專利名稱：新的羧酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物及其制備方法。
本發(fā)明者發(fā)明了作為對第2組代謝趨向性(メタボロトピツク)谷氨酸受體有作用的化合物，2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)(特愿平10-246344號)。在特愿平10-246344號說明書中，作為其制備方法，提出了如下所述的，向烯酮衍生物(8)中加成芐基醇得到芐氧化合物(9)后，通過乙內(nèi)酰脲化得到乙內(nèi)酰脲衍生物(10)，脫芐基、氧化并通過酮縮硫醇化轉(zhuǎn)化為酮縮硫醇-乙內(nèi)酰脲衍生物(11)，進一步水解的合成方法(下述反應(yīng)式中、R2、R3和R5可相同或不同，表示碳原子數(shù)1～10的低級烷基。條件是，R2和R3一起形成-(CH2)n-(n表示2或3))。
本發(fā)明者經(jīng)過深刻研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過糠醇很容易得到作為起始原料的4-羥基-2-環(huán)戊烯酮或其羥基被保護的化合物，2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)在高效合成2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)中是有用的，并因此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的一個方案是式(1)所示2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 [式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]。
另外，本發(fā)明的另一方案是2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)的制備方法，包括通過使式(2)所示的環(huán)戊烯酮衍生物 [式中，R4表示氫原子或羥基保護基。]與Me2S＝CHCO2R5[式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。]所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，或與Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定義同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍鹽反應(yīng)，得到式(3)所示二環(huán)化合物的步驟， [式中，R4、R5定義同前。]和通過將前述二環(huán)化合物的羰基進行保護得到式(4)所示衍生物的步驟， [式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。R4和R5定義同前。]和將前述衍生物中R4不是氫原子的化合物轉(zhuǎn)化為氫原子后，將前述衍生物氧化的步驟。
本發(fā)明的另一方案是從羧酸衍生物(1)可得到式(5)所示的雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物。 [式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]本發(fā)明中使用的術(shù)語定義如下。在本發(fā)明中，“Cn～Cm”是指其后連接的基團具有n～m個碳原子。
C1～C6烷基表示具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等。
C3～C6環(huán)烷基表示具有3～6個碳原子的環(huán)狀烷基，例如有環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基是指具有C3～C6環(huán)烷基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團，例如有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
芳基有苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。芳基C1～C6烷基表示被至少一個以上的芳基，優(yōu)選苯基取代的具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有芐基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1～C6烷氧基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷氧基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團。這里，C1～C6烷氧基是指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如有，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。因此，在C1～C6烷氧基C1～C6烷基的例子中包括甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、異丙氧乙基、丁氧乙基、異丁氧乙基、戊氧乙基、異戊氧乙基等。
C1～C6羥基烷基表示至少被一個羥基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6羥基烷基的例子中包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基等。
C1～C6烷硫基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷硫基和C1～C6烷基復(fù)合形式的基團。這里，C1～C6烷硫基是指具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，例如有，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙基硫基、丁硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、異戊硫基等。因此，在C1～C6烷硫基C1～C6烷基的例子中，包括甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等。
C1～C6巰基烷基表示至少被一個巰基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6巰基烷基的例子中，包括2-巰基乙基、3-巰基丙基、2，3-二巰基丙基等。
上述各基團中的至少一個氫原子可被例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵原子；硝基；氨基；羥基；硫醇基；甲?；?；羧基；氰基；氨基甲?；?；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等烷基；苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基、吡咯基、吡啶基、噻吩基等芳基和雜環(huán)基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基；乙酰基、苯甲酰基等?；?；甲氧基、乙氧基、丙氧基等烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙基硫基等烷硫基；等非氫原子或基團取代。因此，例如，2，2，2-三氯乙基、苯甲酰甲基、2，6-二甲基環(huán)己基和4-甲氧芐基等也包括在R1和R2的范圍內(nèi)。而且，這些取代基中的碳原子數(shù)不包括在上述n或m內(nèi)。
在本發(fā)明中，羥基保護基除了上述C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基和四氫吡喃基之外，包括酰基或三取代的甲硅烷基等通常使用的保護基。這里，?；侵柑荚訑?shù)1～6的直鏈或支鏈脂肪族或芳香族?；?，例如有，乙?；?、三甲基乙?；?、苯甲?；取Ａ硗?，三取代的甲硅烷基是指具有3個任意選自碳原子數(shù)1～6的烷基或苯基的取代基的甲硅烷基，例如有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
在式(1)所示化合物中，R2-Y1-和R3-Y2-表示同一基團時，或Y1和Y2相同且R2和R3一起形成-(CH2)n-(n是2或3)時，在1，5，6位存在3個不對稱碳原子。另外，Y1和Y2，或R2和R3不同時，在1，4，5和6位存在4個不對稱碳原子。因此，本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性體、外消旋體等對映體混合物或非對映體混合物存在。即，本發(fā)明化合物包括式(1)所示化合物的所有光學(xué)活性體、外消旋體等對映體混合物或非對映體混合物。發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及的式(1)化合物可通過以下反應(yīng)制備。(下述反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2定義同前。) 步驟1將通過糠醇用一步(R4為氫原子時)或兩步(R4不是氫原子時)得到烯酮衍生物(2)(參照特開昭57-62236號公報)，在惰性溶劑中與預(yù)先配制的Me2S＝CHCO2R5所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)[式中，R5定義同前。]，或與Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定義同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍鹽在惰性溶劑中，在堿存在下反應(yīng)，得到二環(huán)式化合物(3)。
作為惰性溶劑可使用例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，例如二氯甲烷、氯仿等鹵素類溶劑，例如四氫呋喃、乙醚等醚類溶劑，乙腈等或這些溶劑的混合溶劑。另外，作為堿可使用，例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等有機堿類，或例如碳酸鉀、氫氧化鈉等無機堿類。反應(yīng)優(yōu)選在0-30℃的溫度下進行，另外，使用Me2S＝CHCO2R5所示的锍內(nèi)鎓鹽時，優(yōu)選反應(yīng)12小時到3天。
步驟2通過將二環(huán)化合物(3)的羰基用Protecting Groups inOrganic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.)中記載的一般方法進行保護，得到衍生物(4)。作為羰基保護基的形態(tài)一般可采用例如二甲基縮酮、二乙基縮酮，1，3-二噁烷，1，3-二氧戊環(huán)，S，S’-二甲基縮酮，1，3-二噻烷，1，3-二硫雜環(huán)戊烷，1，3-氧硫雜環(huán)戊烷，噁唑烷，N-甲基噁唑烷等一般環(huán)狀或非環(huán)狀的保護形態(tài)。
另外，例如R4為甲硅烷基類保護基等在路易斯酸存在下與氫原子容易置換的保護基時，例如可通過在三氟化硼乙醚絡(luò)合物等路易斯酸存在下進行羰基部位的保護，同時除去羥基側(cè)的保護基，可得到R4＝H。
步驟3衍生物(4)中R4不是氫原子時，將羥基的保護基R4脫保護使得R4＝H，接著氧化，可得到本發(fā)明化合物(±)-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)。這里、羥基保護基R4的脫保護，例如，R4為?；鶗r，可在例如甲醇、乙醇等醇類溶劑，例如丙酮、甲乙酮等酮類，例如四氫呋喃等醚類溶劑，水或與這些有機溶劑的混合溶劑中，在例如碳酸鉀或氫氧化鈉等無機堿存在下進行。另外，例如R4是芐基時，可在例如將鈀作為催化劑通過加氫還原或伯奇還原法(バ一チ還元)等進行脫保護。另外，R4是甲硅烷基類保護基時，可使用例如四正丁基氟化銨等脫甲硅烷基化試劑進行脫保護。(參照ProtectingGroups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely& Sons Inc.))。
這里的氧化，可列舉將例如瓊斯氧化、科林氧化、或吡啶鎓鉻酸氯(PCC)、吡啶鎓二鉻酸鹽(PDC)等代表的鉻系氧化劑，例如高錳酸鉀、二氧化錳等錳氧化劑，例如草酰氯、乙酸酐、五氧化二磷、磺胺-三氧化物-吡啶(スルフ ア一トリオキサィド一ピ リジン)等作為活性化劑使用的二甲基亞砜類氧化劑、例如鈀、鉑等作為催化劑使用的氧氧化，例如硝酸二銨鈰、硫酸鈰等鈰類氧化劑，過釕酸四丙基銨、氧化釕等釕類氧化劑、例如Dess-Martin試劑等(參照OXIDATIONS INORGANIC CHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，WASHINGTON，DC，1990，MILOS HUDLICKY著)的氧化劑，在例如四氫呋喃、乙醚等醚類，例如甲苯、苯等烴類，例如二氯甲烷、氯仿等鹵素溶劑、例如丙酮、甲乙酮等酮類、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、吡啶、水、或這些溶劑的混合溶劑等惰性溶劑中反應(yīng)。
這里、R1為低級烷基或芐基時，可通過在酸性或堿性條件下水解酯將R1轉(zhuǎn)化為氫原子。另外，R1為芐基時，也可通過氫化將R1轉(zhuǎn)化為氫原子。
(±)體的羧酸衍生物(1)，例如可利用使用纖維素氨基甲酸酯衍生物、直鏈淀粉氨基甲酸酯衍生物等キラル載體的HPLC法分別光學(xué)分割為(+)體和(-)體。另外，R1為氫原子的(±)體的羧酸衍生物(1)，可通過與例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-苯基グリシノ一ル、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鱉堿、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、脫氫松香胺等光學(xué)活性胺形成鹽，或與光學(xué)活性的一級或二級胺形成酰胺衍生物，光學(xué)分割為(+)體和(-)體。
2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)，如下所示，通過R2-Y1和R3-Y2保護的羰基部位與無保護的羰基部位相互轉(zhuǎn)換，可將(-)體的羧酸衍生物(1)轉(zhuǎn)換為(+)體的(1)和等價化合物(12)，或可將(+)體的羧酸衍生物(1)轉(zhuǎn)換為(-)體的(1)和等價化合物(12)。(下式中，R1、R2、R3、Y1和Y2定義同前，R6和R7與R2和R3定義的基團相同，Y3和Y4與Y1和Y2定義的基團相同。) 即，從(±)體分離得到的各(+)和(-)光學(xué)活性體在2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的光學(xué)活性體的合成中可有效利用。這樣，本發(fā)明的羧酸衍生物(1)在光學(xué)活性的2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的合成中是極其有用的。
這樣的轉(zhuǎn)換例如可如下進行。即，例如在一方的羰基用R2-Y1-和R3-Y2-一起形成的-SCH2CH2S-保護基保護時，無保護的其他羰基例如用-OCH2CH2O-基團保護，只對-SCH2CH2S-基部分選擇性脫保護(參照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。這樣，當初被-SCH2CH2S-基保護的羰基變?yōu)闊o保護狀態(tài)，另一方面，無保護狀態(tài)的羰基變?yōu)楸?OCH2CH2O-基團保護。通過這樣轉(zhuǎn)換光學(xué)活性的羧酸衍生物(1)的羰基保護位置，可有效利用羧酸衍生物(1)。
本發(fā)明的羧酸衍生物(1)，例如經(jīng)過以下步驟，可轉(zhuǎn)換為2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
步驟4(±)、(+)或(-)羧酸衍生物(1)，可通過斯特雷克爾氨基酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.，75，27(1850)；91，349(1850))，布赫爾-伯格反應(yīng)(Bucherer-BergsReaction)(J.Prakt.Chem.，140，69(1934))或這些方法的演變方法，轉(zhuǎn)化為乙內(nèi)酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)。
步驟5通過將乙內(nèi)酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)對R2-Y1-和R3-Y2-保護的羰基部位脫保護，并水解，導(dǎo)出(±)、(+)或(-)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
這里，前述水解可在使用例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等酸的酸性條件下，或使用例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等堿的堿性條件下進行。另外，羰基部分的脫保護可適當使用一般的脫保護條件(參照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。另外，例如R2-Y1-和R3-Y2-一起形成-SCH2CH2S-時，例如可采用使用硫酸的水解條件，在乙內(nèi)酰脲或氨基氰化物部分水解的同時除去-SCH2CH2S-基。
2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，由于在1、2、5和6位存在4個不對稱碳原子，因此可以光學(xué)活性體、外消旋體的2種對映體混合物和非對映體混合物存在。這里，前述非對映體可使用例如使用硅膠的色譜法或重結(jié)晶等一般方法進行分離。分離的各非對映體可通過使用堿性キラル分割劑分割等一般分割方法分割為相應(yīng)的對映體。這里、堿性キラル分割劑是指、例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鱉堿、辛可尼丁、辛可寧、奎寧、奎尼丁、脫氫松香胺等光學(xué)活性的胺類。
這樣得到的2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，可以藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式，與例如載體、稀釋劑或賦形劑等組合作為藥物組合物使用。這里，作為藥學(xué)上可接受的鹽，可列舉例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽；與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽；例如與三乙胺、甲基胺等胺形成的鹽，或與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽。
實施例下面顯示本發(fā)明的代表性實施例，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例1(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成在冰冷卻下，向(二甲基磺胺酰亞基)醋酸乙酯(エチル(ジメチルスルフアニリデン)アセタ一ト)13.6g的甲苯120mL溶液中，加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-2-環(huán)戊烯酮18g的60mL甲苯溶液。將反應(yīng)物在室溫攪拌6小時。在0℃，進一步向反應(yīng)混合物中加入(二甲基磺胺酰亞基)醋酸乙酯24.0g的甲苯120mL溶液，在室溫攪拌一晝夜。將反應(yīng)液倒入1當量的鹽酸中，進行分液。有機層用無水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝15∶1)，得到含有(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物19.0g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.08(3H×5/8，s)，0.11(3H×3/8，s)，0.90(9H×5/8，s)，0.92(9H×3/8，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.85(1H×5/8，dd，J＝3.5，2.6Hz)，1.92-2.70(4H+1H×3/8，m)，4.17(2H×5/8，q，J＝7.3Hz)，4.20(2H×3/8，q，J＝7.3Hz)，4.52(1H×5/8，d，J＝4.8Hz)，4.73(1H×3/8，m)實施例2(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成以下反應(yīng)在氮氣氛圍下進行。向(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物16.8g和乙二硫醇5.7mL的二氯甲烷168mL溶液中，在室溫加入三氟化硼-乙醚絡(luò)合物2.1mL，攪拌2天。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液。有機層用無水硫酸鈉干燥后，濾除干燥劑，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)，得到(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物13.7g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H×5/8，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H×3/8，t，J＝7.1Hz)，1.53(1H×5/8，t，J＝3.1Hz)，1.70-2.54(5H+1H×3/8，m)，3.28-3.50(4H，m)，4.13(2H×3/8，q，J＝7.1Hz)，4.14(2H×5/8，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H×5/8，dd，J＝7.5，4.8Hz)，4.64(1H×3/8，m)實施例3(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成向(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亞乙基二硫-4-羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯混合物13.1g的二甲基亞砜520mL溶液中，在15℃依次加入40.5g二環(huán)己基碳化二亞胺，5.0mL的吡啶和2.8mL三氟乙酸。將反應(yīng)液在室溫攪拌一晝夜后，濾出析出的固體，用乙酸乙酯將固體洗凈。合并濾液和洗滌液倒入水中，用氯仿萃取。有機層用水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓濃縮，殘渣用硅膠柱色譜純化(和光凝膠C 200(和光純藥工業(yè))、展開溶劑；己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，得到(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯10.5g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(1H，dd，J＝3.3，2.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，2.75(2H，s)，3.01(1H，dd，J＝5.5，3.3Hz)，3.37-3.53(4H，m)，4.18(2H，dq，J＝2.2，7.1Hz)MS(FAB)(Pos.)m/e；259(M++1)另外，(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯用HPLC(CHIRALPAKAD0.46*25cm(グィセル化學(xué)工業(yè))、洗脫劑∶正己烷/2-丙醇＝3∶1，流速1.0mL/min，溫度室溫，檢測UV210nm)可光學(xué)分割為(1R*，5R*，6R*)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR7.65min)和(1R*，5R*，6R*)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR9.17min)。
實施例4(1RS，2RS，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成將(1RS，5RS，6RS)-4，4-亞乙基二硫-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯73.2g，碳酸銨68.1g和氰化鉀20.8g的混合物在乙醇460mL-水307mL的混合溶劑中在35℃攪拌3天。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，過濾析出的固體。將所得固體在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶劑1.1L中在65℃攪拌1.5小時后，冷卻至室溫，過濾收集結(jié)晶。將該結(jié)晶在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶劑100mL中進行同樣的操作。得到(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯35.2g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR譜和MS譜數(shù)據(jù)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00(1H，t，J＝3.1Hz)，2.21(1H，d，J＝16Hz)，2.25-2.29(1H，m，J＝3.1Hz)，2.46(1H，dd，J＝6.2Hz，3.1Hz)，2.60(1H，d，J＝16Hz)，3.20-3.42(4H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，10.70(1H，s).
MS(Ion Spray)(Nega)m//e；327(M+-1)實施例5(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)將(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.10g和2當量氫氧化鈉水溶液13ml的混合物在室溫攪拌1小時后，加入濃鹽酸調(diào)整至PH1.0。過濾生成的結(jié)晶，用水70ml洗凈，干燥，得到(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g。
(2)將(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g和(R)-(+)-1-苯基乙胺0.91g溶解于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在冰冷卻下加入1-羥基苯并三唑1水合物1.05g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽1.43g，在室溫攪拌14小時。向1當量鹽酸中加入反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取后，用無水硫酸鈉干燥，濾出干燥劑后，減壓濃縮。殘渣用硅膠柱色譜純化(硅膠MSG40-60A(洞?；瘜W(xué)工業(yè))、展開劑∶氯仿一甲醇＝40∶1～25∶1)，分離出(1S，2R，5S，6S)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.54(TLC硅膠60F254(メルク製)，展開劑∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.17g和(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.51(TLC硅膠60F254(メルク製)，展開劑∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.10g。
(3)將上述(2)得到的(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙內(nèi)酰脲-4，4-亞乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)[3.1.0]己烷-6-羧酸胺1.10g懸浮于60％(w/v％)硫酸水溶液20ml中，在145℃攪拌4天。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用5當量的氫氧化鈉水溶液調(diào)至PH7后，通過離子交換色譜(AG1-X8陰離子交換樹脂(Bio-Rad)OH-型，溶出溶劑水～50％四氫呋喃-水～水～30％醋酸水溶液)，得到結(jié)晶0.37g。向該結(jié)晶中加入丙酮10ml，在室溫攪拌2小時后，過濾結(jié)晶，用5ml丙酮，5ml四氫呋喃和5ml丙酮洗凈后，干燥，得到(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸0.30g。
下面顯示所得化合物的1H-NMR、MS譜和比旋光度數(shù)據(jù)。
1H-NMR(pyridine-d6/D2O＝1/1)δ(ppm)；2.86(1H，dd，J＝3.5Hz，2.7Hz)，2.93(1H，d，J＝18Hz)，3.00(1H，dd，J＝5.7Hz，2.7Hz)，3.05(1H，d，J＝18Hz)，3.30(1H，dd，J＝5.7Hz，3.5Hz)MS(FAB)(Nega.)m/e；198(M+-1)[α]D32＝+43.06(c＝0.20，H2O)產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作為對精神分裂癥，焦慮及其相關(guān)疾病，憂郁癥，二極性障礙，癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙，藥物依賴癥，認知障礙，阿爾茨海默氏病，亨亭頓氏舞蹈病，帕金森氏病，伴有肌肉僵直的運動障礙，腦缺血，腦不全，脊髓障礙，頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病有治療和預(yù)防效果的第2組代謝趨向性谷氨酸受體有作用的4-取代-2-氨基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成中間體是有用的。
因此，將2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作為原料使用時，可高效制造2-氨基-4-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，特別是可高效合成光學(xué)活性體。
權(quán)利要求
1.式(1)所示2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
2.權(quán)利要求1記載的羧酸衍生物的制備方法，包括通過使式(2)所示的環(huán)戊烯酮衍生物 式中，R4表示氫原子或羥基保護基；與Me2S＝CHCO2R5，式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6環(huán)烷基，C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；所示的锍內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，或與Me2S+CH2CO2R5·X-，式中，R5定義同前；X表示氯原子、溴原子或碘原子；所示的锍鹽反應(yīng)，得到式(3)所示二環(huán)化合物的步驟， 式中，R4、R5定義同前；和通過將前述二環(huán)化合物的羰基進行保護得到式(4)所示衍生物的步驟， 式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子；R4和R5定義同前；和將前述衍生物中R4不是氫原子的化合物轉(zhuǎn)化為氫原子后，將前述衍生物氧化的步驟。
3.式(5)所示的雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物 式中，R1表示氫原子、C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羥基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巰基烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6環(huán)烷基、C3～C6環(huán)烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效合成2－氨基－4－氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷－2,6－二羧酸中有用的化合物。本發(fā)明的化合物包括右式所示2－氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷－6－羧酸衍生物:[式中,R
文檔編號C07D495/10GK1351581SQ00808034
公開日2002年5月29日 申請日期2000年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月25日
發(fā)明者中里篤郎, 熊谷利仁, 坂上一成, 富澤一雪 申請人:大正制藥株式會社