸收到乙醚中,用過量的氫氯酸(1M乙醚溶液)處理。過濾收集形成的鹽,用DCM洗滌。將洗滌后的固體分配到乙酸乙酯和氫氧化鈉(3M)之內(nèi),分出有機(jī)層、鹽水洗滌、干燥、蒸發(fā)得到無色油狀物(24.6g,61%);δH(CDCl3,300MHz)2.43(3H,s),2.47(3H,s),3.76(2H,s),6.72(1H,d),6.87(2H,d),7.24(2H,d),7.30(1H,dd),7.54(1H,d);MS m/z(TS+)338/340(MH+)。
實(shí)施例24-27
應(yīng)用實(shí)施例23所述方法,使用必需的醛制備下面的系列仲胺。
實(shí)施例28
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺
向冷卻到0℃的制備例21化合物(19.8g,72.4mmol)的DCM(290mL)溶液中小心加入氯磺酸(48.1mL,724mmol),攪拌混合物4小時,之后倒入冰水(1000mL)中,用DCM(300mL)萃取。如此得到的粗制磺酰氯溶液用飽和的乙醇合氨(1160mL)處理,室溫?cái)嚢柽^夜,隨后真空濃縮。在相同條件下再重復(fù)反應(yīng)兩次,合并三次反應(yīng)所得物質(zhì)。合并后的殘留物用快速色譜純化[SiO2;(MeOH/880NH3)(9∶1)](0→5%)/DCM],得到純凈的所需磺酰胺樣品(3.96g,5%),以及輕微污染的磺酰胺(19.73g,26%)。對于純凈的游離堿δH(CDCl3,300MHz)2.24(6H,s),2.48(3H,s),3.56(2H,s),5.25(2H,br),6.81(1H,d),6.92(2H,d),7.27(2H,d),7.70(1H,dd),8.04(1H,d);MS m/z(TS+)353(MH+)。各樣品按下所述轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽攪拌其在乙醚中的懸浮液與過量的乙醚合氫氯酸30分鐘,然后收集沉淀物,干燥,并用熱乙醇/乙酸乙酯(1∶1)(m.p.193-194℃)重結(jié)晶,分別由相應(yīng)的物料得到2.69g和15.63g所需磺酰胺的鹽酸鹽;δH(d6-DMSO,400MHz)2.48(3H,s),2.78(6H,s),4.43(2H,s),6.86(1H,d),7.19(2H,d),7.31-7.38(4H,m),7.82(1H,dd),8.11(1H,dd),10.44(1H,brs);MS m/z(TS+)353(MH+)。
另一方面,標(biāo)題化合物也可以使用實(shí)施例42的仲胺制備,而仲胺本身則可以應(yīng)用實(shí)施例61所述方法通過還原制備例31的酰胺而得到。
制備標(biāo)題化合物的另一方法如下
在溫度保持在0-5℃的情形下,向氯磺酸(428g)的二氯甲烷(230mL)溶液中緩慢加入制備例21標(biāo)題產(chǎn)物的鹽酸鹽(113g)在二氯甲烷(1130mL)中的溶液。在0-5℃下反應(yīng)1小時后,反應(yīng)混合物緩慢用5%三氟乙酸水溶液(1200mL)猝滅,期間維持溫度介于0-10℃。分離兩相,真空除去二氯甲烷層得到油狀物。加入乙腈(1360mL),接著向此溶液中緩慢加入POCl3(140g)。加熱回流所得漿液,此時后者變?yōu)槿芤骸?小時后,冷卻反應(yīng)混合物到室溫,在保持溫度低于20℃下猝滅到冰水(1200mL)中?;旌衔镉枚燃淄?1×1400mL和1×400mL)萃取,合并萃取物,在室溫下攪拌,與此同時加入氨水(250mL)。1小時后,分層,水層進(jìn)一步用二氯甲烷(400mL)萃取。真空濃縮合并的二氯甲烷層。加入水(539ml),接著向此混合物中再加入氫氧化鈉水溶液(108ml;46-48%w/w),室溫?cái)嚢杷纬傻臐{液1小時,進(jìn)而在0℃下再攪拌1小時。過濾固體物,并且在水(500mL)中再形成漿液,然后加1∶1的水∶濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6-6.5。在≤10℃的溫度下攪拌所形成的漿液1小時。過濾固體物,水(107mL)洗,然后在低于10℃下將潮濕固體在9∶1的水∶丙酮(289mL∶32mL)中再淤漿1小時。過濾該漿液,在真空烘箱中50℃干燥過夜。用碳(NoritSXplus,50%w/w)淤漿上述固體在丙酮(565mL)中的溶液,過濾,再用另一份碳(NoritSXplus,50%w/w)處理。再次過濾,濃縮溶液,用水(1130mL)置換。將漿液制粒,過濾,真空干燥過夜,得白色固體產(chǎn)物(78.6g,61%),m.p.119℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
另一方面,標(biāo)題化合物還可以制備如下
向制備例21的標(biāo)題產(chǎn)物(290g,1.06mol)在二氯甲烷(2.9L)中的冷溶液(-5℃至0℃)中非常緩慢地加入氯磺酸(706mL)。0℃攪拌反應(yīng)混合物過夜。維持溫度介于-5℃至0℃,將混合物緩慢加入到3MHCl(2.9L)中。加入二氯甲烷(2.9L),分層。0℃下向二氯甲烷層中加入氨水(580mL),攪拌過夜。加水2L水,分層。水層用二氯甲烷洗滌。合并二氯甲烷層,真空濃縮,得到一棕色油狀物,放置后發(fā)生固化。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM0-6%(MeOH∶NH3,9∶1)],得到淺黃色固體物,進(jìn)而通過在9∶1的水∶丙酮(1.3)中攪拌加以純化。過濾漿液,洗滌,在真空烘箱中55℃干燥過夜,得到白色固體產(chǎn)物(57g,15%),m.p.129℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
中間體磺酰氯
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰氯
在上述制備實(shí)施例28的方法中,不分離中間體磺酰氯,而是就地生成。這種方法是制備實(shí)施例28的優(yōu)選方法。但在重復(fù)實(shí)驗(yàn)過程中,分離出部分中間體磺酰氯;1HNMRδH(d6-DMSO,300MHz)3.6(3H,brs),4.3(6H,brs),8.3(1H,brs),8.6(2H,brs),8.9(2H,br.s),9.2(1H,brs),9.4(1H,brs).1HNMRδH(d6-DMSO+D2O,300MHz)2.4(3H,s),2.8(6H,s),6.8(1H,d),7.1(2H,d),7.4(2H.d),7.7(1H,dd),7.9(1H,s)。

i)L-酒石酸鹽
向標(biāo)題產(chǎn)物(6.0,17.0mmol)的丙酮(54mL)熱(40℃)溶液中加入L-酒石酸(2.81,18.7mmol)的水(6mL)溶液。然后于60℃加熱漿液30分鐘,隨后冷卻到室溫。在室溫下攪拌1-2小時后,冷卻混合物到0℃。3小時后過濾混合物,丙酮(2×10mL)洗滌,在真空烘箱中55℃干燥過夜,得到白色結(jié)晶固體所需鹽(8.4g,98%),m.p.179℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
ii)D~酒石酸鹽
向標(biāo)題化合物(6.0,17.0mmol)的丙酮(54mL)熱(40℃)溶液中加入D-酒石酸(2.81g,18.7mmol)的水(6mL)溶液。然后于60℃加熱漿液30分鐘,接著冷卻到室溫。在室溫下攪拌1-2小時后,冷卻混合物到0℃。3小時后過濾混合物,丙酮(2×10mL)洗滌,在真空烘箱中于55℃干燥過夜,得到白色結(jié)晶固體所需鹽(8.4g,98%),m.p.182℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
iii)鹽酸鹽
a)低熔點(diǎn)形式
向標(biāo)題化合物(1.0g,2.84mmol)的甲乙酮(10mL)溶液中加入氫氯酸/異丙醇溶液(7.02M,0.41mL,2.86mmol)。室溫下攪拌3小時后,過濾混合物、洗滌并在真空烘箱中于55℃干燥過夜,得到所需鹽,m.p.176℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
b)高熔點(diǎn)形式
向標(biāo)題化合物(1.0g,2.84mmol)的甲乙酮(10mL)溶液中加入氫氯酸/異丙醇溶液(7.02M,0.41mL,2.86mmol)。室溫下攪拌7小時后過濾混合物,洗滌,之后在真空烘箱中于55℃干燥過夜,得到所需鹽,m.p.192℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
iv)檸檬酸鹽
向標(biāo)題化合物(0.50g,1.42mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入檸檬酸(0.30g,1.56mmol)。室溫下攪拌3小時后過濾混合物,洗滌并在真空烘箱中于55℃干燥過夜,得到所需的鹽,m.p.110℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
v)硫酸鹽
向標(biāo)題化合物(0.50g,1.42mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入濃硫酸(0.04mL)。室溫下攪拌2小時后,進(jìn)一步于0℃攪拌混合物3小時。然后過濾混合物,洗滌并在真空烘箱中于55℃干燥過夜,得到白色固體所需鹽(0.31g,48%),m.p.233℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
vi)磷酸鹽
向標(biāo)題化合物(21.7g,61.6mmol)的水(149mL)懸浮液中加入磷酸(4.63mL,67.7mmol)。然后用蒸氣浴加熱漿液,直至形成清亮溶液。隨后冷卻溶液到室溫,攪拌2小時?;旌衔锶缓笤倮鋮s到0℃,進(jìn)一步攪拌3小時。過濾沉淀物,用水(2×50mL)洗滌,在真空烘箱中55℃干燥過夜,從而得到白色結(jié)晶固體所需鹽(23.1g,83%),m.p.196℃。
PXRD圖案的主要峰(以2θ度數(shù)表示)如下
實(shí)施例29-60
按照實(shí)施例28所述的類似方法,適當(dāng)時用必需的胺替代氨制備下列磺酰胺。
實(shí)施例61
4-[4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯磺酰胺
向制備例32所制得的酰胺(450mg,1.18mmol)中逐滴加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1M的THF溶液,10mL,10mmol)。然后在回流狀態(tài)下攪拌混合物4小時。冷卻到室溫后,加甲醇(10mL)終止反應(yīng),蒸發(fā)混合物得到白色泡沫物。將此殘留物用鹽酸(6M,10mL)處理,再加熱回流混合物1小時。冷卻到室溫后,通過順序用過量的氫氧化鈉(2M)、飽和氯化銨水溶液處理,中和混合物至pH約為7?;旌衔锶缓笥靡宜嵋阴?3×50mL)、DCM(2×50mL)萃取,干燥(MgSO4)合并的有機(jī)部分,蒸發(fā)得到無色油狀物。進(jìn)而將此油狀物溶于乙酸乙酯(20mL),用1M氫氯酸的乙醚溶液(2mL,2mmol)處理,生成鹽酸鹽,隨后過濾收集并且加以干燥(346mg,73%);δH(CD3OD,400MHz)2.34(3H,s),2.78(3H,s),3.86(3H,s),4.39(2H,s),6.83(1H,d),6.90(1H,m),6.98(2H,m),7.84(1H,dd),8.01(1H,d);MS m/z(ES+)369(MH+)。
實(shí)施例62-63
按照和實(shí)施例61類似的方法,以適當(dāng)酰胺為原料制備下列磺酰胺。
實(shí)施例42的磺酰胺也可以應(yīng)用此方法以制備例31的酰胺為原料制備。
實(shí)施例64-65
應(yīng)用實(shí)施例178所述方法,使用適當(dāng)?shù)闹侔纷鳛樵衔锿ㄟ^還原甲基化制備下列叔胺磺酰胺。
實(shí)施例28的產(chǎn)物也可以參照此方法用實(shí)施例42的仲胺制備。
實(shí)施例66
N-乙?;?3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺
順序向?qū)嵤├?8的磺酰胺(500mg,1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液內(nèi)加入三乙胺(399μL,2.86mmol)、乙酰氯(102μL,1.43mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時,然后真空除去溶劑。殘留物通過柱層析純化[SiO2;DCM100%增加極性到15%(1∶7NH4OH∶MeOH)/DCM],得結(jié)晶固體(438mg,86%);δH(DMSO-D6,400MHz)1.83(3H,s),2.31(6H,s),2.46(3H,s),3.68(2H,s),6.83(1H,d),7.03(2H,d),7.32(2H,d),7.71(1H,d),7.99(1H,s);MS m/z(ES+)395(MH+)。
實(shí)施例67
(E)-2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-乙烯磺酰胺
在乙腈(50mL)中混合實(shí)施例9的溴化物(2.0g,5.68mmol)、乙烯磺酰胺(1.22g,11.35mmol)、乙酸鈀(64mg,0.28mmol,5mol%)、三(鄰甲苯基)膦(173mg,0.57mmol,10mol%)和三乙胺(1.98mL,14.19mmol),在氮?dú)夥諊屑訜峄亓?0小時。冷卻到室溫后,蒸發(fā)反應(yīng)混合物,殘留物加到硅膠上,然后層析[SiO2;(EtOAc/MeOH/880NH3;100∶50∶0.5)/戊烷;3∶1→1∶0],得到黃色粉末所需標(biāo)題化合物(1.26g,59%)。游離堿δH(CDCl3,300MHz)2.28(6H,s),2.49(3H,s),3.52(2H,s),6.80-6.95(4H,m),7.25-7.31(3H,m),7.48(1H,d),7.68(1H,s);MS m/z(TS+)379(MH+)。
實(shí)施例68-70
使用適當(dāng)烯烴和芳基溴化物組分重復(fù)實(shí)施例67所述的反應(yīng),得到下列烯烴。
在這些實(shí)施例中,使用丙烯酰胺作為烯烴偶聯(lián)子。
實(shí)施例71
2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺
在甲苯中加熱回流實(shí)施例67的乙烯磺酰胺(1.26g,3.33mmol)與甲苯磺酰肼(6.20g,33.3mmol)共計(jì)5小時。冷卻到室溫后,蒸發(fā)溶劑,殘留物分配到EtOAc(50mL)與飽和碳酸氫鈉(50mL)之內(nèi)。分出有機(jī)層,用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌,然后干燥(MgSO4)、蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;(EtOAc/MeOH/880NH3;100∶5∶0.5)/戊烷;3∶1→1∶0],得到膏粉狀所需產(chǎn)物(1.005g,83%)。游離堿δH(CD3OD,400MHz)2.27(6H,s),2.47(3H,s),3.09-3.13(2H,m),3.30-3.36(2H,m),3.50(2H,m),6.83(1H,d),6.87(2H,d),7.19(1H,d),7.27(2H,d),7.35(1H,s);MS m/z(TS+)381(MH+)。
實(shí)施例72
2-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-乙磺酰胺
標(biāo)題磺酰胺按與實(shí)施例71類似的方法使用實(shí)施例70的乙烯磺酰胺制備。游離堿δH(CDCl3,300MHz)2.25(6H,s),2.48(3H,s),3.08(2H,m),3.33(2H,m),3.44(2H,m),4.57(2H,brs),6.73(1H,s),6.86(2H,d),6.98(1H,dd),7.25(2H,d),7.41(1H,d);MS m/z(TS+)381(MH+)。
實(shí)施例73
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯酚
在乙酸(30%,3mL)和氫溴酸水溶液(48%,200微升)中混合實(shí)施例14的甲基醚(500mg,1.65mmol)與氫溴酸,在氮?dú)夥諊屑訜峄亓骰旌衔镞^夜。冷卻到室溫后,減壓蒸發(fā)混合物,將殘留物分配到碳酸氫鈉飽和水溶液(20mL)與DCM(30mL)之內(nèi)。分出有機(jī)層,水層用DCM(4×30mL)再萃取。合并有機(jī)部分,鹽水洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一深色油狀物。重復(fù)通過快速色譜純化,先用[硅膠;DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)]洗脫,然后用[SiO2;DCM/甲醇/880氨(97∶3∶0.3)]洗脫,得到部分純凈物。將此物料再溶于鹽酸(2M),用乙醚(3×5mL)洗滌。水層用碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)堿化,用DCM(4×10mL)再萃取。合并有機(jī)部分,蒸發(fā)得到的殘留物進(jìn)一步通過快速色譜純化[SiO2;DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)]。從而得到所需的白色固體苯酚(141mg,30%);δH(CDCl3,400MHz)2.25(6H,s),2.42(3H,s),3.40(2H,s),6.71(1H,m),6.79(3H,d),6.89(1H,s),7.25(2H,d);MS m/z(TS+)290(MH+)。
實(shí)施例74
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯酚
按照實(shí)施例73所述方法,使用實(shí)施例25的甲基醚制備標(biāo)題化合物。δH(CDCl3,400MHz)2.35(3H,s),2.43(3H,s),3.59(2H,s),6.70(1H,s),6.80(2H,m),6.83(2H,d),7.25(2H,d);MS m/z(TS+)276(MH+)。
實(shí)施例75
3-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰胺
THF(20mL)用NH3飽和,冷卻到-60℃。加入制備例68制得的酰肼(756mg,1.47mmol),接著逐滴加入四乙酸鉛(1.30g,2.94mmol)的DCM(15mL)溶液。在氮?dú)夥諊杏?60℃攪拌反應(yīng)3小時,然后溫?zé)岬绞覝剡^夜。蒸除溶劑,得到橙色殘留物,加氫氧化鈉水溶液(2M)(50mL)稀釋,之后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有機(jī)層,用水(20mL)、鹽水(30mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到橙色油狀物。HPLC純化[phenomonex Luna C18 150×21.2mm,5μM;0.1%二乙胺水溶液/甲醇(梯度)]得到一油狀物,進(jìn)而將其分配到氫氧化鈉(1M)和乙醚(10mL)之間。分出有機(jī)層,水(10mL)洗,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到清亮透明的油狀標(biāo)題化合物,真空干燥后發(fā)生固化(264mg,52%);游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.25(6H,s),2.48(3H,s),2.54(2H,t),2.95(2H,t),3.42(2H,s),5.39(2H,brs),6.81(1H,d),6.85(2H,d),7.07(1H,d),7.25(2H,d),7.33(1H,s);MS m/z(TS+)345(MH+)。
實(shí)施例76
3-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰胺標(biāo)題酰胺采用實(shí)施例75所述方法由制備例69的酰肼制備。
游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.23(6H,s),2.48(5H,m),2.90(2H,t),3.40(2H,s),5.35(2H,brs),6.75(1H,s),6.85(2H,d),6.98(1H,d),7.25(2H,d),7.38(1H,d);MS m/z(TS+)3745(MH+)。
實(shí)施例77
2-溴-5-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
(i)三氟乙酰胺的形成N-{4-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
將實(shí)施例24的溴化物衍生物(1.31g,3.2mmol)溶于DCM(12mL),用三乙胺(1.77mL,13.9mol)處理,并冷卻溶液到0℃。5分鐘內(nèi)逐滴加入三氟乙酐(897μL,6.3mmol),繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)加水(20mL)猝滅,分出有機(jī)層。水層用DCM(20mL)再萃取,合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到清亮油狀物δH(CDCl3,400MHz,兩個明顯可分離的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3.00[3H,s(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)],3.17(3H,s),4.66(2H,s),4.69[2H,s(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)],6.97-7.02(3H,m),7.22-7.27(4H,m);MS m/z(TS+)489,491(MNH4+)。
(ii)磺酰胺的合成N-{5-(氨基磺?;?-4-溴-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
將步驟(i)的三氟乙酰胺(未進(jìn)一步純化直接使用)溶于TFA(6mL),加入氯磺酸(2.1mL,31.7mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜,然后小心倒入冰水中猝滅。有白色固體析出,過濾收集,之后溶于DCM,干燥(MgSO4),過濾,蒸發(fā)得到一黃色油狀物。將油狀物用NH3飽和乙醇溶液(30mL)處理,30分鐘后,蒸發(fā)溶劑。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM,MeOH,880NH3(93∶7∶1)],得白色固體所需磺酰胺(825mg,47%);δH(CDCl3,400MHz,兩個明顯可分離的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)3.04(3H,s,次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),3.10(3H,s),4.72(2H,s),4.75(2H,s,次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),5.15(2H,brs),7.04-7.09(3H,m),7.24-7.35(2H,m),8.00(1H,s,次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體),8.09(1H,s);MSm/z(TS+)568,570(MNH4+)。
(iii)三氟乙酰胺基團(tuán)的水解2-溴-5-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
將步驟(ii)的磺酰胺溶于乙醇(10mL),用1MLiOH水溶液(20mL)處理。攪拌混合物10分鐘,之后蒸發(fā)除去大部分乙醇。剩下的含水混合物用乙醚(2×50mL)萃取,合并萃取物,鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到白色固體物(550mg,81%);δH(CDCl3,400MHz)2.46(3H,s),3.84(3H,s),7.05(2H,d),7.06(1H,s),7.27(2H,d),8.20(1H,s);MS m/z(TS+)455,457(MH+)。
實(shí)施例78
5-[(甲基氨基)甲基]-2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺
將實(shí)施例77制得的磺酰胺(510mg,1.1mmol)溶于DMSO(3mL),用四(三苯膦)合鈀(129mg,0.11mmol)和甲硫醇鈉(157mg,2.2mmol)處理?;旌衔锶缓笤诘?dú)夥諊杏?00℃下加熱18小時。冷卻到室溫后,將混合物分配到水與乙醚(各50mL)之內(nèi)。分出乙醚層,有機(jī)層用乙醚(2×25mL)反萃取。合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到橙色油狀物。用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到白色固體物(286mg,約60%),1HNMR證實(shí)為所需產(chǎn)物與原料溴化物的60∶40混合物。取部分此樣品,進(jìn)一步用HPLC純化[Magellen C1815*21.12cm柱,0.2%二乙胺(aq)/乙腈(50∶50),流速20mL/min],得白色固體所需標(biāo)題化合物(保留時間8.2min)(22.1mg);δH(CDCl3,400MHz)2.32(3H,s),2.37(3H,s),3.75(2H,s),6.83(1H,s),7.12(2H,d),7.32(2H,d),8.00(1H,s);MS m/z(TS+)423(MH+)。
實(shí)施例79-80
2-溴-5-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺(實(shí)施例79)和
5-[(二甲氨基)甲基]-2-(甲硫基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺(實(shí)施例80)
將實(shí)施例78中HPLC純化前反應(yīng)得到的溴-與甲硫基-磺酰胺混合物(136mg,約0.3mmol)溶于DCM(2mL),用甲醛(37%水溶液)(80μL,3當(dāng)量)處理。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,之后加入三(乙酰氧基)硼氫化鈉(273mg,1.3mmol)。進(jìn)一步攪拌1小時后蒸發(fā)混合物,加鹽酸(2M)猝滅,然后加氫氧化鈉水溶液(2M)調(diào)節(jié)pH略呈堿性?;旌衔镉靡颐?2×30mL)萃取,干燥(MgSO4)合并的有機(jī)部分,得到得到無色油狀物。用快速色譜純化[硅膠;97∶3∶0.3(DCM/甲醇/880氨)]得到白色泡沫物,進(jìn)而溶于乙醚,用戊烷稀釋生成白色粉末。1HNMR證實(shí)該物質(zhì)為實(shí)施例79與80的50∶50混合物。用HPLC進(jìn)一步純化此樣品[Magellen C18 15*21.12cm柱,0.2%二乙胺(aq)/乙腈(50∶50),流速20mL/min],得到實(shí)施例79(保留時間12.02min,15mg],和實(shí)施例80(保留時間12.56min,25.6mg)
實(shí)施例79∶15mg,游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.26(6H,s),3.56(2H,s),7.08(1H,s),7.13(1H,d),7.33(1H,d),8.16(1H,s);MSm/z(TS+)469,471(MH+)。
實(shí)施例80∶25.6mg,鹽酸鹽δH(CD3OD,400MHz)2.30(3H,s),2.88(6H,s),4.40(2H,brs),6.80(1H,s),7.28(2H,d),7.40(2H,d),8.14(1H,d);MS m/z(TS+)437(MH+)。
實(shí)施例81
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐腈
將實(shí)施例17的產(chǎn)物(2.46g,5.8mmol)與四(三苯膦)合鈀(0.538g,0.47mmol)和氰化鋅(II)(478mg,4.1mmol)一同溶于DMF(30mL)。攪拌反應(yīng)混合物,于100℃加熱12小時。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙酸乙酯提取三次。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物,蒸發(fā)得到一棕色油狀物。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/甲醇/880氨(95∶5∶0.5→90∶10∶1)]。所得物質(zhì)再次進(jìn)行柱層析[SiO2;乙酸乙酯/甲醇/880氨(95∶5∶0.5)],得灰白色固體物。此物質(zhì)進(jìn)一步用乙酸乙酯/乙醚研制純化,之后真空干燥得到灰白色固體所需腈化合物(1.2g,64%);δH(CDCl3,400MHz)2.67(3H,s),4.24(2H,s),6.77(1H,d),7.32(4H,m),7.58(1H,d),8.02(1H,s);MSm/z(TS+)323(MH+)。
實(shí)施例82-86
按照實(shí)施例81所述的制備方法,使用必需的芳基鹵化物(碘化物或溴化物)制備系列腈化合物。
實(shí)施例87
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]芐腈
標(biāo)題腈按照實(shí)施例81所述的方法由實(shí)施例23的溴化物制備;δH(DMSO-D6,300MHz)2.47(3H,s),2.62(3H,s),4.25(2H,s),6.81(1H,d),7.18(2H,d),7.40(2H,d),7.81(1H,dd),8.06(1H,d),9.03(2H,br);MS m/z(TS+)285(MH+)。
實(shí)施例88
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙腈
在氮?dú)夥諊?20℃攪拌由實(shí)施例9的溴化物(1.5g,4.26mmol)、三丁基(氰基甲基)甲錫烷[參照M.Kosugi,M.Ishiguro,Y.Negishi,H.Sano,T.Migita,Chem.Lett.,1984,1511-1512制備](2.1g,6.36mmol)、三-鄰甲苯膦(78mg,0.26mmol)、二氯二(乙腈)合鈀(II)(33mg,0.13mmol)和間二甲苯(20mL)組成的混合物共計(jì)16小時。冷卻到室溫后,真空除去溶劑,殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(97∶3∶0.5)],得黃色油狀所需化合物(895mg,67%);δH(CDCl3,400MHz)2.27(6H,s),2.47(3H,s),3.46(2H,s),3.74(2H,s),6.87(3H,m),7.18(1H,d),7.25(2H,d),7.45(1H,s);MSm/z(TS+)313。
實(shí)施例89
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙腈
步驟1.中間體氰基酯的制備
氮?dú)夥障拢?20℃加熱由實(shí)施例16的碘化物(1.03g,2.37mmol)、CuBr(1.70g,11.8mmol)、乙酸α-氰基乙酯(1.337g,11.83mmol)和碳酸鉀(3.29g,23.7mmol)在DMSO(30mL)中構(gòu)成的混合物共計(jì)2小時。冷卻到室溫后,將混合物分配到乙醚與氯化銨飽和水溶液之內(nèi)。有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH(98∶2)],得到所需中間體氰基酯(410mg,41%);δH(CDCl3,400MHz)1.27(3H,t),2.22(6H,s),3.46(2H,s),4.23(2H,q),4.64(1H,br),6.89(1H,d),6.92(2H,d),7.18(2H,d),7.33(1H,d),7.60(1H,s);MS m/z(TS+)423(MH+)。
步驟2.酯水解/脫羧生成需要的腈化合物{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙腈
向中間體氰基酯(410mg,0.97mmol)的二噁烷(40mL)溶液中加入氫氧化鈉(39mg,0.97mmol),加熱回流混合物2小時。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物分配到乙醚與水之內(nèi)。有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH(97∶3)],得到所需的腈化合物(141mg,41%);δH(CDCl3,400MHz)2.25(6H,s),3.43(2H,s),3.75(2H,s),6.85-6.97(3H,m),7.13-7.24(3H,m),7.46(1H,s);MS m/z(TS+)351(MH+)。
實(shí)施例90
4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺
將實(shí)施例82的腈化合物(300mg,0.94mmol)溶于DMSO(2mL),序加入碳酸鉀(43mg,0.3mmol)、H2O2(30%,0.2mL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘,之后加水(5mL)稀釋,并用乙醚(2×10mL)萃取。合并乙醚層,硫酸鎂干燥,蒸發(fā)得到一油狀物。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)],得到無色固體所需酰胺化合物(258mg,78%);δH(CDCl3,300MHz)2.24(6H,s),3.45(2H,s),5.60-6.00(2H,2xbrs),6.98(2H,d),7.44(1H,s),7.54-7.64(4H,m);MS m/z(TS+)339(MH+)。
實(shí)施例91
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺
將實(shí)施例85的腈化合物(60mg,0.2mmol)溶于叔丁醇,加入氫氧化鉀(45mg,0.8mmol),在氮?dú)夥諊谢亓骰旌衔?小時。冷卻混合物,加水和乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層,鹽水洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到淺黃色樹膠物。用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(95∶5∶1)],得到白色粉末所需酰胺(39mg,61%);δH(CDCl3,400MHz)2.30(6H,s),2.50(3H,s),3.57(2H,s),5.60(1H,br),6.00(1H,br),6.86(1H,d),6.92(2H,d),7.27(2H,d),7.73(1H,dd),7.93(1H,s);MS m/z(TS+)317(MH+)。
實(shí)施例92
2-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙酰胺
在氮?dú)夥諊校?10℃加熱實(shí)施例88的腈化合物(100mg,0.32mmol)與多磷酸(750mg)的混合物共計(jì)75分鐘。冷卻到室溫后,加入氫氧化鈉(2M),所得混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。合并有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1→90∶10∶1)],得到所需的伯酰胺化合物(58mg,55%);δH(CDCl3,400MHz)2.25(6H,s),2.45(3H,s),3.45(2H,s),3.55(2H,s),5.63(1H,br),5.76(1H,br),6.87(3H,m),7.15(1H,d),7.25(2H,d),7.40(1H,s);MS m/z(TS+)331(MH+)。
實(shí)施例93-97
參照實(shí)施例90、91或92所述反應(yīng),對必需的腈施以適當(dāng)?shù)乃鈼l件制備系列伯酰胺化合物。
實(shí)施例98
4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺
將實(shí)施例8的溴化物(500mg,1.28mmol)、氯化鈀(II)(7mg,0.04mmol)、三苯膦(20mg,0.08mmol)、六甲基二硅氮烷(1.08mL,5.12mmol)和DMPU(5mL)構(gòu)成的混合物在一氧化碳(100psi壓力)下于120℃加熱16小時。此時TLC分析顯示無變化,故再加入四(三苯膦)合鈀(200mg,0.17mmol)和氨基鈉(500mg,12.8mmol),在一氧化碳(100psi壓力)下120℃進(jìn)一步加熱反應(yīng)16小時。加入甲醇,真空濃縮混合物得到一黑色油狀物。將其分配到乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(1M)之內(nèi),有機(jī)層用水(3遍)和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用硅膠快速色譜反復(fù)純化,得到所需的伯酰胺化合物(33mg,7%),系淺黃色粉末;δH(CDCl3,400MHz)2.25(6H,s),3.50(2H,s),5.50(1H,br),5.90(1H,br),6.95(2H,d),7.17(2H,d),7.39(1H,s),7.55(1H,d),7.58(1H,d);MS m/z(TS+)355(MH+)。
實(shí)施例99-100
4-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺(實(shí)施例99)和
4-[(二甲氨基)甲基]-N,N-二甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺(實(shí)施例100)
將實(shí)施例8的溴化物(500mg,1.28mmol)連同單甲胺(2M的THF溶液,6.4mL,12.8mmol)、三乙胺(446μL,3.2mmol)和四(三苯膦)合鈀(75mg,0.06mmol)一起溶于DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物置于高壓彈式反應(yīng)器內(nèi),通入一氧化碳至50psi壓力,之后于100℃加熱過夜。釋放壓力,進(jìn)一步加入鈀催化劑(100mg,0.09mmol)和單甲胺THF溶液(3mL,6mmol)。隨后通入一氧化碳至100psi壓力,于120℃再次加熱混合物過夜。釋放壓力后,進(jìn)一步加入鈀催化劑(130mg,0.1mmol),在100psi一氧化碳?xì)鈮合掠?20℃另加熱混合物4小時。為了促使反應(yīng)完全(根據(jù)TLC分析判斷),隨后再加入一批鈀催化劑(200mg,0.17mmol)和甲胺的THF溶液(6.4mL,12.8mmol)。反應(yīng)混合物然后在100psi一氧化碳?xì)鈮合掠?20℃再加熱60小時。最后釋壓后減壓蒸發(fā)溶劑,余下一橙色油狀物。將此油狀物用氫氧化鈉(1M)堿化,以乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用水(x3)、鹽水洗滌,硫酸鎂干燥,蒸發(fā)得到橙色油狀物。用快速色譜重復(fù)純化[SiO2;MeOH(2.5-5%)/DCM,含0.5% 880 NH3],得到無色油狀甲基酰胺化合物,放置后緩慢結(jié)晶(105mg,23%),以及相應(yīng)的無色油狀二甲基酰胺物質(zhì)(130mg,27%)。
實(shí)施例99δH(CDCl3,400MHz)2.26(6H,s),2.98(3H,d),3.50(2H,s),6.00(1H,br),6.95(2H,d),7.17(2H,d),7.33(1H,s),7.50(1H,d),7.58(1H,d);MS m/z(TS+)369(MH+)。
實(shí)施例100δH(CDCl3,400MHz)2.27(6H,s),2.95(3H,br),3.05(3H,br),3.47(2H,s),6.95(2H,d),6.96(1H,s),7.15(2H,d),7.20(1H,d),7.50(1H,d);MS m/z(TS+)383(MH+)。
實(shí)施例101-106
按照和實(shí)施例99和100所述反應(yīng)類似的方式,以必需的溴化物或碘化物為原料制備下面系列單-和二-甲基胺。在每種情況下,反應(yīng)都是在確保起始原料完全耗盡的溫度與壓力下使用足夠量的催化劑進(jìn)行。
實(shí)施例107
N-{5-氨基-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-N,N-二甲基胺
將實(shí)施例21的硝基化合物(400mg,1.18mmol)、鐵粉(591mg,10.6mmol)和氯化鈣(65mg,0.59mmol)在85%含水乙醇(15mL)中的混合物加熱回流18小時。冷卻反應(yīng)混合物到室溫,通過Celite過濾,順序用乙醇和乙酸乙酯充分洗滌。真空除去溶劑,殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)],得米色固體所需苯胺化合物(299mg,82%);δH(CDCl3,300MHz)2.20(6H,s),3.27(2H,s),3.63(2H,brs),6.60(1H,dd),6.80(1H,d),6.87(1H,d),6.90(2H,d),7.50(2H,d);MS m/z(TS+)310(MH+)。
實(shí)施例108-109
利用實(shí)施例107所述條件由必需的硝基化合物制備系列苯胺化合物。下文給出了這些化合物的數(shù)據(jù)。
實(shí)施例110
N-{5-(氨甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}-N,N-二甲基胺
室溫、氮?dú)夥障?,向?qū)嵤├?4的腈化合物(2.40g,7.14mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入氫化鋁鋰的THF溶液(1M,7.1mL,7.1mmol),攪拌過夜。再加入一份氫化鋁鋰的THF溶液(1M,7.1mL,7.1mmol),加熱回流混合物1小時。之后冷卻到室溫,小心加水猝滅。干燥(MgSO4)混合物,過濾(用THF充分洗滌),真空濃縮濾液與洗滌液。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(90∶10∶1→84∶14∶2)],得到淡紅色油狀所需胺化合物(1.95g,80%);δH(CDCl3,400MHz)1.73(2H,br),2.26(6H,s),3.43(2H,s),3.87(2H,s),6.90(3H,m),7.13(2H,d),7.20(1H,dd),7.43(1H,d);MS m/z(TS+)341(MH+)。
實(shí)施例111-113
重復(fù)實(shí)施例110的通用反應(yīng)由必需的腈前體制備系列胺化合物。
實(shí)施例114
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
將實(shí)施例107的苯胺化合物(295mg,0.95mmol)的THF(10mL)溶液順序用三乙胺(397μL,2.85mmol)和甲磺酸酐(331mg,1.9mmol)處理,室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。然后加1M氫氧化鈉終止反應(yīng),攪拌混合物30分鐘,之后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到棕色油狀物。用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(95∶5∶1)]得到無色油狀所需甲磺酰胺化合物,放置后結(jié)晶得到白色固體物(291mg,79%);δH(CDCl3,400MHz)2.22(6H,s),3.05(3H,s),6.95(2H,d),6.95(1H,d),7.21(1H,dd),7.37(1H,d),7.58(2H,d);MSm/z(TS+)389(MH+)。
實(shí)施例115-120
參照實(shí)施例114所述的類似方法,由必需的苯胺或胺制備下面一系列甲磺酰胺。在有些情形下,使用甲磺酰氯代替酸酐和/或使用DCM作為溶劑。
a使用MeSO2Cl(1當(dāng)量)代替(MeSO2)2O,并且使用DCM作為溶劑。
b使用過量的MeSO2Cl代替(MeSO2)2O,且使用DCM為溶劑。按常規(guī)方式后處理后,將粗產(chǎn)物(主要為雙-甲磺酸酯)再溶于1,4-二噁烷,用過量的2M NaOH(aq)處理。攪拌過夜后,真空除去溶劑,將殘留物分配到飽和NH4Cl(aq)和DCM之內(nèi)。利用常規(guī)方法萃取并純化。
實(shí)施例121
N-{3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
步驟1.胺的保護(hù)
將實(shí)施例20的胺化合物(3.08g,9.44mmol)溶于DCM(20mL),然后加入DMAP(50mg,0.41mmol)和三乙胺(5.26mL,37.8mmol)。冷卻溶液到0℃,然后在10分鐘內(nèi)逐滴加入TFAA(2.76mL,18.9mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)物達(dá)到室溫,進(jìn)一步攪拌20分鐘,之后加甲醇(3mL)猝滅。將猝滅混合物傾入1M鹽酸(50mL)中,分出有機(jī)層,水層然后用DCM(2×30mL)進(jìn)一步萃取。合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到略含雜質(zhì)的黃色油狀所需三氟乙酰胺(4.60g),未作進(jìn)一步純化。這兩種酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體在1HNMR光譜上是清楚可見的。在此僅給出主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體數(shù)據(jù);δH(CDCl3,400MHz)3.23(3H,s),4.79(2H,s),6.92(1H,d),7.16(2H,d),7.70(2H,d),8.16(1H,dd),8.23(1H,d);MS m/z(TS+)440(M+NH4+)。
步驟2.鐵還原生成苯胺
將步驟1的油粗品連同氯化鈣(471mg,4.24mmol)一起溶于85%含水乙醇(38mL),加入鐵粉(4.75g,85mmol)。加熱回流混合物18小時,之后冷卻到室溫?;旌衔锿ㄟ^arbocel填料過濾(用DCM充分洗滌),然后蒸發(fā)得到油狀物。油狀物通過硅膠填料純化,用DCM/甲醇/880NH3(93∶7∶1)洗脫,繼之蒸發(fā)得到黃色油狀所需苯胺(3.35g)。在1HNMR光譜上可清楚分辨存在兩種酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體,且顯示出約90%的物質(zhì)純度。在此僅給出主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體數(shù)據(jù);δH(CDCl3,400MHz)3.04(3H,s),4.51(2H,s),6.66(2H,d),6.84(1H,dd),6.92(2H,d),7.53(2H,d)。
步驟3.磺酰胺的生成與水解
將步驟2的油粗品溶于DCM(34mL),加入三乙胺(9.48mL,68mmol),接著再逐滴加入甲磺酰氯(2.64mL,34mmol)。進(jìn)一步攪拌混合物30分鐘,之后加氫氧化鈉(2M;20mL)猝滅。分出有機(jī)相,水層進(jìn)一步用DCM(2×30mL)萃取。合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4)并蒸發(fā),殘余油狀物用快速色譜純化[SiO2;MeOH(0→10%)/DCM]。將所得油狀物溶于甲醇(50mL),用氫氧化鈉(2.5g)處理。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜,之后再回流1小時。冷卻到室溫后,加乙酸(4mL)酸化混合物,然后加入880氨水(100mL)。分出有機(jī)層,水層用DCM(2×50mL)萃取。合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一橙色油狀物。將上述油狀物萃取到鹽酸(2M)(100mL)內(nèi),水層用乙醚(2×50mL)洗滌。通過將所得酸小心加到880氨水(2×50mL)中進(jìn)行中和,并且用DCM(3×100mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)、蒸發(fā)后,殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)],得到所需磺酰胺化合物固體(330mg,10%),進(jìn)一步用乙醚/戊烷研制純化得到膏粉狀所需磺酰胺化合物(250mg);δH(CDCl3,400MHz)2.43(3H,s),3.02(3H,s),3.71(2H,s),6.93(1H,d),6.94(2H,d),7.18(1H,dd),7.31(1H,d),7.57(2H,d);MS m/z(TS+)375(MH+)。
實(shí)施例122
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-(2-羥基乙基)甲磺酰胺
在乙腈(2mL)中加熱回流實(shí)施例114的甲磺酰胺化合物(131mg,0.34mmol)、2-溴乙醇(36μL,0.51mmol)與碳酸鉀(70mg,0.51mmol)。1.5小時后加入另一份2-溴乙醇(20μL,0.28mmol),繼續(xù)回流2.5小時。冷卻到室溫后,蒸發(fā)混合物得一黃色油狀物?;旌衔镉每焖偕V純化,除回收到起始原料(實(shí)施例67的甲磺酰胺)(19.4mg,15%)外,還得到無色油狀所需的羥乙基磺酰胺化合物(28mg,19%)和混合部分(58mg)。所要化合物δH(CDCl3,400MHz)2.23(6H,s),3.00(3H,s),3.43(2H,s),3.70(2H,t),3.85(2H,t),6.95(1H,d),7.00(2H,dd),7.28(1H,dd),7.58(1H,d),7.59(2H,d);MS m/z(TS+)433(MH+)。
實(shí)施例123
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羥基乙基)-甲磺酰胺
氮?dú)夥障?,向制備?6所得的腈化合物(1.9g,5.02mmol)的THF(40mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1MTHF溶液,7.5mL,7.5mmol),加熱回流混合物20小時。TLC分析顯示仍剩余有起始原料,故再加入一份硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1MTHF溶液,7.5mL,7.5mmol),繼續(xù)回流2小時。冷卻到室溫后,加入鹽酸(6M;10mL),加熱回流混合物1小時。再次冷卻混合物,用氫氧化鈉(2M)堿化,以乙酸乙酯(100mL)萃取。鹽水洗滌有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物吸收到乙酸乙酯(50mL)中,用鹽酸(2M)(50mL+2×25mL)萃取。合并的含水提取物用氫氧化鈉(5M)(50mL)堿化,再以DCM(3×40mL)萃取,干燥(MgSO4)有機(jī)萃取物,進(jìn)而蒸發(fā)。殘留物通過柱層析純化[SiO2;DCM/甲醇/880 NH3(95∶5∶0.5)],得標(biāo)題化合物;δH(CDCl3,400MHz)2.44(3H,s),2.97(3H,s),3.67(2H,t),3.79(2H,m),3.88(2H,s),6.78(1H,d),6.91(2H,d),7.15(1H,dd),7.23(2H,d),7.39(1H,d);MS m/z(TS+)383(MH+)。
實(shí)施例124
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
標(biāo)題化合物應(yīng)用實(shí)施例123所述方法由制備例64的腈制備;δH(CDCl3,400MHz)2.48(3H,s),3.01(3H,s),3.87(2H,s),6.93(1H,d),7.05(1H,d),7.17(1H,d),7.27(1H,obs),7.30(1H,s),7.39(1H);MSm/z(TS+)407(MH+)。
實(shí)施例125
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
氮?dú)夥障拢蛑苽淅?2所得腈(1.01g,3.02mmol)在THF(30mL)中的溶液內(nèi)加入氫化鋁鋰(1MTHF溶液,6mL,6mmol),加熱回流混合物3小時。冷卻到室溫后,小心加氫氧化鈉(2M;2mL)終止反應(yīng)。干燥(MgSO4)反應(yīng)混合物,過濾、真空濃縮。殘留物通過柱層析純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)],得灰白色粉末(805mg,79%);δH(DMSO-D6,400MHz)2.39(3H,s),2.47(3H,s),2.93(3H,s),3.58(2H,s),6.82(3H,m),7.02(1H,dd),7.21(2H,d),7.35(1H,d);MS m/z(TS+)339(MH+)。
實(shí)施例126
N-{3-(氨甲基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
氮?dú)夥障?,向制備?5的腈(2.75g,7.89mmol)在THF(50mL)中的溶液內(nèi)加入氫化鋁鋰(1MTHF溶液,15mL,15mmol),加熱回流混合物2小時。冷卻到室溫后,小心加氫氧化鈉(2M;3mL)終止反應(yīng)。攪拌10分鐘后,干燥(MgSO4)反應(yīng)混合物,過濾、真空濃縮。殘留物通過多次柱層析純化[SiO2;DCM/(10%880 氨/甲醇)94∶6],得油狀產(chǎn)物(783mg,28%);取部分樣品溶于DCM,通過加入1M乙醚合HCl而轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。除去溶劑,真空干燥得到灰白色泡沫體;δH(DMSO-D6,400MHz)2.44(3H,s),2.95(3H,s),3.16(3H,s),4.04(2H,q),6.74(1H,d),7.04(2H,d),7.31(3H,m),7.60(1H,s),8.30(3H,br);MS m/z(ES+)353(MH+)。
實(shí)施例127
N-{3-(氨甲基)-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
使用制備例63的產(chǎn)物重復(fù)實(shí)施例126的方法,得到標(biāo)題胺;δH(CDCl6,400MHz)2.33(3H,s),2.94(3H,s),3.78(3H,s),3.93(2H,s),6.50(1H,dd),6.67(1H,s),7.12-7.18(2H,m),7.33(1H,d)。
實(shí)施例128
N-{3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
0℃下,向五氟苯酚(240mg,1.30mmol)的乙醚(5mL)溶液中順序加入甲酸(55μL,1.46mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(270mg,1.31mmol)。0℃攪拌混合物15分鐘,繼之在室溫下攪拌2小時,然后過濾,殘留物用乙醚洗滌。將此甲酸五氟苯酯的醚溶液加到實(shí)施例125得到的胺(221mg,0.65mmol)在DCM(7mL)中的懸浮液內(nèi),室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時,之后加DCM(40mL)稀釋,用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)洗滌。干燥有機(jī)層,蒸發(fā)得到甲酰胺粗品,該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。將甲酰胺粗品(0.65mmol)溶于干燥THF(10mL),加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1MTHF溶液,2mL,2mmol),加熱回流混合物1.5小時。冷卻到室溫后,加入鹽酸(6M;5mL),攪拌混合物15分鐘,之后用碳酸氫鈉飽和水溶液(50mL)中和。含水混合物用DCM(2×30mL)萃取,干燥(MgSO4)有機(jī)萃取物,蒸發(fā)。殘留物通過柱層析純化[SiO2;EtOAc/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5逐漸增加極性至90∶9∶1)],得無色油狀產(chǎn)物。將其溶于DCM(5mL),通過加入1M乙醚合氯化氫而轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。除去溶劑,真空干燥得灰白色泡沫體(218mg,86%);δH(CD3OD,300MHz)2.48(3H,s),2.77(3H,s),2.99(3H,s),4.28(2H,s),6.87(1H,d),7.06(2H,d),7.25(1H,dd),7.35(2H,d),7.49(1H,d);MSm/z(ES+)353(MH+)。
實(shí)施例129-131
參照實(shí)施例128所述方法,使用必需的伯胺制備實(shí)施例129-131。
實(shí)施例132
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羥基乙基)甲磺酰胺
向?qū)嵤├?23的胺(450mg,1.18mmol)在DCM(15mL)和THF(5mL)中的溶液內(nèi)加入甲醛(37%水溶液,600μL,7.39mmol),攪拌混合物15分鐘,之后在15分鐘內(nèi)分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.0g,4.72mmol)。攪拌混合物18小時,然后倒入碳酸鉀水溶液(10%;50mL)中,用DCM(2×30mL)萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)層并且蒸發(fā),殘留物通過柱層析純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(90∶9∶1)],得油狀產(chǎn)物。將其溶于DCM,通過加1M乙醚合氫氯酸而轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。除去溶劑,真空干燥得到灰白色泡沫狀物質(zhì)(362mg,69%);δH(CDCl3,400MHz)2.50(3H,s),2.86(6H,d),3.12(3H,s),3.70(2H,m),3.84(2H,m),4.31(2H,d),6.82(1H,d),6.96(2H,d),7.30(2H,d),7.41(1H,dd),8.18(1H,d),12.5(1H,br);MS m/z(ES+)411(MH+)。
實(shí)施例133-136
參照實(shí)施例132所述方法,使用必需的伯胺制備下面的實(shí)施例化合物。
實(shí)施例137
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-甲氧基乙磺酰胺
將實(shí)施例109的苯胺(350mg,1.08mmol)溶于DCM(10mL),用4,4-二甲基氨基吡啶(132mg,1.08mmol)、三乙胺(0.68mL,4.86mmol)和2-(甲氧基)乙磺酰氯[參照EP0446845制備]處理。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜。蒸發(fā)混合物以除去揮發(fā)物,殘留物用氫氧化鈉(2M;5mL)和二噁烷(5mL)處理。攪拌混合物3小時,然后再次蒸發(fā)除去大部分二噁烷。含水殘留物用二氯甲烷(2×30mL)萃取,干燥(MgSO4)合并的萃取物,蒸發(fā)。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH(95∶5→90∶10)],得到標(biāo)題化合物,后者以鹽酸鹽形式分離得到(20mg,4%);鹽酸鹽δH(CD3OD,400MHz)2.44(3H,s),2.88(6H,s),3.28(3H,s),3.30(2H,t),3.74(2H,t),4.38(2H,s),6.85(1H,d),7.02(2H,d),7.25(1H,dd),7.31(2H,d),7.48(1H,d);MS m/z(ES+)411(MH+)。
實(shí)施例138
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}乙磺酰胺
標(biāo)題化合物參照實(shí)施例114所述的通法使用實(shí)施例109的苯胺制備,其中使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯。HCl鹽δH(d6-DMSO,300MHz)1.20(3H,t),2.47(3H,s),2.75(6H,s),4.30(1H,brs),6.85(1H,d),7.06(2H,d),7.22(1H,dt),7.37(2H,d),7.53(1H,m),9.84(1H,s),10.50(1H,brs);MS m/z(ES+)381(MH+)。
實(shí)施例139
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-2-丙磺酰胺
標(biāo)題化合物參照實(shí)施例114所述的通法使用實(shí)施例109的苯胺制備,其中使用2-丙基磺酰氯代替甲磺酰氯。HCl鹽δH(d6-DMSO,400MHz)1.23(6H,),2.45(3H,s),2.73(6H,s),3.33(1H,m),4.28(2H,d),6.87 (1H,d),7.04(1H,d),7.22(1H,dd),7.54(1H,d),9.83(1H,s),10.30(1H,brs);MS m/z(ES+)395(MH+)。
實(shí)施例140
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-(三氟)甲磺酰胺
將實(shí)施例109的苯胺(300mg,0.9mmol)溶于DCM(10mL),0℃下用三氟甲磺酸酐(169μL,1.02mmol)處理。在此溫度下攪拌化合物3小時,然后蒸除溶劑。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH(100∶0→90∶10)],得到黃色固體物。用DCM研制得白色固體標(biāo)題化合物(80mg,21%);游離堿δH(d6-DMSO,400MHz)2.40(3H,s),2.70(6H,s),4.10(2H,s),6.67(1H,d),6.89(2H,d),7.00(1H,dd),7.09(1H,s),7.24(2H,d),9.33(1H,brs);MS m/z(TS+)421(MH+)。
實(shí)施例141
N,N-二甲基-N-{5-(甲硫基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺
氮?dú)夥障拢?00℃攪拌實(shí)施例7的溴化物(1.6g,4.1mmol)與四(三苯膦)合鈀(237mg,0.21mmol)在DMSO(40mL)中的溶液共計(jì)90分鐘。一次性加入甲硫醇鈉(575mg,8.2mmol),100℃攪拌反應(yīng)64小時。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物傾入水中,用乙酸乙酯萃取(四遍)。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物,真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(97∶3∶0.5→93∶7∶1)]。合并相關(guān)餾分,用快速色譜再次純化[SiO2;乙酸乙酯/甲醇/880氨(96∶4∶0.4)],得到所需的硫醚化合物(930mg,63%);δH(CDCl3,400MHz)2.24(6H,s),2.49(3H,s),3.39(2H,s),6.87(3H,m),7.14(3H,m),7.42(1H,s);MSm/z(TS+)358(MH+)。
實(shí)施例142-144
在類似條件下使用必需的溴化物或碘化物重復(fù)實(shí)施例141所述反應(yīng),制備系列硫醚。這些化合物的數(shù)據(jù)匯集如下。
實(shí)施例145-146
N,N-二甲基-N-{5-(甲磺?;?-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺(實(shí)施例145)和
N,N-二甲基-N-{5-(甲亞磺?;?-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺(實(shí)施例146)
0℃下,向?qū)嵤├?41化合物(900mg,2.52mmol)在THF(4mL)、異丙醇(20mL)和水(2mL)中的溶液內(nèi)加入Oxone(1.54g,2.50mmol)?;旌衔镌?-5℃下攪拌15分鐘,然后在25分鐘內(nèi)溫?zé)岬绞覝兀脷溲趸c(2M)猝滅。含水混合物用乙酸乙酯萃取(三次),合并有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/甲醇/880氨(97∶3∶0.5→93∶7∶1)],得到兩個主要產(chǎn)物。合并含有快速流動產(chǎn)物的餾分,用快速色譜再次純化[SiO2;乙酸乙酯/甲醇/880氨(96∶4∶0.4)],得實(shí)施例145的砜(473mg,48%),為無色固體物;δH(CDCl3,400MHz)2.30(6H,s),3.07(3H,s),3.58(2H,s),6.92(1H,d),7.02(2H,m),7.25(2H,m),7.78(1H,dd),8.12(1H,d);MS m/z(TS+)390(MH+).
合并含有慢速流動產(chǎn)物的餾分,用快速色譜再次純化[SiO2;EtOAc/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)],得到實(shí)施例146的亞砜(64mg,7%),為無色油狀物;δH(CDCl3,400MHz)2.29(6H,s),2.76(3H,s),3.56(2H,s),6.99(3H,m),7.20(2H,m),7.57(1H,dd),7.78(1H,d);MS m/z(TS+)374(MH+)。
實(shí)施例147-148
重復(fù)實(shí)施例145和146的反應(yīng),使用相應(yīng)的硫醚制備實(shí)施例147和148的亞砜化合物。
實(shí)施例149
N,N-二甲基-N-{4-(甲亞磺?;?-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺
0℃、氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?42的硫醚化合物(240mg,0.67mmol)的TFA(2mL)溶液中逐滴加入過氧化氫(30%,76μL,0.67mmol)。0℃攪拌30分鐘后,反應(yīng)混合物加水稀釋,小心用片狀氫氧化鈉堿化。混合物用乙酸乙酯萃取,有機(jī)萃取物用鹽水洗滌,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(97∶2.5∶0.5→95∶5∶0.5)],得到無色油狀所需亞砜化合物(142mg,57%);δH(CDCl3,400MHz)2.27(6H,s),2.70(3H,s),3.50(2H,s),6.95(2H,d),7.19(2H,d),7.21(1H,s),7.37(1H,d),7.67(1H,d);MSm/z(TS+)374(MH+)。
實(shí)施例150
N,N-二甲基-N-{4-(甲磺?;?-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺
0℃、氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?42的硫醚化合物(252mg,0.71mmol)的TFA(2mL)溶液中逐滴加入過氧化氫(30%,160μL,1.41mmol)。0℃攪拌60分鐘,接著在室溫下再攪拌30分鐘,之后加入另一份過氧化氫(80mL,0.71mmol),在室溫下另行攪拌混合物6小時。加氫氧化鈉水溶液(1M)稀釋反應(yīng)混合物,接著小心用片狀氫氧化鈉堿化?;旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?,鹽水洗滌有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),真空濃縮。殘留物用快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(99∶1∶0.5→98∶2∶0.5)],得到無色油狀所需砜化合物(183mg,67%);δH(CDCl3,400MHz)2.30(6H,s),3.00(3H,s),3.55(2H,s),6.97(2H,d),7.20(2H,d),7.42(1H,s),7.70(1H,s),7.78(1H,d),390(MH+)。
實(shí)施例151
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯
將實(shí)施例18的碘化物(2.0g,4.75mmol)溶于甲醇(30mL),用三乙胺(0.98mL,7.04mmol)和四(三苯膦)合鈀(0.28g,0.25mmol)處理。反應(yīng)混合物置于一氧化碳(100psi)氣氛中,在攪拌下加熱到80℃。6小時后,釋去壓力,冷卻反應(yīng)混合物到室溫。混合物用鹽水稀釋,繼而以乙酸乙酯萃取,經(jīng)硫酸鎂干燥和蒸發(fā)后,得到橙色固體物。快速色譜純化[SiO2;MeOH/880 NH3;(10∶1)(1→3%)/DCM],得到橙色油狀所需酯化合物(1.66g,99%);δH(CDCl3,400MHz)2.27(6H,s),3.49(2H,s),3.91(3H,s),6.83(1H,d),7.03(2H,d),7.60(2H,d),7.93(1H,dd),8.19(1H,d);MS m/z(TS+)354(MH+)。
實(shí)施例152
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸甲酯
按照類似方法使用實(shí)施例9的溴化物重復(fù)實(shí)施例151的反應(yīng),得到標(biāo)題酯。游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.47(9H,s),3.78(2H,s),3.87(3H,s),6.80(1H,d),6.95(2H,d),7.26(2H,d),7.88(1H,d),8.17(1H,d);MS m/z(TS+)354(MH+)。
實(shí)施例153
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸甲酯
標(biāo)題酯使用實(shí)施例151所述方法由實(shí)施例23的溴化物制備。δH(CDCl3,400MHz)2.46(3H,s),2.49(3H,s),3.86(2H,s),3.89(3H,s),6.79(1H,d),6.95(2H,d),7.29(2H,d),7.86(1H,dd),8.07(1H,d);MSm/z(TS+)318(MH+)。
實(shí)施例154
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲醇
室溫、氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?51的酯化合物(1.66g,4.7mmol)在THF(25ml)中的攪拌溶液內(nèi)逐滴加入氫化鋁鋰的THF溶液(1M,7mL,7mmol)。攪拌混合物3小時,然后用乙醚(100mL)稀釋,小心加氫氧化鈉(2M)(約1mL)猝滅。攪拌混合物10分鐘,之后干燥(MgSO4),過濾和真空濃縮。殘留物用快速色譜純化{SiO2;[(MeOH/880 NH3)9∶1]/DCM(2%→4%)],得到所需醇化合物(0.7g,48%);實(shí)施例90
δH(CDCl3,400MHz)2.13(6H,s),3.39(2H,s),4.70(2H,s),6.93-6.98(3H,m),7.30(1H,d),7.52-7.56(3H,m);MS m/z(TS+)326(MH+).
實(shí)施例155
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲醇
使用實(shí)施例152的酯化合物重復(fù)實(shí)施例154的反應(yīng),產(chǎn)生標(biāo)題醇
游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.06(6H,s),2.43(3H,s),4.30(2H,d),4.47(2H,s),6.80(1H,d),7.03(2H,d),7.31(2H,d),7.34(1H,m),7.60(1H,d);MS m/z(ES+)304(MH+)
實(shí)施例156
{3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲醇
應(yīng)用實(shí)施例154所述方法由實(shí)施例153的酯制備標(biāo)題醇。δH(DMSO-D6,400MHz)2.45(3H,s),2.57(3H,s),4.15(2H,s),4.47(2H,s),5.26(1H,br),6.78(1H,d),7.01(2H,d),7.33(3H,m),7.54(1H,s),8.86(2H,br);MS m/z(ES+)290(MH+)。
實(shí)施例157
{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲醇
步驟1.醛的制備
0℃、氮?dú)夥障?,向攪拌著的氫化鋁鋰(745mg,19.6mmol)的THF(100mL)漿狀液內(nèi)逐滴加入實(shí)施例84化合物(2.2g,6.54mmol)的THF(50mL)溶液。0℃攪拌混合物2小時,然后溫?zé)岬绞覝兀託溲趸c水溶液(2M)猝滅。干燥(MgSO4)所得混合物,過濾、真空濃縮。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(99∶5∶1→93∶7∶1)],得到所需醛(730mg,33%),系黃色油狀物;δH(CDCl3,400 MHz)2.30(6H,s),3.57(2H,s),6.88(1H,d),7.02(2H,m),7.21(2H,m),7.73(1H,dd),8.01(1H,d),9.951H,s);MS m/z(TS+)340(MH+).
步驟2.還原中間體醛生成所需醇
向中間體醛(720mg,2.12mmol)在MeOH(20mL)和水(1mL)中的溶液內(nèi)加入硼氫化鈉(80mg,2.11mmol),室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。加入鹽酸(2M)終止反應(yīng),用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)萃取液,真空濃縮。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(99∶5∶1→93∶7∶1)],得到所需的油狀醇化合物(140mg,19%);δH(CDCl3,400MHz)2.08(1H,br),2.29(6H,s),3.49(2H,s),4.70(2H,s),6.91(3H,m),7.16(2H,m),7.27(1H,m),7.52(1H,s);m/z 342(MH+).
實(shí)施例158
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸
將實(shí)施例152制得的酯(5.22g,15.8mmol)溶于THF(60mL),用氫氧化鋰水溶液(1M,63.1mmol)處理,加熱回流過夜。反應(yīng)物用鹽酸(2M)中和,進(jìn)而以DCM萃取。干燥(MgSO4)有機(jī)萃取物,蒸發(fā)得到白色泡沫形式的標(biāo)題羧酸(4.80g,95%);δH(CD3OD,400MHz)2.48(3H,s),2.56(6H,s),3.94(2H,s),6.80(1H,d),7.00(2H,d),7.33(2H,d),7.94(1H,d),8.09(1H,s);MS m/z(ES+)318(MH+)。
實(shí)施例159
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺
將實(shí)施例158的產(chǎn)物(480mg,1.51mmol)、WSCDI(377mg,2mmol)、HOBt.H2O(255mg,1.55mmol)和三乙胺(0.53mL,3.78mmol)溶于DCM(0.03M)。攪拌30分鐘后,加入MeNH2(冷凝態(tài),2mL),進(jìn)一步攪拌混合物12小時。然后蒸發(fā)混合物,將殘留物分配到乙酸乙酯與水之間。分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯再萃取三遍。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層,蒸發(fā)得到黃色油狀物,進(jìn)而通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)]。分離得到其鹽酸鹽形式的所需標(biāo)題酰胺(285mg,63%);游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.12(6H,s),2.41(3H,s),2.92(3H,d),3.46(3H,s),6.78(1H,brd),6.84(2H,d),7.20(2H,d),7.63(1H,dd),7.82(1H,d);MS m/z(ES+)331(MH+)
實(shí)施例160-168
按照實(shí)施例159的類似方法,利用實(shí)施例158的羧酸和適當(dāng)胺制備下列酰胺。
實(shí)施例169
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺
將制備例53的Boc-保護(hù)胺(280mg,0.65mmol)溶于DCM(10mL),冷卻溶液到0℃。向溶液中通氯化氫氣體15分鐘,然后蒸發(fā)溶液至于。殘留物順序用DCM/乙酸乙酯(1∶1)、乙醚共蒸發(fā)數(shù)次,得到白色固體產(chǎn)物,進(jìn)而真空干燥(240mg,約100%);鹽酸鹽δH(CD3OD,400MHz)2.37(3H,s),2.77(3H,s),3.82(3H,s),4.35(2H,s),6.73(1H,dd),6.80(1H,d),6.84(1H,d),7.36(1H,d),7.86(1H,dd),8.03(1H,d);MS m/z(TS+)333(MH+)。
實(shí)施例170-176
按照實(shí)施例169的類似方法,使用必需的Boc-保護(hù)胺制備下面的系列酰胺。

實(shí)施例177
3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-苯甲酰胺
用氫氯酸(4M)的二噁烷溶液(5mL)處理制備例46的Boc-保護(hù)胺(396mg,0.842mmol),攪拌1.5小時。蒸除溶劑,殘留物加飽和碳酸氫鈉水溶液堿化,然后用DCM(4×10mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物以鹽水(10mL)洗滌,干燥(MgSO4)、蒸發(fā)得到一黃色油狀物。快速層析純化此油狀物[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)],得白色泡沫狀標(biāo)題酰胺(208mg,66%).游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.45(3H,s),2.51(3H,s),3.82(2H,s),6.84(1H,d),7.10(1H,d),7.31(1H,s),7.40(1H,d),7.72(1H,dd),7.91(1H,s);MS m/z(TS+)371(MH+)。
實(shí)施例178
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)-苯氧基]苯甲酰胺
將實(shí)施例177制得的酰胺(105mg,0.28mmol)懸浮于DCM(3mL),用甲醛(37%水溶液,35μL,0.425mmol)處理。攪拌混合物30分鐘(在此階段完全溶解),然后用三(乙酰氧基)硼氫化鈉(120mg,0.567mmol)處理。攪拌反應(yīng)物過夜,然后加水(5mL)稀釋,用880氨水(1mL)堿化,進(jìn)而以DCM(3×10mL)萃取。合并有機(jī)萃取物,鹽水(5mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到白色固體??焖偕V純化[SiO2;DCM,MeOH,880 NH3(95∶5∶0.5)]得到白色粉末狀標(biāo)題酰胺(85mg,78%);游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.24(6H,s),2.46(3H;s),3.50(2H,s),5.47-6.15(2H,brm),6.85(1H,d),7.03(1H,d),7.2 3(1H,s),7.35(1H,d),7.71(1H,d),7.90(1H,s);MS m/z(TS+)385(MH+)
實(shí)施例179-180
按照與實(shí)施例178類似的方法,使用必需的仲胺制備下列酰胺。
實(shí)施例181和182
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)芐基]胺(實(shí)施例181)和
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)芐基]胺(實(shí)施例182)
混合實(shí)施例23的溴化物(2.0g,6mmol)與銅粉(378mg,6mmol)、1,2,3-三唑(約5g,過量)和碳酸鉀(828mg,6mmol),在160℃下一同加熱48小時。冷卻到室溫后,將反應(yīng)混合物分配到氫氧化鈉(3M)與乙酸乙酯之間。分出有機(jī)層,用氫氧化鈉(3M)(3x)、水和鹽水洗滌,之后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用快速色譜純化所得殘留物[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(97.5∶2.5∶0.25)],分別得到實(shí)施例181的1-取代三唑衍生物和實(shí)施例182的2-取代異構(gòu)體化合物。通過用乙醚合氫氯酸(1M溶液,過量)處理,沉淀出各自的鹽酸鹽。
實(shí)施例181(單鹽酸鹽)(270mg,13%)δH(d6-DMSO,400MHz)2.50[3H,s(obsc.)],2.64(3H,t),4.27(2H,t),6.97(1H,d),7.14(2H,d),7.36(2H,d),7.87(1H,dd),7.99(1H,s),8.26(1H,d),8.76(1H,s),9.16(2H,brs);MS m/z(TS+)327(MH+)。
實(shí)施例182(二鹽酸鹽)(400mg,13%)δH(CDCl3,400MHz)2.50(3H,s),2.67(3H,brs),4.18(2H,brs),6.95(1H,d),7.15(2H,d),7.27(2H,d),7.74(2H,s),7.96(1H,dd),8.35(1H,d),9.92(2H,brs);MS m/z(TS+)327(MH+)。
實(shí)施例183
N,N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)芐基]胺
將實(shí)施例182的三唑衍生物鹽酸鹽(400mg,1.1mmol)懸浮于DCM(30mL)中,順序加入甲醛(37%水溶液)(約0.2mL,約5.5mmol)、三(乙酰氧基)硼氫化鈉(1.16g,5.5mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時,然后分配到氫氧化鈉(3M)和DCM中。分出有機(jī)層,水層用DCM(4x)進(jìn)一步萃取。合并有機(jī)萃取物,鹽水洗滌,于燥(MgSO4),蒸發(fā)得到無色油狀標(biāo)題化合物(290mg,70%);δH(CDCl3,400MHz),2.44(3H,s),2.49(6H,s),3.75(2H,brs),6.93(2H,d),6.98(1H,d),7.26(2H,d),7.80(2H,s),7.85(1H,dd),8.26(1H,d);MS m/z(TS+)341(MH+)。
實(shí)施例184
N,N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)芐基]-胺
按照制備實(shí)施例183化合物所用的類似方法,由實(shí)施例181的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物(108mg,52%);
δH(CDCl3,400MHz)2.18(6H,s),2.44(3H,s),3.48(2H,brs),6.97(2H,d),7.06(1H,d),7.29(2H,d),7.76(1H,d),7.97(2H,d),8.80(1H,s),MS m/z(TS+)341(MH+)。
實(shí)施例185
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-咪唑-1-基)芐基]-N-甲基胺
混合實(shí)施例23制備的芳基溴衍生物(2g,6mmol)與咪唑(5g,73.5mmol)、銅粉(381mg,6mmol)和碳酸鉀(828mg,6mmol),并于160℃加熱混合物3小時。冷卻到室溫后,將混合物分配到氫氧化鈉水溶液(3M)與乙酸乙酯之間。分出有機(jī)層,用氫氧化鈉水溶液(3次)、水(3次)、鹽水洗滌,然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(95∶5∶0.5)],得到標(biāo)題化合物,進(jìn)而按標(biāo)準(zhǔn)方法以其二鹽酸鹽形式進(jìn)行分離(57mg,2%);二鹽酸鹽
δH(d6-DMSO,400MHz)2.49(3H,s),2.61(3H,s),4.26(2H,s),6.96(1H,d),7.14(2H,d),7.36(1H,dd),7.84(1H,s),8.21(1H,s),8.28(1H,s),9.56(3H,brs);MS m/z(TS+)326(MH+)
實(shí)施例186
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-咪唑-1-基)芐基]-N,N-二甲基胺
應(yīng)用實(shí)施例185所述方法,由實(shí)施例9的芳基溴制備標(biāo)題化合物;二鹽酸鹽δH(CD3OD,400MHz)2.51(3H,s),3.00(6H,s),4.60(2H,s),7.06(1H,d),7.17(2H,d),7.41(2H,d),7.77(3H,m),8.11(2H,d),9.47(1H,s);MS m/z(TS+)340(MH+)
實(shí)施例187
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺
應(yīng)用實(shí)施例181/182所述方法,由實(shí)施例23的芳基溴制備標(biāo)題化合物;二鹽酸鹽δH(d6-DMSO,400MHz)2.50(3H,s),2.62(3H,s),4.27(2H,s),6.95(1H,d),7.14(2H,d),7.36(2H,d),7.85(1H,d),8.21(1H,s),8.27(1H,s),9.26(3H,brs);MS m/z(TS+)327(MH+)
實(shí)施例188
N,N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺
應(yīng)用實(shí)施例183所述的還原甲基化方法,由實(shí)施例187的仲胺制備標(biāo)題化合物;游離堿
δH(CDC3,400MHz)2.30(6H,s),2.48(3H,s),3.54(2H,s),6.91(2H,d),6.97(1H,d),7.27(2H,d),7.52(1H,dd),7.82(1H,d),8.10(1H,s),8.54(1H,s);MS m/z(TS+)341(MH+)
實(shí)施例189
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基]-N,N-二甲基胺
在甲苯(10mL)中混合實(shí)施例109的苯胺(500mg,1.7mol)、N’-[(二甲氨基)亞甲基]-N,N-二甲基亞肼基甲酰胺(590mg,4.15mmol)[參照Bartlett等,J.Chem.Soc.(C),1967,1664制備]和對-甲苯磺酸(394mg,2mmol),加熱回流2天。冷卻混合物到室溫,用碳酸氫鈉飽和水溶液處理,然后加乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)層,鹽水洗滌,干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(90∶10∶1)],得到需要的三唑衍生物(100mg,17%);δH(CDCl3,400MHz)2.29(6H,s),2.48(3H,s),3.54(2H,s),6.92(2H,d),6.95(1H,d),7.19(1H,dd),7.29(2H,d),7.46(2H,s);MS m/z(TS+)341(MH+)
實(shí)施例190
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N-甲基胺
混合銅粉(1.53g,24mmol)、碳酸鉀(6.08g,mmol)與3-氨基吡唑,加熱到50℃形成一熔融物。加入碘(51mg,0.2mmol),攪拌混合物20分鐘,然后加入制備例39制備的芳基溴(8.77g,20mmol)。10分鐘后,加熱反應(yīng)混合物到140℃反應(yīng)9小時。待冷卻到室溫后,將混合物分配到乙二胺四乙酸(EDTA)飽和水溶液與乙酸乙酯中(各70mL),攪拌混合物4小時?;旌衔镞M(jìn)一步用EDTA的飽和水溶液和乙酸乙酯(各1000mL)稀釋。分出乙酸乙酯層,鹽水洗滌,干燥并蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜純化{SiO2;[MeOH 880 NH3(1∶9)]/DCM(1→10%)},得到棕色油狀標(biāo)題化合物,在真空下放置后固化(1.52g,22%);
δH(CDCl3,400MHz)2.44(3H,s),2.52(3H,s),3.77(4H,brs),5.80(1H,s),6.86(3H,m),7.25(2H,d),7.39(1H,dd),7.58(1H,d),7.63(1H,s).
實(shí)施例191
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N,N-二甲基胺
(i)甲酰胺的制備
0℃下,向五氟苯酚(642mg,3.49mmol)的乙醚(5mL)溶液中加入甲酸(145μL,3.84mmol),接著加入二環(huán)己基碳二亞胺(722mg,3.49mmol)?;旌衔镉?℃攪拌15分鐘,然后室溫?cái)嚢?小時,之后過濾,殘留物用乙醚洗滌。蒸發(fā)甲酸五氟苯酯的乙醚溶液至干,殘?jiān)偃苡贒CM(8mL),并加到實(shí)施例190的氨基吡唑(1.08g,3.17mmol)的DCM(8mL)溶液中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1.5小時。反應(yīng)混合物然后用DCM和碳酸鉀水溶液(10%;各50mL)稀釋。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),蒸發(fā)至干。殘留物通過快速色譜純化{SiO2;[MeOH 880 NH3(1∶9)]/DCM(1→1.5%)},得到中間體甲酰胺(770mg,66%);δH(CDCl3,400MHz,兩個明顯可見的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)2.47(3H,s),2.80(3H,s),2.88[3H,s(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)],4.41(2H,s),4.56[2H,s(次要異構(gòu)體)],5.79[1H,d(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)],5.81(1H,d),6.83-6.92(4H,m),7.36-7.46(1H,m),7.46(1H,s),7.59(1H,d),8.11[1H,s(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)],8.22(1H,s);MSm/z(TS+)369(MH+)。
(ii)還原成叔胺
將步驟(i)的甲酰胺(770mg,2.09mmol)溶于THF(21mL),室溫下用硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1M四氫呋喃溶液,6.27mL,6.27mmol)。加熱回流反應(yīng)混合物2小時,之后冷卻到室溫,小心加入鹽酸(6M;15mL)猝滅?;旌衔锶缓笤偌訜岬?0℃保持30分鐘,之后再冷卻到室溫。加氫氧化鈉(2M,50mL)調(diào)節(jié)混合物呈堿性,然后用DCM(70mL)萃取。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),蒸發(fā)。殘留物通過快速色譜純化{SiO2;[MeO/880 NH3(9∶1)]/DCM(1→5%)},得到標(biāo)題化合物固體(100mg,收率13%);
δH(CDCl3,400MHz)2.22(6H,s),2.42(3H,s),2.42(2H,s),3.76(2H,brs),5.80(1H,d),6.82(2H,d),6.91(1H,d),7.21(2H,d),7.41(1H,dd),7.63(1H,d);MS m/z(TS+)355(MH+)。
實(shí)施例192
5-氨-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐胺
向氫化鋁鋰(745mg,19.6mmol)的乙醚(30mL)懸浮液中加入氯化鋁(872mg,6.54mmol)/乙醚(10mL)。加畢后室溫?cái)嚢杌旌衔?5分鐘,然后逐滴加入制備例58所得腈(2.44g,8.7mmol)的乙醚(10mL)溶液。然后在室溫下攪拌混合物2小時,加氫氧化鈉(1M;5mL)猝滅,接著用乙醚(20mL)稀釋。攪拌5分鐘后,潷出液相,殘留物再用乙醚(2×20mL)洗滌兩次。合并有機(jī)層,以碳酸氫鈉水溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物(2.35g,96%);δH(CDCl3,400MHz)2.47(3H,s),3.84(2H,s),6.75-6.79(2H,m),6.87-6.90(2H,m),7.15-7.29(2H,m),7.38-7.41(1H,m);MS m/z(TS+)280,282(MH+)。
制備例
制備例1
2-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲醛
2-氟苯甲醛(31.6mL,300mmol)和4-(甲硫基)苯酚(46.27g,330mmol)溶于DMF(500mL),然后加入碳酸鉀(62.2g,450mmol)?;旌衔镌诘?dú)夥諊杏?00℃加熱12小時。冷卻到室溫后,蒸發(fā)混合物至干,與甲苯共蒸發(fā),然后分配到乙酸乙酯與水之間。分出有機(jī)層,水洗,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到棕色油狀所需醛物質(zhì)(84.4g),其中含有約15%的原料苯酚,但該純度足以直接用于下一步驟;δH(CDCl3,400MHz)2.47(3H,s),6.87(1H,d),6.99(2H,m),7.17(1H,m),7.29(2H,m),7.49(1H,m),7.92(1H,d),10.49(1H,s)。如果需要,混合物粗品可以通過快速色譜純化[SiO2;乙酸乙酯/己烷(2→10%)],得到所需醛化合物的純凈樣品。
另一方面,標(biāo)題化合物還可以如下制備
向DMF(3L)中依次加入碳酸鉀(538.7g,3.89mol)和4-(甲硫基)苯酚(400g,2.85mol)。然后向此漿液中加入2-氟苯甲醛(322g,2.59mol),并于92-100℃下加熱混合物。19小時后,冷卻反應(yīng)混合物到室溫,加入水(2L)。將溶液冷卻到10℃以下,用2.5MHCl(1.5L)調(diào)節(jié)pH至2,pH調(diào)節(jié)期間保持溫度低于10℃。加入水(2.6L),在低于5℃下攪拌漿液2小時。過濾漿液,濾餅用水(4×1L)洗滌。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷,共沸蒸餾溶劑以除去水。視需要加入新鮮二氯甲烷。然后真空濃縮無水二氯甲烷溶液,得到油狀粗產(chǎn)物(634g,100%)。
制備例2-18
在相似條件下,使用市售苯酚類化合物和2-氟苯甲醛類化合物重復(fù)制備例1的反應(yīng),得到制備例2-18的化合物。每一反應(yīng)都用薄層色譜仔細(xì)監(jiān)測,直至反應(yīng)完全。這些化合物的數(shù)據(jù)見下表。
a使用制備例35的苯酚。
b使用制備例34的苯酚。
制備例19-20
按照與制備例1所述反應(yīng)類似的方式,使用2-氯-5-硝基苯甲醛和適當(dāng)市售苯酚制備下列二苯基醚。這些反應(yīng)只需要較短的反應(yīng)時間(約3h)就足以獲得良好的轉(zhuǎn)化率。
制備例21
N,N-二甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}胺
將制備例1獲得的醛(21.23g,87mmol)與二甲胺鹽酸鹽(7.81g,95.8mmol)和三乙胺(36.4mL,261mmol)一同溶于THF與DCM的1∶1混合物中(各180mL)。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(27.7g,130.7mmol),室溫下在氮?dú)夥諊袛嚢璺磻?yīng)混合物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物,然后分配到DCM與水(各1000mL)之間。分出有機(jī)層,干燥(MgSO4),之后蒸發(fā)得到棕色油狀物。殘留物可以通過快速色譜純化[SiO2;{(MeOH/880 NH3)(9∶1)}(0→5%)/DCM],得到棕色油狀所需胺游離堿;δH(CDCl3,400MHz)2.26(6H,s),2.46(6H,s),3.45(2H,s),6.84-6.90(3H,m),7.13(1H,t),7.20-7.26(3H,m);7.46(1H,d);MS m/z(TS+)274(MH+)。另一方面,粗制的反應(yīng)產(chǎn)物也可以通過形成鹽酸鹽并加以結(jié)晶的方式純化即將它們?nèi)苡谝颐?150mL),接著向此攪拌溶液中加入氫氯酸(1M)的乙醚(150mL)溶液,收集所需二甲胺化合物的鹽酸鹽,系白色固體(22.58g,84%);δH(CDCl3,400MHz)2.43(3H,s),2.80(6H,d),4.32(2H,s),6.86(1H,d),6.93(2H,d),7.20(1H,t),7.25(2H,m),7.36(1H,dt),7.85(1H,dd),12.47(1H,br).
另一方面,標(biāo)題化合物的鹽酸鹽可以如下制備
將制備例1的產(chǎn)物(390g,1.59mol)的DCM(2.73L)溶液加到THF(2.73L)中。順序加入二甲胺鹽酸鹽(143g,1.75mol)和三乙胺(485g,4.80mol)。調(diào)節(jié)溫度到20℃,1小時后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(508g,2.93mol)。20小時后,加入二氯甲烷(3.9L),并在0.5小時內(nèi)加入8%的碳酸氫鈉溶液(3.9L)。分層并且用水(2.5L)洗有機(jī)層。再次分層,濃縮有機(jī)層至1.65L體積。加入乙酸乙酯(2.89L),除去溶劑,用新鮮乙酸乙酯置換到2.92L最終體積。然后冷卻溶液到5℃以下,在保持溫度低于10℃下加入6.75M氫氯酸/異丙醇溶液(0.25L,1.69mol)。在低于5℃的溫度下攪拌1小時后,過濾所形成的漿液,用乙酸乙酯(2×0.39L)洗滌,在真空烘箱中50℃干燥過夜,得到粉狀固體所需產(chǎn)物(308.3g,63%)。
制備例22-25
參照制備例21所述方法制備制備例22-25的胺。
制備例26
N-甲基-N-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]芐基}胺
將制備例6的醛化合物(2.5g,8.86mmol)溶于一甲胺的乙醇溶液(約8M)(11mL,88mmol),室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。向混合物中加入THF/乙醇(1∶1)以助溶解,之后加入硼氫化鈉(3.35g,88.6mmol)。繼續(xù)攪拌4小時,爾后小心加鹽酸(1M)猝滅(至無氣體逸出為止)?;旌衔镉脷溲趸c水溶液(2M)堿化,然后以乙酸乙酯萃取(3次)。干燥合并的有機(jī)部分(MgSO4),蒸發(fā)得到一油狀物,進(jìn)而通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1)],得到無色油狀所需胺化合物(2.23g,84%);δH(CDCl3,300MHz)1.72(1H,br),2.42(3H,s),3.77(2H,s),6.92(3H,m),7.16(3H,m),7.23(1H,m),7.41(1H,d);MS m/z(TS+)298(MH+)。
制備例27
N-甲基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]芐基}胺
以制備例4的醛化合物為原料利用制備例26所述條件合成標(biāo)題胺;δH(CDCl3,300MHz)2.57(3H,s),4.14(2H,s),5.50(2H,brs),6.88(1H,d),7.18(3H,m),7.34(1H,t),7.61(2H,d),7.70(1 H,d);MS m/z(TS+)282(MH+)。
制備例28
N-甲基-N-{2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}胺
標(biāo)題胺參照制備例26所述方法由制備例1的醛制備;δH(CD3OD,300MHz)2.41(3H,s),2.45(3H,s),3.80(2H,s),6.84(1H,d),6.94(2H,d),7.15(1H,m),7.28(3H,m),7.43(1H,d);MS m/z(TS+)260(MH+)。
制備例29
N-{2-[4-(乙硫基)苯氧基]芐基}-N,N-二甲基胺
將制備例25的產(chǎn)物(1.09g,3.18mmol)溶于DMSO(3.2mL),用乙硫醇鈉(535mg,6.36mmol)和四(三苯膦)合鈀(367mg,1155.57)處理。攪拌混合物,加熱到100℃過夜。冷卻到室溫后,將混合物分配到水與乙醚(各100mL)之間。分出有機(jī)層,水層用乙醚(100mL)反萃取。合并乙醚層,鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到亮紅色油狀物??焖偕V純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到一橙色油狀物。將后者溶于乙酸乙酯(10mL),用氫氯酸(1M)乙醚溶液(5mL)處理。蒸發(fā)溶劑得到米色固體,進(jìn)而用沸騰乙酸乙酯重結(jié)晶,得到乳白色粉末(491mg,54%);
1.30(3H,t),2.80(6H,d),2.92(2H,q),4.31(2H,d),6.88(1H,d),6.94(2H,d),7.23(1H,t),7.38(2H,d),7.87(1H,d);MS m/z(ES+)288(MH+)
制備例30
5-(氨基磺酰基)-2-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺
混合制備例67的磺酰胺(405mg,1.7mmol)與制備例35的苯酚(297mg,1.7mmol)、碳酸鉀(362mg,2.6mmol)和DMF(10mL),然后于110℃加熱混合物18小時。冷卻到室溫后,加水稀釋反應(yīng)混合物,用鹽酸(2M)酸化至pH3,進(jìn)而以乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有機(jī)層,干燥(MgSO4)并且蒸發(fā)至干。殘留物通過快速色譜純化[SiO2;DCM/MeOH/880 NH3(93∶7∶1→90∶10∶1),從而得到棕色油狀物標(biāo)題胺(600mg,90%);
δH(DMSO-d6,400MHz)2.33(3H,s),2.75(3H,d),3.75(3H,s),6.69(1H,d),6.82(1H,s),6.86(1H,d),7.16(1H,d),7.30(2H,s),7.75(1H,d),8.07(1H,s),8.25(1H,m);MS m/z(TS+)383(MH+)。
制備例31-33
參照制備例30所述方法,使用制備例67的磺酰胺和所示的適當(dāng)苯酚制備下列酰胺。
制備例34
4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
(i)生成硫醚1-(甲硫基)-4-硝基-2-(三氟甲基)苯
將2-氟-5-硝基三氟甲苯(30mL,218.4mmol)溶于DMF(218mL),順序用4,4’-硫代雙-(6-叔丁基-間-甲酚)(150mg,0.4mmol)、甲硫醇鈉(15g,214mmol)處理。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜,之后蒸發(fā)至少量體積。將殘留物分配到乙醚與水(各100mL)之間。有機(jī)部分順序用水和鹽水(各750mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物??焖偕V純化[SiO2;乙酸乙酯/戊烷(5∶95→10∶90)]得到兩種化合物的混合物,進(jìn)而再通過快速色譜純化[SiO2;DCM/戊烷(10∶90→40∶60)],得標(biāo)題硫醚(7.96g,15%);δH(CDCl3,400MHz)2.58(3H,s),7.39(1H,d),8.28(1H,dd),8.46(1H,d)。
(ii)硝基還原4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯胺
用鐵粉(11.25g,201mmol)處理步驟(i)所得硫醚在乙酸(168mL)和水(25mL)中的懸浮液。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時,然后蒸發(fā)至少量體積。將殘留物分配到飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯(各200mL)之內(nèi),之后通過arbocel塞過濾。分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯(2×100mL)反萃取。合并有機(jī)層,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到棕色油狀混有少量乙酸的標(biāo)題苯胺(8g,約100%);δH(CDCl3,400MHz)2.40(3H,s),6.77(1H,dd),6.95(1H,d),7.32(1H,d).
(iii)重氮鹽形成/水解4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯酚
用濃硫酸(20mL)處理步驟(ii)所得苯胺(8.00g,38.2mmol)的水懸浮液,在劇烈攪拌下冷卻到0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(2.9g,42.1mmol)的水(15mL)溶液,加畢后在此溫度下進(jìn)一步攪拌混合物30分鐘,此時已完全溶解。順序加入硝酸銅(II)半五水合物(hemipentahydrate)(120g,516mmol)的水(900mL)溶液、氧化亞銅(I)固體(4.9g,34.4mmol)。繼續(xù)劇烈攪拌,直至氮?dú)庖莩銎较?10-15分鐘)。反應(yīng)混合物用乙醚(2×400mL)萃取,合并的有機(jī)物用氫氧化鈉水溶液(1M)(3×100mL)萃取。用濃鹽酸酸化合并的NaOH部分至pH2,再以乙醚(2×150mL)萃取。合并有機(jī)部分,鹽水洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一棕色油狀物(3.5g;44%)δH(CDCl3,400MHz)2.44(3H,s),5.50(1H,brs),6.97(1H,dd),7.16(1H,d),7.38(1H,d);MS m/z(ES-)207(M-H+)。
制備例35
3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚
(i)芐基醚的形成6-(芐氧基)-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮
6-羥基-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮(50g,297mmol)溶于DMF(500mL),用芐基溴(53mL,446mmol)和碳酸鉀(82g,595mmol)處理?;旌衔镌诘?dú)夥諊?0℃加熱過夜,之后蒸發(fā)至干。殘留物分配到乙醚(700mL)與水(400mL)之中,分出有機(jī)層。水層用乙醚(2×800mL)反萃取,合并有機(jī)部分,水洗(2×500mL),干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物??焖偕V純化[SiO2;乙酸乙酯/戊烷(1∶19→1∶9)]得到樹膠狀白色固體,進(jìn)而以乙醚/戊烷研制,得白色固體所需芐基醚(17.65g,23%);δH(CDCl3,300MHz)5.10(2H,s),6.92(1H,d),6.98(1H,s),7.28(1H,d),7.35-7.45(5H,m);MSm/z(TS+)276(MNH4+)。
(ii)氧硫雜環(huán)戊烯酮的水解5-(芐氧基)-2-巰基苯酚
將步驟(i)所得芐基醚(17.55g,67.9mmol)溶于THF(125mL),用氫氧化鈉水溶液(2M;125mL)處理。室溫?cái)嚢?小時候,蒸發(fā)混合物以除去THF,剩余的水溶液用乙醚(3×100mL)洗滌。水層然后用濃鹽酸酸化至pH1,混合物產(chǎn)生泡騰?;旌衔锶缓笥靡颐?3×100mL)萃取,合并萃取物,鹽水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物(13.65g,86%);δH(CDCl3,300MHz)5.08(2H,s),6.40(1H,s),6.55(1H,d),6.63(1H,s),7.30-7.45(5H,m);MS m/z(TS+)250(MNH4+)
(iii)苯酚和硫代苯酚的甲基化4-(芐氧基)-2-甲氧基-1-(甲硫基)苯
0℃下,用碘甲烷(7.97mL,128mmol)處理步驟(ii)的硫代苯酚-苯酚(12.5g,58.1mmol)與碳酸鉀(9.64g,69.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物。升溫混合物到室溫,攪拌3天。蒸發(fā)反應(yīng)物至干,將殘留物分配到水(150mL)與乙醚(150mL)之間。移去水層,進(jìn)一步用乙醚(2×75mL)萃取。合并有機(jī)層,用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物??焖偕V純化[SiO2;乙酸乙酯/戊烷(2%→4%)]得到一油狀物,真空干燥后固化成白色固體(11.5g,65%);δH(CDCl3,300MHz)2.40(3H,s),3.90(3H,s),5.08(2H,s),6.57(2H,s),7.20(1H,dd),7.35-7.45(5H,m);MS m/z(TS+)261(MH+)。
(iv)芐基醚的斷裂3-甲氧基-4-(甲硫基)苯酚
將步驟(iii)的芐基醚(9.27g,39.5mmol)溶于DCM(5mL),然后在氮?dú)夥諊杏谑覝叵录尤胍伊虼?5mL)和BF3.OEt2(5mL,39.5mmol)。攪拌混合物過夜,之后用鹽酸(2M)猝滅反應(yīng),進(jìn)一步攪拌30分鐘。混合物然后加氫氧化鈉(2M)堿化至pH達(dá)到10。然后用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌混合物,水層通過加鹽酸(2M)再次酸化至pH1,接著用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并萃取物,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一油狀物??焖偕V純化[SiO2;EtOAc/戊烷(1∶9→1∶4)]得到無色固體所需苯酚化合物(1.73g,28%);δH(CDCl3,400MHz)2.21(3H,s),3.70(3H,s),6.30(1H,d),6.35(1H,s),6.96(1H,d),9.39(1H,brs)。
制備例36
4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚
(i)烯丙基醚的形成5-(烯丙氧基)-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮
將5-羥基-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯-2-酮(2g,11.9mmol)[參照J(rèn).Org.Chem.1990,55,2736制備]溶于丙酮(13mL),順序用碳酸鉀(3.29g,23.8mmol)、烯丙基溴(1.13mL,13.1mmol)處理?;旌衔锶缓笤诘?dú)夥諊袛嚢?4小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干,將殘留物分配到水與乙醚(各50mL)之內(nèi)。分出有機(jī)部分,水層用乙醚(50mL)再次萃取。合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到棕色油狀物。快速色譜純化[SiO2;戊烷/乙酸乙酯(95∶5→90∶10)]得到無色油狀所需化合物(1.9g,77%);δH(CDCl3,400MHz)4.50(2H,d),5.28(1H,d),5.38(1H,d),6.00(1H,ddt),6.83(1H,dd),6.91(1H,d),7.15(1H,d)。
(ii)硫代碳酸酯的水解4-(烯丙氧基)-2-巰基苯酚
將步驟(i)的烯丙基醚(834mg)溶于脫過氣的THF(5mL)內(nèi),用脫過氣的氫氧化鈉水溶液(2M;5mL,10mmol)處理。攪拌30分鐘后,溶液用鹽酸(2M)酸化至pH1,混合物發(fā)生泡騰?;旌衔镉靡颐?2×30mL)萃取,合并萃取物,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到清亮油狀物,該產(chǎn)物直接用于下一步驟;δH(CDCl3,300MHz)3.13(1H,s),4.49(2H,d),5.30(1H,d),5.44(1H,dt),5.76(1H,s),5.97-6.12(1H,m),6.79-6.96(2H,m),7.16-7.25(1H,m)。
(iii)苯酚和硫代苯酚的甲基化4-(烯丙氧基)-1-甲氧基-2-(甲硫基)苯
向碳酸鉀(1.66g,12mmol)在丙酮(4mL)和碘甲烷(623微升,10mmol)中的漿液內(nèi)加入步驟(ii)的硫代苯酚在丙酮(4mL)中的溶液。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜,然后蒸發(fā)得到樹膠狀固體。將此殘留物分配到乙醚和水(各50mL)之內(nèi),分出有機(jī)層。水層用乙醚(50mL)再次萃取,合并有機(jī)部分,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一油狀物??焖偕V純化[SiO2;戊烷/乙酸乙酯(19∶1→10∶1)]得到油狀標(biāo)題烯丙基醚(556mg,66%);δH(CDCl3,400MHz)2.38(3H,s),3.81(3H,s),4.44(2H,d),5.23(1H,d),5.36(1H,d),6.00(1H,ddt),6.61(1H,d),6.69-6.72(2H,m)。
(iv)烯丙基醚的脫烯丙基化4-甲氧基-3-(甲硫基)苯酚
將步驟(iii)得到的烯丙基醚(556mg,2.64mmol)和四(三苯膦)合鈀(153mg,0.13mmol)一同溶于無水THF(26mL),冷卻混合物到0℃。加入硼氫化鈉(600mg,15.9mmol),溫?zé)峄旌衔锏绞覝?,攪拌過夜。根據(jù)TLC分析判斷反應(yīng)發(fā)生約50%的轉(zhuǎn)化,因此再加入四(三苯膦)合鈀(153mg,0.13mmol)物料,溫?zé)峄旌衔锏?5℃,另攪拌12小時。小心加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)(至泡騰平息為止),所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并萃取物,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到橙黃色油狀物??焖偕V純化[SiO2;DCM/MeOH/880NH3(93∶7∶1)]得到無色油狀所需苯酚(425mg,90%);δH(CDCl3,400MHz)2.39(3H,s),3.83(3H,s),4.97(1H,s),6.57(1H,dd),6.67(1H,s),6.68(1H,d)。
制備例37
5-溴-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
室溫下,用二碳酸二叔丁酯(530mg,2.43mmol)處理實(shí)施例27的胺(822mg,2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液。攪拌10分鐘后,反應(yīng)混合物用鹽酸(2M)(5mL)、碳酸氫鈉飽和水溶液(5mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到淺黃色油狀物(1.17g,約100%)δH(CDCl3,300MHz)1.57(9H,brs),2.50(3H,brd),2.87(3H,brs),4.43(2H,brs),6.78(1H,brt),7.04(1H,brs),7.27(1H,obs),7.33-7.50(3H,brm);MSm/z(TS+)508(MH+)。
制備例38-39
參照制備例37所述方法,使用適當(dāng)仲胺制備下列Boc-保護(hù)的芳基溴化合物。
制備例40
3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯
將制備例37得到的芳基溴(102g,2.02mmol)溶于甲醇(15mL),在不銹鋼容器中用三乙胺(0.85mL,6.60mmol)、乙酸鈀(II)(45mg,0.202mmol)、三苯膦(106mg,0.404mmol)處理?;旌衔镏糜?00psi一氧化碳?xì)鈮合拢?00℃加熱24小時。然后蒸發(fā)溶液至干,殘留物通過快速色譜純化[SiO2;乙酸乙酯/戊烷(1∶9→1∶3)],從而得到黃色油狀標(biāo)題酯(412mg,42%);δH(CDCl3,400MHz)1.41(9H,s),2.46(3H,s),2.85(3H,brs),3.87(3H,s),4.50(2H,brs),6.79(1H,d),7.07(1H,d),7.28(1H,s),7.38(1H,d),7.87(1H,d),7.97(1H,brs);MSm/z397[M-(OMe)-(t-Bu)]。
制備例41-42
參照制備例40所述方法,使用必需的芳基溴制備下列酯。
制備例43
3-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸
將制備例40的酯(400mg,0.82mmol)溶于甲醇(5mL)和水(2mL)中,加入碳酸鉀(114mg,0.82mmol)。然后加熱回流反應(yīng)混合物18小時。冷卻到室溫后,蒸發(fā)混合物至干,殘留物加乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)稀釋,用鹽酸(2M)(2-3mL)酸化。分出有機(jī)層,水層用乙酸乙酯(5mL)反萃取。合并有機(jī)部分,鹽水(5mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到一黃色油狀物(388mg,100%)。δH(CDCl3,300MHz)1.47(9H,brs),2.54(3H,s),2.95(3H,brs),4.57(2H,brs),6.83(1H,d),7.15(1H,dd),7.35(1H,s),7.42(1H,d),7.99(1H,d),8.07(1H,brs);MSm/z(TS+)489(MNH4+)。
制備例44
3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸
將制備例42的酯(2.31g,5.39mmol)溶于THF,用氫氧化鋰水溶液(1M)處理,加熱回流混合物16小時。冷卻到室溫后,蒸除大部分THF,混合物用氯化銨飽和水溶液酸化,并加DCM(50mL)稀釋。過濾混合物,分出有機(jī)層。水層然后用DCM(50mL)反萃取,合并有機(jī)萃取物,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到白色泡沫物(約2.3g,約100%),該產(chǎn)物未進(jìn)一步純化;δH(CDCl3,300MHz)1.45(9H,s),2.51(3H,s),2.91(3H,brs),4.55(2H,brd),6.80(1H,d),6.98(2H,d),7.92(1H,d),8.03(1H,brd);MS m/z(TS+)404(MH+)。
制備例45
3-{[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]甲基}-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸
應(yīng)用上面制備例44所述方法,由制備例41的酯制備標(biāo)題羧酸。δH(CDCl3,400MHz)1.43(9H,s),2.39(3H,s),2.87(3H,brs),3.81(3H,s),4.52(2H,brm),6.54(2H,m),6.79(2H,d),7.13(1H,d),7.90(1H,d),8.00(1H,brm);MS m/z(ES-)432(M-H+)。
制備例46
5-(氨基羰基)-2-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-芐基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
將實(shí)施例43的羧酸(388mg,0.82mmol)溶于DCM(10mL),用三乙胺(287μL,2.06mmol)、1-羥基苯并三唑(139mg,1.03mmol)和WSCDI(205mg,1.07mmol)處理。室溫?cái)嚢枞芤?小時,之后加入氨的飽和THF溶液(2ml,過量),攪拌過夜?;旌衔镉名}酸(2M;5mL)酸化,分出有機(jī)層。水層用DCM(10mL,其中加有痕量甲醇)反萃取,鹽水(10mL)洗滌合并的萃取物,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到白色固體(396mg,100%);δH(CD3OD,300MHz)1.41(9H,s),2.54(3H,s),2.90(3H,s),4.58(2H,s),6.95(1H,d),7.21(1H,d),7.30(1H,s),7.60(1H,d),7.83(1H,d),7.91(1H,s);MS m/z(TS+)488(MNH4+)。
制備例47-54
應(yīng)用制備例46所述方法,由適當(dāng)羧酸制備下列酰胺。

制備例55
2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-硝基芐腈
100℃下,加熱2-氯-5-硝基芐腈(3.75g,20.5mmol)、4-(甲硫基)苯酚(3g,21.4mmol)和碳酸鉀(3.4g,24.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物共計(jì)2.5小時。冷卻到室溫后,真空除去溶劑,將殘留物分配到DCM(200mL)與水(200mL)之內(nèi)。有機(jī)層用水(100mL)洗滌,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到沾污有痕量4-(甲硫基)苯酚與DMF的產(chǎn)物(6.08g,定量收率);δH(CDCl3,400MHz)2.53(3H,s),6.90(1H,d),7.08(2H,d),7.36(2H,d),8.30(1H,dd),8.57(1H,d);MS m/z(TS+)304(MNH4+)。
制備例56-58
按照制備例55的類似方法,使用適當(dāng)鄰-氯芐腈(市售品)和所示苯酚組分制備下列二苯基醚。
制備例59
5-氨基-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐腈
10分鐘內(nèi),向制備例55所制腈(20.5mmol)在乙酸(100mL)和水(15mL)中的懸浮液內(nèi)分批加入鐵粉(8.0g,143mmol),室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時。真空除去溶劑,將殘留物分配到DCM(250mL)與碳酸鉀水溶液(10%;300mL)之內(nèi)。水層用DCM(100mL)萃取,合并有機(jī)層,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到淺棕色固體(5.01g,95%);δH(CDCl3,400MHz)2.47(3H,s),3.71(2H,br),6.81(2H,s),6.92(3H,m),7.25(2H,m);MSm/z(TS+)274(MNH4+)。
制備例60-61
按照制備例59的類似方法,由適當(dāng)硝基化合物制備下列苯胺。
制備例62
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺
向制備例59所得腈(5g,19.5mmol)和三乙胺(5.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液內(nèi)加入甲磺酰氯(3mL,38.8mmol),室溫?cái)嚢杌旌衔?小時。真空除去溶劑,將殘留物分配到DCM(50mL)與鹽酸(2M;50mL)之內(nèi)。水層用DCM(50mL)萃取,合并有機(jī)萃取物,真空濃縮。殘留物溶于THF(15mL),加入氫氧化鈉(2M;50mL),攪拌混合物3小時。反應(yīng)物用鹽酸(2M;55mL)酸化,再以DCM(2×100mL)萃取,干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取物,蒸發(fā)得到淺黃色結(jié)晶固體(6.45g,99%);δH(CDCl3,400MHz)2.50(3H,s),3.03(3H,s),6.47(1H,br),6.86(1H,d),7.02(2H,d),7.32(2H,d),7.37(1H,dd),7.54(1H,d);MSm/z(ES+)357(MNa+)。
制備例63-64
參照制備例62所述方法,使用必需的苯胺制備下面的甲磺酰胺。
制備例65
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-甲基甲磺酰胺
向制備例62的甲磺酰胺(2.7g,8.07mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入碘甲烷(2.5mL,40.2mmol)和碳酸鉀(1.25g,9.04mmol),室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時。將反應(yīng)混合物傾入氫氧化鈉(2M,50mL)中,用乙酸乙酯(50mL)萃取。鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4),蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(2.75g,98%);δH(CDCl3,300MHz)2.50(3H,s),2.87(3H,s),3.30(3H,s),6.82(1H,d),7.03(2H,d),7.32(2H,d),7.49(1H,dd),7.62(1H,d);MSm/z(TS+)366(MNH4+)。
制備例66
N-{3-氰基-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}-N-(2-羥基乙基)甲磺酰胺
向制備例62的磺酰胺(2.7g,8.07mmol)在乙腈(40mL)中的溶液內(nèi)加入2-溴乙醇(2.5mL,35.3mmol)和碳酸鉀(4.9g,35.5mmol),室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時。TLC分析顯示仍存在有原料,故再加熱回流混合物20小時。冷卻后,將反應(yīng)混合物傾入氫氧化鈉(2M,50mL)中,用乙酸乙酯(50mL)萃取。鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物通過多次柱層析(SiO2)純化,得到標(biāo)題化合物(1.90g,62%);δH(CDCl3,300MHz)2.50(3H,s),3.00(3H,s),3.77(2H,m),3.80(2H,m),6.83(1H,d),7.04(2H,d),7.33(2H,d),7.50(1H,dd),7.67(1H,d);MS m/z(TS+)396(MNH4+)。
制備例67
5-(氨基磺?;?-2-氟-N-甲基苯甲酰胺
室溫、氮?dú)夥障?,?-(氨基磺酰基)-2-氟苯甲酸[參照Chem.Pharm.Bull.1995,43(4),582-7制備](3.0g,13.7mmol)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSCDI)(2.89g,15.06mmol),接著逐滴加入甲胺的四氫呋喃溶液(2M,8.21mL,16.42mmol),攪拌反應(yīng)16小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物粗品至干,硅膠層析殘留物,以二氯甲烷∶甲醇∶氨(84∶14∶2)作為溶劑,得到白色粉末狀所要酰胺(732mg,23%).1HNMR(300MHz,d4-MeOH)δ=2.97(3H,s),7.40(1H,t),8.05(1H,m),8.29(1H,d).MS m/z250(MNH4+).
制備例68
N’-(3-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙酰基)-4-甲基苯磺酰肼
在實(shí)施例71所用的還原條件下處理實(shí)施例68中生成的不飽和酰胺,得到標(biāo)題化合物;游離堿δH(CDCl3,400MHz)2.28(6H,s),2.36(2H,t),2.41(3H,s),2.46(3H,s),2.48-2.67(2H,brm),2.77(2H,t),3.48(2H,s),6.74(1H,d),6.84(2H,d),6.91(1H,dd),7.23-7.30(5H,m),7.75(2H,d);MS m/z(TS+)514,516(MH+)。
制備例69
N’-(3-{4-[(二甲氨基)甲基]-3-[4-(甲硫基)苯氧基]苯基}丙?;?-4-甲基苯磺酰肼
在實(shí)施例71所用的還原條件下處理實(shí)施例69中生成的不飽和酰胺,得到標(biāo)題化合物;游離堿δH(CDCl3,300MHz)2.23(2H,t),2.38(3H,s),2.48(3H,s),2.62(2H,t),4.27(2H,s),6.68(1H,s),6.97(1H,d),7.04(2H,d),7.30-7.34(4H,m),7.58(1H,d),7.62(1H,d),9.64(1H,s),9.91(1H,s),10.34(1H,brs);MS m/z(ES+)514(MH+)。
生物活性
按下所述測試本發(fā)明一些化合物抑制人5-羥色胺運(yùn)載蛋白(transporter)5-羥色胺之能力的生物活性。
(i)細(xì)胞培養(yǎng)
將被人5-羥色胺運(yùn)載蛋白(hSERT)、去甲腎上腺素運(yùn)載蛋白(hNET)或多巴胺運(yùn)載蛋白(hDAT)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的人胚胎腎細(xì)胞(HEK-293)在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)下培養(yǎng)(37℃、5%CO2下在DEME培養(yǎng)基(補(bǔ)加有10%透析胎牛血清(FCS)、2mM I-谷氨酰胺和250μg/ml遺傳霉素)中培養(yǎng)細(xì)胞)。收獲用于試驗(yàn)的細(xì)胞,得到含750,000細(xì)胞/ml的細(xì)胞懸液。
(ii)測定抑制效力
將所有試驗(yàn)化合物都溶于100%DMSO中,在測定緩沖液中稀釋到適當(dāng)試驗(yàn)濃度。測定在96孔濾膜底板中進(jìn)行。細(xì)胞(7500細(xì)胞/測定孔)在含有試驗(yàn)化合物、標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或化合物賦形劑(1%DMSO)的標(biāo)準(zhǔn)測定緩沖液中預(yù)溫育5分鐘。加入3H-5-羥色胺、3H-去甲腎上腺素或3H-多巴胺底物啟動反應(yīng)。所有反應(yīng)均于室溫下在搖動培養(yǎng)箱中進(jìn)行。對于hSERT和hDAT試驗(yàn),溫育時間為5分鐘,而hNET試驗(yàn)的溫育時間則為15分鐘。利用多頭抽真空裝置除去反應(yīng)混合物,接著迅速用冰冷測定緩沖液洗滌,由此終止反應(yīng)。然后測量摻入到細(xì)胞內(nèi)的3H-底物數(shù)量。
在微波爐中干燥測定板,加入閃爍液,測定放射活性。試驗(yàn)化合物的效力用IC50值表示(即50%抑制放射性標(biāo)記底物特異性攝取到細(xì)胞中需要的試驗(yàn)化合物濃度)。
(iii)標(biāo)準(zhǔn)測定緩沖液組成
鹽酸t(yī)rizma(26mM)
NaCl(124mM)
KCl(4.5mM)
KH2PO4(1.2mM)
MgCl2.6H2O(1.3mM)
抗壞血酸(1.136mM)
葡萄糖(5.55mM)
pH7.40
CaCl2(2.8mM)
帕吉林(100μM)
注緩沖液的pH值在加入CaCl2和帕吉林之前用1M NaOH調(diào)節(jié)至7.40。
(iv)測定參數(shù)匯總
具有小于等于100mM 5-羥色胺重?cái)z取抑制(SRI)IC50值的化合物為下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物1-4,6,9-12,14,23,25,28-33,35-53,55-62,64,65,71-80,84,85,87,90-92,94-99,101-106,110,112,114-122,125,128-142,145-149和154-191。
具有小于等于100mM 5-羥色胺重?cái)z取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺重?cái)z取的抑制效力比對多巴胺重?cái)z取或去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制效力高10倍的化合物為下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物3,4,6,9-12,14,23,25,28-33,35-40,45-53,55,56,58,62,64,65,71,73-76,84,85,87,90-92,94-98,101-104,106,110,112,114-122,128-131,134-141,145-148,155-159,161,162,165,167-179和181-191。
具有小于等于100mM 5-羥色胺重?cái)z取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺重?cái)z取的抑制效力比對多巴胺重?cái)z取或去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制效力高100倍的化合物為下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物3,4,6,9-12,14,23,25,28-32,35-40,46-51,53,55,58,62,64,71,73-76,84,85,87,90,91,94-98,101-104,106,110,112,114,116-118,120,121,128-131,135,137,139-141,145-148,155-159,161,162,169-179和181-190。
具有小于等于100mM 5-羥色胺重?cái)z取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺重?cái)z取的抑制效力比對多巴胺重?cái)z取或去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制效力高100倍的化合物為下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物3,4,9,14,23,25,28-30,35,36,38-40,46,53,58,74,84,85,87,90,91,94-98,101,104,110,114,1 16,1 17,120,121,128,130,135,140,141,145-148,156,157,169,170,174-176,181-185和187-190。
具有小于等于50mM 5-羥色胺重?cái)z取抑制(SRI)IC50值且對5-羥色胺重?cái)z取的抑制效力比對多巴胺重?cái)z取或去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制效力高100倍的化合物為下列實(shí)施例的標(biāo)題化合物3,4,9,14,23,25,28,30,36,38-40,46,53,58,74,84,85,87,90,91,94-98,101,104,110,114,116,117,120,121,128,130,135,140,141,145,147,148,156,157,169,170,174-176,181-185和187-190。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物
其中
R1和R2可以相同或不同,并且為氫,C1-C6烷基,(CH2)m(C3-C6環(huán)烷基),其中m=0,1,2或3,或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷環(huán);
各R3獨(dú)立地為CF3,OCF3,C1-4烷硫基或C1-C4烷氧基;
n為1,2或3;和
R4和R5可以相同或不同,并且為
A-X,其中A=-CH=CH-或-(CH2)p-,其中p為0,1或2;X為氫,F(xiàn),Cl,Br,I,CONR6R7,SO2NR6R7,SO2NHC(=O)R6,OH,C1-4烷氧基,NR8SO2R9,NO2,NR6R11,CN,CO2R10,CHO,SR10,S(O)R9或SO2R10;R6,R7,R8和R10可以相同或不同,并且為氫或任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基;R9為任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基;R11為氫,任選被一個或多個R12獨(dú)立取代的C1-6烷基,C(O)R6,CO2R9,C(O)NHR6或SO2NR6R7;R12為F,OH,CO2H,C3-6環(huán)烷基,NH2,CONH2,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基羰基或含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨(dú)立取代的5-或6-元雜環(huán);或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成任選被一個或多個R13獨(dú)立取代的4-、5-或6-元雜環(huán);或者
含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子且任選被一個或多個R13獨(dú)立取代的5-或6-元雜環(huán);
其中R13為羥基,C1-C4烷氧基,F(xiàn),C1-C6烷基,鹵代烷基,鹵代烷氧基,-NH2,-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2;
其中當(dāng)R1和R2為甲基,R4和R5為氫且n為1時,R3不能為處于連接環(huán)A和B的醚鍵之對位上的-SMe。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R1和R2可以相同或不同,并且為氫或C1-6烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中各R3獨(dú)立地為-CF3,-OCF3,甲硫基,乙硫基或甲氧基。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中至少一個R3位于連接環(huán)A和B的醚鍵之對位。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中至少一個R3為甲硫基。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R6和R7相同或不同,并且為氫,任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R8為氫,羥基乙基或甲基。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基。
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中p為1或0。
10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R4和R5相同或不同,并且為
-(CH2)p-X,其中p為0,1或2;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7,NR8SO2R9,SR10,SOR9或SO2R10;或
含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R4和R5可以相同或不同,并且為
-(CH2)p-X,其中p為0或1;X為氫,羥基,CONR6R7,SO2NR6R7或NR8SO2R9,其中R6和R7可以相同或不同,并且為氫或任選被羥基、-CONH2或C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基;R8為氫,羥乙基或甲基;或者R9為甲基、乙基、異丙基、三氟甲基或甲氧基乙基;或
三唑基,咪唑基或吡唑基。
12.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R4和R5不能同時為氫。
13.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R4為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其選自
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-甲基-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(2R)-2-羥基丙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯磺酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]芐腈;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(甲氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
N-{3-[(二甲氨基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺;
4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]-3-[(甲基氨基)甲基]苯甲酰胺;
N-甲基-3-[(甲基氨基)甲基]-4-[4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲氧基-4-(甲硫基)苯氧基]苯甲酰胺;
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)芐基]胺;
N-甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺;
N,N-二甲基-N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)芐基]胺;
N-[2-[4-(甲硫基)苯氧基]-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基]-N,N-二甲基胺;和
N-{5-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-[4-(甲硫基)苯氧基]芐基}-N-甲基胺。
15.用作藥物的前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
16.一種藥物制劑,其含有權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,以及可藥用的輔助劑、稀釋劑或載體。
17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物在制備用于治療或預(yù)防與單胺運(yùn)載蛋白功能調(diào)控有關(guān)之疾病的藥物方面的應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途,其中所述病癥為抑郁癥、注意力缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥或性功能障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求24在制備用于治療或預(yù)防早泄的藥物方面的應(yīng)用。
20.一種治療或預(yù)防與單胺運(yùn)載蛋白功能調(diào)控有關(guān)之疾病的方法,該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
21.一種治療或預(yù)防早泄的方法,該方法包括對需要這種治療或預(yù)防的患者給藥有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物。
22.一種延長射精潛伏期的方法,該方法包括對需要延長射精潛伏期的雄性給藥有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物
23.制備通式(I)化合物的方法
其中R1,R2,R3,R4和R5如權(quán)利要求1中定義,該方法包括使通式II化合物在適當(dāng)反應(yīng)條件下反應(yīng)生成式I化合物
其中的適當(dāng)反應(yīng)條件為
i)當(dāng)R4/R5為鹵素時,使(II)與適當(dāng)鹵化劑在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中反應(yīng);
ii)當(dāng)R4/R5為-NO2時,使(II)與合適的硝化劑在不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的惰性溶劑中于室溫或低于室溫的溫度下反應(yīng);或
iii)當(dāng)R4/R5為-SO2NR6R7時,使中間體磺酰氯與式HNR6R7的必需胺在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的用于制備式Ia化合物即其中R5為-SO2NR6R7的式I化合物的方法
該方法包括
a)任選地在適當(dāng)溶劑中,使式II化合物與氯磺酸反應(yīng),生成式(XII)化合物
接著,
b)與HNR6R7反應(yīng),生成式(Ia)化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法,其中式(XII)化合物就地生成,無需分離直接與HNR6R7反應(yīng)。
26.根據(jù)權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)的方法,其中進(jìn)一步包括通過式(III)化合物
與式HNR1R2的胺,或與其適當(dāng)鹽形式,以及與氫化物還原劑一起在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)生成式(II)化合物而制備式(II)化合物的步驟。
27.權(quán)利要求23-26中定義的中間體(II),(III)或(XII),其條件是在式(II)化合物中,當(dāng)R1和R2都為甲基,以及n為1時,R3不能為位于連接環(huán)A與B的醚鍵之對位上的-SMe。
28.通式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物,其中R1,R2,R3和n如權(quán)利要求1中定義;R4和R5可以相同或不同,并且為-(CH2)p-A’,其中p為0,1或2,并且A’為極性基團(tuán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物,其中所述極性基團(tuán)具有比-0.1更負(fù)的π值。
30.通式(I)化合物及其可藥用鹽或溶劑化物
其中
R1和R2獨(dú)立地代表氫,C1-C6烷基,(CH2)m(C3-C6環(huán)烷基),其中m=0,1,2或3,或者其中NR1R2一起代表4-元環(huán),其中R1和R2一起代表C3烷基;
R3代表一個或多個選自如下的基團(tuán)CF3,OCF3,SR12和C1-C4烷氧基,其中R12代表C1-C6烷基;和
R4和R5獨(dú)立地代表A-X,其中A=-(CH2)n-,其中n代表0,1或2,X代表氫,F(xiàn),Cl,Br,I,CONR6R7或SO2NR6R7,OH,NR8SO2R9,NO2,NR6R11,CN,CO2R10,CHO,S(O)mR10,其中m=0,1或2,且其中的R6,R7,R8和R10獨(dú)立地代表氫或C1-6烷基,其中R9代表C1-6烷基,R11代表氫,C1-6烷基,C(O)R6,CO2R9,C(O)NHR6或SO2NR6R6,且其中所述的C1-6烷基任選被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代;OH、CO2H、C3-6環(huán)烷基、NH2、CONH2、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基和含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán);
或者R4和/或R5可以代表含有1、2或3個選自N、S和O的雜原子的5-或6-元雜環(huán);另外,R6和R7可以與它們所連接的N原子一起代表吡咯烷或哌啶環(huán)(這些環(huán)任選被OH或CONH2取代)或嗎啉環(huán)(該環(huán)任選被CONH2取代),條件是R4和R5不能同時為氫。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)化合物,或其可藥用鹽、溶劑化物或多晶型物;其中R3獨(dú)立地為CF3,OCF3,C1-C4烷硫基或C1-C4烷氧基;n為1,2或3;其它變量如權(quán)利要求書中定義。這些化合物能夠抑制單胺重?cái)z取,特別是顯示出作為選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑的活性。它們可用于治療各種病癥例如抑郁癥、注意缺乏多動癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、物質(zhì)濫用癥和包括早泄在內(nèi)的性功能障礙。
文檔編號C07C311/37GK1419534SQ0180731
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日
發(fā)明者M·D·安狄勒沃斯, D·赫浦沃斯, D·S·米德勒頓, A·司徒比 申請人:輝瑞大藥廠
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