專利名稱：雷帕霉素衍生物的區(qū)域選擇性合成方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及區(qū)域選擇性合成雷帕霉素42-位衍生物，所述衍生物可用于誘導免疫抑制和治療移植排斥、移植物-宿主疾病、自身免疫性疾病、炎癥、成人T-細胞白血病/淋巴瘤、固體腫瘤、真菌感染和過度增殖的血管疾病。尤其，本發(fā)明提供制備用作雷帕霉素42-酯和醚中間體的31-甲硅烷基保護的雷帕霉素醚的特選方法。
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)三烯抗生素，發(fā)現(xiàn)它具有體外和體內(nèi)抗真菌活性，特別是抗白色念珠菌[C.Vezina等人，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等人，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31，539(1978)；美國專利3,929,992和美國專利3,993,749]。
雷帕霉素單獨(美國專利4,885,171)或與picibanil合用(美國專利4,401,653)都顯示具有抗腫瘤活性。R.Martel等人[Can.J.physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公開，雷帕霉素在實驗用變應性腦脊髓炎模型，即腦脊髓多發(fā)性硬化模型中是有效的；在輔助關節(jié)炎模型，即類風濕性關節(jié)炎模型中是有效的；并且可有效地抑制IgE樣抗體的形成。
雷帕霉素的免疫抑制作用已在FASEB 3，3411(1989)中公開。其它大環(huán)分子環(huán)孢菌素A和FK-506也顯示是有效的免疫抑制劑，因此用于預防移植排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；和美國專利5,100,899]。
雷帕霉素也顯示可用于預防或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[美國專利5,078,999]、肺炎[美國專利5,080,899]、胰島素依賴性糖尿病[美國專利5,321,009]、平滑肌細胞增殖和血管損傷后內(nèi)膜增厚[美國專利5,516,781]、成人T-細胞白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請525,960A1]和眼睛炎癥[美國專利5,387,589]。
許多雷帕霉素的42-衍生物是已知的，典型地包括雷帕霉素的42-羥基酯(以碳和硫為基礎)或醚，它們是由42-位的酯化和醚化產(chǎn)生的。雷帕霉素在42-位酯化通常通過將雷帕霉素直接與?；瘎┓磻员愕玫剿枰漠a(chǎn)物來制備?；瘜W過程似乎是相當簡單的。然而，因為雷帕霉素在31和42位包含兩個仲羥基，所以嘗試區(qū)別對待這兩個官能中心以便獲得選擇性合成42-單酰化產(chǎn)物是困難的，它向人們提出挑戰(zhàn)。這種非區(qū)域選擇性反應也產(chǎn)生31，42-二-酰化副產(chǎn)物并且也有一些未反應的雷帕霉素保留在反應混合物中。最終結(jié)果是產(chǎn)率低，因為需要大量純化過程以便獲得純42-單?；a(chǎn)物。所述問題可通過參考42-單酯的合成，如2，2-二(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯(本文稱作化合物[C])的合成來舉例說明。例如，如美國專利5,362,718實施例10中所述，2，2-二(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯的合成是非區(qū)域選擇性的，31，42-二酯副產(chǎn)物也產(chǎn)生了。結(jié)果，處理后，粗品[B]包含所需要的產(chǎn)物[B]、31，42-二酯副產(chǎn)物和未反應的雷帕霉素。為了盡力消耗所剩余的起始物雷帕霉素，反應進行的時間較長，結(jié)果帶來負效應，31，42-二酯的量明顯增加。所得到的粗品[B]受到未反應的雷帕霉素和31，42-二酯的污染，隨后的柱色譜層析純化過程是困難的，因為42，31-二酯的保留時間與產(chǎn)物[B]非常接近?？傊笠?guī)模生產(chǎn)化合物[B]的主要障礙似乎是非區(qū)域選擇性，它進一步伴發(fā)純化困難。
因此需要區(qū)域選擇性合成雷帕霉素42-酯或醚。
需要適用于商業(yè)性或大規(guī)模生產(chǎn)并且可有效進行的選擇性制備雷帕霉素42-酯或醚的方法。
可在42-羥基位?；蝓セ着撩顾?1-甲硅烷基醚，然后除去31-甲硅烷基保護基和其它可能存在的保護基，得到所需要的雷帕霉素42-酯或醚。
因此，另一方面，本發(fā)明提供區(qū)域選擇性制備具有結(jié)構(gòu)(I)的雷帕霉素42-酯或醚的方法 其中R為酯或醚，所述方法包括(a)、用甲硅烷基化試劑處理雷帕霉素形成雷帕霉素31，42-二-甲硅烷基醚；(b)、在冷的稀酸中水解42-甲硅烷基醚得到雷帕霉素31-甲硅烷基醚；(c)、用適宜的酯化或醚化試劑處理雷帕霉素形成雷帕霉素31-甲硅烷基醚的42-酯或醚；和(d)、在冷的稀酸中水解31-甲硅烷基醚并且如果需要，同時或依次除去R上的任何保護基，得到所需要的雷帕霉素42-酯或醚。
優(yōu)選的可通過本發(fā)明所提供方法制備的雷帕霉素42-酯或醚公開于下列專利中，所有專利引入本文供參考烷基酯(美國專利4,316,885)；氨基烷基酯(美國專利4,650,803)；氟化酯(美國專利5,100,883)；酰胺酯(美國專利5,118,677)；氨基甲酸酯(美國專利5,11 8,678)；甲硅烷基酯(美國專利5,120,842)；氨基酯(美國專利5,130,307)；縮醛(美國專利5,51,413)；氨基二酯(美國專利5,162,333)；磺酸酯或硫酸酯(美國專利5,177,203)；酯(美國專利5,221,670)；烷氧基酯(美國專利5,233,036)；O-芳基、-烷基、-鏈烯基和-炔基醚(美國專利5,258,389)；碳酸酯(美國專利5,260,300)；芳基羰基和烷氧基羰基氨基甲酸酯(美國專利5,262,423)；氨基甲酸酯(美國專利5,302,584)；羥基酯(美國專利5,362,718；WO 95/28406)；受阻酯(美國專利5,385,908)；雜環(huán)酯(美國專利5,385,909)；偕-二取代的酯(美國專利5,385,910)；氨基鏈烷酸酯(美國專利5,389,639)；磷酰基氨基甲酸酯(美國專利5,391,730)；氨基甲酸酯(美國專利5,411,967)；氨基甲酸酯(美國專利5,434,260)；脒基氨基甲酸酯(美國專利5,463,048)；氨基甲酸酯(美國專利5,480,988)；氨基甲酸酯(美國專利5,480,989)；氨基甲酸酯(美國專利5,489,680)；受阻的N-氧化物酯(美國專利5,491,231)；生物素酯(美國專利5,504,091)；和O-烷基醚(美國專利5,665,772)。這些專利中也公開了與上述式(I)中的R相當?shù)母鞣N值和在上述步驟(c)中所利用的酯化和醚化方法。
上述式(I)中R特別優(yōu)選的值為(a)、-O-C＝O.CR7R8R9；(即酯)其中R7為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F或-CO2R11；R8和R9各彼此獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基或-(CR3R4)fOR10；或者R8和R9可以一起形成X；R10為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、芐基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、氯乙基或四氫吡喃基；X為5-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二噁烷基、5-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二氧戊環(huán)基或4-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二氧戊環(huán)基；R3和R4各彼此獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；并且f＝0-6；前提條件是R包含至少一個-(CR3R4)fOR10或X基；和(b)、-OR1(即醚)，其中R1為烷基、烷硫基、芳烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基芳烷基、二羥基烷基芳烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、?；被榛⒎蓟鶃喕酋０被榛⑾┍?、二羥基烷基烯丙基和二氧戊環(huán)基烯丙基、烷酯基烷基，其中“烷-”或“烷基”是指直鏈或支鏈C1-6烷基，優(yōu)選C1-3烷基，其中所述碳鏈可以是未間斷的或由醚(-O-)鍵間斷的；“?；贝硗榛驶?，“芳基”具有6-10個碳原子并且包括苯基、萘基等。
最優(yōu)選地，R1選自羥基烷基、羥基烷氧基烷基、?；被榛桶被榛?；特別是40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙?；被一?-雷帕霉素。
最優(yōu)選地，式I中的R為2，2-二(羥甲基)丙酰氧基或2，2，5-三甲基[1，3]-二噁烷-5-羰基氧基。
在步驟(a)中，甲硅烷基化作用可在惰性溶劑例如乙酸乙酯中，優(yōu)選在適宜的堿例如咪唑存在下進行。該反應可在低溫例如室溫或更低溫度例如0℃、優(yōu)選0-5℃下進行。優(yōu)選地，將31-和42-羥基保護為三烷基甲硅烷基醚。31，42-二-甲硅烷化雷帕霉素的42-甲硅烷基保護的羥基可在溫和的酸性條件下選擇性裂開，得到31-甲硅烷基雷帕霉素。在該轉(zhuǎn)化中所使用的甲硅烷基化試劑為通常通過商業(yè)渠道可獲得的氯烷基硅烷，如氯三甲基硅烷、氯三乙基硅烷或氯三丙基硅烷。然而，三烷基硅烷越龐大，產(chǎn)生31-羥基的倒數(shù)第二個化學步驟期間在酸性介質(zhì)中脫保護需要的時間越長。在酸性介質(zhì)中反應時間越長產(chǎn)生的降解副產(chǎn)物越多。盡管氯三甲硅烷、氯三乙硅烷或氯三丙硅烷可用于制備雷帕霉素31-O-三烷基甲硅烷基醚，氯三甲硅烷是優(yōu)選的甲硅烷基化試劑。三甲基甲硅烷基是酸更不穩(wěn)定的，因此更容易在轉(zhuǎn)化過程中脫保護，這樣使得降解產(chǎn)物的形成最少。在優(yōu)選的方法中，將雷帕霉素在乙酸乙酯中，在0-5℃下，在有機堿存在下用過量氯三甲硅烷處理并將雷帕霉素42-和31-羥基甲硅烷基化以定量產(chǎn)率形成雷帕霉素31，42-二-O-三甲基甲硅烷基醚。通常的有機堿如咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺都可用于常規(guī)的甲硅烷基化反應。然而發(fā)現(xiàn)，咪唑是雷帕霉素甲硅烷基化中優(yōu)選的堿，因為它使得所述反應可在30分鐘內(nèi)結(jié)束。
在步驟(b)中，我們意外地發(fā)現(xiàn)，脫保護除去雷帕霉素31，42-二-O-甲硅烷基醚中的42-甲硅烷基醚基形成雷帕霉素31-O-甲硅烷基醚可在冷的稀酸中基本上定量地進行，僅產(chǎn)生很少量的副產(chǎn)物如雷帕霉素(即完全脫保護的產(chǎn)物)，例如，相對于31甲硅烷基醚來說小于20％，而且通常小于10％。如本文所述，脫保護步驟(b)的產(chǎn)物可包含多達～80％或更多的31-甲硅烷基醚保護的雷帕霉素和小于～10％的雷帕霉素，雷帕霉素的水平可能降低至～1％。該選擇性脫保護作用通?？赏ㄟ^使用，稀有機酸或無機酸，特別是無機酸如硫酸、鹽酸或磷酸例如＜2.5N，優(yōu)選0.8N-大約2.5N，最優(yōu)選0.1N-1N的進行。硫酸是特別優(yōu)選的。優(yōu)選地，該反應在兩相的酸水溶液/有機溶劑系統(tǒng)中進行，例如利用乙酸乙酯作為第二相，特別是，例如利用可在大約2-3小時選擇性除去的三甲硅烷基作為保護基時。期望使用低反應溫度，例如大約25℃或更低的反應溫度，優(yōu)選大約15℃或更低的反應溫度，如約-5℃-+10℃，最優(yōu)選0-5℃。最優(yōu)選地，在甲硅烷基化反應后，原地在0-5℃下用乙醇、乙醇-水混合物、水和稀無機酸或有機酸完成脫保護。特別優(yōu)選硫酸(0.5N)，因為用硫酸進行的脫保護反應是簡潔的并且可在2-5小時完成，該反應適用于工業(yè)生產(chǎn)。然而，已發(fā)現(xiàn)，如果使用反應性較差的甲硅烷基保護基，例如三乙硅烷基或三丙硅烷基，那么需要較長的反應時間并且在該情況下，可使用單相溶劑系統(tǒng)，例如酸/丙酮來選擇性脫保護。
許多有機溶劑可用于甲硅烷基化并且尤其在所述文獻中經(jīng)常提到的是DMF。然而，在本發(fā)明中，乙酸乙酯是步驟(a)優(yōu)選的溶劑，所以兩相反應介質(zhì)用于隨后的脫保護步驟(b)中。
在步驟(c)中，31-保護的雷帕霉素的酯化和醚化可在上述專利中所描述的條件下進行。例如，在下文所述的合成方案I中，雷帕霉素31-三甲基甲硅烷基醚的?；稍?-二甲基氨基吡啶或類似的試劑存在下，用2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸的2，4，6-三氯苯甲?；旌纤狒瓿?。另外發(fā)現(xiàn)，在4-二甲基-氨基吡啶或類似的試劑存在下，2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-酰基氯也是本發(fā)明有效的?；瘎?。在酰化條件中，二氯甲烷是比先有技術(shù)中所描述的四氫呋喃更優(yōu)選的溶劑。該反應可在大約-50℃-大約+25℃的溫度下進行。然而，低于0℃的溫度，更優(yōu)選-20℃--15℃或更低的溫度，提供比美國專利5,362,718中所描述的室溫?；玫慕Y(jié)果。
在步驟(d)中，除去42-酯化或醚化的31甲硅烷基雷帕霉素的31甲硅烷基保護基可通過水解，例如使用上述稀酸，優(yōu)選稀無機酸如硫酸、鹽酸或磷酸進行。依賴于是否需要同時除去其它保護基，可使用的所述酸的濃度大約為0.1N-3N；優(yōu)選大約為0.2N-2N，最優(yōu)選大約0.5N。步驟(d)可方便地在單相酸水溶液/有機溶劑系統(tǒng)中進行，例如其中所述有機溶劑為丙酮。所述反應可在大約25℃或更低的溫度，例如大約-5℃-10℃，優(yōu)選大約0℃-5℃的溫度下進行。
在下列合成方案I中，?；a(chǎn)物31-O-TMS，42-(保護的羥基)酯(化合物[E])可進一步用稀酸處理以便將它們轉(zhuǎn)化為42-(保護的羥基)酯(化合物[B])或直接用于制備終產(chǎn)物42-羥基酯(終產(chǎn)物[C])。該工藝可通過簡單地改變所使用的酯化劑或醚化劑用于制備雷帕霉素的其它酯或醚。
下列合成方案也舉例說明了區(qū)域選擇性制備2，2，-二-(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯，作為代表性的雷帕霉素42-酯，它可按照本發(fā)明所提供的方法制備。最初合成2，2，-二-(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯的方法公開于美國專利5,362,718中。
在合成方案I中，將化合物[B]轉(zhuǎn)化為2，2-二-(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯[C]可在溫和的酸性條件下進行。如美國專利5,362,718所述，優(yōu)選使用硫酸水溶液，因為它使得使用鹽酸水溶液時所產(chǎn)生的雜質(zhì)的形成最小。已報道，使用鹽酸時所形成的四烯雜質(zhì)難以通過柱色譜層析與所需要的產(chǎn)物分離(Caufield等人，Tetrahedron Lett.，1994，37，6835)。也優(yōu)選在0-5℃而不在如美國專利5,362,718所述的室溫下進行水解。
因此，本發(fā)明也提供制備式(C)化合物的方法 該方法包括用稀硫酸，例如1N-3N的硫酸水解式(B)化合物 其中R2為氫或-SiR′R″R，其中R′、R″和R是相同的或不同的，并且選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基；優(yōu)選地，該反應在-5℃-+10℃的溫度下進行。優(yōu)選地用四氫呋喃作溶劑。
與已公開的制備雷帕霉素酯或醚的合成工藝相比，本發(fā)明所公開的合成途徑提供了幾點顯著的優(yōu)點；主要體現(xiàn)在產(chǎn)率和容易純化所需要的42-酯或醚方面。因為所述方法是區(qū)域選擇性合成，所以，所需要的42-酯或醚的總產(chǎn)率急劇地增加。例如，美國專利5,362,718中所講述的合成工藝提供35％產(chǎn)率的化合物[B]，而利用本文所描述的工藝合成85％產(chǎn)率的[B]。因此，利用本文所描述的方法，將[B]轉(zhuǎn)化為2，2，-二-(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯的產(chǎn)率大約為75％，而利用美國專利5,362,718的工藝僅轉(zhuǎn)化20％。
可利用相同的工藝以區(qū)域選擇性方式制備雷帕霉素42-醚。作為實例，美國專利5,665,772中公開了以非區(qū)域選擇性方式制備雷帕霉素40-O-烷基醚。由于命名原則不同，42-位雷帕霉素(本發(fā)明命名的)是指美國專利5,665,772中的40-位。這些位置是相同的。利用本文所公開的工藝，可利用，例如2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯處理雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚，得到31-O-三甲硅烷基，42-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素。除去雷帕霉素31-羥基和42-羥乙基部分的甲硅烷基保護基可在溫和的酸性條件，如稀硫酸條件下完成，得到42-O-(2-羥基)乙基雷帕霉素。美國專利5,665,772中公開了非區(qū)域選擇性形成其它雷帕霉素42-醚。這些也可以經(jīng)由雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚區(qū)域選擇性制備。
本發(fā)明也包括雷帕霉素31-甲硅烷基醚和雷帕霉素42-轉(zhuǎn)化或42-酯化或醚化衍生物的31-甲硅烷基醚，它們用于制備本文所公開的雷帕霉素42-酯和醚。由“-SiR′R″R”所表示的硅部分包含可以是相同的或不同的3個基團。典型的本發(fā)明甲硅烷基醚包含R′、R″或R部分，它們是1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基。所述烷基可以是支鏈或直鏈的。優(yōu)選地，R′、R″和R為烷基，并且更優(yōu)選地，R′、R″和R為甲基或乙基。進一步更優(yōu)選地，所述31-甲硅烷基醚為雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚。
因此，本發(fā)明提供式(IA)和(IB)的31-甲硅烷基醚 其中，R為如上所述的酯或醚基并且R′、R″和R是相同的或不同的，并且選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。
下列實施例舉例說明制備雷帕霉素31-甲硅烷基醚和雷帕霉素42-酯，它們是可通過本發(fā)明方法制備的代表性化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.28(2H，d，J＝10.5Hz)，3.76(2H，d，J＝10.5Hz)，1.46(3H，s)，1.29(3H，s).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.43，98.76，66.06，52.07，25.82，21.20，18.10.
權(quán)利要求
1.一種制備雷帕霉素31-甲硅烷基醚的方法，它包括(a)、將雷帕霉素與甲硅烷基化試劑反應形成雷帕霉素31，42-二-甲硅烷基醚；和(b)、將31，42-二-甲硅烷基醚在冷的稀酸中水解得到雷帕霉素31-甲硅烷基醚。
2.一種制備結(jié)構(gòu)(I)的雷帕霉素42-酯或醚的方法 其中R為酯或醚，所述方法包括(a)、將雷帕霉素與甲硅烷基化試劑反應形成雷帕霉素31，42-二-甲硅烷基醚；(b)、在冷的稀酸中水解31，42-二-甲硅烷基醚得到雷帕霉素31-甲硅烷基醚；(c)、將雷帕霉素31-甲硅烷基醚與適宜的酯化或醚化試劑反應形成雷帕霉素31-甲硅烷基醚的42-酯或醚；和(d)、在冷的稀酸中水解31-甲硅烷基醚得到所需要的雷帕霉素42-酯或醚；如果需要，按順序或同時除去其它任何存在的保護基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式(I)化合物中的R選自(i)、-O-C＝O.CR7R8R9；(即酯)其中R7為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、-(CR3R4)fOR10、-CF3、-F或-CO2R11；R8和R9各彼此獨立的為氫、1-6個碳原子的烷基或-(CR3R4)fOR10；或者R8和R9可以一起形成X；R10為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三苯基甲基、芐基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、氯乙基或四氫吡喃基；X為5-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二噁烷基、5-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二噁烷基、4-(2，2-二-(1-6個碳原子的烷基))[1，3]二氧戊環(huán)基或4-(2-螺(3-8個碳原子的環(huán)烷基))[1，3]二氧戊環(huán)基；R3和R4各彼此獨立的為氫、1-6個碳原子的烷基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、三氟甲基或-F；并且f＝0-6；前提條件是R包含至少一個-(CR3R4)fOR10或X基；或(ii)、-OR1(即醚)，其中R1為烷基、烷硫基、芳烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基芳烷基、二羥基烷基芳烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、酰基氨基烷基、芳基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基和二氧戊環(huán)基烯丙基、烷酯基烷基，其中“烷-”或“烷基”是指直鏈或支鏈C1-6烷基，優(yōu)選C1-3烷基，其中所述碳鏈可以是未間斷的或由醚(-O-)鍵間斷的；“酰基”代表烷基羰基并且“芳基”具有6-10個碳原子。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R1選自羥基烷基、羥基烷氧基烷基、?；被榛桶被榛?。
5.權(quán)利要求4的方法，其中R1選自2-羥乙基；3-羥丙基；2-[(2-羥基)乙氧基]乙基和2-乙酰基氨基乙基。
6.權(quán)利要求2的方法，其中，式(I)化合物中的R為2，2-二(羥甲基)丙酰氧基或2，2，5-三甲基[1，3]-二噁烷-5-羰基氧基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中酯化步驟(c)用2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-?；然?，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸的2，4，6-三氯苯甲?；旌纤狒M行。
8.權(quán)利要求7的方法，該方法在包含二氯甲烷的溶劑中進行。
9.權(quán)利要求7或8的方法，該方法在大約-50℃-大約25℃的溫度下進行。
10.權(quán)利要求2-9之一的方法，其中在步驟(d)中的所述酸為稀無機酸。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述酸為硫酸、鹽酸或磷酸。
12.權(quán)利要求2-11之一的方法，其中在步驟(d)中所使用的所述酸大約為0.1N-3N。
13.權(quán)利要求2-11之一的方法，其中在步驟(d)中所使用的所述酸大約為0.2N-2N。
14.權(quán)利要求2-11之一的方法，其中在步驟(d)中所使用的所述酸大約為0.5N。
15.權(quán)利要求2-14之一的方法，其中步驟(d)在單相酸水溶液/有機溶劑系統(tǒng)中進行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述有機溶劑為丙酮。
17.權(quán)利要求2-16之一的方法，其中步驟(d)在大約25℃或更低的溫度下進行。
18.權(quán)利要求2-16之一的方法，其中步驟(d)在大約-5℃-10℃的溫度下進行。
19.權(quán)利要求2-16之一的方法，其中步驟(d)在大約0℃-5℃的溫度下進行。
20.權(quán)利要求1-19之一的方法，其中在步驟(b)中制備的31-甲硅烷基醚具有式IA 其中R′、R″和R是相同的或不同的，并且選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。
21.權(quán)利要求1-20之一的方法，其中步驟(a)中的所述甲硅烷基化試劑為三-(C1-C6)烷基甲硅烷基鹵。
22.權(quán)利要求21的方法，其中步驟(a)中的所述甲硅烷基化試劑為三甲基甲硅烷基氯。
23.權(quán)利要求1-22之一的方法，其中甲硅烷基化步驟(a)在惰性溶劑中在適宜的堿存在下進行。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述堿為咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺。
25.權(quán)利要求1-24之一的方法，其中在步驟(b)中的所述酸稀無機酸。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述酸為為硫酸、鹽酸或磷酸。
27.權(quán)利要求1-26之一的方法，其中在步驟(b)中所使用的所述酸大約為0.08N-2.5N。
28.權(quán)利要求1-26之一的方法，其中在步驟(b)中的所述酸濃度大約為0.1N-1N。
29.權(quán)利要求1-26之一的方法，其中在步驟(b)中所使用的的所述酸大約為0.5N。
30.權(quán)利要求1-29之一的方法，其中步驟(b)在兩相酸水溶液/不與水混合的有機溶劑系統(tǒng)中進行。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述不與水混合的有機溶劑為乙酸乙酯。
32.權(quán)利要求1-31之一的方法，其中步驟(b)在大約25℃或更低的溫度下進行。
33.權(quán)利要求1-31之一的方法，其中步驟(b)在大約-5℃-10℃的溫度下進行。
34.權(quán)利要求1-31之一的方法，其中步驟(b)在大約0℃-5℃的溫度下進行。
35.一種制備2，2-二-(羥甲基)丙酸雷帕霉素42-酯的方法，該方法包括(a)、將雷帕霉素與甲硅烷基化試劑反應形成雷帕霉素31，42-二-甲硅烷基醚；(b)、在冷的稀酸中選擇性水解42-甲硅烷基醚得到雷帕霉素31-甲硅烷基醚；(c)、用2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-酰基氯或2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸的2，4，6-三氯苯甲?；旌纤狒；着撩顾?1-甲硅烷基醚得到2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚、42-酯；和(d)或者(i)、在冷的稀酸中選擇性水解31-甲硅烷基醚得到2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸雷帕霉素42-酯；然后用稀酸處理2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸雷帕霉素42-酯得到2，2-二-(羥甲基)丙酸42-酯；或者(ii)、用稀酸處理2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚，42-酯得到2，2-二-(羥甲基)丙酸42-酯；
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述?；襟E(c)在低于0℃的溫度下進行。
37.一種制備42-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的方法，該方法包括(a)、將雷帕霉素與甲硅烷基化試劑反應形成雷帕霉素31，42-二-甲硅烷基醚；(b)、在冷的稀酸中選擇性水解42-甲硅烷基醚得到雷帕霉素31-甲硅烷基醚；(c)、將雷帕霉素-31-甲硅烷基醚與乙二醇等價物反應，所述乙二醇等價物包含保護所述乙二醇等價物一個端點的酸不穩(wěn)定羥基保護基和適用于將所述乙二醇等價物另一端點的羥基烷基化的離去基團。(d)、在稀酸條件下水解31-位和42-羥乙基位的保護基。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述甲硅烷基化試劑為三烷基甲硅烷基鹵。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述甲硅烷基化試劑為氯三甲基甲硅烷。
40.權(quán)利要求37-39之一的方法，其中所述乙二醇等價物為2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯。
41.權(quán)利要求40的方法，其中在步驟(b)和(d)中所使用的所述酸為硫酸。
42.一種化合物，該化合物為雷帕霉素31-O-甲硅烷基醚。
43.權(quán)利要求42的化合物，它具有式IA或IB結(jié)構(gòu) 或 其中，R為酯基或醚基，并且R′、R″或R是相同或不同的，它們選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。
44.權(quán)利要求42的化合物，其中R如權(quán)利要求3中所定義。
45.權(quán)利要求42或43的化合物，其中所述31-O-甲硅烷基醚為三-(C1-C6)烷基甲硅烷基醚。
46.權(quán)利要求42的化合物，該化合物為雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚。
47.權(quán)利要求42的化合物，該化合物具有式(D)結(jié)構(gòu) 其中R′、R″或R是相同或不同的，它們選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。
48.權(quán)利要求42的化合物，該化合物為2，2，5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-羧酸雷帕霉素31-O-三甲基甲硅烷基醚，42-酯。
49.一種制備式(C)化合物的方法 該方法包括用稀硫酸水解式(B)化合物 其中R2為氫或-SiR′R″R，其中R′、R″或R是相同或不同的，它們選自1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。
50.權(quán)利要求49的方法，該方法利用1N-3N的硫酸進行。
51.權(quán)利要求49或50的方法，該方法在-5℃-+10℃的溫度下進行。
52.權(quán)利要求49-51之一的方法，該方法在四氫呋喃溶劑存在下進行。
全文摘要
本發(fā)明提供了區(qū)域選擇性制備雷帕霉素42－酯或醚的方法及其31－甲硅烷基醚中間體。
文檔編號C07D498/18GK1402731SQ00816368
公開日2003年3月12日 申請日期2000年9月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月29日
發(fā)明者C·－C·邵, J·H·塞爾斯特德特, R·諾雷爾丁, G·K·奇爾, G·福蒂埃 申請人:惠氏公司