專利名稱：縮合試劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的溴代噻唑鎓鹽和氯代噻唑鎓鹽及其作為縮合試劑、特別是作為肽偶合試劑的用途，它們的制備方法以及該方法中需要的中間體。
背景技術(shù)：
為了制備有效的肽偶合試劑例如由P.Li在1999年第一次公開的肽偶合試劑2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽(BEMT，參見Tetrahedron Lett.1999，40，8301-8304)，溴代噻唑類例如2-溴-4-甲基噻唑需要作為最接近的前體。制備這些化合物、特別是2-溴-4-甲基噻唑的已知方法不令人滿意，并且不適合以摩爾或更大的規(guī)模制備。例如，結(jié)構(gòu)上類似、但是活性較小的試劑2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸鹽(BEP，參見Chem.Lett.2000，204-205)非常易于制備、已知較長時(shí)間并且可商購。因此需要一種制備肽偶合試劑例如BEMT的改進(jìn)方法和合適的溴代噻唑類例如2-溴-4-甲基噻唑及其制備途徑。
同樣需要可以高效率使用并且可以使用可行的方法制備的其它肽偶合試劑。因此，例如BEMT的2-氯代噻唑衍生物、2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸鹽(CEMT，CAS No.667-86-7，Dalton Trans.(1974)，7，760-764)及其前體、2-氯-甲基噻唑(CMT，CAS No.26847-01-8，JP 44032 406)是已知的化合物。然而，雖然BEMT已經(jīng)被稱作偶合試劑，但是氯代衍生物(CEMT)迄今還沒有公開作為偶合試劑。此外用于制備CEMT、CMT的主要結(jié)構(gòu)單元總是通過類似制備BEMT的且有缺點(diǎn)的方法(Raubenheimer，H.G.等(1997)，Organomet.Chem.544，91-100)的方法途徑來制備。
2-溴-4-甲基噻唑可以通過Sandmeyer反應(yīng)由2-氨基-4-甲基噻唑來制備。該處理復(fù)雜并且32％的理論收率不令人滿意(參照在C.A.5510417中引用的Yakugaku Zasshi 1960，80，1795)。Li在1999(參照上面)中僅僅指出制備BEMT的整個(gè)合成工序的收率，其不是非常令人滿意的。在我們自己嘗試調(diào)節(jié)這些的過程中，另外發(fā)現(xiàn)形成了不希望得到并且難分離的大約30％的2，5-二溴-4-甲基-噻唑副產(chǎn)物。另一所述的合成途徑是4-甲基噻唑的溴化。與N-溴代琥珀酰亞胺在四氯甲烷中的反應(yīng)還具有上述的缺點(diǎn)，并且僅僅26％的低收率(參照Zh.Obshch.Khim.1957，27，726 English translation in J.Gen.Chem.USSR 799頁)。一方面，當(dāng)在工業(yè)上使用時(shí)該試劑非常昂貴，另一方面，因?yàn)楣I(yè)安全原因使用四氯甲烷不是可取的并且甚至在一些國家被禁止。用元素溴溴化迄今還沒有成功(參照引用在C.A.482046和Zh.Obshch.Kilim.中的Current Sci.(India)，1952，21，314)。
通過a-氰硫基鏈烷酮與氫溴酸的環(huán)化作用合成2-溴-4-乙基噻唑和2-溴-4，5-二甲基噻唑在J.Sci.Ind.Res.Sect.B 1962，21，291中是已知的。盡管存在需求，但是迄今還沒有公開關(guān)于2-溴-4-甲基噻唑的類似合成。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑鎓鹽， 其中R1表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲磺?；?、乙磺?；?、苯磺酰基、對(duì)-甲基苯磺?；蚱S基，其可任選被鹵素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，R2表示C1-C4-烷基，羥基，甲磺?；一酋；?，苯磺?；?，對(duì)-甲基苯磺?；?，苯基，其任選被鹵素、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-鹵代烷氧羰基、羰基氧基或C1-C4-鹵代烷羰基氧基取代，芐基，其任選被鹵素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或吡咯基、噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每個(gè)基團(tuán)任選被鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-鹵代烷基取代，
R3表示氫、甲基或乙基，以及R2和R3還可以一起表示-(CH2)n-，其任選被鹵素、NO2、羧基、羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基取代，或任選鹵素-、NO2-、C1-C4烷基-、C1-C4-鹵代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-鹵代烷氧基取代的基團(tuán) 其中箭頭標(biāo)記與噻唑環(huán)的鍵合點(diǎn)，以及n表示3、4或5，R4表示溴或氯，以及X-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氫鹽、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、六氯銻酸鹽(SbCl6-)、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽(mesylate))、三氟甲磺酸鹽(三氟甲磺酸鹽(triflate))、對(duì)甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽(tosylate))、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽，排除化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯銻酸鹽，2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯銻酸鹽，2-溴-3-甲基-4-苯基-噻唑鎓四氟硼酸鹽，2-氯-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑鎓噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-氯-3，4-二甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽。
存在于上文和下文提及的式中的優(yōu)選取代基或優(yōu)選的基團(tuán)范圍定義如下。
R1優(yōu)選表示甲基、乙基、正丙基、羥基、甲磺?；⒁一酋；蚱S基，其任選被氟和/或氯、甲基、乙基、正或異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或正或異-丙氧基取代。
R2優(yōu)選表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或芐基或苯基，其任選被氟和/或氯、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧基、乙氧基或正或異-丙氧基取代。
R3優(yōu)選表示氫或甲基。
R2和R3優(yōu)選還一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羰基取代的-(CH2)n-或基團(tuán) 其中箭頭標(biāo)記與噻唑環(huán)的鍵合點(diǎn)。
n優(yōu)選表示3或4。
R4優(yōu)選表示溴。
X-優(yōu)選表示溴化物、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽。
R1優(yōu)選表示甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺酰基或芐基，其任選被氟和/或氯取代。
R2特別優(yōu)選表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其任選被氟和/或氯、甲基或乙基取代。
R3特別優(yōu)選表示氫。
R2和R3還特別優(yōu)選一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基或羰基任選取代的-(CH2)n-。
X-特別優(yōu)選表示溴化物、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽或四氟硼酸鹽。
R4非常特別優(yōu)選表示甲基、乙基、正丙基或異丙基。
R2非常特別優(yōu)選表示甲基或乙基。
X-非常特別優(yōu)選表示四氟硼酸鹽。
還優(yōu)選獨(dú)立于其之外的那些化合物，其中R2表示異丁基或乙基或正丙基以及R3表示異丙基或甲基或乙基。
特另優(yōu)選的式(I)化合物是其中R4表示溴的那些化合物。
式(I)化合物特別適合作為縮合試劑，特別是在肽合成中作為肽偶合試劑。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中含有上述優(yōu)選含義的組合的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中含有上述特別優(yōu)選含義的組合的那些化合物。
根據(jù)本發(fā)明，非常特別優(yōu)選的式(I)化合物是其中含有上述非常特別優(yōu)選含義的組合的那些化合物。
上述基團(tuán)的一般定義或基團(tuán)的解釋或定義或在優(yōu)選范圍中提及的解釋可以以任何想要的方式，即在特定范圍和優(yōu)選范圍之間彼此結(jié)合。它們相應(yīng)地應(yīng)用到最終產(chǎn)物和前體以及中間體中。
式(I)新的溴代和氯代噻唑鎓鹽特別適合用作縮合試劑，特別是作為肽偶合試劑。特別是以下提及的式(I-2)的溴代和氯代噻唑鎓鹽適合用作縮合試劑，特別是作為肽偶合試劑。此外，新的式(I)的溴代和氯代噻唑鎓鹽，特另是式(I-2)所示的那些，適合作為縮合試劑用于形成羧酸或羧酸衍生物和胺之間的酰胺鍵。
新的式(I)或如下所述的式(I-1)和(I-2)的溴代和氯代噻唑鎓鹽通過如下所述的方法(A)和(B)獲得。
(A)新的式(I-1)的溴代和氯代噻唑鎓鹽 其中R1、R2、R3和R4具有如上所述的一種含義，以及X′-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氫鹽、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，其制備通過當(dāng)式(II)所示的溴代和氯代噻唑類 其中R2、R3和R4具有如上所述的含義，(a)與式(III)所示的烷基化試劑R1-X′(III)，其中，R1具有如上所述的含義，以及X′表示氯、溴、碘、亞硫?；?/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酰氧基、三氟磺酰氧基或甲苯磺酰氧基在稀釋劑存在下反應(yīng)，或(b)與式(VII)所示的磺化試劑 其中R1具有如上所述的含義，優(yōu)選表示例如甲基、乙基、苯基或4-甲基苯基，在稀釋劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選在堿例如叔胺(例如三乙胺)或例如吡啶存在下進(jìn)行，或(c)被過氧化氫(H2O2)、過酸或NaOCl氧化。
(B)式(I-2)所示的新的溴代和氯代噻唑鎓鹽 其中R1、R2、R3和R4具有如上所述的含義，以及X″-表示四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽，其獲得是當(dāng)(a)式(II)所示的溴代以及氯代噻唑類 其中R2、R3和R4具有如上所述的含義，與式(IV)所示的烷基化試劑(R1)3-O+X″-(IV)，其中R1和X″-具有如上所述的含義在稀釋劑存在下反應(yīng)，或當(dāng)(b)使用式(I-1)所示的化合物，
其中R1、R2、R3、R4和X′-具有如上所述的含義，以及將帶有四氟硼酸、四苯基硼酸或六氟磷酸的陰離子X′-或裝載這些酸的陰離子交換劑交換成一種具有如上所述X″-含義。
式(II)所示的化合物在文獻(xiàn)中還是未知，除了其中當(dāng)R3表示氫或CH3時(shí)R4表示溴、R2表示CH3，或當(dāng)R3表示氫時(shí)R4表示氯和R2表示CH3，以及當(dāng)R3表示氫時(shí)R4表示溴和R2表示乙基的化合物之外。它們同樣也是本發(fā)明的主題。
當(dāng)式(V)所示的化合物 其中R2和R3具有如上所述的一種含義，在稀釋劑存在下與溴化氫或氯化氫起反應(yīng)，溴化氫或氯化氫然后從首先獲得的式(VI)化合物中釋放時(shí)，獲得式(II)化合物。 式(II-1)所示的溴代和氯代噻唑類 其中n表示1或2同樣在文獻(xiàn)中還是未知，同樣也特另是本發(fā)明的主題。
因此當(dāng)如通常所述的在開始時(shí)將2-氰硫基環(huán)戊酮或2-氰硫基-環(huán)己酮在稀釋劑存在下與溴化氫或氯化氫起反應(yīng)，溴化氫或氯化氫然后從首先獲得的氫溴化物或氫氯化物中釋放時(shí)獲得式(II-1)所示的溴代和氯代噻唑類。
式(V)所示的化合物是已知的和/或可以通過本身已知的方法來制備(參見，例如，Schantl等1998，Synth.Commun.28，1451-1462，Indian J.Chem.，Sect.B(1991)，30，1152-1155，J.Org.Chem.(1986)，51，543-545，J.Indian Chem.Soc.(1965)，32，427，J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，1719，Indian J.Chem.(1967)，5，526)。
因此當(dāng)1-氰硫基-2-丙酮在稀釋劑存在下與氯化氫起反應(yīng)，氯化氫然后從首先獲得的2-氯-4-甲基噻唑鎓氯化物中釋放時(shí)獲得如式(II)中的化合物2-氯-4-甲基噻唑，其在文獻(xiàn)中是已知的。
本發(fā)明完全包括了該方法。
該方法可以由如下制備式(II)所示的化合物的例子表示 因此當(dāng)1-氰硫基-2-丙酮在稀釋劑存在下與溴化氫起反應(yīng)，溴化氫然后從首先獲得的2-溴-4-甲基噻唑鎓溴化物中釋放時(shí)還獲得如式(II)中的化合物2-溴-4-甲基噻唑，其在文獻(xiàn)中是已知的。
本發(fā)明完全包括了該方法。
該方法可以由如下制備式(II)所示的化合物的例子表示 該合成以高產(chǎn)率從非常易得的原料中進(jìn)行，在此情況下是有利的。1-氰硫基-2-丙酮可通過兩步反應(yīng)即丙酮的氯化、溴化或碘化、隨后與硫氰酸鹽反應(yīng)獲得(參照例如Chem.Ber.1928，61，1784)。
使用本發(fā)明的方法，制得作為有價(jià)值中間體的2-溴-4-甲基噻唑已經(jīng)得到顯著地改進(jìn)。這更加令人驚訝，因?yàn)樽怨_4-乙基化合物的合成以來，該合成在幾乎40年中顯然沒有成功地進(jìn)行。盡管2-溴-4-甲基噻唑已經(jīng)在兩篇由Ciba在1938年申請(qǐng)的專利中被作為活性化合物前體使用(CH 210790；CH 210784)，但是直到今日較差的可行性阻礙了廣泛地使用。通過這里所述的發(fā)明實(shí)現(xiàn)了提供更好方法的目的。
如式(I)所示的化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽的制備在文獻(xiàn)中是已知的，例如首先按照如上所述的本發(fā)明的方法通過反應(yīng)1-氰硫基-2-丙酮得到2-溴-4-甲基噻唑，在另一個(gè)步驟中與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)來進(jìn)行。
該方法可以表示如下 本發(fā)明完全包括了該方法。
如式(I)所示的化合物2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽的制備在文獻(xiàn)中是已知的，按照本發(fā)明的方法通過反應(yīng)1-氰硫基-2-丙酮得到2-氯-4-甲基噻唑，在另一個(gè)步驟中與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)來進(jìn)行。
該方法可以表示如下(也參見制備實(shí)施例) 本發(fā)明完全包括了該方法。
本發(fā)明式(V)所示的化合物與溴化氫或氯化氫的環(huán)化在稀釋劑存在下進(jìn)行。特定的非質(zhì)子有機(jī)溶劑及其任何希望的混合物適合于該反應(yīng)?？梢蕴峒暗睦邮侵h(huán)族或芳香族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)已烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烯；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚或苯甲醚。優(yōu)選使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二乙醚或叔丁基甲基醚，特別優(yōu)選二氯甲烷。
環(huán)化中每摩爾式(V)化合物使用2.0到10摩爾、優(yōu)選2.1到7摩爾溴化氫或氯化氫以及0.5到5升、優(yōu)選1到3升稀釋劑。
環(huán)化在排除水分下進(jìn)行。這可以例如通過使用市場上可買到的干燥稀釋劑或按照通常的干燥法使這些變得無水，此外使用干燥溴化氫或氯化氫和/或?qū)⑦@些通過深冷氣阱和/或含有合適干燥劑的干燥塔或氣體洗滌裝置例如含有濃硫酸的洗瓶來保證。該環(huán)化可以便利地進(jìn)行，使得式(V)化合物優(yōu)選被引入稀釋劑中，然后在溫度控制以及好的分散作用下通入溴化氫或氯化氫。該放熱反應(yīng)一般在-30到+40℃、優(yōu)選-15到+30℃的溫度下進(jìn)行。在引入溴化氫或氯化氫期間保持溫度為0至+10℃，然后在室溫下再后反應(yīng)1/2到15小時(shí)使之結(jié)晶是特別有利的。由其得到的式(VI)化合物可以方便地通過固/液分離方法例如過濾或離心法獲得。
為了從氫溴化物或氫氯化物中釋放出式(II)所示的溴代和氯代噻唑類，較弱的酸性中和劑是合適的。那些可能者是有機(jī)和無機(jī)堿。這些優(yōu)選包括堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銨，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，還有叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮雜二環(huán)辛烷(DABCO)、二氮雜二環(huán)壬烯(DBN)或二氮雜二環(huán)十一碳烯。優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
從氫溴化物或氫氯化物中釋放式(II)中的溴代和氯代噻唑類可以在與環(huán)化相同的稀釋劑沒有預(yù)先干燥步驟下進(jìn)行。為此，為了大部分地除去過量的溴化氫或氯化氫，當(dāng)分離氫溴化物或氫氯化物時(shí)用一些稀釋劑洗滌是有利的。溴代噻唑鎓溴化物或氯代噻唑鎓氯化物懸浮在稀釋劑(通常每摩爾氫溴化物或氫氯化物使用0.8到3升)中，然后加入堿。優(yōu)選的是，使用無機(jī)堿的水溶液例如碳酸氫鈉溶液。這里濃度不是決定性的。優(yōu)選的是，使用更高濃度的溶液至飽和溶液。每摩爾氫溴化物或氫氯化物使用1.0到1.5當(dāng)量、優(yōu)選1.0到1.2當(dāng)量堿。該中和反應(yīng)一般在-20到+30℃、優(yōu)選-5到+10℃的溫度下進(jìn)行。
按照有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)方法分離溴代或氯代噻唑。優(yōu)選的是，進(jìn)行相分離然后蒸餾有機(jī)相。在蒸餾之前，可以使用干燥劑例如硫酸鎂或硫酸鈉、氯化鈣、硅膠或分子篩進(jìn)行干燥。
根據(jù)本發(fā)明，通過烷基化制備式(I-1)或(I-2)所示的3-烷基-2-鹵代噻唑鎓鹽所需的式(III)、(VII)和(IV)試劑通常是已知的或可商購的。
根據(jù)本發(fā)明，式(I-1)或式(I-2)所示的3-烷基-2-鹵代噻唑鎓鹽的制備在所有情況下均在稀釋劑存在下進(jìn)行。特定的非質(zhì)子有機(jī)溶劑及其任何希望的混合物適合于該反應(yīng)。可以提及的例子是脂環(huán)族或芳香族烴，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)已烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫化萘；鹵代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烯；醚，例如二乙醚、二異丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚或苯甲醚、甲基氰、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或同系物和硫酸二甲酯，其同時(shí)可以被用作烷基化劑。
通常，每摩爾式(II)所示的2-溴代或氯代噻唑使用0.8到2、優(yōu)選1.0到1.5當(dāng)量式(III)或(IV)所示的烷基化試劑和0.1到5升的稀釋劑。
在如(A)(b)用于制備式(I-1)化合物的方法中，烴、醚和鹵代烴特別適合用作稀釋劑。極性的質(zhì)子溶劑例如DMF也是合適的，同前面提及的溶劑混合物一樣。在該工藝路線中，所有試劑優(yōu)選以摩爾比或者過量使用。優(yōu)選的是，該方法在-20℃到+100℃溫度下進(jìn)行(也參見Zh.Obshch.Khim.(1959)，29，2655-2657，engl.ed.p.2619-2621；Organikum，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin(1988)，597-615)。
其中R1是羰基的式(I)化合物可在方法(A)(c)中通過用過氧化氫、過酸或NaOCl氧化式(II)化合物獲得(參見，例如Organikum，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften Berlin(1988)，597-615)。
烷基化通常在常規(guī)條件下進(jìn)行。反應(yīng)例如在-80到+100℃溫度下進(jìn)行。優(yōu)選的溫度取決于試劑的反應(yīng)性，其在各種情況下不同。
由2-溴-4-甲基噻唑得到BEMT或者由2-氯-4-甲基噻唑得到CEMT的反應(yīng)在稀釋劑存在下進(jìn)行。特定的非質(zhì)子有機(jī)溶劑及其任何希望的混合物適合于該反應(yīng)?？梢蕴峒暗睦邮桥c環(huán)化情況下列出的相同的溶劑。優(yōu)選使用二氯甲烷。
進(jìn)行該反應(yīng)所需要的三乙基氧鎓四氟硼酸鹽是可商購的。每摩爾投料量使用大約等摩爾量的2-溴-4-甲基噻唑或2-氯-4-甲基噻唑和三乙基氧鎓四氟硼酸鹽和0.5到2升稀釋劑。該反應(yīng)便利地進(jìn)行，使得2-溴-4-甲基噻唑或者2-氯-4-甲基噻唑優(yōu)選被引入稀釋劑，然后計(jì)量加入三乙基氧鎓四氟硼酸鹽。該反應(yīng)一般在0到+60℃、優(yōu)選15到55℃下進(jìn)行。在加入期間保持溫度為20至+30℃之間然后加熱混合物例如至大約50℃，使得后反應(yīng)1/2到2小時(shí)是特別有利的。
該處理根據(jù)通常已知的有機(jī)化學(xué)方法進(jìn)行。在二氯甲烷中反應(yīng)之后優(yōu)選的處理是結(jié)晶，可通過添加僅僅輕微極性的非質(zhì)子的稀釋劑例如叔丁基甲基醚、二乙醚或者己烷來進(jìn)行。如果需要的話，2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑鎓四氟硼酸鹽或者2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽可以通過從醇例如甲醇、乙醇或異丙醇或者其它有機(jī)溶劑中結(jié)晶以良好的收率進(jìn)一步純化。
根據(jù)本發(fā)明方法的反應(yīng)在常壓或者升高的壓力下進(jìn)行。優(yōu)選的是，反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。如果沒有另外說明，進(jìn)行反應(yīng)并處理，反應(yīng)產(chǎn)物根據(jù)通常已知的方法分離。
更多細(xì)節(jié)從下列實(shí)施例中可以顯而易見，但是不能因此而限制本發(fā)明于其中。制備實(shí)施例在室溫下向含有117克(0.58摩爾)三乙基氧鎓四氟硼酸鹽的400毫升二氯甲烷的溶液中加入110克(0.60摩爾)2-溴-4-甲基噻唑，使得溫度不超過30℃。加入完成之后，將混合物加溫至50℃60分鐘然后冷卻至室溫。為了完全結(jié)晶，用300毫升甲基叔丁基醚處理反應(yīng)混合物，抽濾出晶體然后從異丙醇中重結(jié)晶產(chǎn)物。
2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑鎓四氟硼酸鹽(BEMT)的收率140克(80％)，白色晶體。
熔點(diǎn)184℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.45(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH3)，2.62(s，3H，CH3噻唑)，3.95(q，J＝7.3Hz，2H，CH2CH3)，8.05(s，1H，噻唑).
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)δ＝13.9，14.7，50.0，148.5，123.4，145.4.
MS(ESI+)m/z＝206(79Br)，208(81Br).
2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑四氟硼酸鹽的收率2.3克(99％)，白色晶體熔點(diǎn)184℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.56(s，3H，CH3噻唑)，3.96(s，3H，CH3)，8.03(s，1H，噻唑).
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)δ＝14.0，39.3，120.8，144.8，147.7.
MS(ESI+)m/z＝192(79Br)，194(81Br).實(shí)施例2b) 在25℃向含有1.0克(5.62毫摩爾)2-溴-4-甲基噻唑的4.0毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液的壓力容器中加入5.33克(56.2毫摩爾)溴甲烷。關(guān)閉容器然后加溫至60℃。攪拌12小時(shí)之后，冷卻至25℃，在真空中除去溶劑，然后將殘余物用乙酸乙酯共餾三次以除去最后微量的DMF。殘余物從異丙醇中重結(jié)晶。
2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑四氟硼酸鹽的收率0.47克(31％)，白色晶體熔點(diǎn)260℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d3)δ＝2.63(s，3H，CH3噻唑)，4.08(s，3H，CH3)，7.98(s，1H，噻唑).
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)δ＝15.2，40.4，122.5，147.6，149.3.
MS(ESI+)m/z＝192(79Br)，194(81Br).
雙(2-溴-3-甲基-4-甲基噻唑)硫酸酯的收率0.85克(21％)，白色晶體熔點(diǎn)149℃
1H-NMR(400MHz，MeOH-d3)δ＝2.65(s，3H，CH3噻唑)，4.10(s，3H，CH3)，7.98(s，1H，噻唑).
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)δ＝15.2，40.2，122.4，146.8，148.9.
MS(ESI+)m/z＝192(79Br)，194(81Br).
2-溴-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑四氟硼酸鹽的收率9.5克(98％)，白色晶體熔點(diǎn)235℃(分解)。
1H-NMR(400MHz，CH3CN-d3)δ＝1.40(t，3H，CH3CH2CH3)，2.45，2.48(2xs，3H，CH3，噻唑，4.45(q，2H，CH2CH3).
13C-NMR(400MHz，MeOH-d3)δ＝11.5，11.73，12.46，49.04，134.21，139.54，142.99.
MS(GC/ESI+)m/z＝220(79Br)，222(81Br)實(shí)施例4 將溶于25毫升二氯乙烷的12克(0.06摩爾)2-溴-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑滴加到含有11.50克(0.06摩爾)三乙基氧鎓四氟硼酸鹽的50毫升二氯乙烷溶液中，使得溫度不超過20℃。加入完成之后，混合物加熱至回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫，通過添加1000毫升甲基叔丁基醚將產(chǎn)物結(jié)晶，然后從異丙醇中重結(jié)晶。
2-溴-3-乙基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑四氟硼酸鹽的收率16.0克(86％)，白色晶體熔點(diǎn)208℃。
1H-NMR(400MHz，CD3CN)δ＝1.40(s，3H，CH2CH3)，1.75-2.00(m，4H，2xCH2)，2.80(t，2H，CH2)，4.40(q，2H，CH2CH3).
MS(GC/ESI+)m/z＝246(79Br)，248(81Br)
獲得2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑四氟硼酸鹽白色粉末，收率＞理論值的90％。
13C-NMR(100MHz，CD3CN)，δ＝13.2，14.5，48.0，120.3，141.4，146.71H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，2.55(s，3H)，4.42(q，J＝7.5，2H)，7.68(s，1H)熔點(diǎn)203℃
2-溴-3-甲基-4-苯基噻唑四氟硼酸鹽的收率為理論值的59％(22.0g)。
熔點(diǎn)111℃。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝13.97，49.53，124.57，127.06，129.43，130.12，131.60，144.31，149.68.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.23-1.28(t，3H)，4.45-4.56(d，2H)，7.56-7.72(m，5H)，8.12(s，1H，噻唑).
EI/MSM+＝268(Br79)，270(Br81)實(shí)施例7 將25克(140毫摩爾)2-溴-4-甲基噻唑溶解于50毫升二氯乙烷中，在室溫下用8.85克(70毫摩爾)硫酸二甲酯處理。然后將混合物加溫至50℃1小時(shí)以完成反應(yīng)。溶液冷卻至室溫，然后用300毫升甲基叔丁基醚處理。抽濾出晶體，然后從異丙醇中重結(jié)晶。
2-溴-3，4-二甲基-噻唑鎓甲基硫酸酯的收率為8.5克(理論值的25.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.62(s，3H)，3.68(s，3H)，4.19(s，3H)，8.16(s，1H，噻唑).
EI/MS(m/z)279(Br79)，281(Br81).
類似制備實(shí)施例1至7并且根據(jù)本發(fā)明制備方法的概述，也可以例如制備下面表1中列出的式(I)化合物。式(II)所示的起始物質(zhì)
2-溴-4-甲基噻唑的收率365克(89％)，無色液體沸點(diǎn)51℃(0.1毫巴)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.49(s，3H，CH3)，6.85(s，1H，噻唑).
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝17.25，117.21，134.90，153.46.
MS(CI)(m/z)＝M+179，C4H4BrNS178.05.
2-氯-4-甲基噻唑的收率為12.9克(理論值的55.6％)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)，δ＝16.9，115.4，151.41H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ＝2.43(s，3H)，6.85(s，1H，噻唑).
參考文獻(xiàn)Jurew等人；Zh.Obshch.Khim.；29；1959；2299；engl.ed.2263頁，Hantzsch；Chem.Ber.；60；1927；2544。
2-溴-3，4-二甲基-1，3-噻唑的收率13.0克(87.4％)，黃色油。
MS(GC/EI+)m/z＝192(M+).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.36(s，3H，CH3噻唑)，2.38(s，3H，CH3噻唑).
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)δ＝11.25，14.63，130.23，130.64，148.74.
2-溴-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的收率12.0克(65.4％)，黃色油。
MS(GC/CI)m/z＝218(M+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.85(m，4H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H).
13C-NMR(400MHz，CH3CN-d3)δ＝22.75，23.09，23.40，26.64，132.34，132.90，150.94.
類似制備實(shí)施例1至3并且根據(jù)本發(fā)明制備方法的概述，也可以例如制備下面表1中列出的式(II)化合物。
2-溴-4-苯基噻唑的收率為理論值的84％。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝116.48，126.62，129.07，129.25，133.63，136.20，156.20.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43-7.52(m，4H)，7.84-7.93(m，2H)參考文獻(xiàn)Sharma，G.M.等人；Tetrahedron；15；1961；53-59。表1式(II)化合物的實(shí)施例

其中在所有情況下R4表示溴或氯。


式(V)所示的起始物質(zhì)在室溫下，將200克(1.01摩爾)溴苯乙酮加入1000毫升乙醇中，然后用97.75克(1.21摩爾)硫氰酸鈉處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，濾出沉淀物。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮母液。該粗物質(zhì)具有足夠的純度用于進(jìn)一步反應(yīng)。
1-苯基-2-氰硫基-乙酮的收率為理論值的93％。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝43.46，121.26，126.24，128.85，129.58，134.31，135.23，191.21.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.75(s，2H)，7.24-7.93(m，5H).
參考文獻(xiàn)J.Bariana等人；J.Indian Chem.Soc.；31；1954；848。應(yīng)用實(shí)施例反應(yīng)性篩選新的肽偶合試劑的相對(duì)反應(yīng)性在反應(yīng)性篩選中測定。為此，將1.0當(dāng)量(54毫克，0.2毫摩爾)ClH2N-MeHe-Bn加入10毫升無水二氯甲烷中，用1.0當(dāng)量(49毫克，0.2毫摩爾)Boc-MeHe-OH處理。然后在室溫下將1.5當(dāng)量(0.3毫摩爾)待測試的偶合試劑(A至K，參見

圖1)加入到該溶液中，隨后用6當(dāng)量(1.2毫摩爾)二異丙基乙胺處理(參見反應(yīng)路線)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，按小規(guī)模處理用于反應(yīng)對(duì)照。為此，取出200微升用200微升飽和的NaHCO3溶液處理。分離出有機(jī)相，用1毫升乙腈稀釋。為了測定起始原料/產(chǎn)物比例，通過HPLC測量5微升該溶液。這里使用的流動(dòng)相為如下所示的體系Waters Alliance 2690體系，紫外檢測，214nm；柱Waters Xterra C8，150×3.9毫米，流量1.2毫升/分鐘；0-13分鐘95％ H2O，5％ CH3CN＝＞5％ H2O，95％CH3CN(溶劑中含0.1％TFA)。為了與已知的偶合試劑進(jìn)行比較，也使用所述的方法測試已知的偶合試劑(I，II和III，參見圖1)。以相對(duì)單位測量反應(yīng)度。
進(jìn)行的反應(yīng)描述如下 與已知的偶合試劑I、II和III相比較，偶合試劑A至K顯示出非常好的反應(yīng)性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥基、甲磺?；?、乙磺?；⒈交酋；?、對(duì)-甲基苯磺?；蚱S基，其可任選被鹵素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，R2表示C1-C4-烷基，羥基，甲磺?；?，乙磺?；?，苯磺?；?，對(duì)-甲基苯磺酰基，苯基，其任選被鹵素、NO2、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-鹵代烷氧羰基、C1-C4-烷羰基氧基或C1-C4-鹵代烷羰基氧基取代，芐基，其任選被鹵素、硝基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，或吡咯基、噻吩基、萘基或苯并苯硫基，其中每個(gè)基團(tuán)任選被鹵素、C1-C4-烷基或C1-C4-鹵代烷基取代，R3表示氫、甲基或者乙基，以及R2和R3還可以一起表示-(CH2)n-，其任選被鹵素、NO2、羧基、羰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基取代，或任選被鹵素-、NO2-、C1-C4烷基-、C1-C4-鹵代烷基-、C1-C4-烷氧基-或C1-C4-鹵代烷氧基-取代的基團(tuán) 其中箭頭標(biāo)記與噻唑環(huán)的鍵合點(diǎn)，以及n表示3、4或5，R4表示溴或氯，以及X-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氫鹽、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、六氯銻酸鹽(SbCl6-)、甲磺酸鹽(甲磺酸鹽)、三氟甲磺酸鹽(三氟甲磺酸鹽)、對(duì)甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽，排除化合物2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-溴-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯銻酸鹽，2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-氯-3-乙基-4-甲基-噻唑鎓六氯銻酸鹽，2-溴-3-甲基-4-苯基-噻唑鎓四氟硼酸鹽，2-氯-3-乙基-4，5-二甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽和2-氯-3，4-二甲基-噻唑鎓四氟硼酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1表示甲基、乙基、正丙基、羥基、甲磺酰基、乙磺酰基或芐基，其任選被氟和/或氯、甲基、乙基、正或異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或正或異丙氧基取代，R2表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或芐基或苯基，其任選被氟和/或氯、甲基、乙基、正或異丙基、甲氧基、乙氧基或正或異丙氧基取代，R3表示氫或甲基，R2和R3還一起表示被氟和/或氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羰基取代的-(CH2)n-或基團(tuán) n表示3或4，R4表示溴，X-表示溴化物、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于R1表示甲基、乙基、甲磺酰基、乙磺?；蚱S基，其任選被氟和/或氯取代，R2表示甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯基，其任選被氟和/或氯、甲基或乙基取代，R3表示氫，R2和R3還一起表示任選被氟和/或氯、甲基、乙基或羰基取代的-(CH2)n-，X-表示溴化物、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽或四氟硼酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R1表示甲基、乙基、正丙基或異丙基，R2表示甲基或乙基，X-表示四氟硼酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于R4表示溴。
6.制備式(I-1)化合物的方法， 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的含義，以及X′-表示氯化物、溴化物、碘化物、硫酸氫鹽、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，其特征在于式(II)化合物 其中R2、R3和R4具有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的含義，(a)與式(III)所示的烷基化試劑R1-X′ (III)，其中R1具有如上所述的含義，以及X′表示氯、溴、碘、亞硫?；?、1/2當(dāng)量的硫酸鹽、硫酸鹽、SbCl6-、甲磺酰氧基、三氟磺酰氧基或甲苯磺酰氧基在稀釋劑存在下起反應(yīng)，或(b)與式(VII)所示的磺化試劑 其中R1具有如上所述的含義在稀釋劑存在下起反應(yīng)，或(c)被過氧化氫(H2O2)、過酸或NaOCl氧化。
7.制備式(I-2)化合物的方法， 其中R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的含義，以及X″-表示四氟硼酸鹽、四苯基硼酸鹽或六氟磷酸鹽，其特征在于(b)式(II)所示的化合物 其中R2、R3和R4具有權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的含義，與式(IV)所示的烷基化試劑(R1)3-O+X″-(IV)，其中R1和X″-具有權(quán)利要求1至4和7中任一項(xiàng)所述的含義在稀釋劑存在下起反應(yīng)，或(b)使用式(I-1)所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和X′-具有權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的含義，以及帶有四氟硼酸、四苯基硼酸或六氟磷酸的陰離子X′-或裝載這些酸的陰離子交換劑被具有如上所述X″-含義的一種替代。
8.如權(quán)利要求1至5中的式(I)化合物作為縮合試劑、優(yōu)選作為肽偶合試劑的用途。
9.如權(quán)利要求1至5中的式(I)化合物在肽合成中的用途。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式(I-1)和(I-2)化合物作為縮合試劑、優(yōu)選作為肽偶合試劑的用途。
11.式(I-2)化合物 其中R2、R3、R4和X″-具有權(quán)利要求1至5和7中任一項(xiàng)所述的含義，除了其中當(dāng)R3表示氫或CH3時(shí)R4表示溴、R2表示CH3，或當(dāng)R3表示氫時(shí)R4表示氯和R2表示CH3，以及當(dāng)R3表示氫時(shí)R4表示溴和R2表示乙基的化合物之外。
12.制備式(II)化合物的方法，其特征在于式(V)化合物 其中R2和R3具有權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的含義，在稀釋劑存在下與溴化氫或氯化氫起反應(yīng)，溴化氫或氯化氫然后從首先獲得的式(VI)化合物中釋放
13.式(II-1)化合物 其中n表示1或2。
14.權(quán)利要求12的式(II)化合物用于制備縮合試劑或肽偶合試劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)所示的溴代和氯代噻唑鎓鹽,其中R
文檔編號(hào)C07D277/20GK1365975SQ01143358
公開日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2001年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
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