專利名稱：縮肽衍生物、其新型中間體以及中間體的制造方法
本申請是分案申請。原案申請?zhí)枮?6195073.0，其申請日為1996年6月24日，發(fā)明名稱為“縮肽衍生物，其制造方法及其新型中間體”。
背景技術(shù)：
下述目的化合物(Ⅰ)，是一種公知的作為動物和人類驅(qū)蟲劑的、具有殺滅寄生蟲活性的化合物，作為它的一種制造方法，根據(jù)總合成，已知有如下途徑的方法(國際公開號WO93/19053號公報)。
老法的途徑 但，這樣的合成方法，化合物(B)以后，至目的化合物(Ⅰ)的中間體，由于其分子內(nèi)具有堿性的嗎啉代基(morpholino基)，處理中增加了限制，難以利用重結(jié)晶進行精制，進而得到的化合物(Ⅰ)自身的結(jié)晶性也不好，為此，例如需要用柱色譜法進行精制，因此，作為工業(yè)規(guī)模的制造方法，未必適用。
本發(fā)明就是為解決上述缺點，通過經(jīng)由新型合成中間體的合成方法，從而提供一種目的化合物(Ⅰ)收率等極佳的工業(yè)規(guī)模的新型的制造方法。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的化合物縮肽衍生物是公知的，以下式(Ⅰ)表示。 根據(jù)本發(fā)明，目的化合物(Ⅰ)或它的鹽，可根據(jù)下述一系列工序所示的方法進行制造。
制造方法工序1 或羧基中的其反應(yīng)性衍生物或它的鹽 或氨基中的其反應(yīng)性衍生物或它的鹽 或它的鹽工序2 或它的鹽工序3
或它的鹽工序4 或氨基或羧基中它的反應(yīng)性衍生物或它的鹽
或它的鹽工序5 或它的鹽工序6 或它的鹽(上式中，R1為氫或氨保護基、R2為羧基或被保護的羧基、R3和R4分別為氫、低級烷基或氨保護基、R3、R4中至少一個是氨保護基、X表示為脫離基)。
上述工序中化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅳ)是新物質(zhì)。
通貫本說明書中的氨基酸、肽、保護基、縮合劑等，以該技術(shù)領(lǐng)域中通常使用的IUPAC-IUB(生化學命名法委員會)規(guī)定的縮寫號來表示。
如果沒有特別指出，氨基酸和它們的殘基以這樣的縮寫號表示時，意味著L型配置的化合物及殘基，而D型配置的化合物及殘基以記載成D-表示。
本發(fā)明中所用的縮寫如下所示Boc叔丁氧羰基Bzl芐基Lac2-羥基丙酸(乳酸)MeLeu甲基白氨酸P-CbmNHPhLac2-羥基-3-(4-甲氧基羰基氨苯基)丙酸〔β-(p-甲氧羰基氨苯基)乳酸〕P-MorPhLac2-羥基-3-(4-嗎啉代苯基)丙酸〔β-(p嗎啉代苯基)乳酸〕P-NH2PhLac3-(4-氨苯基)-2-羥丙酸〔β-(p-氨苯基)乳酸〕Ms甲磺酸化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的最適宜鹽類，可舉出慣用的無毒性鹽，即，和與各種堿的鹽及酸加成鹽。更具體講，有堿金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)、和像銨鹽一類的無機堿的鹽；有機胺鹽(例如，三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N′-二芐基亞乙基二胺鹽等)等一類的有機堿的鹽；無機酸加成鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸加成鹽或有機磺酸加成鹽(例如，甲酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽等)；和堿性或酸性氨基酸的鹽(例如，精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
以下詳細說明本說明書中以上記載的和以下記載的，包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的最佳實例和說明。
所謂〔低級〕，若沒有特殊指出，意指1～6個碳原子，最好1～4個碳原子的范圍。
作為合適的〔脫離基〕，可列舉的有氟、氯、溴、碘等鹵素、甲磺酸酯等烷基磺酸酯、p-甲苯磺酸酯等的芳基磺酸酯等。
作為合適的〔被保護的羧基〕，可舉出下面有〔被酯化的羧基〕記載的酯化羧基。作為酯化羧基的酯部分的最佳實例，可列舉的有至少有1個適宜取代基的低級烷基酯。作為該種實例，例如有甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等低級烷基酯(低級烷氧基羰基)；例如醋酸甲酯、丙酸甲酯、丁酸甲酯、戊酸甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯等低級烷酰氧低級烷基酯(低級烷酰氧基低級烷氧基羰基)；例如2-碘代乙酯、2,2,2-三氯乙酯等單(或二、或三)鹵(低級)烷基酯(單(或二、或三)鹵(低級)烷氧基羰基)；例如乙烯酯、烯丙酯等低級鏈烯酯(低級鏈烯氧基羰基)；例如，苯甲酯、4-甲氧苯甲酯、4-硝基苯甲酯、苯乙酯、三苯甲酯、苯聯(lián)甲苯酯、二(甲氧苯基)甲酯、3,4-二甲氧苯甲酯、4-羥基-3,5-二-叔丁苯甲酯等一類的具有1或2個以上取代基的芳基(低級)烷基酯(芳(低級)烷氧基羰基)等。其中較好的有低級烷基酯(低級烷氧基羰基)和芳(低級)烷基酯(芳(低級)烷氧基羰基)，作為更好的有丁酯(丁氧基羰基)和苯甲酯(苯甲氧基羰基)。
被保護羧基中的保護基，包括在氨基酸和肽化學領(lǐng)域中通常使用的羧基以暫時保護為目的而使用的保護基。
作為合適的〔氨基保護基〕，例如有甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰等低級烷酰基；例如有氯乙酰、溴乙酰、二氯乙酰、三氟乙酰等單(或二、或三)鹵(低級)烷?；焕缂籽豸驶?、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等低級烷氧羰基；氨基甲?；焕绫郊柞；⒓妆锦；?、萘?；确减；焕?，苯乙酰、苯丙酰等芳(低級)烷?；焕?，苯氧羰基、萘氧羰基等芳氧羰基；例如，苯氧乙酰、苯氧丙酰等芳氧(低級)烷酰基；例如苯乙醛酰、萘乙醛酰等芳基乙醛酰；例如苯甲氧羰基、苯乙氧羰基、p-硝苯甲氧羰基等的，具有適當取代基的芳(低級)烷氧羰基等?；?，例如亞芐基、羥基亞芐基等取代的或非取代芳(低級)亞烷基；例如，苯甲基、苯乙基、芐聯(lián)甲苯基、三苯甲基等單(或二、或三)苯基(低級)烷基一類的芳(低級)烷基等，作為這些中最好的有低級烷氧羰基，作為對上式中R1最好的有叔丁氧羰基、作為對上式中R3或R4最好的有甲氧羰基。
上述氨基保護基，包括在氨基酸和肽化學領(lǐng)域中通常使用的具有暫時起保護作用的氨基保護基。
以下詳細說明目的化合物(Ⅰ)的制造方法。
制造方法工序1化合物(Ⅳ)或它的鹽，可以通過使化合物(Ⅱ)或羧基上的其反應(yīng)性衍生物或它的鹽，與化合物(Ⅲ)或氨基上的其反應(yīng)性衍生物或它的鹽進行反應(yīng)而制造。
該反應(yīng)可按照常法將羧基變成酰胺鍵而進行。 作為化合物(Ⅱ)的羧基上合適的反應(yīng)性衍生物，有酰鹵、酸酐、活性化酰胺、活性化酯等。作為它的最佳實例，可舉出酰氯、?；B氮化物；取代磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苯甲基磷酸、鹵化磷酸等)、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基碳酸、低級烷烴磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸等)、脂肪族羧酸(例如，醋酸、丙酸、酪酸、異酪酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基酪酸、三氯醋酸等)或芳香族羧酸(例如安息香酸等)等酸的混合酸酐；對稱酸酐；咪唑、4-取代咪唑、二甲苯吡唑、三唑或四唑的活性化酰胺；活性化酯(例如，氰甲酯、甲氧甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯酯、丙炔酯、p-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、五氟苯酯、甲磺酰苯酯、苯偶氮苯酯、苯硫酯、p-硝基苯硫酯、p-甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、呱嗶酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等)；或N-羥基化合物(例如，N,N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基酚酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等)的酯等。這些反應(yīng)性衍生物，可根據(jù)所用化合物(Ⅱ)的種類從中適當選擇。
作為化合物(Ⅲ)的氨基中合適的反應(yīng)性衍生物，可舉出有使化合物(Ⅲ)與醛、酮等的羰基化合物反應(yīng)生成的席夫堿型亞氨基或它的烯胺型互變異構(gòu)體；使化合物(Ⅲ)與二(三甲基甲硅烷)乙酰胺、單(三甲基甲硅烷)乙酰胺、二(三甲基甲硅烷)尿素等甲硅烷化合物反應(yīng)生成的甲硅烷衍生物；使化合物(Ⅲ)與三氯化磷或光氣反應(yīng)生成的衍生物等。
反應(yīng)通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二尪烷、四氫呋喃、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶等常用的溶劑中，或者對反應(yīng)不產(chǎn)生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。這些溶劑中，親水性溶劑也可以使用和水形成的混合物。
雖然對反應(yīng)溫度沒有特殊限定，但，通常在冷卻下、室溫、或加溫下進行反應(yīng)。
本反應(yīng)中，以游離酸的形式或其鹽的形式使用化合物(Ⅱ)時，最好在慣用的縮合劑存在下進行反應(yīng)，作為縮合劑的例，可舉出有磺化二亞胺類或它的鹽(例如，N,N′-二環(huán)己基磺化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基磺化二亞胺、N-環(huán)己基-N′-(4-二乙氨基環(huán)己基)磺化二亞胺、N,N′-二乙基磺化二亞胺、N,N′-二異丙基磺化二亞胺、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)磺化二亞胺或它的鹽酸鹽、二苯基磷酸疊氮化物、二乙基磷酸氰化物、氯化二(2-氧代-3-氧氮環(huán)基)磷化氫等)；三唑類(例如，1-(-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯三唑、N-羥苯三唑等)；咪唑類(例如，N,N′-羰基二咪唑、N,N′-羰基二-(2-甲基咪唑等)；烯酮亞胺化合物(例如，亞戊基烯酮-N-環(huán)己亞胺、二苯烯酮-N-環(huán)己亞胺等)；乙氧基炔；1-烷氧基-1-氯亞乙基；亞磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸異丙酯、氯氧化磷(氯化磷?；?；二苯基磷酸氯化物；三苯基磷化氫；三氯化磷；氯化亞硫酰；氯化乙酰；鹵吡啶彧鹽(例如，碘化2-氯-1-甲基吡啶鹽等)；氯化氰尿；鹵代甲酸低級烷基酯(例如，氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等)；2-乙基-7-羥苯基異尪唑(オキサゾリウム)鹽；2-乙基-5-(m-磺苯基)異尪唑氫氧化物·分子內(nèi)鹽；N,N-二甲基甲酰胺和氯化亞硫酰、光氣、氯甲酸三氯甲酯、氯氧化磷等反應(yīng)而制備的所謂ビルスマイヤ-試劑等。
本反應(yīng)也可以在堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、N,N-二(低級)烷基苯甲基胺等無機或有機堿的存在下進行。
工序2通過對化合物(Ⅳ)或它的鹽作與羧基保護基的脫離反應(yīng)，制造化合物(Ⅴ)或它的鹽。
本反應(yīng)按照可使羧基保護基脫離的加水分解，還原等慣用的方法進行。
加水分解，最好是在堿或酸(也含路易斯酸)的存在下進行。
作為合適的堿，例如有，堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)，這些金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、堿金屬醇鹽(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)、堿金屬醋酸鹽、堿土金屬磷酸鹽、堿金屬磷酸氫鹽(例如，磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)；吡啶或它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、1,5-二氮雜二環(huán)〔4.3.0〕酮-5-烯、1,4-二氮雜二環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1,8-二氮雜二環(huán)〔5.4.0〕十一烷基)(ウンデク)-7-烯、喹啉等無機或有機堿。
作為合適的酸，可以舉出有機酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氯醋酸、三氟醋酸等)和無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸等)、使用三鹵醋酸(例如，三氯醋酸、三氟醋酸等)的脫離反應(yīng)，可通過添加陽離子捕捉劑(例如，酚、苯甲醚等)進行加速。
該加水分解，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二乙基醚、二尪烷、四氫呋喃、二氯甲烷、醋酸乙酯、醋酸等常用的溶劑中或它們的混合物中，或者對反應(yīng)不產(chǎn)生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。上述堿或酸為液體時，它們也可作為溶劑使用。
反應(yīng)溫度沒有特殊限定，但通常在冷卻下、室溫或加溫下進行反應(yīng)。
作為適用于該脫離反應(yīng)的還原法，可舉出的有化學還原和接觸還原。
作為化學還原中使用的適宜還原劑，可舉出的有金屬(例如錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(例如，氯化鉻、醋酸鉻等)和有機或無機酸(例如，甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、p-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)，和它們的組合。
作為接觸還原中使用的適宜催化劑，可舉出有慣用的催化劑，例如白金催化劑(例如，白金板、白金海綿、白金黑、膠質(zhì)白金、氧化白金、白金絲等)、鈀催化劑(例如，鈀海綿、鈀黑、膠質(zhì)鈀、氧化鈀、鈀-碳、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等)、鎳催化劑(例如，還原鎳、氧化鎳、拉奈鎳等)、鈷催化劑(例如，還原鈷、拉奈鈷等)、鐵催化劑(例如，還原鐵，拉奈鐵等)、銅催化劑(例如，還原銅、拉奈銅、烏爾曼銅等)等。
還原，通常在水、醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、N,N-二甲基甲酰胺等對反應(yīng)不產(chǎn)生惡劣影響的溶劑中或它們的混合物中進行。在化學還原中使用的上述酸是液體時，將其也可作為溶劑使用。進而，作為接觸還原中使用的適宜溶劑，除上述溶劑外，可舉出有二乙基醚、二尪烷、四氫呋喃等常用的溶劑或它們的混合物。
該還原反應(yīng)溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下，室溫或加溫下進行反應(yīng)。
工序3通過對化合物(Ⅴ)或它的鹽作與氨保護基的脫離反應(yīng)，可以制造化合物(Ⅵ)或它的鹽。
該反應(yīng)的進行實質(zhì)上和工序2相同。因此，對于該反應(yīng)的條件等，可參照上述工序2的說明。
工序4
對化合物(Ⅵ)或氨基或羧基中它的反應(yīng)性誘導體或它的鹽作與閉環(huán)反應(yīng)，以制造化合物(Ⅰa)或它的鹽。
作為化合物(Ⅵ)的氨基中最適宜的反應(yīng)性衍生物，與工序1中所示的相同。
作為化合物(Ⅵ)的羧基中最適宜的反應(yīng)性衍生物，與工序1中所示的相同。
該反應(yīng)以通常閉環(huán)反應(yīng)中所用的方法，例如加熱或在縮合劑存在下進行。最好的縮合劑與工序1中所示的相同。
本反應(yīng)也可在堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、三(低級)烷基胺(例如，三甲基胺、三乙基胺等)、吡啶和它的衍生物(例如，甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉(例如，N-甲基嗎啉等)、N,N-二(低級)烷基苯甲胺等無機或有機堿的存在下進行。
在該縮合劑存在下的反應(yīng)，通常在醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)、乙腈、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯等常用的溶劑中或它們的混合物中，或?qū)Ψ磻?yīng)不產(chǎn)生惡劣影響的任意其它有機溶劑中進行。
反應(yīng)溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下、室溫、或加溫下進行反應(yīng)。加熱下的閉環(huán)反應(yīng)可在上述有機溶劑中，在所用溶劑的沸點以下進行加熱。
工序5通過對化合物(Ⅰa)或它的鹽作與氨保護基的脫離反應(yīng)，制造化合物(Ⅰb)或它的鹽。
本反應(yīng)可通過適宜的酸和用作溶劑的液狀酸的組合來進行。
作為適宜的酸，例如有氯化氫、溴化氫、碘化氫等。
作為適宜的液狀酸，例如有甲酸、醋酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等。
反應(yīng)溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下，室溫或加溫下進行反應(yīng)。
最好在溴化氫和醋酸的存在下，反應(yīng)溫度可在35℃左右進行。溴化氫的濃度通常在5％～飽和濃度，最好在30％左右下進行。
工序6通過使化合物(Ⅰb)或它的鹽和化合物(Ⅶ)反應(yīng)，制造目的化合物(Ⅰ)或它的鹽。
該反應(yīng)可利用已知方法進行，例如，國際公開WO093/19053號公報中記載的環(huán)化方法，即，將具有2個脫離基(此時氯基)的化合物(Ⅶ)和適當?shù)膲A及添加物進行組合的方法。
作為適宜的堿，可以使用碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸銫等無機堿、三乙胺、吡啶等有機堿。
作為適宜的添加物，可舉出有碘化鈉、碘化鉀、碘化四烷基胺鹽等。
作為溶劑可使用通常的有機溶劑，或水和有機溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度沒有特殊限定，通常在冷卻下、室溫或加溫下進行反應(yīng)。
最好是將化合物(Ⅶ)(X=氯)、碳酸鈉、碘化鈉、乙腈的組合，在乙腈回流下進行。
上述各工序中得到的化合物，可以提取、粉末化、重結(jié)晶、柱色譜、重結(jié)晶等常用的方法，進行分離、精制。
根據(jù)本發(fā)明，在作為動物及人類驅(qū)蟲劑，具有優(yōu)良殺滅寄生蟲活性的化合物，即公知的目的化合物(Ⅰ)的合成中，可獲得比過去合成中間體更容易精制的新的合成中間體。進而，將該新型合成中間體，通過必經(jīng)的合成方法，可獲得工業(yè)規(guī)模的，化合物(Ⅰ)結(jié)晶性良好，收率極佳的新的制造方法。
以下，根據(jù)制造例和實施例，更詳細地說明該發(fā)明。
制造例1在冰冷下將樟腦磺酸(23.8g)和二甲基氨吡啶(24.9g)加入到乙腈(1.7l)中，完全溶解后，在冰冷下加入Boc-MeLeu-OH(125.6g)和H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(182g)、再添加N,N′-二環(huán)己基羰化二亞胺(126.8g)，在同溫下攪拌4小時。濾出析出的二環(huán)己基尿素后，蒸餾去除溶劑。在殘渣中加入二異丙醚(5l)，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.7l)、水(0.9l)、5％的檸檬酸水溶液(1.7l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(1.0l)進行洗滌，加入醋酸(20ml)和甲醇(15ml)，室溫下攪拌15小時。濾除析出的二環(huán)己基尿素后，再將二異丙醚溶液，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.7l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(1.0l)進行洗滌，用無水碳酸鈉(700g)干燥后，蒸餾去除溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(282.05g)。NMR(CDCl3,δ):0.90(6H,d),1.4-1.65(12H,m),2.63(s)和2.65(s)(3H),3.05-3.15(2H,m),3.76(3H,s),4.65-4.75(m)以及4.95-5.25(m)(4H),6.73(1H,br.s),7.08(2H,d),7.2-7.4(7H,m)制造例2在氮氣氣氛，室溫下，將10％鈀-碳(含水品、41.5g)和甲酸銨(52.8g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(223.25g)的甲醇(1.26l)溶液中，攪拌45分鐘。通過硅藻土(セライト)，將鈀-碳從反應(yīng)液中濾除，再用甲醇(1.2l)將硅藻土洗凈后，將溶劑蒸餾去除。在殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1.7l)和醋酸乙酯(1.7l)分液后，取出有機層，進一步將水層用醋酸乙酯(0.87l)，再用醋酸乙酯(0.7l)進行提取。將得到的有機層合并，依次用5％的碳酸氫鉀水溶液(1.0l)、水(1.0l)和飽和食鹽水(0.7l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(700g)干燥后，蒸餾去除溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(208.15g)。NMR(CDCl3,δ):0.81-0.95(6H,m),1.19-1.80(12H,m),2.72(s)及び2.77(s)(3H),3.05-3.28(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.75(1H,m),5.18-5.35(1H,m),5.45-5.75(1H,m),6.82-7.03(1H,m),7.14(2H,d),7.30(2H,d)制造例3
在具有溫度計和デイ-ン·スタ-ケ裝置的可減壓的3頸燒瓶內(nèi)，加入85％的乳酸水溶液(127.12g)、苯甲醇(260.8ml)、甲苯(1.2l)和p-甲苯磺酸l水合物(45.65g)，反應(yīng)液在內(nèi)溫60～65℃下回流，邊減壓(＞200mmHg)，邊在加熱到80℃的油浴上進行3小時半脫水加熱。待反應(yīng)液冷卻到室溫，仔細加入5％的碳酸氫鈉水溶液(400ml)，取出有機層，將有機層依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(400ml)、5％的檸檬酸水溶液(400ml)和飽和食鹽水(400ml)進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去有機溶劑。在殘渣中加入喹啉(190ml)進行蒸餾，得到94-112℃/1.5mmHg的餾份(177.92g)。在餾份中加入二異丙醚(0.5l)，依次用5％的檸檬酸水溶液(200ml)洗滌2次，和用飽和食鹽水(200ml)洗滌，再用無水硫酸鈉進行干燥后，餾去有機溶劑，得到H-L-Lac-OBzl(153.27g)。NMR(CDCl3,δ):1.44(3H,d),2.75-2.90(1H,m),4.23-4.40(1H,m),5.21(2H,s),7.3-7.45(5H,m)制造例4將三乙胺(177ml)加入到H-L-Lac-OBzl(153.27g)的N,N-二甲基甲酰胺(1.27l)溶液中，冰冷下，在100分鐘內(nèi)滴加甲磺酰氯化物(145.48g)。將反應(yīng)液注入水(6.4l)中，用二異丙醚(1.8l)進行提取，進一步用二異丙醚(0.6l)提取2次，得到的有機層合并，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(850ml)洗滌2次，5％的檸檬酸水溶液(850ml)和飽和食鹽水(850ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去有機溶劑，得到Ms-L-Lac-OBzl(171.8g)。NM.R(CDCl3,δ):1.64(3H,d),3.09(3H,s),5.10-5.28(3H,m),7.30-7.45(5H,m)制造例5將碳酸銫(79.2g)加入到Boc-MeLeu-OH(108.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(331ml)溶液中，室溫下攪拌1.5小時后，在懸浮液中加入Ms-L-Lac-OBzl(171.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(111ml)溶液，室溫下攪拌20小時。反應(yīng)液中加入水(2.2l)，用二異丙醚(1.1l)提取，進一步用二異丙醚(0.55l)提取2次，將得到的有機相合并，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.1l),5％的檸檬酸水溶液(1.1l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去有機溶劑。
冰冷下，向殘渣(酯化物)中加入調(diào)制的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(1.66l)，同溫下攪拌1小時后，餾去溶劑。向殘渣中加入0.1N鹽酸水溶液(4.4l)、用二異丙醚(2.2l)洗滌，進一步用二異丙醚(1.1l)洗滌2次。向水相中加入二異丙醚(2.2l)后，邊攪拌邊加入碳酸氫鈉，直到使pH為8～9止，分出有機相。再用二異丙醚將水相提取2次。將得到的有機相合并，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(1.1l)洗滌2次，飽和食鹽水(1.1l)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，餾去有機溶劑，得到H-MeLeu-D-Lac-OBzl(130.5g)。NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,d),0.94(3H,d),1.30-1.58(5H,m),1.62-1.82(1H,m),2.34(3H,s),3.26(1H,t),5.10-5.22(3H,m),7.28-7.45(5H,m)制造例6在冰冷下，將N-甲基嗎啉(101.6ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(179.4g)和H-MeLeu-D-Lac-OBzl(124.3g)的乙腈(1.93l)溶液中，在內(nèi)溫4～5℃下，約1小時內(nèi)滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,95.8ml)，在同溫下攪拌40分鐘。濾除析出的結(jié)晶后，餾去溶劑。向殘渣中加入水(2.7l)和醋酸乙酯(2.7l)，分液后，取出有機相。再用醋酸乙酯(2.0l)、醋酸乙酯(1.6l)將水相提取。將得到的有機相合并，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1.6l)、水(1.1l)、5％的碳酸氫鈉水溶液(1.6l)、水(1.1l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(1kg)干燥后，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(306.7g)。NMR(CDCl3,δ):0.82-1.00(12H,m),1.40-1.80(18H,m),2.72-2.95(6H.m),3.05-3.15(2H,m),3.77(3H,s),4.60-4.80(m)及び4.90-5.45(m)(6H),6.60(1H,br.s),7.13-7.40(9H,m)制造例7在氮氣罐中，室溫下，將10％的鈀-碳(含水品，19.2g)和甲酸銨(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(146.6g)的甲醇(0.58l)溶液中，攪拌35分鐘。通過硅藻土將鈀-碳從反應(yīng)液中濾去，再用甲醇(0.5l)洗滌硅藻土后，餾去溶劑。向殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1l)和醋酸乙酯(1l)，分液后，取出有機相。再用醋酸乙酯(0.6l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相。將得到的有機相合并，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(0.63l)、水(0.63l)和飽和食鹽水(0.5l)洗滌，再用無水硫酸鈉(400g)干燥后，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)。NMR(CDCl3,δ):0.82-1.00(12H,m),1.39-1.80(18H,m),2.72-3.20(8H,m),3.77(3H,s),4.62-5.78(4H,m),6.25-6.45(1H,m),6.72-6.85(1H,m),7.16(2H,d),7.29(2H,d)制造例8室溫下，將調(diào)制的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(160g)中，攪拌30分鐘后，餾去溶劑，向殘渣中加入水(0.965l)和醋酸乙酯(0.48l)后，加入碳酸鈉，直到pH為8～9，分液后，取出有機相。再用醋酸乙酯(0.24l)提取水相。將得到的有機相合并，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(0.48l)、水(0.48l)和飽和食鹽水(1.1l)進行洗滌，用無水硫酸鈉(500g)干燥后，餾去有機溶劑，得到H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)。NMR(CDCl3,δ):0.75-0.99(12H,m),1.30-1.80(9H,m),2.35(3H,s),2.93(3H,s),3.05(2H,d),3.24(1H,t),3.77(3H,s),5.04-5.55(5H,m),6.64(1H,br.s),7.18(2H,d),7.26-7.40(7H,m)實施例1在冰冷下，將N-甲基嗎啉(51.2ml)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(134.41g)和H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(141.21g)的乙腈(0.97l)溶液中，在內(nèi)溫3～6℃，35分鐘內(nèi)滴加二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,62.6g)，同溫下攪拌15分鐘。再加入N-甲基嗎啉(5.12ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,6.26g)，攪拌45分鐘。濾出析出的結(jié)晶后，餾去溶劑。向殘渣中加入水(2.3l)和醋酸乙酯(2.3l)，分液后，取出有機相，再用醋酸乙酯(1.7l)、醋酸乙酯(1.3l)提取水相，將得到的有機相合并，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1.3l)、水(0.9l)、5％的碳酸氫鈉水溶液(1.3l)、水(0.9l)和飽和食鹽水(0.9l)洗滌，用無水硫酸鈉(0.8kg)干燥后，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269.15g)。NMR(CDCl3,δ):0.80-1.05(24H,m),1.15-1.80(27H,m),2.72-3.18(16H,m),3.77(6H,s),5.05-5.52(10H,m),6.66(2H,br.s),7.10-7.33(13H,m)實施例2在氮氣氣氛，室溫下，將10％的鈀-碳(含水品，19.2g)和甲酸銨(24.5g)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(269g)的甲醇(0.8l)溶液中，攪拌40分鐘。通過硅藻土將鈀-碳從反應(yīng)液中濾除，再用甲醇(0.6l)洗滌硅藻土后，餾去溶劑。向殘渣中加入5％的硫酸氫鉀水溶液(1.8l)和醋酸乙酯(1.8l)，分液后，取出有機相。再用醋酸乙酯(1.0l)、醋酸乙酯(0.5l)提取水相，將得到的有機相合并，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(1l)、水(1l)和飽和食鹽水(0.8l)洗滌，用無水硫酸鈉(700g)干燥后，餾去溶劑，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac- MeLeu-D-Lac-OH(250.35g)。NMR(CDCl3,δ):0.80-1.10(24H,m),1.35-1.80(27H,m),2.72-3.18(16H,m),3.76(6H,s),4.60-5.65(8H,m),6.75-7.40(10H,m)實施例3室溫下，將調(diào)制的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(0.483l)加入到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p -CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(250.3g)中，攪拌30分鐘后，餾去溶液。向殘渣中加入醋酸乙酯(0.3l)和甲苯(0.3l)，餾去溶劑。再次進行同樣操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac -OH(270.3g)。NMR(CDCl3,δ):0.72-1.00(24H,m),1.15-1.90(18H,m),2.50-3.20(16H,m),3.76(6H,s),3.70-3.85(1H,m),4.95-5.72(7H,m),7.00-7,55(10H,m)實施例4在冰冷下，將N-甲基嗎啉(78.4ml)和二苯磷酸氯化物((PhO)2P(O)Cl,78.2g)的四氫呋喃(2.88l)溶液中，約4.5小時內(nèi)室溫下滴加HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(270g)的四氫呋喃(1l)溶液，再攪拌1小時。加入水(4l)和醋酸乙酯(2l)，分液后，取出有機相。再用醋酸乙酯(1.5l)、醋酸乙酯(1l)提取水相。將得到的有機相合并，依次用5％的硫酸氫鉀水溶液(2l)、水(1.6l)、5％的碳酸氫鈉(2l)、水(1.6l)和飽和食鹽水(1.6l)洗滌，用無水硫酸鈉(0.8kg)干燥后，餾去溶劑，得到 的粗結(jié)晶(215.55g)。將得到的粗結(jié)晶用乙醇(886ml)加熱溶解，加入水(564ml)，析出結(jié)晶。濾取結(jié)晶，用乙醇/水(1∶1.400ml)洗滌后，進行減壓干燥，得到結(jié)晶(125.44g)，再向得到的結(jié)晶中加入甲醇(1.25l)，加熱回流10分鐘。放冷后，濾去雜質(zhì)，餾去甲醇。向殘渣中加入異內(nèi)醇(1.25l)，加熱溶解，加入水，室溫下攪拌2天。濾取析出的結(jié)晶，用異丙醇/水(5∶2,0.18l)洗滌后，進行減壓干燥，得到 (66.6g)。
NMR(CDCl3,δ):0.80-1.10(24H,m),1.20-1.82(18H,m),2.70-3.20(16H,m),3.77(6H,s),4.40-4.55(m)及び5.05-5.70(m)(8H),6.62-6.70(2H,m),7.17(4H,d),7.32(4H,d)實施例5將 (21.22g)加入到調(diào)制的30％溴化氫-醋酸溶液(96.9ml)中，35℃下加熱3小時，再在室溫下，攪拌14.5小時。減壓下餾去溴化氫-醋酸溶液，向殘渣中加入醋酸乙酯(0.4l)和水(0.4l)，加入碳酸氫鈉，使pH為8。取出有機相后，再用醋酸乙酯(0.2l)和醋酸乙酯(0.1l)提取水相。將得到的有機相合并，依次用5％的碳酸氫鈉水溶液(0.2l)和飽和食鹽水(0.2l)洗滌，用無水硫酸鈉(500g)干燥后，餾去溶劑，得到 (19.92g)。
NMR(CDCl3,δ):0.7-1.15(24H,m),1.20-1.85(18H,m),2.60-3.10(16H,m),3.15-3.40(4H,m),4.40-4.57(m)及び 5.0-5.70(m)(8H),6.60(4H,d),7.00(4H,d)實施例6將 (19.61g)、碳酸鈉(10.28g)、碘化鈉(7.27g)和二(2-氯乙基)醚(7.01ml)的乙腈懸浮液，在加熱回流下攪拌14小時。再加入碳酸鈉(0.41g)和二(2-氯乙基)醚(0.28ml)、加熱回流下攪拌3小時。向反應(yīng)液中加入水(0.4l)，用醋酸乙酯提取3次(0.4 l、0.2l和0.1l)。將得到的有機相合并，依次用水(0.2l)和飽和食鹽水(0.2l)洗滌，用無水硫酸鈉(500g)干燥后，餾去溶劑。將殘渣溶解在醋酸乙酯(0.1l)后，加入調(diào)制的4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(50ml)。餾去溶液后，加入二異丙醚(0.1l)，室溫下攪拌1小時，濾取生成的結(jié)晶，得到 的鹽酸鹽粗結(jié)晶(29.25g)。
將 的鹽酸鹽粗結(jié)晶加入到5％的碳酸氫鈉水溶液(0.4l)和醋酸乙酯(0.4l)中，室溫下攪拌。取出有機相后，再用醋酸乙酯(0.2l×2)提取水相2次，將得到的有機相合并，用5％食鹽水(0.4l)洗滌3次，用無水硫酸鈉(500g)干燥后，通過填裝了硅膠(38.8g)的柱子。減壓餾去溶出液的溶劑，得到 的粗結(jié)晶(20.33g)。將得到的 的粗結(jié)晶加熱下溶解在甲醇(200ml)中，加入水(60ml)后，放冷，攪拌約15小時。濾取析出的結(jié)晶，減壓下干燥，得到結(jié)晶(17.18g)。將得到的結(jié)晶再次加熱下溶解到甲醇(170ml)中，加入水(51ml)后，放冷，約攪拌15小時。濾取析出的結(jié)晶，減壓下干燥，得到 (15.83g)。NMR(CDCl3,δ):0.70-1.20(24H,m),1.20-1.90(18H,m),2.62-3.20(24H,m),3.70-3.90(8H,m),4.4-4.58(m)及び5.0-5.70(m)(8H),6.82(4H,d),7.13(4H,d)FAB-MS:1119(M+H)+
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰa)表示的化合物或其鹽，式(Ⅰa)為 式中，R3和R4分別是氫或氨基保護基、R3、R4中至少有一個是氨基保護基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，其中，R3是氫，R4是低級烷氧羰基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物或其鹽，其中，R3是氫，R4是甲氧羰基。
4．一種式(Ⅳ)表示的化合物或其鹽，式(Ⅳ)為 式中，R1是氫或氨基保護基、R2是羧基或被保護的羧基、R3和R4分別是氫或氨基保護基、R3和R4中至少有一個是氨基保護基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中，R1是低級烷氧基羰基、R2是芳(低級)烷氧基羰基、R3是氫、R4是低級烷氧羰基。
6．根據(jù)權(quán)利要求4記載的化合物或它的鹽，其中，R1是叔丁氧基羰基、R2是苯甲氧基羰基、R3是氫、R4是甲氧羰基。
7．根據(jù)權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中，R1是叔丁氧基羰基、R2是羧基、R3是氫、R4是甲氧羰基。
8．根據(jù)權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中，R1是氫、R2是羧基、R3是氫、R4是甲氧基羰基。
9．一種式(Ⅰb)表示的縮肽衍生物或其鹽的制造方法，式(Ⅰb)為 其特征在于對式(Ⅰa)表示的化合物或其鹽的氨基保護基進行脫保護反應(yīng)，以 式中，R3和R4分別是氫或氨基保護基、R3、R4中至少一個是氨基保護基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)化合物的兩種中間產(chǎn)物,它們是式(Ⅰa)和式(Ⅳ)表示的化合物或其鹽,以及中間產(chǎn)物(Ⅰb)的制造方法。式(Ⅰb)化合物是由式(Ⅰa)化合物進行脫保護反應(yīng)而制備的。式(Ⅳ)為上式。
文檔編號C07D273/00GK1309124SQ0013539
公開日2001年8月22日 申請日期1996年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月30日
發(fā)明者西山均, 大垣勝, 山西了 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社