專利名稱：亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多肽縮合劑及其合成方法，即亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成。
肽合成的最方便的方法是將羧基部分和氨基部分混合，在縮合劑作用下中間體不經(jīng)分離而直接進行反應(yīng)，這樣就毋需預(yù)先制備混合酸酐和活化酯。特別是在固相合成中，目前真正能實用的仍為縮合劑法。在縮合劑法中，迄今普遍使用，應(yīng)用最廣的為二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)法。DCCI是Sheehan和Hess1955年首先用于肽合成中的，但DCCI作縮合劑會產(chǎn)生很多副反應(yīng)，如反應(yīng)過程中會形成N-酰基脲副產(chǎn)，發(fā)生消旋。如D.R.Detar，R.Silverstein，F(xiàn).F.Rogers，.J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1024.和D.R.Detar，R.Silverstein，J.Am.Chem.Soc.，1966，88，1020.中報道的DCCI活化Asn和Gln時，還能引起ω-酰胺基脫水形成氰基的副反應(yīng)。DCCI法的另一個缺點是反應(yīng)生成的N，N’-二環(huán)己基脲DCU在大多數(shù)有機溶劑中溶解度很小，有時會混在產(chǎn)物中而很難除盡。為此人們在DCCI的結(jié)構(gòu)上進行了改進，發(fā)展了一些水溶性的碳二亞胺，如N-cyclohexyl-N’-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimide，N-cyclohexyl-N’-[2-(4-methyl morpholini)-ethyl]carbodiimide tosylate和N-ethyl-N’-(3-dimethyl aminopropyl)-carbodiimide來代替DCCI，但都未得到廣泛的應(yīng)用。
近年來開發(fā)出的磷正離子和碳正離子型縮合劑具有較好的性能。自1975年，Castro等人合成了BOP試劑以來，以1-羥基苯并三唑HOBt為活化酯的磷正離子型和碳正離子型試劑迅速發(fā)展，如Coste，J.，Le-Nguyen，D.And Castro，B.，Tetrahedron Lett.，1990，31，205等文獻中報道了PyBOP，HBTU，HBPyU，HBPipU，HBMDU，HBMTU等以HOBt為活化酯的縮合劑。
但在這類試劑中，除BOP和HBTU在合成中已被應(yīng)用外，其余的試劑都未被普遍使用。而BOP和HBTU也存在一些缺點，如在文獻Rowell，R.M.，Appl.Biochem.Biotechnol，1984，9，447；Oustrin，M.L.，Moisand，C.，Cros，M.L.and Bonnefoux，J.，Ann.Pharm.Fr.，1972，30，685；Moisand，A.，Moisand，C.and Pitet，G.，Ann.Pharm.Fr.，1970，28，575中指出在制備和使用BOP時，會遇到有致癌毒性的六甲基磷酰三胺。HBTU也有同樣的問題，在制備和使用過程中，遇到的四甲基脲素也是具有細胞毒的物質(zhì)。產(chǎn)生消旋也是這類試劑的一個缺點。在young’s test中，Chen，S.Q.andXu，J.C.，Tetrahedron Lett.，1992，33，647-650用BOP試劑發(fā)現(xiàn)有39.8％的消旋產(chǎn)物，而HBTU試劑也有25.4％的消旋產(chǎn)物。Galpin，I.J.，Gordon，P.F.，Ramage，R.and Thorpe，W.D.，Tetrahedron，1976，32，2417中Galpin等人報道在用BOP縮合Z-Gly-Ala-OH和H-Leu-OCH2Ph的過程中有29％的消旋，Steinauer，R.，Chen，F(xiàn).M.F.and Benoiton，N.L.，Int.J.Peptide Protein Res.，1989，34，295中Steinauer等人認為BOP試劑由于本身的消旋程度而導(dǎo)致在肽的片段縮合中不適合性。
近年來，人們又開發(fā)了一些基于7-氮雜-1-羥基苯并三唑HOAt的磷正離子型和碳正離子型縮合劑，如Albericio，F(xiàn).，Cases，M.，Alsina，J.，Triolo，S.A.，Carpino，L.A.and Kates，S.A.，Tetrahedron Lett.，1997，38，4853；Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F(xiàn).，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201；Angell，Y.M.，Thomas，T.L.and Rich，D.H.，PeptidesChemistry，structure and Biology，Pravin，T.P.，Kaumaya andHodges，R.S.(Eds)，MayflowerScientific Ltd.，1996，p88；等中公開的AOP，PyAOP，HATU，HAPipU，HAPyU，HAMDU，HAMTU等試劑。此類試劑雖較相應(yīng)的基于HOBt的縮合劑具有較高的活性和較小的消旋，但制備較困難，穩(wěn)定性較差，價格也比較昂貴，因此亦未被廣泛應(yīng)用。Carpino，L.A.，J.Am.Chem.Soc，1993，115，4397；Raman，P.，Stokes，S.S.，Angll，Y.M.，F(xiàn)lentke，G.R.and Rich，D.H.，J.Org.Chem.，1998，63，5734；Angll，Y.M.，Thomas，T.L.，F(xiàn)lentke，G.R.and Rich，D.H.，Am.Chem.Soc.，1995，117，7279中主要是將HOAt作為添加劑與DIPCDI，DCC等縮合劑聯(lián)合使用。
Carpino，L.A.，El-Faham，A.，Minor，C.A.and Albericio，F(xiàn).，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1994，201中證明了碳正離子型縮合劑與相應(yīng)的磷正離子型縮合劑相比具有更高的活性。目前基于HOBt或HOAt的碳正離子型縮合劑均為脲正離子類型，其結(jié)構(gòu)通式如下
A＝PF6-，BF4-；X＝C，N；R1，R2＝alkyl由于碳正離子鄰位兩個含有孤對電子的氮原子的存在，對此碳正離子具有極大的穩(wěn)定作用，并且分子主要氮正離子形式存在，但由于碳正離子是此類縮合劑參與形成酰胺鍵的反應(yīng)時的反應(yīng)中心，因此人們習慣稱此類縮合劑為碳正離子型縮合劑。
由于兩個氨基取代基造成的兩個等價的共振結(jié)構(gòu)導(dǎo)致此類化合物的穩(wěn)定，也可以說是鈍化Wijkmans，J.C.H.M.，Blo k，F(xiàn).A.A.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Tetrahedron Lett.，1995，36，4643；Wijkmans，J.C.H.M.，Kruijtzer，A.W.，van derMarel，G.A.，van Boom，J.H.and Bloemhoff，W.，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1994，113，394中在活化酯部分引入三氟甲基，硝基等吸電子取代基來提高縮合劑的活性。我們試探將脲正離子縮合劑中的一個氨基用烷基、芳基甚至氫取代來進一步提高縮合劑的活性，為此，設(shè)計并合成了一類新型的亞胺正離子型縮合劑。
本發(fā)明的目的就是提供一類新型的亞胺正離子型多肽縮合劑，其分子通式為
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
本發(fā)明還提供了此類縮合劑的合成方法，即由相應(yīng)的酰胺首先在-30℃-0℃下與氯化試劑反應(yīng)，然后在-10℃--50℃下滴加穩(wěn)定劑的有機溶劑反應(yīng)后，再進一步與活化組分反應(yīng)得到相應(yīng)的縮合劑，反應(yīng)式如下
其中氯化試劑為Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；穩(wěn)定劑為SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有機溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑；活化組分為含有羥基的活性組分，即KR4或HR4+有機堿，其中R4
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺，吡啶，N-甲基嗎啡啉，N-甲基咪唑。
本發(fā)明所提供的新型亞胺正離子型多肽縮合劑無論在反應(yīng)活性方面，還是在用于肽的合成時產(chǎn)品的消旋程度方面都遠遠優(yōu)于目前已開發(fā)出的脲正離子和磷正離子型縮合劑。既能用于液相合成中也能用于固相合成中。此外這類縮合劑還具有合成簡便，原料廉價易得，室溫下穩(wěn)定，使用方便等諸多優(yōu)點，是一類新型的反應(yīng)性能和應(yīng)用性能均十分優(yōu)良的，值得進一步研究開發(fā)與廣泛應(yīng)用的縮合劑。
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1在0℃下，向N-甲基吡咯烷酮(0.96ml，10mmol)的10mlCH2Cl2溶液中滴加三光氣(0.989g，3.333mmol)的5ml CH2Cl2溶液，室溫反應(yīng)后，冷卻至-20℃滴加SbCl5(1.22ml，9.524mmol)的10mlCHCl3溶液，低溫反應(yīng)1-3小時，過濾，得中間體。
將中間體(3.9g，8.605mmol)溶于30ml干燥乙腈中，攪拌冷卻至-30℃，加入1-羥基苯并三唑鉀鹽(1.49g，8.605mmol)，低溫反應(yīng)后，撤去冷浴，室溫反應(yīng)2-4小時，過濾，濾液濃縮至結(jié)晶狀固體析出，產(chǎn)品為黃色結(jié)晶狀固體BOMP?？偟寐蕿?0％。
M.p.165-166℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.95(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.83(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.98-2.09(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1655，1496，1479，1445，1165，1066，763，640cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；elemental aralysis calad for C5H9Cl7NSbC 23.94，H 2.36，N 10.15；foundC 23.83，H 2.13，N 10.24.
實施例2首先將N，N-二甲基甲酰胺與三光氣或POCl3作用得到一亞胺正離子的氯離子鹽，再直接向反應(yīng)體系中滴加五氯化銻的氯仿溶液即得到亞胺正離子的六氯化銻鹽MCMI(Dimethylchloromethaniminiumhexachloroantimonate)。然后，MCMI再與等當量的1-羥基苯并三唑鉀鹽反應(yīng)而得到產(chǎn)物BOMI(benzotriazol-1-yloxy-N，N-dimethylmethaniminium hexachloroantimonate)，總得率為76％。
mp 152-153℃(dec.).
1H-NMR(CD3COCD3)δ7.99(1H，s α-H)，7.95-7.45(4H，m，aryl)，2.97(3H，s，CH3)，2.81(3H，s，CH3).
Anal.Calcd.for C9H11Cl6N4OSbC，20.54；H，2.09；N，10.65.FoundC，20.78，H，2.12；N，10.63.
實施例3合成路線同實施例1，反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件及合成示意圖如下，反應(yīng)產(chǎn)物為BPMP(1H-Benzotriazol-1-yloxy)phenylmethylenepyrrolidinium hexachloroantimonate)，反應(yīng)總得率為80％。
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件i.PhCOCl，NEt3，CH2Cl2，-50℃→r.t.，1hr.；ii.a.Cl3COCOOCCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；iii.KOBt，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
BPMP的數(shù)據(jù)M.p.93-94℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝7.34-7.97(m，9H，aryl)，3.57(m，4H，α-CH2)，1.95(m，4H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1616，1494，1467，1446，1417，1331，1309，1151，1065，752，741，705，638cm-1；FABMS293[M-SbCl6-]；C17H17Cl6N4OSbC 32.52，H 2.71，N 8.92；foundC 32.23，H 2.75，N 8.84.
實施例4反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的反應(yīng)條件和反應(yīng)試劑如下圖，反應(yīng)產(chǎn)物為FPMP(5-Pentafluorophenoxy-3，4-dihydro-1-methyl 2H-pyrrolium hexachloro-antimonate)，總得率為
FPMP的數(shù)據(jù)M.p.182-183℃(dec.)；1H NMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，TMS)δ＝3.46(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.81(s，3H，CH3)，2.35(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.97-2.07(m，2H，β-CH2)；19FNMR(300MHz，[D6]acetone，25℃，CF3COOH)δ＝-76.35~-77.08(m，2F)，-80.15~-80.33(m，2F)，-85.84~-86.02(m，1F)；IR(KBr)ν＝1705，1530，1520，1480，1398，1034，1001，954cm-1；FABMS266[M-SbCl6-]，267[M-SbCl6-+1]；C11H9Cl6F5NOSbC 21.97，H 1.50，N 2.33；foundC 21.50，H 1.34，N 2.16.
實施例5反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.AgSbF6/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反應(yīng)產(chǎn)物為
，產(chǎn)物數(shù)據(jù)為1H NMRδ＝7.34-7.97(m，4H，aryl)，3.48(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.85(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，1.99-2.10(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1651，1497，1446，1160，1067cm-1；FABMS217[M-SbCl6-]；C11H13F6N4OSbC 29.17，H 2.87，N 12.37；foundC 29.23，H 2.85，N 12.31.
實施例6反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.
反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝8.01-8.92(m，3H，aryl)，3.49(t，3J(H，H)＝7Hz，2H，α-CH2)，2.86(s，3H，CH3)，2.39(t，3J(H，H)＝8Hz，2H，γ-CH2)，2.00-2.11(m，2H，β-CH2)；IR(KBr)ν＝1650，1490，1446，1065，760，630cm-1；
FABMS218[M-SbCl6-]；C10H12Cl6N5OSbC 21.73，H 2.17，N 12.66；foundC 21.56，H 2.07，N 12.71.
實施例7反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
，反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCl，CHCl3，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CH2Cl2，-30℃，2hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-35℃→r.t.，2hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝2.00-2.11(m，2H，β-H)，2.39-2.40(m，2H，γ-H)，2.83(m，4H，2CH2)，2.87(s，3H，CH3)，3.49-3.59(m，2H，α-CH2)；FABMS197[M-SbCl6-]；C9H13Cl6N2O3SbC 20.33，H 2.44，N 5.26；foundC 20.19，H 2.45，N 5.39.
實施例8反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-15℃，3hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-25℃→r.t.，2.5hr.
1H NMRδ＝1.89-2.00(m，2H，β-H)，2.19(t，2H，γ-H)，2.89(s，3H，N-CH3)，2.87(s，3H，CH3)，3.38-3.48(t，2H，α-H)，7.58-8.46(m，3H，aryl)；反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下FABMS285[M-SbCl6-]；C12H12F3Cl6N4OSbC 23.25，H 1.94，N 9.03；foundC 23.06，H 1.90，N 9.21.
實施例9反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，0.5hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，2.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，2hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝4.19-4.29(m，4H，α-H)，3.34-3.44(m，4H，β-H)，1.14(s，3H，CH3)；FABMS280[M-SbCl6-]；C12H11F5Cl6NOSbC 23.44，H 1.79，N 2.28；foundC 23.49，H 1.64，N 2.38.
實施例10反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-25℃，2hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-25℃→r.t.，1hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝6.59-8.39(m，14H，aryl)，1.22(s，3H，CH3)；FABMS333[M-SbCl6-]；C20H17Cl6N2O3SbC 35.98，H 2.55，N 4.19；foundC 35.81，H 2.66，N 4.35.
實施例11反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
吡啶，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)為1H NMRδ＝4.50-4.60(m，4H，α-H)，2.41(m，4H，β-H)，1.74(m，2Hγ-H)，7.42-7.73(m，3H，aryl)；FABMS374[M-SbCl6-]，376[M+2-SbCl6-]；C15H15F6Cl7NOSbC 25.41，H 2.12，N 1.97；foundC 25.33，H 2.05，N 2.11.
實施例12反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.NaBPh4/CHCl3，-35℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
NEt3CH3CN，-35℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝3.81(q，4H，α-H)，1.29(t，6H，β-H)，7.20-8.06(m，9H，aryl)；FABMS323[M-BPh4-]；C42H39N4O2BC 52.26， H 4.04，N 5.80；
foundC 52.03，H 3.94，N 5.99.
實施例13反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.Cl3COCOCCl3，CH2Cl2，r.t.，.；b.(CF2SO2)2O或CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，2.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝7.51-8.63(m，2H，aryl)，，4.95(m，2H，α-H)，2.61(m，2H，β-H)，1.72(m，2H，γ-H)，2.01(m，2H，δ-H)；FABMS408(M-CF3SO3-)實施例14反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.AgSbF6/CHCl3，-25℃，3hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，二異丙基乙基胺，-35℃→r.t.，2hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝4.28(q，2H，CH2-CH3)，1.30(t，3H，CH2-CH3)，1.85(m，4H，α-H)，1.86(m，4H，β-H)，1.60(m，4H，γ-H)，7.37-7.52(m，4H，aryl)，6.19(s，1H)；FABMS411[M-SbF6-]；C19H22F9N4O3SbC 35.27，H 3.40，N 8.66；foundC 35.31，H 3.33，N 8.74.
實施例15反應(yīng)步驟同實旋例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.SOCl2，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝3.77(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，5.10(m，2H，α-H)，2.20(m，2H，δ-H)，1.86-2.28(s，6H，CH3)；FABMS407[M-BF4-]，409[M-BF4-+2]，411[M-BF4-+4]，413[M-BF4-+6]；C15H15F4C14N4OBC 36.33，H 3.02，N 11.29；foundC 36.21，H 3.03，N 11.19.
實施例16反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
N-甲基嗎啡啉，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMR＝2.20-2.72(m，2H，δ-H)，5.74(m，1H，γ-H)，6.28(m，1H，β-H)，4.32-4.42(m，2H，α-H)，3.55(s，3H，N-CH3)，7.89-7.99(m，4H，aryl)；FABMS257[M-SbCl6-]C13H13Cl6N2O3SbC 26.93，H 2.24，N 4.83；foundC 26.88，H 2.26，N 4.98.
實施例17反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.ClCOCl，CH2Cl2，r.t.，1hr.；
b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝6.72-9.09(m，5H，aryl)，3.58(s，3H，CH3)，3.44(s，3H，CH3)；FABMS426[M-SbCl6-]；C16H11F5Cl6N3O5SbC 25.26，H 1.45，N 5.52；foundC 25.11，H 1.39，N 5.53.
實施例18反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-10℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝3.32-3.42(m，4H，β-H)，4.13-4.23(m，4H，α-H)，8.56(s，1H)；FABMS346[M-SbCL6-]，348[M-SbCL6-+2]，350[M-SbCL6-+4]，352[M-SbCL6-+6]，354[M-SbCL6-+8]；C11H9Cl11NOSbC 19.33，H 1.32，N 2.05；foundC 19.30，H 1.33，N 2.11.
實施例19反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.SbCl5/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
N-甲基吡唑，CH3CN，-50℃→r.t.，2-5hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
，產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝3.56(q，2H，CH2CH3)，1.29(t，3H，CH2CH3)，1.24(m，4H，α-H)，1.01(m，4H，β-H)，0.65(m，2H，γ-H)，7.25-7.64(m，3H，aryl)；FABMS354[M-SbCL6-]C16H18F6Cl6NOSbC 27.90，H 2.61，N 2.03；foundC 27.99，H 2.54，N 1.92.
實施例20反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.POCl3，CH2Cl2，r.t.，1hr.；b.CF3SO3Na/CHCl3，-30℃，1.5hr.；
2、含有羥基的活性組分為
CH3CN，-40℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝2.79(m，2H，γ-H)，6.23(m，1H，β-H)，6.21(m，1H，α-H)，3.65(s，3H，N-CH3)，9.10-9.51(m，2H，aryl)；FABMS305[M-CF3SO3-]C12H9F3N6O8SC 31.74，H 1.98，N 18.50；foundC 31.75，H 1.99，N 18.37.
實施例21反應(yīng)步驟同實施例1，所不同的是酰胺為
反應(yīng)試劑及反應(yīng)條件1、a.三光氣，CH2Cl2，r.t.，.；b.SbCl5/CHCl3，-20℃，1.5hr.；2、含有羥基的活性組分為
NEt3，CH3CN，-30℃→r.t.，3hr.反應(yīng)產(chǎn)物為
產(chǎn)物數(shù)據(jù)如下1H NMRδ＝3.99(s，3H，-CH3)，1.26(s，3H，-CH3)，3.53(s，3H，-CH3)，3.39(s，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)；FABMS227[M-SbCl6-]C9H15Cl6N4O3SbC 19.24，H 2.67，N 9.97；foundC 19.36，H 2.64，N 9.88
權(quán)利要求
1.一種亞胺正離子型多肽縮合劑，其特征在于分子通式為
其中R1，R2，R3＝H，CnH2n+1(n＝1-5)，苯基，取代苯基。R4＝
其中R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、CF3；
A＝SbCl6，SbF6，CF3SO3，PF6，BPh4，BF4。
2.一種亞胺正離子型多肽縮合劑的合成方法，其特征在于由相應(yīng)的酰胺首先在-30℃-0℃下與氯化試劑反應(yīng)，然后在-10℃--50℃下滴加穩(wěn)定劑的有機溶劑反應(yīng)后，再進一步與活化組分反應(yīng)得列相應(yīng)的縮合劑，反應(yīng)式如下
其中氯化試劑為Cl3COCOOCCl3，POCl3，SOCl2，ClCOCl，ClCOCOCl；穩(wěn)定劑為SbCl5，AgSbF6，KPF6，NaBPh4，AgBF4，CF3SO3Na；有機溶劑為極性非質(zhì)子性溶劑；活化組分為含有羥基的活性組分。
3.如權(quán)利要求2所述的亞胺正離子型多肽縮合劑的合成方法，其特征在于含有羥基的活性組分為KR4或HR4+有機堿，其中R4為
其R5，R6＝CF3，NO2，X＝CH，N；
其中R7，R8＝H，CnH2n+1，COOEt，COOR，CF3，NO2；
R9、R10＝NO2、
有機堿是三乙胺、二異丙基乙基胺等胺類，吡啶，N-甲基嗎啡啉，N-甲基咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種亞胺正離子型多肽縮合劑及其合成。其分子通式為右式，其是由相應(yīng)的酰胺首先在－30℃－0℃下與氯化試劑反應(yīng),然后在－10℃－－50℃下滴加穩(wěn)定劑的有機溶劑后,再進一步與活化組分反應(yīng)得到;該縮合劑無論在反應(yīng)活性方面,還是在用于肽的合成時產(chǎn)品的消旋程度方面都遠遠優(yōu)于目前已開發(fā)出的脲正離子和磷正離子型縮合劑,既能用于液相合成中也能用于固相合成中,而且合成簡便,原料廉價易得,在室溫下穩(wěn)定,使用方便等諸多優(yōu)點,可廣泛應(yīng)用于多肽酰胺、酯及活化酯的合成。
文檔編號C07D249/00GK1267672SQ9911354
公開日2000年9月27日 申請日期1999年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月18日
發(fā)明者李鵬, 徐杰誠 申請人:中國科學院上海有機化學研究所