專利名稱：海鞘素和phthalascidin化合物的中間體的合成方法
背景技術(shù)：
海鞘素743(1，Et743)是一種非常有效的海生抗腫瘤劑1，目前用其對(duì)各種臨床病人進(jìn)行了研究2。因?yàn)檫@些化合物從天然原料(被囊動(dòng)物的Ecteinascidia turbinata)不能充足地獲得，所以其通過在1996年報(bào)導(dǎo)的完全合成路線在工業(yè)上生產(chǎn)3。近年來，已經(jīng)找到了一種與Et743的類似結(jié)構(gòu)的化合物2(phthalascidin，Pt650)，其顯示出實(shí)際上與1難以區(qū)分的抗癌的活性4。 1和2均用由結(jié)構(gòu)單元3和43經(jīng)普通的五環(huán)中間體5合成。 5的合成最初由構(gòu)造化合物3a和4在六個(gè)步驟中完成，總產(chǎn)率為35％(每步驟的平均收率大約84％)3。因?yàn)?和/或2的工業(yè)合成從經(jīng)濟(jì)上考慮最終必須以數(shù)千克的規(guī)模生產(chǎn)，所以我們探索發(fā)現(xiàn)了一種從2和3到5的更有效的和可重復(fù)的另一路線。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是涉及一種新的合成方法，用于中間體化合物5的制備，該方法比原來的方法更容易進(jìn)行，在六個(gè)步驟中由3b3+4至5進(jìn)行生產(chǎn)，總產(chǎn)率為57％(每步平均收率接近92％)。用于合成五環(huán)的5的優(yōu)選方法總結(jié)于下面的方案15中。
方案1 本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是用于將五環(huán)化合物5轉(zhuǎn)化為phthalascidin 2的新的合成方法，其平穩(wěn)地進(jìn)行并且產(chǎn)率極好(每步平均收率90.8％)。該方法在下面的方案2中描述。
方案2 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明如上述方案1中說明的，將共沸干燥的(C7H8-THF)氨基內(nèi)酯4在0℃的四氫呋喃中的溶液逐滴地用由酸3b3(1.03當(dāng)量)制備的?；噭?、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT，1.08當(dāng)量)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸鹽(CIP1.03當(dāng)量)和三乙胺(2.06當(dāng)量)在CH2Cl2中的溶液在0℃進(jìn)行處理。
由萃取處理得到的耦合產(chǎn)品6不經(jīng)進(jìn)一步純化，通過在DMF溶液中在23℃用過量的烯丙基溴和1.09當(dāng)量的Cs2CO3處理進(jìn)行烯丙基化，在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜之后從3a和4以81％的總產(chǎn)率得到酰胺7。
7的內(nèi)酯官能團(tuán)選擇性還原為相應(yīng)的內(nèi)半縮醛(8)是通過與1.1當(dāng)量氫化二乙氧基鋁鋰(LiAlH2(OEt)2)在乙醚中在-78度反應(yīng)15min，產(chǎn)率95％。8至9的7，8脫甲硅烷基作用和使用0.6M三氟甲磺酸在32H2O-CF3CH2OH中在45℃反應(yīng)7小時(shí)的9的環(huán)化(不經(jīng)純化)，以89％的總產(chǎn)率從8生成五環(huán)產(chǎn)品10。
最后，10的內(nèi)酰胺官能團(tuán)可以通過用4當(dāng)量LiAlH2(OEt)2在THF在0℃處理35min完全還原成相應(yīng)的環(huán)縮醛胺，其暴露在HCN下從10得到五環(huán)的氨基腈5，在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜后，得到87％的總產(chǎn)率。
方案1和上文說明的5的合成相對(duì)于最初使用的合成路線3是有利的，不僅因?yàn)閷?shí)質(zhì)上更大的總產(chǎn)率(57對(duì)35％)，而且因?yàn)楦鱾€(gè)步驟簡(jiǎn)單和可重現(xiàn)，特別是酰胺耦合(2a+3→6)和內(nèi)部的Pictet-Spengler環(huán)化(9→10)。另外，在產(chǎn)品純化或者按比例放大方面沒有遇到困難。
方案1所示程序的成功關(guān)鍵因素是用于兩個(gè)還原步驟8→9和10→5的LiAlH2(OEt)2的高效性和選擇性，這表示該試劑在合成方法中所體現(xiàn)的效益常常比以前更大。
在方案2，五環(huán)三醇5首先通過用1.1當(dāng)量的PhNTf2(McMurry試劑)、2當(dāng)量的Et3N和0.2當(dāng)量的4-二甲基-氨基吡啶在CH2Cl2中在30℃下處理38小時(shí)轉(zhuǎn)化為單三氟甲磺酸酚酯11(未顯示)(74％)。11轉(zhuǎn)化為單叔丁基二甲基甲硅烷(TBS)醚12和用甲氧基甲基氯化物(MOMCl)醚化以高產(chǎn)率生成23。
在13中的N-烯丙氧基羰基和O-烯丙基的裂解得到仲胺14(94％)，其進(jìn)行N-甲基化得到15，以及進(jìn)行C-甲基化得到16。酚16的乙?；上鄳?yīng)的乙酸酯17，其基于脫甲硅基作用形成伯醇18。18的伯羥基的Mitsunobu置換生成了酞酰亞胺19，其基于甲氧基甲基醚的酸催化裂解得到phthalascidin 2。
因?yàn)镋t743(1)最初的合成路線已經(jīng)被證明大規(guī)模合成是可接受的，我們的期望是在此描述的改進(jìn)方法將更為有效，并成為合成phthalascidin(2)4的新途徑。因?yàn)閜hthalascidin比海鞘素743更穩(wěn)定并且更加容易產(chǎn)生，可以證明它是一種更實(shí)用的治療劑。
本發(fā)明將參考下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例用于幫助理解本發(fā)明，但不認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。在此所有記錄的百分比除非另作說明均為重量百分?jǐn)?shù)。所有溫度用攝氏溫度表示。
實(shí)施例1 酸(224mg，0.400mmol)溶于蒸餾的乙酸(5.0mL)和0.2N HCl(1.5mL)并且加熱到110℃。5.5小時(shí)后，反應(yīng)物在真空中濃縮并通過反復(fù)與甲苯(3×10mL)在真空中共沸濃縮進(jìn)行干燥然后溶于DMF(1.0mL)。叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(304mg，2.03mmol)和咪唑(152mg，2.24mmol)作為固體加入，混合物在23℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)用2∶1乙酸-水(1.5mL)猝滅并且攪拌30分鐘。反應(yīng)物傾入0.5M草酸水溶液中(100mL)并且用3∶7的乙酸乙酯-己烷(2×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物通過閃蒸柱色譜法(100mL硅膠，梯度1∶1乙酸乙酯-己烷至0.1％乙酸-乙酸乙酯)，得到實(shí)質(zhì)上純凈的所需產(chǎn)品，澄清的粘性油(204.6mg，95％)。
Rf0.10(乙酸乙酯)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ25(brs，1H)，6.32(s，2H)，5.90(ddt，J＝17.0，10.6，5.4Hz，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.20(d，J＝10.4Hz，1H)，5.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.55(d，J＝5.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.04(dd，J＝14.0，5.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝14.0，6.4Hz，1H)，0.99(s，18H)，0.15(s，12H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ176.3，155.7，149.9，142.2，132.5，130.5，118.0，115.6，66.1，60.0，54.5，37.2，25.8，18.4，-4.6；FTIR(neat)3438(m)，3331(m)，3088(m v br)，2956(s)，2931(s)，2894(s)，2863(s)，1719(s)，1578(s)，1496(s)，1435(s)，1361(s)，1253(s)，1231(s)，1093(s)；1010(m)，938(w)，831(s)cm-1；使用重氮甲烷生成甲酯的衍生之后進(jìn)行HPLC分析(ChiralPak AD，1％在己烷中的異丙醇，流速1.0mL/min，λ＝226nm)，96％ee，Ry＝11.1min(主)，9.2min(次)；HRMS(FAB)，[m+H]/z，C26H46O7NSi2計(jì)算值540.2813，實(shí)驗(yàn)值540.2823；[α]D23+18.8°(c1.0，二氯甲烷)。
實(shí)施例2 將胺(100.0mg，0.380mmol)通過在真空中用2∶3THF-甲苯(5mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，然后溶于THF(1.5mL)并且冷卻至0℃。在另一個(gè)燒瓶中，將酸(211.7mg，0.392mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(55.8mg，0.410mmol)通過在真空中用2∶3THF-甲苯(5mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，然后溶于二氯甲烷(1.5mL)。向該燒瓶加入固體的2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸鹽(109.3mg，0.392mmol)，然后通過注射器加入三乙胺(109μL，0.782mmol)，得到澄清的暗黃色溶液。該混合物在23℃攪拌3分鐘，然后冷卻至0℃，將導(dǎo)管插入裝有胺的燒瓶中。用二氯甲烷(1.5mL)轉(zhuǎn)移該燒瓶中的內(nèi)容物。金黃的溶液在0℃攪拌18小時(shí)，溫?zé)嶂?3℃，并再攪拌6小時(shí)。該反應(yīng)物用乙酸乙酯(6mL)稀釋，然后在真空中部分濃縮，除去二氯甲烷。將溶液傾入0.5M乙酸水溶液(100mL)中，用3∶7乙酸乙酯-己烷(100mL)萃取，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(100mL)。水層用3∶7乙酸乙酯-己烷(100mL)再萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮，得到透明的薄膜(約300mg)。該殘余物不進(jìn)一步純化就可使用。該物質(zhì)可用閃蒸柱色譜(100mL硅膠，梯度1∶3至2∶3乙酸乙酯-己烷)提純，但是只得到50％產(chǎn)率，大概是由于硅膠促進(jìn)了分解。
Rf0.36(2∶3乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)6.35(s，1H)，6.20(s，1H)，5.91-5.81(m，3H)，5.94-5.59(m，1.5H)，5.42(d，J＝3.3Hz，0.5H)，5.30-5.03(m，3H)，4.744.63(m，1H)，4.60(dd，J＝10.8，3.1Hz，0.5H)，4.53(brs，1H)，4.45(d，J＝5.1Hz，1H)，4.36(d，J＝10.6Hz，0.5H)，4.19(d，J＝10.6Hz，0.5H)，3.68(s，1.5H)，3.61(s，1.5H)，3.56(d，J＝8.4Hz，0.5H)，3.03-2.90(m，3H)，2.79(dd，J＝13.0，4.6Hz，0.5H)，2.24(d，J＝16.0Hz，0.5H)，2.06(brs，3H)，0.99(s，9H)，0.91(s，9H)，0.15(s，6H)，0.06(s，6H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)169.2，169.0，167.9，167.5，155.6，155.2，150.1，149.7，146.9，146.5，145.1，145.0，142.1，141.7，136.8，136.2，132.4，132.3，130.7，130.3，117.9，117.8，115.5，115.3，111.3，110.9，110.5，108.1，107.8，101.4，73.0，66.1，65.9，60.0，59.9，54.7，52.2，51.9，51.0，47.6，43.2，39.6，38.5，29.1，27.4，25.8，25.7，18.4，18.3，8.9，-4.53，-4.56，-4.65，-4.74；FTIR(純)3406(w br)，3319(w br)，2956(m)，2931(m)，2894(w)，2856(m)，1725(m)，1644(m)，1575(m)，1494(m)，1463(m)，1431(s)，1356(w)，1231(s)，1163(w)，1094(s)，1044(m)，1013(m)，831(s)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z，C39H57O11N2Si2計(jì)算值785.3501，實(shí)驗(yàn)值785.3469；[α]D24+20.5°(c1.0，氯仿)。
實(shí)施例3 酚(約300mg，0.380mmol)在真空中用甲苯(5mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，然后溶于DMF(15mL)。用注射器加入烯丙基溴(330pL，3.82mmol)，然后，加入在真空中用溫和火焰干燥的固體碳酸銫(134.7mg，0.413mmol)，反應(yīng)物在23℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物傾入水中(300mL)，用1∶4乙酸乙酯-己烷(2×150mL)萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(100mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。用閃蒸柱色譜提純殘留物(75mL硅膠，梯度1∶4to3∶7乙酸乙酯-己烷)，得到所需的產(chǎn)物，基本上純凈的透明膜(252.9mg，經(jīng)兩個(gè)步驟后81％)。還發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)對(duì)硅膠不穩(wěn)定，因此為了得到所述的產(chǎn)率，要求進(jìn)行快速色譜。
Rf0.47(2∶3乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)6.35(s，1H)，6.20(s，1H)，6.03-5.78(m，5H)，5.52-5.44(m，1.4H)，5.38-5.33(m，1H)，5.31-5.13(m，3.6H)，4.73-4.59(m，1.4H)，4.55(d，J＝5.1Hz，1H)，4.48(d，J＝5.1Hz，1H)，4.34(d，J＝10.6Hz，0.6H)，4.244.04(m，3H)，3.68(s，1.5H)，3.60(s，1.5H)，3.54(d，J＝8.8Hz，0.4H)，3.15-2.90(m，2.6H)，2.77(dd，J＝12.8，4.8Hz，0.6H)，2.34(m，0.4H)，2.12(s，1.5H)，2.09(s，1.5H)，0.99(s，9H)，0.92(s，9H)，0.16(s，6H)，0.07(s，3H)，0.05(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)169.2，168.8，167.4，167.1，155.5，155.1，150.2，150.0，149.8，145.5，145.3，142.2，141.9，139.2，138.8，133.4，133.2，132.4，130.6，130.2，118.3，118.0，117.9，117.8，117.7，117.2，115.5，115.2，114.3，113.9，111.1，110.9，101.8，101.7，73.8，73.7，72.8，66.1，65.9，60.04，59.99，54.9，52.1，51.9，51.1，47.7，43.3，39.8，38.5，29.6，27.9，25.8，25.7，18.4，18.3，9.6，9.4，-4.51，-4.54，-4.6，-4.7；FTIR(純)3306(w br)，2956(m)，2931(m)，2898(m)，2856(m)，1750(m)，1719(m)，1650(m)，1575(m)，1494(m)，1431(s)，1363(m)，1250(m)，1231(m)，1163(w)，1094(s)，1044(m)，1013(m)，944(w)，919(w)，831(s)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z，C42H61O11N2Si2計(jì)算值825.3814，實(shí)驗(yàn)值825.3788；[α]D24+21.7°(c1.0，氯仿)。
實(shí)施例4 將內(nèi)酯(3.54.1mg，0.429mmol)在真空中用甲苯(10mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，然后溶于乙醚(8.0mL)并在干冰-丙酮浴中冷卻至-78℃。沿著燒瓶側(cè)壁用2分鐘滴加0.10M的LiAlH2(OEt)2(4.7mL，0.47mmol)11的溶液。反應(yīng)物在-78℃攪拌15分鐘，然后將淺黃色溶液傾入0℃的0.1N HCl(50mL)中，同時(shí)快速攪拌。用乙醚(2×75mL)萃取該溶液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mL)，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。殘留物用閃蒸柱色譜提純(150mL硅膠，梯度3∶7至2∶3至to1∶1乙酸乙酯-己烷)，得到需要的產(chǎn)物，基本上純凈的透明膜(339.0mg，95％)。
Rf0.20(2∶3乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(端基異構(gòu)體、氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)6.43(s，0.2H)，6.37(s，0.2H)，6.16(s，1.4H)，6.15(s，0.2H)，6.05-5.80(m，4.4H)，5.82-5.59(m，1.2H)，5.41-5.14(m，3.8H)，5.07-4.95(m，1.5H)，4.85-4.76(m，1.6H)，4.61-4.46(m，2.2H)，4.26-4.41(m，3.8H)，4.10-3.75(m，0.5H)，3.68(s，0.3H)，3.66(s，0.3H)，3.63(s，2.4H)，3.37(d，J＝11.0Hz，0.8H)，3.33-2.94(m，0.7H)，2.90-2.65(m，2.8H)，2.35(dd，J＝17.7，7.5Hz，0.7H)，2.12(s，0.3H)，2.11(s，0.3H)，2.09(s，2.4H)，1.05(s，4.5H)，0.92(s，13.5H)，0.16(s，3H)，0.07(s，4.5H)，0.04(s，4.5H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(端基異構(gòu)體、氨基甲酸酯和酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)169.8，156.1，149.6，149.2，144.6，141.7，138.3，133.8，132.2，130.2，118.9，118.0，116.7，115.1，1134，112.5，101.3，93.4，73.2，66.2，62.4，60.1，53.6，51.4，44.6，38.5，26.5，25.9，25.8，18.5，18.3，9.5，-4.56，-4.59；FTIR(純)3406(m br)，3325(m br)，2956(m)，2931(m)，2894(m)，2856(m)，1714(m)，1644(m)，1578(m)，1496(m)，1433(s)，1360(m)，1255(m)，1234(m)，1095(s)，1044(m)，1013(m)，941(w)，830(s)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z，C42H63O11N2Si2計(jì)算值827.3970，實(shí)驗(yàn)值827.4009；[α]D25-1.5°(c1.0，氯仿)。
實(shí)施例5 將內(nèi)半縮醛(316.3mg，0.382mmol)溶于被氮?dú)鈨艋募状?3.8mL)中。無水氟化鉀(110.3mg，1.90mmol)以固體加入，用氮?dú)獬槲?凈化容器。反應(yīng)物在23℃攪拌30分鐘，用甲苯(5mL)稀釋淺粉色的混合物并在真空中濃縮。殘留物溶于被氮?dú)鈨艋?，2，2-三氟乙醇(15mL)，丁基化的羥基甲苯(4.3mg，0.02mmol)以固體加入。向燒瓶中加入1.0M三氟甲磺酸12水溶液(23mL)，容器再次用氮?dú)膺M(jìn)行抽吸/凈化。溶液在油浴中在45℃攪拌7小時(shí)。混合物在真空中部分濃縮，除去醇，然后傾入到80％飽和氯化鈉水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mL)，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空中濃縮。殘留物通過閃蒸柱色譜提純(100mL硅膠，5∶95甲醇-二氯甲烷)，得到需要的產(chǎn)物，基本上純凈的白色固體(198.5mg，89％)。從甲苯中得到晶體。
M.p.130℃(dec.)；Rf(5∶95甲醇-二氯甲烷)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.34(brs，1H)，8.32(brs，1H)，6.31(d，J＝4.4Hz，1H)，6.14(m，1H)，5.97(s，1H)，5.97-5.90(m，1H)，5.90(s，1H)，5.68(m，1H)，5.42-5.37(m，2H)，5.31-5.22(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，4.85(d，J＝6.6Hz，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.77(s，3H)，3.71(m，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.25-3.13(m，2H)，3.00(d，J＝16.8Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.11(s，3H)；13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)169.4，169.2，153.8，153.7，150.6，149.3，148.2，148.0，145.5，141.0，135.1，134.5，133.9，130.2，130.1，122.4，117.9，117.8，117.7，117.5，114.2，112.7，111.0，110.8，108.4，108.3，102.1，75.4，66.74，66.69，65.6，61.6，61.2，60.9，54.3，53.5，52.9，50.1，49.3，34.1，33.6，27.5，9.7；FTIR(KBr)3400(s br)，2944(m)，2881(m)，1700(s)，1639(s)，1501(w)，1463(s)，1435(s)，1356(m)，1320(m)，1288(m)，1269(m)，1238(m)，1213(m)，1166(m)，1102(s)，1065(s)，1030(m)，999(m)，938(m)，807(w)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z，C30H33O10N2計(jì)算值581.2135，實(shí)驗(yàn)值581.2112；[α]D25-27.2°(c 0.50，甲醇)。
實(shí)施例6 將酰胺(198.0mg，0.341mmol)在真空中用甲苯(10mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，溶于THF(10mL)然后冷卻至0℃。用10分鐘滴加0.20MLiAlH2(OEt)2(6.8mL，1.36mmol)13。反應(yīng)物在0℃攪拌35分鐘，得到甲醇胺。Rf0.59(4∶1乙酸乙酯-己烷)。首先加入乙酸(425pL，7.44mmol)以淬滅反應(yīng)。然后加入4.8M氰化鉀水溶液(4251L，2.04mmol)、無水硫酸鈉(2.5g，17.6mmol)和Celite(6mL)，進(jìn)行氨基→腈的轉(zhuǎn)化并沉淀出電鋁鹽。觀察到氣泡，5分鐘后，反應(yīng)物溫?zé)嶂?3℃并攪拌7小時(shí)。用Celite過濾懸浮液，用乙酸乙酯(100mL)稀釋。該溶液在真空中濃縮，用閃蒸柱色譜提純(100mL硅膠，2∶1乙酸乙酯-己烷)，得到需要的產(chǎn)物，基本上純凈的白色泡沫(175.6mg，87％)。
Rf0.31(4∶1乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ((氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)6.43(brs，0.6H)，6.26(s，0.4H)，6.24(s，0.6H)，6.20(s，0.4H)，6.07-6.00(m，1H)，5.97-5.82(m，4H)，5.61(s，0.6H)，5.52(si 0.4H)，5.37-5.17(m，3H)，4.90(d，J＝7.8Hz，0.4H)，4.84(d，J＝8.3Hz，0.6H)，4.73-4.60(m，2H)，4.16-4.08(m，2.6H)，3.97-3.94(m，1.4H)，3.77(s，1.2H)，3.68-3.61(m，1H)，3.62(s，1.8H)，3.49-3.36(m，1H)，3.29-3.19(m，3H)，2.76-2.69(m，1H)，2.11(s，1.8H)，2.08(s，1.2H)，2.00-1.83(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)154.3，153.8，148.4，148.34，148.26，146.2，145.9，144.3，138.8，133.62，133.56，132.7，132，2，130.7，130.3，120.5，120.3，117.9，117.8，117.4，117.2，116.3，112.6，112.5，112.1，111.9，107.2，106.4，101.1，74.5，74.0，66.7，66.5，64.5，64.3，60.8，60.5，59.1，58.9，58.0，56.7，56.6；49.9，49.4，48.9，48.7，31.2，30.5，29.7，25.9，9.43，9.35；FVrIR(純)3369(m br)，2931(mbr)，1688(m)，1500(w)，1463(m)1431(s)，1375(m)，1325(m)，1294(m)，1269(m)，1106(s)，1063(m)，994(m)，956(w)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z，C31H34O9N3計(jì)算值592.2295，實(shí)驗(yàn)值592.2316；[α]D25+30.4°(c1.0，氯仿)。
實(shí)施例7 將酚(170.0mg，0.287mmol)在真空下用甲苯(10mL)共沸濃縮進(jìn)行干燥，然后溶于二氯甲烷中(3.0mL)。加入三乙胺(80μL，0.574mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.0mg，0.0574mmol)，溶液在干冰-乙腈浴中冷卻到-30℃，N-苯基三氟甲磺酰亞胺(113.5mg，0.318mmol)以固體加入，反應(yīng)物在-30℃在Cryobath中攪拌38小時(shí)?；旌衔飪A入1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液-飽和氯化鈉水溶液中(100mL)，用二氯甲烷萃取(2×75mL)，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。殘留物用閃蒸柱色譜提純(100mL硅膠，梯度2∶3至3∶4乙酸乙酯-己烷)，得到需要的產(chǎn)物，基本上純凈的澄清的膜(153.4mg，74％)。
Rf0.18(2∶3乙酸乙酯-己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.16(s，0.6H)，6.63(s，0.4H)，6.60(s，0.6H)，6.45(s，0.4H)，6.08-5.86(m，4H)，5.74(m，0.6H)，5.59(m，0.4H)，5.40-5.16(m，4H)，4.96-4.89(m，1H)，4.74-4.60(m，3H)，4.26(m，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.00(m，1H)，3.89(s，1.2H)，3.83(s，1.8H)，3.66-3.64(m，1H)，3.39-3.24(m，4H)，2.91-2.83(m，1H)，2.11(s，1.2H)，2.05(s，1.8H)，1.86-1.78(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)154.0，153.9，148.6，148.4，147.3，146.6，144.7，144.5，141.3，141.0，139.1，138.9，136.9，136.7，133.7，132.2，132.1，131.6，129.4，127.0，123.0，121.5，121.3，119.9，118.5(q，J＝321Hz，CF3)，118.2，117.7，117.6，117.4，116.3，116.1，112.6，112.3，112.1，112.0，101.3，101.2，74.5，66.9，66.7，65.7，65.5，62.0，61.9，59.54，59.48，58.6，56.5，49.8，49.3，49.0，48.4，31.0，30.4，26.1，26.0，9.5，9.4；19F NMR(376MHz，BF3·OEt2在-153.0ppm標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置，CDCl3)δ(氨基甲酸酯旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)-74.02，-74.01；FTIR(neat)3325(w br)，2949(w br)，1688(m)，1588(w)，1500(m)，1425(s)，1319(m)，1288(m)，1256(m)，1213(s)，1138(s)，1106(m)，1038(m)，988(m)，875(w)cm-1；HRMS(ESI)，[m+H]/z C32H33O11N3SF3計(jì)算值724.1788，實(shí)驗(yàn)值724.1803；[α]D26+34.3°(c1.0，氯仿)。
附注下述公開文獻(xiàn)提供了背景信息，引用在此作為參考。
(1)在該領(lǐng)域的最早研究始于Prof.Kenneth.L.Rinehart和他的小組。參見，(a)Rinehart，K.L.；Shield，L.S.“藥物科學(xué)概論”(Topics in PharmaceuticalSciences)，eds.Breimer，D.D.；Crommelin，D.J.A.；Midha，K.K.(AmsterdamMedical Press，Noordwijk，The Netherlands)，1989，pp.613。
(b)Rinehart，K.L.；Holt，T.G.；Fregeau，N.L.；Keifer，P.A.；Wilson，G.R.；Perun，T.J.，Jr.；Sakai，R.；Thompson，A.G.；Stroh，J.G.；Shield，L.S.；Seigler，D.S.；Li，L.H.；Martin，D.G.；Grimmelikhuijzen，C.J.P.；Gade，G.J.Nat.Prod.1990，53，771。
(c)Rinehart，K.L.；Sakai，R；Holt，T.G.；Fregeau，N.L.；Perun，T.J.，Jr.；Seigler，D.S.；Wilson，G.R.；Shield，L.S.PureAppl.CherrL 1990，62，1277。
(d)Rinehart，K.L.；Holt，T.G.；Fregeau，N.L.；Stroh，J.G.；Keifer，P.A.；Sun，F(xiàn).；Li，L.H.；Martin，D.G.J.Org.Chem.1990，55，4512。
(e)Wright，A.E.；Forleo，D.A.；Gunawardana，G.P.；Gunasekera，S.P.；Koehn，F(xiàn).E.；McConnell，O.J.J.Org.Chem..1990，55，4508.Sakai，R.；Rinehart，K.L.；Guan，Y.；Wang，H.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89，11456。
(2)(a)Business Week，13 September 1999，p.22..(b)“科學(xué)”(Science)1994，266，1324。
(3)Corey，E.J.；Gin，D.Y.；Kania，R.美國(guó)化學(xué)學(xué)報(bào)(J.Am.Chem.Soc.)1996，118，9202。
(4)Martinez，E.J.；Owa，T.；Schreiber，S.L.；Corey，E.J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96，3496。
(5)參見Myers，A.G.；Kung，D.W.J.Am.Chem.Soc.1999，121，10828，另一種合成諸如5的結(jié)構(gòu)的方法。
(6)用CIP進(jìn)行羧酸-胺耦合的方法，參見(a)Akaji，K.；Kuriyama，N.；Kimura，T.；Fujiwara，Y.；Kiso，Y.“四面體通訊”(Tetrahedron Lett.)1992，33，3177。
(b)Akaji，K.；Kuriyama，N.；Kiso，Y.Tetrahedron Lett.1994，35，3315。
(c)Akaji，K.；Kuriyama，N.；Kiso，Y.有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.).1996，61，3350。
(7)反應(yīng)劑LiAIH2(OEt)2通過在使用前將1.0MLiAlH4在醚中的溶液加入到0℃的1當(dāng)量乙酸乙酯溶液中并在0℃攪拌2小時(shí)進(jìn)行制備；參見Brown，H.C.；Tsukamoto，A.J.Am.Chem Soc.1964，86，1089。
(8)對(duì)于內(nèi)酯類還原的一般性回顧，參見(a)Brown，H.C.；Krishnamurthy，S.Tetrahedron，1979，35，567。
(b)Cha，J.S.Org.Prep.Proc.Int.，1989，21(4)，451。
(c)Seyden-Penne，J.Reduction by the Alumino-and Borohydndes in OrganicSynthesis；2nd Ed.；Wiley-VCHNew York，1997；Section 3.2.5。
(9)對(duì)于用氫化反應(yīng)劑進(jìn)行酰胺還原的一般性參考，參見ref.7以及Myers，A.G.；Yang，B.H.；Chen，H.；Gleason，J.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，9361。
(10)由氮?dú)馇鍧嵉乃苽洹?br> (11)該反應(yīng)劑通過將1.0M氫化鋰鋁在Et2O(1當(dāng)量)中的溶液加入到0℃的乙酸乙酯(1當(dāng)量)在Et2O中的溶液中制備?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)，一部分溶液用于還原內(nèi)半縮醛。Brown，H.C.；Tsukamoto，A.J AnL Chenz.Soc.1964，86，1089。
(12)由氮?dú)馇鍧嵉乃苽洹?br> (13)參見腳注11所引用的參考文獻(xiàn)。
前面已經(jīng)描述了本發(fā)明的細(xì)節(jié)，包括其優(yōu)選的實(shí)施方案。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到根據(jù)本發(fā)明探索的思路可在所附權(quán)利要求書列出的本發(fā)明的范圍和構(gòu)思內(nèi)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行許多飾修和/或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.反應(yīng)方案1的方法，包括以下步驟(a)將化合物3b 與氨基內(nèi)酯4 在乙?；噭┑拇嬖谙陆Y(jié)合形成耦合的產(chǎn)物6 (b)用烯丙基溴處理化合物6得到酰胺7 (c)將內(nèi)酯化合物7還原為相應(yīng)的內(nèi)半縮醛化合物8； (d)將化合物8脫甲硅基化得到化合物9 (e)將化合物9環(huán)化得到化合物10 (f)還原化合物10中的內(nèi)酰胺，得到相應(yīng)的環(huán)狀縮醛胺，通過暴露在HCN中得到五環(huán)的氨基腈化合物5
2.反應(yīng)方案2的方法，包括以下步驟(a)將化合物11 轉(zhuǎn)化為單叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚，化合物12 (b)用甲氧基甲基氯化物醚化，生成化合物13 (c)裂解13中的N-烯丙氧基羰基和O-烯丙基基團(tuán)，得到仲胺，化合物14； (d)化合物14 N-甲基化，得到化合物15 (e)化合物15的C-甲基化，得到化合物16 (f)酚16乙酰化，得到相應(yīng)的乙酸酯，化合物17 (g)化合物17脫甲硅烷基生成伯醇，化合物18 (h)18的伯羥基的Mitsunobu置換生成酞酰亞胺，化合物19 (i)酸催化裂解化合物19的甲氧基甲基醚，生成化合物2-phthalascidin
3.反應(yīng)方案1的合成中間體-化合物6
4.反應(yīng)方案1的合成中間體-化合物7
5.反應(yīng)方案1的合成中間體-化合物8
6.反應(yīng)方案1的合成中間體-化合物9
7.反應(yīng)方案1的合成中間體-化合物10
8.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物11
9.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物12
10.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物13
11.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物14
12.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物15
13.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物16
14.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物17
15.反應(yīng)方案2的合成中間體-化合物18
16.反應(yīng)方案2-化合物19合成中間體
全文摘要
本發(fā)明描述了一種用于合成化合物5的有效方法，5是從易于獲得的結(jié)構(gòu)單元3b和4合成的強(qiáng)效抗癌劑海鞘素(ecteinascidin)(1)及其結(jié)構(gòu)類似物phthalascidin(2)的關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07D491/22GK1425017SQ01807097
公開日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2001年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月11日
發(fā)明者伊萊亞斯·J·科里 申請(qǐng)人:哈佛大學(xué)的校長(zhǎng)及成員們