專(zhuān)利名稱(chēng)：衍生于(rr,ss)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羥基環(huán)己基)苯基2－羥基苯甲酸酯的新酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羥基環(huán)己基)苯基2-羥基苯甲酸酯的新酯，一種曲馬朵的類(lèi)似物。所得的化合物顯示高于曲馬朵的鎮(zhèn)痛活性。
背景技術(shù)：
疼痛的治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有第一重要性。目前用于疼痛治療的藥理學(xué)制劑主要地包括兩大組鴉片類(lèi)化合物和非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。NSAIDs僅僅用于輕度至中度疼痛的情形；嚴(yán)重疼痛傳統(tǒng)上以鴉片類(lèi)化合物治療。然而，所述鴉片類(lèi)化合物存在一系列不希望的副作用，例如便秘、呼吸抑制和耐受性及成癮性。
美國(guó)專(zhuān)利3652589介紹了一類(lèi)具有取代環(huán)烷醇苯酚酯結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)痛化合物，它在環(huán)烷基環(huán)上具有堿性特征的氨基基團(tuán)。它們中，化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇、通稱(chēng)為曲馬朵可以用于緩解，并且在所述的專(zhuān)利中專(zhuān)門(mén)要求保護(hù)它。 曲馬朵荷蘭專(zhuān)利NL6610022中公開(kāi)了一系列衍生于先前類(lèi)的產(chǎn)品，其中在環(huán)烷醇環(huán)中出現(xiàn)脫水和在苯環(huán)發(fā)生3-甲氧基脫甲基作用，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)如下
此專(zhuān)利也介紹了衍生于前述美國(guó)專(zhuān)利的那些化合物的產(chǎn)品，其中苯環(huán)3-位的甲氧基被脫甲基即，具有如下結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品 在此專(zhuān)利介紹的產(chǎn)品中包括鄰-脫甲曲馬朵，該化合物已被描述為曲馬朵脫甲基產(chǎn)品的一種(Von W.Lintz和col.Arzneim-Forsch(Drug Res)31(II)；1932-43(1981)。其(+)異構(gòu)體是曲馬朵鎮(zhèn)痛活性的起因(Lars Poulsen和col.Clin.Pharmacol.Ther(St.Louis)1996，60(6)，636-644)。雖然如此，尚無(wú)代謝物鄰-脫甲曲馬朵臨床用途的數(shù)據(jù)。
最近，EP753506中描述了新的鄰-脫甲基取代的、1-鹵代和/或3-環(huán)己基取代的曲馬朵衍生物。
曲馬朵具有鴉片類(lèi)興奮作用。然而，曲馬朵的臨床實(shí)踐表明，盡管這種事實(shí)，它并不具有某些鴉片類(lèi)激動(dòng)劑的典型副作用，例如呼吸抑制(W.Vogel和col.Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，183(1978))、便秘(I.Arend和col.，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，199(1978)、耐受性(L.Flohe等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，213(1978)、濫用可能性(T.Yenagita等，Arzneim.Forsch(Drug Res)28(I)，158(1978))。已發(fā)現(xiàn)了當(dāng)其靜脈內(nèi)途徑(i.v.)迅速注射時(shí)引起的曲馬朵的一些特定的副作用，例如窒息和出汗。
由曲馬朵顯示的另外的缺點(diǎn)是其作用持續(xù)時(shí)間短(T.Matthiesen，T.Wohrmann，T.P.Coogan，H.Uragg.“The experimental toxicology ofTramadolan overview”，《毒理學(xué)通報(bào)》(Toxicology letters)，95，63-71，(1998))。
由于先前的背景，我們關(guān)心具有改善鎮(zhèn)痛活性的新化合物。
發(fā)明的說(shuō)明本發(fā)明涉及衍生于(RR，SS)-3-(2-二甲基氨甲基-1-羥基環(huán)己基)苯基2-羥基苯甲酸酯的新的衍生物，一種曲馬朵的類(lèi)似物。
已證明這些化合物的鎮(zhèn)痛活性高于曲馬朵的活性。
尤其，本發(fā)明描述和要求保護(hù)了通式(I)的產(chǎn)品、它們的鹽和旋光異構(gòu)體，以及它們的制備方法。本發(fā)明也涉及這些化合物在制備用于治療疼痛的藥物上的用途。
本發(fā)明的產(chǎn)品由以下通式(I)表示 *表示不對(duì)稱(chēng)碳的可能性其中-R1是鹵素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，這里R3是C1-C6烷基。
-R2是H或CH3CO-。
優(yōu)選地，R1是鹵素，例如F、Cl、Br、鹵素取代的苯基或氫化(C1-C6氟代烷基)。
特別地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯通式(I)的化合物可以通過(guò)下列亦在本發(fā)明范圍之內(nèi)的步驟得到。
方法的說(shuō)明方法A本發(fā)明通式(I)的化合物可通過(guò)特征在于將式(II)的化合物和相應(yīng)的通式(III)的酸或酸衍生物反應(yīng)的通常方法得到 其中R1和R2具有以上定義的含義，并且L＝OH、鹵素、 O-R4或-CO-R5，這里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基，和R5＝烷基、被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的苯環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的雜環(huán)。
優(yōu)選地，L是OH或鹵素。
反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷或四氫呋喃，溫度為-20℃至120℃，優(yōu)選0℃至35℃，得到高純度的化合物，并且優(yōu)選在縮合促進(jìn)劑存在的條件下加速反應(yīng)，例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸鹽，優(yōu)選羰基二咪唑或二環(huán)己基碳化二亞胺。
按照文獻(xiàn)(NL6610022或Flick等，Arzneim.Forsch/Drug Res.(1978)，28(I)，107-113)描述的方法得到式(II)的化合物。
方法B本方法包括使其中R2＝CH3CO的通式(Ia)的化合物在酸性介質(zhì)中進(jìn)行水解反應(yīng)，得到通式(Ib)的化合物，其中R2＝H (R2＝CH3CO)(R2＝H)其中R1具有以上定義的含義。
下一步，描述用于確定化合物的藥理學(xué)活性的方法。
鎮(zhèn)痛活性測(cè)試熱板法采用的方法是Eddy N.B.和Leimbach D.介紹的(J.Pharm.Exp.Ther.107385-393，1953)。產(chǎn)品的鎮(zhèn)痛作用通過(guò)分析動(dòng)物在保持為55℃±1℃的熱表面上的行為進(jìn)行評(píng)估。
采用重20-25g的雄性瑞士小鼠。開(kāi)始試驗(yàn)1小時(shí)之前，通過(guò)口服途徑給予試驗(yàn)化合物。
此方法包括將動(dòng)物放在熱板上，同時(shí)置于25cm直徑和21cm高的有機(jī)玻璃(Plexiglas)圓筒內(nèi)，測(cè)定它們跳離熱表面需要的時(shí)間。在試驗(yàn)開(kāi)始之前選擇動(dòng)物，以使超過(guò)10秒仍然未跳的那些不包括在接受治療組內(nèi)。
給予研究的產(chǎn)品之后，重復(fù)試驗(yàn)，再測(cè)量在熱板上的最大持久時(shí)間。從板上移去60秒后仍不跳躍的動(dòng)物以便避免對(duì)動(dòng)物的損害，將它們作為被100％保護(hù)。
結(jié)果表示為跳躍時(shí)間(t)的百分比增量，按如下計(jì)算
本發(fā)明的目的之一是采用通式(I)的化合物制備用于疼痛治療的藥物。同樣，本發(fā)明的又一項(xiàng)目的是用于治療疼痛的藥物組合物，它包括所述的通式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
實(shí)驗(yàn)下一步，闡述下列舉例說(shuō)明性實(shí)施例，但是它們并不構(gòu)成本發(fā)明范圍的限制合成實(shí)施例實(shí)施例N°1(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯 在室溫和惰性空氣下，向15.0g(60.5mmol)4-三氟甲基乙?；畻钏岬?50ml無(wú)水四氫呋喃溶液中加入9.3g(57.4mmol)羰基二咪唑。三十分鐘之后，加入13.1g(52.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚。所得的溶液在室溫保持3天。將混合物加入到pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50ml)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物、過(guò)濾和減壓濃縮得到殘余物，該殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到20g油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.25(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.30(s，3H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.50(m，5H)；8，35(m，1H)。
實(shí)施例N°2(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯 將實(shí)施例1的化合物溶于600ml異丙醇和25ml 35％鹽酸中。將所得溶液40℃攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)異丙醇，令殘余物溶于100ml二氯甲烷，并加入pH8的100mlNaHCO3水溶液。進(jìn)行產(chǎn)物的萃取，水相以新鮮二氯甲烷部分洗滌(2×50ml)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，然后過(guò)濾和減壓濃縮。將所得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到12.4g(57％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.08(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.45(m，3H)；8.20(m，1H)；10.50(br.s，1H)。
實(shí)施例N°3(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯 在室溫和惰性空氣下，向10.0g(58.0mmol)4-氯水楊酸的150ml無(wú)水四氫呋喃溶液中加入8.9g(54.9mmol)羰基二咪唑。三十分鐘之后，加入12.6g(50.6mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚。所得的溶液在室溫保持3天。將混合物加入pH8的NaHCO3水溶液中，并以二氯甲烷萃取(3×50mml)。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)萃取物，接著過(guò)濾和減壓濃縮。所得的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜純化(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，由此得到12.2g(66％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.20(m，16H)包括2.12(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.95(dd，1H)；7.05(m，2H)；7.43(m，3H)；8.05(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
實(shí)施例N°4(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯 以與描述的制備實(shí)施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(65.7mmol)4-甲基水楊酸、10.0g(61.7mmol)羰基二咪唑、14.3g(57.4mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚和165ml無(wú)水四氫呋喃開(kāi)始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到14.6g(66％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.60(m，20H)包括2.15(s，6H)和2.20(s，3H)；6.80(m，2H)；7.05(m，1H)；7.45(m，3H)；7.95(d，1H)；10.55(s，1H)。
實(shí)施例N°5(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯
以與描述的制備實(shí)施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(59.5mmol)4-甲氧基水楊酸、9.1g(56.2mmol)羰基二咪唑、12.9g(51.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚和150ml無(wú)水四氫呋喃開(kāi)始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑9∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到13.7g(66％)白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；3.85(s，3H)；6.55(m，2H)；7.07(m，1H)；7.40(m，3H)；7.95(d，1H)；10.75(s，1H)。
實(shí)施例N°6(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯 以與描述的制備實(shí)施例3的化合物相同的方法操作，從10.0g(54.6mmol)5-硝基水楊酸、8.3g(51.2mmol)羰基二咪唑、11.9g(47.8mmol)3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚和135ml無(wú)水四氫呋喃開(kāi)始，并且在硅膠柱色譜之后(洗脫劑1∶1二氯甲烷/丙酮和漸增量的丙酮)，得到326mg(2％)黃色固體狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；7.00-7.25(m，2H)；7.45(m，3H)；8.40(d，1H)；9.05(d，1H)。
實(shí)施例N°7(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯
以與描述的制備實(shí)施例3的化合物相同的方法操作，從5.0g 2′，4′-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸、3.5g羰基二咪唑、5.0g 3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基環(huán)己基)苯酚和50ml無(wú)水四氫呋喃開(kāi)始，并且在硅膠柱色譜之后，得到4.1g白色泡沫狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)1.20-2.30(m，16H)包括2.15(s，6H)；2.45(dd，1H)；6.85-7.55(m，9H)；7.70(m，1H)；8.22(d，1H)；10.60(br.s，1H)。
藥理結(jié)果下表1中顯示了本發(fā)明幾個(gè)產(chǎn)品實(shí)施例以及曲馬朵的藥理活性結(jié)果。結(jié)果以熱板試驗(yàn)反應(yīng)時(shí)間的增量百分比表示。
由其可看出，本發(fā)明的化合物活性高達(dá)曲馬朵活性的三倍。
產(chǎn)品在小鼠熱板實(shí)驗(yàn)中的鎮(zhèn)痛活性表權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其鹽和光學(xué)異構(gòu)體 其中-R1是鹵素、任意取代的C1-C6烷基、OR3、NO2或者任意取代的芳基，這里R3是C1-C6烷基。-R2是H或CH3CO-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是鹵素，例如F、Cl、Br、鹵素取代的苯基或氫化(C1-C6氟代烷基)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它選自以下的一種-(RR-SS)-2-乙酸基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯-(RR-SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯(lián)苯基-4-羧酸3-(2-二甲氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯。
4.一種獲得如權(quán)利要求1要求保護(hù)的通式(I)的化合物的方法，其特征在于將通式(II)的化合物與通式(III)的化合物在惰性溶劑和-20℃至120℃的溫度范圍反應(yīng) 其中R1和R2具有以上定義的含義，并且L＝OH、鹵素、 、O-R4或-CO-P5，這里R4＝C1-C6烷基、苯基、任意取代的苯基和R5＝烷基、被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的苯環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代的雜環(huán)。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于加入縮合促進(jìn)劑。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲氧基乙烷或二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷或四氫呋喃。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述縮合促進(jìn)劑選自羰基二咪唑、二環(huán)己基碳化二亞胺、三乙胺乙基氯甲酸酯、三乙胺苯并三唑甲苯磺酸酯或二乙基氯代磷酸鹽，優(yōu)選羰基二咪唑或二環(huán)己基碳化二亞胺。
8.按照權(quán)利要求4的方法，其特征在于所述溫度范圍是0℃至35℃。
9.按照權(quán)利要求1至3的任何通式(I)化合物在制備治療疼痛的藥物中的用途。
10.一種用于治療疼痛的藥物組合物，包括按照權(quán)利要求1至3的任何通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及衍生于(RR，SS)－3－(2－二甲基氨甲基－1－羥基環(huán)己基)苯基2－羥基苯甲酸酯的新酯，一種曲馬朵的類(lèi)似物，制備它們的方法和這些化合物在制備具有鎮(zhèn)痛性質(zhì)的藥劑中的用途。這些通式(I)的新產(chǎn)品顯示高于曲馬朵的鎮(zhèn)痛活性。
文檔編號(hào)C07C215/42GK1414946SQ00817916
公開(kāi)日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月30日
發(fā)明者J·胡蓋特·克羅特, M·莫埃里·曼西尼, E·德拉蒙阿邁特 申請(qǐng)人:維塔投資有限公司