專利名稱：一種可作藥用的阿拉伯－半乳多糖的活性四糖片段的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于有生物活性的、特別是涉及可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成。
阿拉伯半乳多糖蛋白(AGPs)是一類廣泛分布于植物組織和乳汁中的重要糖蛋白，它們在生物體內(nèi)的作用還不是很清楚，但用單克隆抗體作為對照，表明阿拉伯半乳多糖蛋白的最小決定單元與植物形態(tài)形成中的細(xì)胞發(fā)育有關(guān)，而從中草藥Angelica acutiloba和Bupleurum falcatum中提取出的阿拉伯半乳多糖，則是治療婦科疾病和關(guān)節(jié)炎的中草藥的有效成分。
至今尚未有文獻(xiàn)明確地報(bào)導(dǎo)阿拉伯半乳多糖的確切結(jié)構(gòu)，但Albersheim的研究組指出這種多糖的活性片段是包含三個β1-6連接的半乳糖，而且其中一個半乳糖有一個α連接的阿拉伯呋喃糖的四糖(P.Albersheim et al，Carbohydrate Research275，1995，295-307)。為確定這個四糖結(jié)構(gòu)-活性的關(guān)系，就要制備各種不同的異構(gòu)體，這些異構(gòu)體還能用于藥物篩選，本發(fā)明即是關(guān)于這些異構(gòu)體的簡易制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，將四糖分為兩個部分，再將它們縮合。即由雙糖供體與雙糖受體縮合或由三糖供體與單糖受體縮合而得。
本發(fā)明的合成方法在于1.以?；陌肴樘?為糖基供體，以1，2；3，4-二-O-異丙叉基半乳糖2為糖基受體，在路易斯酸催化下，使二者縮合，得到1-6連接的雙糖3；將雙糖3的異丙叉基脫除，接著全乙?；?，再選擇性脫除1位乙?；?位活化得到雙糖供體4；如下化學(xué)式所示 使1轉(zhuǎn)化為1，2乙叉基保護(hù)、3，4，6位為?；膯翁?，將5的乙?；摰簦龠M(jìn)行6位三苯甲基化或硅烷化，得到6位為三苯甲基或硅烷基、3，4位為游離羥基的單糖受體6，6與苯甲?；陌⒗秽枪w7在路易斯酸催化下縮合，能選擇性地得到1-3連接的雙糖8，如下化學(xué)式所示
R＝三苯甲基(Tr)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)將8酰化后再脫除6位保護(hù)基得到雙糖受體9，9與4c在路易斯酸催化下縮合得到四糖10，如下化學(xué)式所示 將10的乙叉基脫除、接著乙酰化，再選擇性脫除1位乙?；?、并使1位活化，得到四糖11，11在路易斯酸催化下與脂肪醇縮合，得到所需的烷基四糖苷12，12脫除?；?，即得到在還原端半乳糖3位上接一個阿拉伯糖的四糖13，如下化學(xué)式所示 R＝烷基或芳基2.3脫掉?；玫?4，14經(jīng)選擇性6位硅烷化，然后乙?；玫?5，15脫掉6位保護(hù)基得到雙糖受體16，如下化學(xué)式所示 將8脫掉6位硅烷基后得到17，再乙?；玫?8，將18的乙叉基脫掉、乙?；?、選擇性脫除1位乙酰基后再活化得到雙糖供體19，如下化學(xué)式所示 將雙糖供體19與雙糖受體16在路易斯酸催化下縮合，得到四糖20，20脫掉異丙叉基、乙?；⑦x擇性脫除1位乙?；笤倩罨玫诫p糖供體21，如下化學(xué)式所示 將21與脂肪醇在路易斯酸催化下縮合，得到所需的烷基四糖苷22，22脫除?；?，即得到在非還原端半乳糖3位上接一個阿拉伯糖的四糖23，如下化學(xué)式所示 R＝烷基或芳基3.雙糖受體17與單糖供體1在路易斯酸催化下縮合，得到三糖24，將24的乙叉基水解掉，再乙酰化得到25、然后選擇性脫掉1位乙酰基，再進(jìn)行活化，即得到三糖供體26，如下化學(xué)式所示 三糖供體26與單糖受體2在路易斯酸催化下縮合得到四糖27，將27的異丙叉基水解掉，再乙?；?、然后選擇性脫掉1位乙酰基，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體28，將28與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷29，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；?，得到在中間一個半乳糖3位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖30，如下化學(xué)式所示 R＝烷基或芳基4.將單糖供體1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的單糖烯丙基苷31，31脫掉?；?，然后進(jìn)行6位三苯甲基化或硅烷化，得到32，再將32異丙叉基化得到糖基受體33，再如下化學(xué)式所示 R＝三苯甲基(Tr)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)單糖供體7與單糖受體33在路易斯酸催化作用下縮合得到雙糖34，34脫掉6位保護(hù)基得到雙糖受體35，35與單糖供體1在路易斯酸催化下縮合得到三糖36，如下化學(xué)式所示 將36的烯丙基脫除，再活化得到三糖供體37，37與單糖受體2在路易斯酸催化作用下縮合得到四糖38，將38的異丙叉基水解掉，再乙?；?、然后選擇性脫掉1位乙?；?，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體39，將39與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷40，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；玫皆谥虚g一個半乳糖2位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖41，如下化學(xué)式所示 5.將1轉(zhuǎn)化為1，2乙叉基保護(hù)，3，4，6位苯甲?；膯翁?2，水解掉乙叉基，接著乙?；玫?3，使43 1位活化后與烯丙基醇縮合得到44，然后再選擇性脫除2位乙?；玫教腔荏w45，如下化學(xué)式所示 使45與7在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到雙糖苷46，將46脫掉烯丙基，然后將1位活化，得到雙糖供體47，47與糖基受體16在路易斯酸催化下縮合得到四糖48，如下化學(xué)式所示 將48的異丙叉基水解掉，再乙酰化、然后選擇性脫掉1位乙酰基，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體49，將49與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷50，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；玫皆诜沁€原端一個半乳糖2位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖51，如下化學(xué)式所示 6.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于分別將四糖10，20，27，38，48的異丙叉基或乙叉基水解掉，再脫掉?；⒓吹玫接坞x的四糖52-56，如下化學(xué)式所示 7.所述的路易斯酸為銀鹽、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或三氟化硼-乙醚絡(luò)和物(BF3.Et2O)。
實(shí)施例2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-溴代半乳吡喃糖1的制備見文獻(xiàn)Methodsin Carbohydrate Chemistry，VolII，p221，1963.按文獻(xiàn)方法由10克半乳糖制得1 20克，產(chǎn)率約90％。
1，2∶3，4-二-O-異丙叉-α-D-半乳吡喃糖2的制備18克半乳吡喃糖(100mmol)溶于225mL丙酮中，加入新制備的無水氯化鋅21.6克，慢慢滴加0.72mL的濃硫酸，氯化鋅溶解，封閉反應(yīng)4小時，反應(yīng)液變清，TLC檢測反應(yīng)完畢，加入溶有36克碳酸鈉的63mL水，攪拌中和并中止反應(yīng)，分液漏斗分層后，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用1∶2的乙酸乙酯與石油醚淋洗分離得到20克糖漿狀化合物2。
2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D半乳吡喃-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉-α-D-半乳吡喃糖3的制備4.5克化合物1(11mmol)與2.4克化合物2(10mmol)在80毫升無水二氯甲烷溶液中，加入若干4A分子篩，通入N2，加入2.9克三氟甲磺酸銀(11mmol)為催化劑，在-15℃(冰鹽浴)時暗室中下反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行完畢，反應(yīng)物用三乙胺中和，過濾，減壓濃縮濾液，用3∶1石油醚乙酸乙酯在柱色譜上分離，得到化合物3。熔點(diǎn)97-99℃.[文獻(xiàn)值101-102℃]旋光[α]D25-45°(c 1.0，CHCl3)2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D半乳吡喃-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?α-D-半乳吡喃2，2，2-三氯乙酰亞胺酯(4c)的制備2.2克化合物3(3.7mmol)溶于10mL的90％的三氟乙酸水溶液中，室溫下攪拌2小時，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾下用甲苯帶走三氟乙酸，在蒸干所得糖漿中加入5mL乙酸酐和10mL吡啶在室溫下全乙?；?小時，反應(yīng)完畢后減壓濃縮得到4a，用2×20mL甲苯帶走剩余的乙酸酐和吡啶，用2∶1石油醚乙酸乙酯在柱色譜上分離，得到糖漿4a(2.0克，79％).2.10克化合物4a(3.1mmol)加到20mL四氫呋喃(THF)中，在冰浴冷卻下加入3.4mL芐胺(31mmol)，后在室溫下攪拌10小時.之后在冰水中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用5％的鹽酸溶液100mL洗兩次，用水100mL洗一次，再用無水硫酸鈉干燥，用1∶1石油醚乙酸乙酯在柱色譜上分離，得到糖漿4b1.6克(84.5％).在2.1克化合物4b(3.3mmol)中加入40 mL二氯甲烷，3.0mL三氯乙腈(30mmol)0.45 mL有機(jī)堿DBU(3.0mmol)，反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時.濃縮溶液，用2∶1石油醚乙酸乙酯在柱色譜上分離，得到2.06克糖漿4c(80％)旋光[α]D25-34°(c 1.0，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.97，2.01，2.03，2.03，2.05，2.15，2.17，3.71，3.80，3.87-3.90，4.08-4.17，4.37-4.40，4.50，6.58，8.65.
6-O-TBDPS-1，2-O-乙二叉-α-D-半乳吡喃糖6的制備10克化合物1(24.3mmol)溶于50 mL無水乙睛中，用冰浴冷卻到-5℃，加入5克四丁基碘化胺(13.55mmol)和5克硼氫化鈉(132mmol)，反應(yīng)半小時以后撤掉冰浴，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，TLC檢測，反應(yīng)完畢，取出磁子，濃縮反應(yīng)物，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚為淋洗液淋洗，分離得到7克化合物5(22.2mmol，91.3％)，化合物5在甲醇甲醇鈉溶液中保持PH為9，室溫下反應(yīng)20小時，脫去三個乙?；玫?.85克三醇化合物(18.7mmol，84.2％)，不分離，3.4克三醇化合物(16.5mmol)溶于吡啶中，加入5 mL的叔丁基二苯甲基氯化硅(TBDPSCl，1.2個當(dāng)量)，水浴加熱50℃，并加入?；D(zhuǎn)移劑DMAP，反應(yīng)過夜，中和吡啶，濃縮分離，得到6位用TBDPS保護(hù)的4.46克二醇化合物6(61.2％)。
2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯呋喃糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺酯7的制備見文獻(xiàn)Y.Du，Q.Pan，F(xiàn).KongSynlett，10，1999，1648-1652.由10克阿拉伯糖甲基苷得到20克化合物7，產(chǎn)率77％。
2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-6-O-TBDPS-1，2-O-乙叉-α-D-吡喃半乳糖8及2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-4-O乙酰基-6-O-TBDPS-1，2-O-乙叉-α-D-吡喃半乳糖8a的制備2.95克化合物7(4.63mmol)和2.01克二醇化合物6(4.57mmol)抽干，溶于50mL無水二氯甲烷中，加入4分子篩，在乙醇液氮為冷卻液時冷卻到-40℃，在N2氛圍下，加入50微升TMSOTf為催化劑，室溫下攪拌下反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物過濾，濾液減壓濃縮，用1∶2的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液淋洗，得到2.54克雙糖化合物8(2.86mmol，62.6％)旋光[α]D25＝-6.56°(c2.5，CHCl3)將化合物8溶于吡啶中，加入一定量的乙酸酐，加入少量?；D(zhuǎn)移基DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)20小時，蒸干吡啶和沒反應(yīng)完的乙酸酐，得到化合物8a、旋光R/S＝3∶1[α]D25＝+2.7°(c0.6，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.38，1.96，2.05，4.08-4.15，4.25-4.29，4.33-4.36，4.68-4.90.
2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-4-O-乙酰基-1，2-O-乙叉-α-D-吡喃半乳糖9的制備934mg(1.888mmol)化合物8a溶于二氯甲烷中，加入1.34克6水合三氯化鐵(4.95mmol，2.6個當(dāng)量)，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料還有20％沒有反應(yīng)，下面有兩個可以碳化的點(diǎn)，比例約為1∶3，NMR顯示主要產(chǎn)物為化合物9(有苯甲?；卣鞣寤瘜W(xué)位移7-8，積分值為15，乙叉基的特征峰1.38，1.45)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.38，2.05，3.42-3.48，3.66-3.71，4.06-4.15，4.37-4.40，4.63-4.71，4.81-4.85，5.41，5.45，5.52-5.60，5.63-5.64。
2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-4-O-乙?；?1，2-O-乙叉基-α-D-半乳吡喃糖10的制備680mg化合物9(0.871mmol)和570 mg化合物4c(0.877mmol)抽干，溶于10mL無水二氯甲烷中，加入4分子篩，在乙醇液氮為冷卻液時冷卻到-40℃，在N2氛圍下加入15微升催化劑TMSOTf，攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，過濾，濾液減壓濃縮，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚為淋洗液淋洗，得到680毫克糖漿化合物10(0.537mmol，61.6％)。R/S＝1∶1旋光[α]D25＝+21.7°(c4.8，CHCl3)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36，1.97，1.98，2.04，2.07，2.11，2.13，2.14，3.66-3.88，4.05-4.14，5.54-5.60，5.46，7.26-8.10飛行時間質(zhì)譜ESMS calcd forC60H68O30(1268).Found ESIMS(+)1291(M＋Na)2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-2，4-二-O-乙?；?α-D-半乳吡喃糖-三氯乙睛亞胺酯11的制備1.27克(1mmol)10加到100毫升80％的乙酸中，再加入1M的硫酸20毫升，將反應(yīng)物在攪拌下加熱至80C，用TLC檢測，6小時后完成，將反應(yīng)物在減壓下抽干，所得到的糖漿溶于20毫升吡啶中，加入15毫升乙酸酐，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)3小時，反應(yīng)物用200毫升二氯甲烷稀釋，用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液先后洗滌，濃縮有機(jī)相，干燥，溶于10mL的無水二氯甲烷，加入1mL的三氯乙腈，0.1mL的有機(jī)堿DBU，反應(yīng)2小時，將反應(yīng)物濃縮，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚為淋洗液淋洗，得到化合物11約1.2克(77％)。旋光[α]D25＝+28.2°(c4.2，CHCl3)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.97，1.98，1.99，2.04，2.07，2.11，2.13，2.14，6.23，8.152，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-2，4-二-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-辛基苷12的制備1.48克化合物11(1mmol)及辛醇150毫克(0.18毫升，1.15mmol)溶于10mL無水二氯甲烷中，加入4分子篩，在乙醇液氮為冷卻液時冷卻到-40℃，在N2氛圍下加入15微升催化劑TMSOTf，攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，過濾，濾液減壓濃縮，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚為淋洗液淋洗，得到1220毫克糖漿化合物12，產(chǎn)率0.537mmol，88.1％。旋光[α]D25+21.2°(c4.2，CHCl3)，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.88，1.24-1.27，1.40-1.50，1.98，1.99，2.00，2.01，2.03，2.07，2.11，2.12，2.14β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-β-D-半乳吡喃糖-辛基苷13的制備1438毫克(1mmol)12加入20毫升用氨飽和的甲醇溶液中，四天后反應(yīng)完成，減壓下蒸干溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到白色粉末720毫克，產(chǎn)率95％。旋光[α]D25＝+18.2°(c3.2，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ 5.21，3.25-4.572，3，4-三-O-乙?；?6-O-TBDPS-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖15和2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖16的制備4.5克化合物3在甲醇甲醇鈉溶液中保持PH為9-10室溫下攪拌反加過夜，濃縮后用乙酸乙酯分離，得到脫掉四個乙酰基的半乳雙糖14，化合物14溶于吡啶，加入0.5克叔丁基二苯基氯代硅烷，加入?；D(zhuǎn)移劑DMAP少許，反應(yīng)水浴加熱，約50°C時攪拌反應(yīng)過夜，蒸干吡啶，得到6位TBDPS保護(hù)的三醇化合物14a，1.5克三醇化合物14a溶于6mL吡啶和3mL乙酸酐，加入?；D(zhuǎn)移劑DMAP少許，室溫下攪拌反應(yīng)過夜，用1N的鹽酸水溶液洗滌反應(yīng)物，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用1∶1的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液淋洗，得到化合物151H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.03，1.27，1.31，1.42，1.48，1.98，2.00，2.08，3.60-3.66，3.72-3.77，3.89-3.90，3.97-4.00，4.12-4.14，4.27-4.28，4.52-4.57，5.03-5.06，5.15-5.20，5.48-5.60，7.37-7.63；化合物15用四丁基氟化銨(TBAF)脫掉6位的保護(hù)基TBDPS，得到兩個產(chǎn)物，用1∶2的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液分離，把得到的兩個化合物做核磁共振，發(fā)現(xiàn)TLC下面的化合物為所要的化合物161H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34，1.35，1.43，1.52，2.10，2.19，2.20，3.67-3.75，3.80-3.90，3.96-4.02，4.04-4.08，4.14-4.18，4.27-4.32，4.56-4.58，4.59-4.62，4.96-4.99，5.20-5.30，5.31-5.36，5.48-5.52；化合物16的遷移產(chǎn)物核磁1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.32，1.33，1.46，1.54，2.08，2.09，2.12，3.66-3.69，3.75-3.76，3.92，4.00-4.05，4.11-4.13，4.17-4.20，4.28-4.34，4.55-4.60，4.92-4.96，5.22-5.27，5.49-5.502，3，5-三-O-苯甲?；?阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-4，6-二-O-乙?；?1，2-O-乙叉-吡喃半乳糖18的制備2.54克化合物8(2.86mmol)溶于50 mL四氫呋喃溶劑中加入0.5克四丁基氟化銨(1.59mmol)攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，減壓濃縮，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚為淋洗液淋洗，得到1.345克糖漿化合物17(2.07mmol，72.4％)R/S＝3∶1旋光[α]D25＝+17.7°(c2.8，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.45，3.92，4.09-4.15，4.17-4.21，4.69-4.70，4.79-4.81，5.13-5.18，5.47-5.48，5.60-5.67，飛行時間質(zhì)譜ESMS calcd forC34H34O13(650)。實(shí)測ESIMS(+)673(M＋Na)1.345克17(2.07mmol)在吡啶與乙酸酐(保持吡啶的量為乙酸酐的兩倍)中可以定量乙?；玫?.55克化合物18R/S＝3∶1旋光[α]D25＝+2.7°(c0.5，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.38，1.96，2.05，4.08-4.15，4.25-4.29，4.33-4.36，4.68-4.76，4.86-4.90，5.48-5.52，5.55-5.63，7.26-8.112，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-2，4，6-三-O-乙?；?α-D-吡喃半乳糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺酯19的制備1.55克化合物18溶于8mL90％的三氟乙酸水溶液中，攪拌反應(yīng)1小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，用甲苯帶走三氟乙酸和水，濃縮液加入5mL吡啶和3mL乙酸酐，加入?；D(zhuǎn)移劑DMAP數(shù)片，反應(yīng)過夜，得到反應(yīng)混合物用1N鹽酸洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用1∶1的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液得到1.465克2，3，5-三-O-苯甲酰基-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-1，2，4，6-四-O-乙?；?D-吡喃半乳糖18b(1.855mmol，二步產(chǎn)率89.6％)，1.465克化合物18b溶在四氫呋喃(THF)中，用芐胺四氫呋喃室溫下反應(yīng)過夜脫去異頭碳上的乙?；?∶1的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液淋洗得到934mg化合物18c(1.25mmol，67.5％)，934 mg 18c(1.25mmol)溶于30mL無水二氯甲烷中，加入1mL三氯乙腈和0.1mL有機(jī)堿DBU，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)行完畢，減壓濃縮，用1∶2的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液淋洗，得到834mg糖漿化合物19，產(chǎn)率74.8％旋光[α]D25-40.1°(c0.6，CHCl3)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.8-2.2，4.0-4.5，4.7-5.0，5.4-5.6，6.6，7.2-8.2，8.62，3，4-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)-2，4，6-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖20的制備534mg雙糖供體19(0.598mmol)與410 mg雙糖受體16(0.593mmol)一起溶于20mL的無水二氯甲烷中，加入4分子篩，用乙醇與液氮冷卻到-40C，加入催化劑TMSOTf20微升，室溫下攪拌2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，將所得的反應(yīng)物過濾，減壓濃縮濾液，得到的糖漿用1∶2的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液分離，得到460mg化合物20，產(chǎn)率55％旋光[α]D25-8.21°(c3.2，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.13，1.24，1.27，1.47，1.87，2.02，2.03，2.05，2.14，3.46-3.50，3.60-3.66，3.73-3.79，3.81-3.86，4.05-4.19，4.24-4.26，4.36-4.38，4.56，4.58，5.21-5.28，5.31，5.36，5.47，5.50，5.56-5.57飛行時間質(zhì)譜ESMS calcd forC77H78O29(1466)實(shí)測ESIMS(+)1489.1(M＋Na)2，3，4-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)-2，4，6-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?α-D-半乳吡喃糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺酯21的制備按由18制備19的方法，即在酸性條件下水解掉20(733毫克，0.5毫克分子)異丙叉基，然后乙?；?，選擇性脫掉1位乙酰基，再與三氯乙睛反應(yīng)，得到21 680mg，產(chǎn)率74％旋光[α]D25＝+23.2°(c2.2，CHCl3)，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.97，1.98，1.98，2.02，2.05，2.11，2.12，2.14，6.21，8.142，3，4-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)-2，4，6-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-月桂基苷按由11制備12的方法，即由21(735毫克，0.5毫克分子)與月桂醇(130毫克，0.7毫克分子)，在TMSOTf催化下縮合，按制備12的后處理方法進(jìn)行對產(chǎn)品22的后處理，得到22 658毫克，產(chǎn)率85％旋光[α]D25＝+23.2°(c4.1，CHCl3)，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.88，1.22-1.27，1.39-1.52，1.96，1.97，1.98，2.01，2.03，2.11，2.13，2.14，4.58，4.52α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-月桂基苷23的制備1498毫克(1mmol)12加入20毫升用氨飽和的甲醇溶液中，五天后反應(yīng)完成，減壓下蒸干溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到白色粉末1460毫克，產(chǎn)率94％。旋光[α]D25＝-17.3°(c3.2，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ5.22，3.25-4.572，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-1，2-O-異丙叉-β-D-半乳吡喃糖24的制備764mg化合物1(1.86mmol)和1.25克受體雙糖17(1.92mmol)溶于20mL的無水二氯甲烷中，加入4分子篩，加入催化劑AgOTf(2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，將所得的反應(yīng)物過濾，減壓濃縮濾液，得到的糖漿用1∶2的乙酸乙酯與石油醚為淋洗液分離，得到1.185克化合物14，產(chǎn)率70％R/S＝1∶1旋光；[α]D25-5.9°(c1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.98，2.04，2.07，2.12，3.85-4.10，4.58-4.61，4.69-4.72，4.81-4.82，5.01-5.04，5.13-5.14 5.45-5.46，5.18-5.20，5.38，5.60，5.65-5.67，5.68，7.31-8.09飛行時間質(zhì)譜ESMS計(jì)算值C48H52O22(980).實(shí)測ESIMS(+)1003(M＋Na)2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)]-2，4-二-O-乙酰基-α-D-半乳吡喃糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺26的制備按由18制備19的方法，由1.185克化合物24經(jīng)由25得到220mg化合物26，總產(chǎn)率39％旋光[α]D25-2.51°(c1.8，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.921.97，2.02，2.04，2.12，2.13，3.63-3.65，3.79-3.83，3.87-3.90，4.10-4.17，4.33-4.36，4.51-4.53，4.73-4.77，4.85-4.87，4.94-5.15，5.32-5.33，5.42-5.59，5.75-5.79，6.55，7.32-8.11，8.64(s，1H，＝NH)2，3，4，5-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→3)]-2，4-二-O-乙酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖27的制備按由9制備10的方法，由200mg三糖供體26(0.153mmol)和40mg受體化合物2得到100mg化合物16，產(chǎn)率51.1％旋光[α]D25-4.8°(c1.4，CHCl3)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31，1.42，1.52，1.58，1.88，1.97，2.04，2.07，2.17，2.18，3.64-3.67，3.82-3.84，3.92-4.05，4，12-4.19，4.28-4.29，4.48-4.50，4.55-4.60，4.70-4.73，4.79-4.92，4.95-4.99，5.16-5.19，5.26-5.28，5.34-5.36，5.44-5.45，5.48-5.50，5.56-5.57，7.31-8.09飛行時間質(zhì)譜ESMS計(jì)算值C62H72O29(1280)，實(shí)測ESIMS(+)1303.3(M+Na)β-D-半乳吡喃-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃-(1→3)]-β-D-半乳吡喃-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-月桂基苷30的制備按由20制備23的方法，由640毫克(0.5毫克分子)的27先制得四糖供體28 360毫克，產(chǎn)率48％旋光[α]D25-3.1°(c1.8，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.91，1.96，2.03，2.04，2.11，2.13，3.63-3.83，3.82-3.90，4.11-4.18，4.33-4.53，4.93-5.12，5.42-5.59，5.75-5.79，6.53，7.32-8.11，8.58；由28(735毫克，0.5毫克分子)與月桂醇(130毫克，0.7毫克分子)，在TMSOTf催化下縮合得到全保護(hù)的四糖29 640毫克，產(chǎn)率82％旋光[α]D25＝+26.3°(c4.1，CHCl3)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88，1.22-1.27，1.39-1.52，1.95，1.96，1.99，2.00，2.02，2.09，2.11，2.12，4.56，4.57；1498毫克(1mmol)29加入20毫升用氨飽和的甲醇溶液中，五天后反應(yīng)完成，減壓下蒸干溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到白色粉末1440毫克，產(chǎn)率93％。旋光[α]D25＝+12.3°(c3.2，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ 5.24，3.25-4.573，4-O-異丙叉基-6-O-三苯甲基-β-D-半乳吡喃糖-烯丙基苷33的制備由1 822毫克(2毫克分子)在3毫克分子氧化銀存在下，與4毫克分子烯丙醇在50毫升二氯甲烷中室溫、攪拌下反應(yīng)，按常規(guī)方法后處理反應(yīng)物，得到2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖烯丙基苷31 657毫克，產(chǎn)率80％；將776毫克31(2毫克分子)溶于甲醇10毫升中，加入1N甲醇鈉，使pH為9，三小時后反應(yīng)完成，脫掉了全部乙?；瑢⒓状颊舾?，殘余物溶于10毫升吡啶中，加入2.4毫克分子的三苯甲基氯，反應(yīng)在室溫、攪拌下進(jìn)行6小時后完成，用常規(guī)方法處理反應(yīng)液，柱層析法純化產(chǎn)物得到32 832毫克，產(chǎn)率90％；將924毫克32(2毫克分子)溶于50毫升丙酮中，在催化劑量濃硫酸(0.4毫升)催化下，室溫、攪拌下4小時完成反應(yīng)，將反應(yīng)液中和后按常規(guī)方法處理反應(yīng)物，得到糖漿狀33 578毫克，產(chǎn)率72％；旋光[α]D25＝+16.3°(c3.1，CHCl3)，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88，0.90，4.27-4.45，4.61，5.22-5.45，7.22-7.28，7.32-8.112，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→2)-3，4-O-異丙叉基-6-O-三苯甲基-β-D-半乳吡喃糖-烯丙基苷34的制備按6與7縮合的方法，由201毫克(0.5毫克分子)的33與302毫克(0.5毫克分子)的7制得雙糖34 373毫克，產(chǎn)率80％旋光[α]D25-8.3° (c2.8，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.86，0.88，4.23-4.44，5.20-5.42，7.21-7.28，7.32-8.112，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→2)]-3，4-O-異丙叉基-β-D-半乳吡喃糖-烯丙基苷36的制備將34 1866毫克(2毫克分子)，加入到10毫升二氯甲烷中，加入FeCl3.6H2O 1080毫克(4毫克分子)，室溫、攪拌下5小時，反應(yīng)完成，按常規(guī)方法處理反應(yīng)液，用柱層析法精制，得到6位為游離羥基的雙糖受體35 1117毫克，產(chǎn)率78％；[α]D25-18.3°(c3.8，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87，0.89，4.22-4.45，5.21-5.43，7.32-8.12；使35 716毫克(1毫克分子)與糖基供體1 411毫克(1毫克分子)按17與1縮合的條件縮合，得到三糖36 672毫克，產(chǎn)率72％；[α]D25-16.3°(c3.6，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85，0.87，4.22-4.45，4.53，4.56，5.21-5.43，7.32-8.122，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→2)]-3，4-O-異丙叉基-α-D-半乳吡喃糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺37及2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-半乳吡喃-(1→6)-[2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→2)]-3，4-O-異丙叉基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基-α-D-半乳糖38的制備將934毫克(1毫克分子)36溶于20毫升二氯甲烷中，加入PdCl20.1毫克分子，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫、攪拌下反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完成，已脫掉1位烯丙基，將反應(yīng)物過濾，加入1.2毫克分子三氯乙睛，及0.05毫克分子DBU，在室溫、攪拌下反應(yīng)6小時，按常規(guī)方法處理反應(yīng)液，得到37 920毫克，產(chǎn)率80％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85，0.87，4.22-4.45，4.51，4.54，5.22-5.43，6.42，7.32-8.12，8.45按6與7縮合的方法，使三糖供體37(1038毫克，1毫克分子)與單糖受體2(260毫克，1毫克分子)縮合，得到四糖38 795毫克，產(chǎn)率70％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.85，0.87，0.89，0.89，0.91，0.92，4.22-4.45，4.51，4.52，4.54，5.22-5.63，7.32-8.12β-D-半乳吡喃-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃糖-(1→2)]-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳糖-月桂基苷41的制備按20轉(zhuǎn)化為21的方法，由1136毫克的38(1毫克分子)制得四糖供體39 1044毫克，產(chǎn)率71％[α]D25-16.3°(c3.6，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 1.85，1.97，1.98，1.99，2.01，2.03，2.04，2.08，2.08，4.22-4.45，4.53，4.56，5.11-5.65，6.43，7.32-8.12，8.45；按21轉(zhuǎn)化為23的方法，由535毫克39(0.5毫克分子)與月桂醇(130毫克，0.7毫克分子)，在TMSOTf催化下縮合，得到全保護(hù)的四糖月桂醇苷40 503毫克，產(chǎn)率70％[α]D25-12.3°(c3.6，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.87，1.96，1.98，1.99，2.01，2.02，2.04，2.07，2.08，4.22-4.45，4.53，4.56，5.11-5.65，7.32-8.12；將40溶于10毫升用氨飽和的甲醇溶液中，五天后反應(yīng)完成，蒸干溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到乳白色粉末41 362毫克，產(chǎn)率90％旋光[α]D25＝-11.2°(c3.0，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ0.8-1.4，4.32，4.42，4.51，5.223，4，6-三-O-苯甲?；?β-D-半乳糖-烯丙基苷45的制備由1按已知方法(王為，孔繁祚Carbohydrate Research 315，1999，107-116.)制備出的3，4，6-三-O-乙?；?1，2-乙叉基-D-半乳糖2320毫克(10毫克分子)溶于20毫升甲醇中，加入1N甲醇鈉使pH為9，3小時后反應(yīng)完成，乙?；棵摮?，用Dowex50(H+)中和溶液，將反應(yīng)液蒸干，將殘余物溶于20毫升吡啶中，滴加苯甲酰氯15毫升，4小時后反應(yīng)完成，常規(guī)方法處理反應(yīng)液，3，4，6-三-O-苯甲?；?1，2-乙叉基-D-半乳糖42 4972毫克，產(chǎn)率96％[α]D25＝+11.2°(c3.0，CH3Cl)，1H NMR(CD3Cl，400MHz)δ1.34，3.71，4.21，5.32，5.42，7.32-8.12按3轉(zhuǎn)化為4c的方法，由2590毫克的42(5毫克分子)得到3，4，6-三-O-苯甲酰基-1，2-O-乙?；?D-半乳糖43 2304毫克，產(chǎn)率80％[α]D25＝+18.4°(c5.0，CH3Cl)，1H NMR(CD3Cl，400MHz)δ1.94，1.99，3.61，4.22，5.42，5.52，6.02，7.32-8.12將43脫掉1位乙?；笤倩罨癁槿纫揖啺孵?，然后在標(biāo)準(zhǔn)縮合條件下與烯丙醇縮合得到3，4，6-三-O-苯甲?；?2-O-乙?；?β-D-半乳糖-烯丙基苷44 2023毫克，兩步產(chǎn)率90％[α]D25＝+13.4°(c5.0，CH3Cl)，1H NMR(CD3Cl，400MHz)δ1.99，3.65，4.26，4.34，5.44，5.56，7.32-8.12將1124毫克的44(2毫克分子)溶于含2-3％氯化氫的甲醇溶液中，6小時后反應(yīng)完成得到45 958毫克，產(chǎn)率90％[α]D25＝+10.4°(c5.0，CH3Cl)，1H NMR(CD3Cl，400MHz)δ3.62，4.24，4.44，5.34，5.58，7.32-8.122，3，5-三-O-苯甲酰基-α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→2)-3，4，6-三-O-苯甲?；?α-D-半乳吡喃糖-2，2，2-三氯乙酰亞胺酯47與2，3，5-三-O-苯甲?；?α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→2)-3，4，6-三-O-苯甲酰基-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-2，3，4-三-O-乙?；?β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-1，2∶3，4-二-O-異丙叉基α-D-半乳吡喃糖48的制備按6與7縮合的條件，使45(1064毫克，2毫克分子)與7(2毫克分子)縮合，得到雙糖46 1640毫克，產(chǎn)率84％；按36轉(zhuǎn)化為37的條件，使46(976毫克，1毫克分子)轉(zhuǎn)化為47 918毫克，產(chǎn)率85％1H NMR(CD3Cl，400MHz)δ3.52，4.14，4.54，5.24-5.62，6.44，7.32-8.12，8.42；按9與4c縮合的條件，使16(1毫克分子)與47(1080毫克，1毫克分子)縮合得到48 909毫克，產(chǎn)率62％[α]D25-6.2°(c3.2，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.11，1.21，1.25，1.41，2.02，2.03，2.04，4.52，4.56，5.21-5.28，5.31，5.36，5.47，5.50，5.56-5.57飛行時間質(zhì)譜ESMS計(jì)算for C77H78O29(1466)實(shí)測ESIMS(+)1489.1(M＋Na)α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→2)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-月桂基苷51的制備按38轉(zhuǎn)化為41的方法，將48(1466毫克，1毫克分子)首先轉(zhuǎn)化為糖基供體49，產(chǎn)率72％[α]D25-14.1°(c3.6，CHCl3)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.90，1.97，1.99，2.00，2.02，2.04，2.08，2.08，4.22-4.45，4.53，4.56，5.11-5.65，6.48，7.32-8.12，8.48；將49(1647毫克，1毫克分子)與月桂醇(260毫克，1.4毫克分子)縮合得到全保護(hù)的四糖月桂醇苷50 1153毫克，產(chǎn)率68％，將此月桂醇苷用10毫升的甲醇飽和氨溶液處理，得到51 520毫克，產(chǎn)率96％[α]D25＝-14.3°(c3.3，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ0.88，1.22-1.55，3.25-4.27，4.34，4.56，4.57，5.22游離四糖β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)]-D-半乳吡喃糖52，α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-D-半乳吡喃糖53，β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→3)]-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-D-半乳吡喃糖54，β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-[α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→2)]-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-D-半乳吡喃糖55，及α-L-阿拉伯呋喃糖基-(1→2)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖-(1→6)-β-D-半乳吡喃糖56的制備這個游離四糖用相同的方法制備，即用1毫克分子的10(或20，或27，或38，或48)，溶于10毫升90％的三氟乙酸中，室溫、攪拌下反應(yīng)2-4小時，用TLC(乙酸乙酯-石油醚1∶1為展開劑)檢測反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓抽干溶劑，將殘余物溶于10毫升的用氨飽和的甲醇溶液，室溫下反應(yīng)5-7天，TLC(甲醇為展開劑)表明反應(yīng)完成，抽干溶劑，殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到乳白色粉末，對52，產(chǎn)率68％，[α]D25＝-4.3°(c3.1，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ3.25-4.27，4.35，4.52，4.57，5.23；對53，產(chǎn)率65％，[α]D25＝-7.3°(c3.0，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ3.28-4.29，4.39，4.54，4.57，5.22；對54，產(chǎn)率67％，[α]D25＝-6.3°(c3.0，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ3.24-4.29，4.41，4.52，4.56，5.21；對55，產(chǎn)率70％，[α]D25＝-5.2°(c3.0，H2O)，1HNMR(D2O，400MHz)δ3.32-4.31，4.37，4.52，4.55，5.24；對56，產(chǎn)率71％，[α]D25＝-7.3°(c3.0，H2O)，1H NMR(D2O，400MHz)δ3.28-4 29，4 39，4.54，4 57，5 2權(quán)利要求
1一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于以酰化的半乳糖1為糖基供體，以1，2；3，4-二-O-異丙叉基半乳糖2為糖基受體，在路易斯酸催化下，使二者縮合，得到1-6連接的雙糖3；將雙糖3的異丙叉基脫除，接著全乙?；?，再選擇性脫除1位乙?；?位活化得到雙糖供體4；如下化學(xué)式所示 使1轉(zhuǎn)化為1，2乙叉基保護(hù)、3，4，6位為?；膯翁?，將5的乙?；摰?，再進(jìn)行6位三苯甲基化或硅烷化，得到6位為三苯甲基或硅烷基、3，4位為游離羥基的單糖受體6，6與苯甲酰化的阿拉伯呋喃糖供體7在路易斯酸催化下縮合，能選擇性地得到1-3連接的雙糖8，如下化學(xué)式所示 R＝三苯甲基(Tr)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)將8酰化后再脫除6位保護(hù)基得到雙糖受體9，9與4c在路易斯酸催化下縮合得到四糖10，如下化學(xué)式所示 將10的乙叉基脫除、接著乙?；?，再選擇性脫除1位乙?；⒉⑹?位活化，得到四糖11，11在路易斯酸催化下與脂肪醇縮合，得到所需的烷基四糖苷12，12脫除?；?，即得到在還原端半乳糖3位上接一個阿拉伯糖的四糖13，如下化學(xué)式所示 R＝烷基或芳基
2.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于3脫掉?；玫?4，14經(jīng)選擇性6位硅烷化，然后乙?；玫?5，15脫掉6位保護(hù)基得到雙糖受體16，如下化學(xué)式所示 將8脫掉6位硅烷基后得到17，再乙?；?，得到18，將18的乙叉基脫掉、乙?；?、選擇性脫除1位乙酰基后再活化得到雙糖供體19，如下化學(xué)式所示 將雙糖供體19與雙糖受體16在路易斯酸催化下縮合，得到四糖20，20脫掉異丙叉基、乙酰化、選擇性脫除1位乙?；笤倩罨玫诫p糖供體21，如下化學(xué)式所示 將21與脂肪醇在路易斯酸催化下縮合，得到所需的烷基四糖苷22，22脫除?；?，即得到在非還原端半乳糖3位上接一個阿拉伯糖的四糖23，如下化學(xué)式所示
3.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于雙糖受體17與單糖供體1在路易斯酸催化下縮合，得到三糖24，將24的乙叉基水解掉，再乙酰化得到25、然后選擇性脫掉1位乙酰基，再進(jìn)行活化，即得到三糖供體26，如下化學(xué)式所示 三糖供體26與單糖受體2在路易斯酸催化下縮合得到四糖27，將27的異丙叉基水解掉，再乙?；?、然后選擇性脫掉1位乙?；?，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體28，將28與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷29，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；?，得到在中間一個半乳糖3位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖30，如下化學(xué)式所示 R＝烷基或芳基
4.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于將單糖供體1轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的單糖烯丙基苷31，31脫掉?；缓筮M(jìn)行6位三苯甲基化或硅烷化，得到32，再將32異丙叉基化得到糖基受體33，再如下化學(xué)式所示 R＝三苯甲基(Tr)或叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)單糖供體7與單糖受體33在路易斯酸催化作用下縮合得到雙糖34，34脫掉6位保護(hù)基得到雙糖受體35，35與單糖供體1在路易斯酸催化下縮合得到三糖36，如下化學(xué)式所示 將36的烯丙基脫除，再活化得到三糖供體37，37與單糖受體2在路易斯酸催化作用下縮合得到四糖38，將38的異丙叉基水解掉，再乙酰化、然后選擇性脫掉1位乙酰基，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體39，將39與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷40，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；?，得到在中間一個半乳糖2位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖41，如下化學(xué)式所示
5.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于將1轉(zhuǎn)化為1，2乙叉基保護(hù)，3，4，6位苯甲?；膯翁?2，水解掉乙叉基，接著乙?；玫?3，使43 1位活化后與烯丙基醇縮合得到44，然后再選擇性脫除2位乙酰基得到糖基受體45，如下化學(xué)式所示 使45與7在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到雙糖苷46，將46脫掉烯丙基，然后將1位活化，得到雙糖供體47，47與糖基受體16在路易斯酸催化下縮合得到四糖48，如下化學(xué)式所示 將48的異丙叉基水解掉，再乙?；⑷缓筮x擇性脫掉1位乙?；?，再進(jìn)行活化，即得到四糖供體49，將49與一個醇在路易斯酸催化下偶聯(lián)，得到四糖苷50，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法脫掉?；?，得到在非還原端一個半乳糖2位上連接一個阿拉伯呋喃糖的四糖51，如下化學(xué)式所示
6.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于分別將四糖10，20，27，38，48的異丙叉基或乙叉基水解掉，再脫掉?；⒓吹玫接坞x的四糖52-56，如下化學(xué)式所示
7.一種可作藥用的阿拉伯-半乳多糖的活性四糖片段的合成方法，其特征在于權(quán)利1-5中所述的路易斯酸為銀鹽、三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或三氟化硼-乙醚絡(luò)和物(BF3.Et2O)。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于有生物活性的、特別是涉及可作藥用的阿拉伯－半乳多糖的活性四糖片段的合成。這些活性片段的主鏈?zhǔn)?－6β－連接的D－半乳三糖,在其中的任意一個半乳糖的2位或3位連有一個α－連接的L－阿拉伯呋喃糖,這樣的活性片段可用雙糖與雙糖縮合或三糖與單糖縮合的策略合成。
文檔編號C07H3/00GK1334268SQ00121318
公開日2002年2月6日 申請日期2000年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月19日
發(fā)明者杜宇國, 孔繁祚 申請人:中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心