專利名稱：：治療活性化合物的葡聚糖和阿拉伯半乳聚糖結(jié)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療活性化合物與多糖的結(jié)合物。
背景技術(shù)：
：對(duì)于表現(xiàn)出有限的溶解度和穩(wěn)定性或者具有高毒性的生物活性試劑，可通過與親水性聚合物如多糖相結(jié)合而進(jìn)行化學(xué)修飾，以此作為克服所述生物活性試劑的這些局限性和降低其毒性的手段。其他方法涉及配制制備以毒性較小形式存在的生物活性藥物。一個(gè)這樣的例子是多烯抗生素兩性霉素B(AmB)，其目前以毒性較小的脫氧膽酸鈉-AmB膠束形式(Fungizone),作為脂質(zhì)體制劑(AmBisome)、作為膠質(zhì)分散劑(Amphotec⑧)和作為脂質(zhì)復(fù)合物(Abelcet⑧)提供。雖然所述膠束形式表現(xiàn)出整體減小的毒性，但是對(duì)腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝的某些毒性以及治療局限性如低容忍劑量等依然存在。正致力于研發(fā)水溶性聚合物-藥物結(jié)合物作為實(shí)現(xiàn)由不同器官分布所致的靶向藥物輸送和較低藥物毒性以及在肝和腎中的較低累積的方法。本申請(qǐng)的發(fā)明人的美國(guó)專利5,567,685和6,011,008公開了氧化敏感性生物活性物質(zhì)的水溶性多糖結(jié)合物，所述生物活性物質(zhì)均含有一定程度的游離醛基和能賦予所希望的治療作用的活性部分。本發(fā)明人最近認(rèn)識(shí)到，雖然所述結(jié)合物具有療效，但是仍保留有一定程度的毒性。已知帶有醛基的小分子往往具有毒性。該毒性通常歸因于醛基傾向于與胺發(fā)生反應(yīng)，并因此干擾蛋白質(zhì)和核酸的結(jié)構(gòu)。但是，也有在本領(lǐng)域中已知具有生物相容性的含醛基分子。醛致毒性的降低可通過將所述醛部分轉(zhuǎn)化為毒性明顯較小的基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。然而，在如AmB等如此的化學(xué)修飾也可能影響所述生物活性部分的分子中，也觀察到治療作用的減小。需要在降低由所述醛部分引起的毒性和保持治療作用之間取得平衡顯然已成為進(jìn)一步發(fā)展此類化合物的阻礙。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供聚合物和治療活性化合物(下文中稱之為藥物)構(gòu)成的經(jīng)修飾的聚合物結(jié)合物，所述結(jié)合物相對(duì)于未經(jīng)修飾的母體化合物具有降低的毒性，同時(shí)保持了與所述未經(jīng)修飾的母體化合物基本相同程度的治療活性。本發(fā)明的結(jié)合物通常由合適的前體制備，如在本發(fā)明的發(fā)明人的美國(guó)專利5,567,685和6,011,008中公開的所述含醛結(jié)合物。正如將進(jìn)一步公開的，在有選擇的條件下對(duì)這些具有多個(gè)醛基的前體結(jié)合物(此處稱作"母體結(jié)合物"或"未修飾的結(jié)合物")進(jìn)行化學(xué)修飾，從而將所述醛基各自化學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌?CH20H的基團(tuán)。所述不同于-CH20H的基團(tuán)以非限制性方式選自如以下所公開的醚、酯、胺、亞胺、酰胺、縮醛或半縮醛。因此，美國(guó)專利5,567,685和6,011,008的經(jīng)還原而不含有醛的結(jié)合物由此排除在本發(fā)明的范圍之外。本發(fā)明的結(jié)合物的特征如下1.所述治療活性藥物與所述聚合物骨架通過C聚合物-O藥物或Cs糊-N藥物鍵相結(jié)合；2.所述結(jié)合物基本不含有醛基；3.與未修飾的所述結(jié)合物相比，所述結(jié)合物具有降低的毒性；4.所述結(jié)合物保留了與所述未修飾的結(jié)合物相關(guān)的生物和/或治療活性；5.所述結(jié)合物保留了與所述聚合物相結(jié)合的所述藥物的結(jié)構(gòu)；和6.所述結(jié)合物保留了大部分物理和化學(xué)特性，使得其可以以類似于所述未修飾的結(jié)合物的使用的方式使用。此處使用的術(shù)語"結(jié)合物"指含有聚合物(優(yōu)選為多糖)以及與所述聚合物化學(xué)鍵合(即結(jié)合)的藥物的化合物。所述化學(xué)鍵優(yōu)選為共價(jià)鍵，最優(yōu)選為通過所述藥物分子的N或O原子與所述聚合物的C原子進(jìn)行化學(xué)鍵合，所述N或O原子為所述藥物的結(jié)構(gòu)的固有部分或者為經(jīng)化學(xué)修飾后附加其上的N或O原子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"聚合物"指具有至少一種重復(fù)單體的化合物，分子量為至少1,000道爾頓，優(yōu)選為至少10,000道爾頓，并更優(yōu)選為5，00075,000道爾頓。所采用的聚合物可以是直鏈的或者支化的。在所述聚合物由至少兩種重復(fù)單體構(gòu)成的情況下，所述聚合物可以是有序的，例如具有所述至少兩種單體分別交替的序列，或者可以以隨機(jī)無序方式構(gòu)建。因此，所述術(shù)語"聚合物"也包括均聚物、共聚物、三聚物和更高級(jí)的聚合物。如下文所示，本發(fā)明的結(jié)合物通過部分地對(duì)聚合物進(jìn)行氧化以提供具有多個(gè)氧化單體的部分氧化聚合物而制備。所述聚合物的氧化單體隨后根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行修飾以提供具有三種不同單體的聚合物(i)保持其初始結(jié)構(gòu)的未氧化單體，(ii)帶有藥物的不含醛單體，和(iii)不含有藥物和醛的單體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述聚合物是具有重復(fù)單糖單元的多糖，所述重復(fù)單糖單體可以是相同的(諸如在葡聚糖的情況下)或者可以是不同的(諸如在阿拉伯半乳聚糖的情況下)，所述多糖可以是天然的或者合成的，并可以是支化鏈的或者是直鏈的。所述多糖也可以是經(jīng)合成修飾的天然多糖。優(yōu)選所述多糖選自水溶性或水分散性多糖。多糖的非限制性實(shí)例有淀粉(由多糖直鏈淀粉和支鏈淀粉的組合構(gòu)成)、糖原(由重復(fù)葡萄糖單體構(gòu)成的支鏈多糖)、纖維素(由通過卩鍵鍵合在一起的重復(fù)葡萄糖單元構(gòu)成)、葡聚糖(由重復(fù)葡萄糖單元構(gòu)成的直鏈多糖)、普魯蘭(pullulan，由重復(fù)麥芽三糖單體構(gòu)成)、殼聚糖(由分布的|3-(1-4)-連接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺單元構(gòu)成)、阿拉伯半乳聚糖(AG，由以6個(gè)半乳糖單元對(duì)1個(gè)阿拉伯糖單元的比例連接在一起的半乳糖單元和阿拉伯糖單元構(gòu)成的支鏈天然多糖)、半乳聚糖(由重復(fù)的半乳糖單體構(gòu)成)、半乳甘露聚糖(由甘露糖單體與半乳糖側(cè)基構(gòu)成)和瓜爾膠(由(3-D-甘露糖單體與鏈中具有與之相連的cc-D-半乳糖殘基的所有其他單體構(gòu)成)。此處使用的術(shù)語"藥物"指治療活性化合物，優(yōu)選為氧化敏感性的治療活性化合物。由于所述藥物需要優(yōu)選通過共價(jià)鍵連接至所述聚合物，所述藥物優(yōu)選選自羥基化(或硫醇化)和胺化的活性化合物。通過所述羥基化化合物的O(或S)原子或所述胺化化合物的N原子能實(shí)現(xiàn)與所述聚合物的連接，所述原子可以是所述藥物固有的，或者可以是通過化學(xué)修飾加在所述藥物上以促進(jìn)所述連接的原子。因此，優(yōu)選所述藥物選自多烯抗生素，分子量低于約2,000道爾頓的低分子量藥物、分子量為約2,000道爾頓6，000道爾頓的高分子量藥物、胺藥物衍生物、肽或多肽及其類似物。羥基化藥物的非限制性實(shí)例有地塞米松、柔紅霉素、阿糖胞苷、水楊酸、檀香醇和普萘洛爾。多烯抗生素的非限制性實(shí)例有制霉菌素和兩性霉素B(AmB)。低分子量藥物的非限制性實(shí)例有5-氨基水楊酸、氨基葡糖苷抗生素、多烯抗生素、氟胞嘧啶、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、氨苯砜、甲氧芐啶、絲裂霉素、甲氨蝶呤、阿霉素、柔紅霉素、多粘菌素B，普萘洛爾、阿糖胞苷和檀香醇。術(shù)語"胺藥物衍生物"指含有羥基的藥物的寡肽酯，其具有伯胺或者經(jīng)化學(xué)修飾而具有伯胺。此處所使用的術(shù)語"寡肽"通常指含有20個(gè)或更少的氨基酸的肽鏈，所述氨基酸可以相同或不同。如此的衍生物的實(shí)例包括但不局限于丙氨酰-紫杉醇、三甘氨酰-紫杉醇、丙氨酰-甘氨酰-地塞米松、甘氨酰-地塞米松和丙氨酰-地塞米松。所述多肽是分子量少于約6,000道爾頓的多肽，優(yōu)選具有一個(gè)或多個(gè)可氧化的氨基酸如半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、組氨酸和色氨酸。如此的多肽的實(shí)例包括但不局限于促黃體激素釋放激素(LHRH)、緩激肽、加壓素、催產(chǎn)素、生長(zhǎng)抑素、促甲狀腺素釋放因子(TRF)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、胰島素和降鈣素。術(shù)語"多肽類似物"指經(jīng)過化學(xué)修飾的生物活性多肽，包括環(huán)衍生物、N-烴基衍生物、其中脂肪酸連接到氨基酸端基上或者連接在肽鏈上的衍生物和反式氨基酸衍生物。如此處所使用的表達(dá)式"C聚合物-N藥物"指所述聚合物的C原子和所述藥物分子上的N原子之間的鍵，而表達(dá)式"C粋物-O藥物"指所述聚合物的C原子和所述藥物分子的O原子之間的鍵。所述藥物分子的N原子可例如為胺基(伯胺基或仲胺基，帶電荷的或者中性的)、酰胺基或者雜環(huán)體系的一部分(帶電荷的或者中性的)，而所述藥物的O原子可以是羥基(或羥基化物)或羧酸(羧化物-O-C(O)-)。在一個(gè)實(shí)施方式中，在所述聚合物的C原子和所述藥物的N原子之間形成的C-N鍵是單鍵，此處稱為"胺鍵"。在另一實(shí)施方式中，所述C-N鍵是雙鍵，此處稱為"亞胺鍵"。如果本發(fā)明的結(jié)合物中每10個(gè)單體或單糖中最多有一個(gè)醛基(-C(O)H)(其能夠使所述聚合物具有毒性)，優(yōu)選為每20個(gè)單糖中有1個(gè)醛基，最優(yōu)選為每100個(gè)單糖中有1個(gè)醛基，則稱之為基本不含有醛基。所述醛基的豐度測(cè)試可選自本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種分析方法。下文中公開的一種示例性測(cè)試采用鹽酸羥胺的定量滴定。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的結(jié)合物含有以下單體的組合(a)所述聚合物的至少一種單體，例如多糖的單糖；(b)所述單體((a)的)的至少一^中氧化形式，所述氧化形式基本不含有醛基；和(c)至少一種所述氧化形式((b)的)，其與藥物相結(jié)合并基本不含有醛基；其中，所述組合提供了基本不含有醛基的水溶性或水分散性多糖。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述聚合物是多糖，而本發(fā)明的結(jié)合物含有以下單糖的組合(a)多糖的至少一種單糖，所述多糖例如為葡聚糖，所述單糖是葡萄糖；(b)葡萄糖的至少一種氧化開環(huán)形式，該氧化開環(huán)形式基本不含有醛基；和(C)葡萄糖的至少一種氧化開環(huán)形式，該氧化開環(huán)形式與藥物相結(jié)合并基本不含有醛基；其中，所述組合提供了基本不含有醛基的水溶性或水分散性葡聚糖。優(yōu)選的是，本發(fā)明的結(jié)合物含有單糖(a)(c)中每一種的至少一個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述單糖(a)占所述結(jié)合物重量的約10%98%，所述氧化形式(b)占所述結(jié)合物重量的約10%60%。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物結(jié)合物(c)占所述結(jié)合物重量的約1°/。50%。以上基團(tuán)(a)的術(shù)語"單體"在本發(fā)明的范圍里指構(gòu)成所述聚合物的嵌段的單體，或者優(yōu)選為構(gòu)成多糖的單糖。所述單糖的非限制性實(shí)例有吡喃型葡萄糖(淀粉中的重復(fù)單元)、葡萄糖(糖原、葡聚糖和纖維素中的重復(fù)單元)、麥芽三糖(普魯蘭中的重復(fù)單元)、p-(l-4)-連接的D-葡糖胺和N-乙酰-D-葡糖胺(殼聚糖中的重復(fù)單元)、阿拉伯糖和半乳糖(阿拉伯半乳聚糖AG中的重復(fù)單元)和半乳糖(半乳聚糖中的重復(fù)單元)。所述單糖的氧化形式(以上基團(tuán)(b))是由所述多糖鏈的單糖單元的氧化形成的開環(huán)二醛形式。為形成基本不含有醛的氧化形式，通過使所述游離醛基與對(duì)所述游離醛基具有反應(yīng)性的試劑反應(yīng)，形成選自醚、酯、胺、亞胺、酰胺、縮醛或半縮醛的基團(tuán)，從而對(duì)所述開環(huán)二醛進(jìn)行化學(xué)修飾。所述糖的與藥物相結(jié)合的至少一種氧化形式(以上基團(tuán)(c))具有通式I。應(yīng)當(dāng)注意的是，所示結(jié)構(gòu)是開環(huán)單糖的通用表達(dá)式，對(duì)于不同的多糖或聚合物，該通用表達(dá)式可以不同。因此，所述通用結(jié)構(gòu)還涵蓋不同大小的環(huán)、立體異構(gòu)體、不同的取代基和分子量。在所述通式I中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R,不存在或者選自H、OH和-O-烴基;R2是通過N或O原子與所述單體結(jié)合的藥物(如前文所定義)，通過N原子的所述結(jié)合可通過d-N單鍵或雙鍵實(shí)現(xiàn)；當(dāng)所述結(jié)合通過Q-N雙鍵實(shí)現(xiàn)時(shí)，R不存在而所述N原子可以進(jìn)一步質(zhì)子化或者沒有進(jìn)一步質(zhì)子化；當(dāng)所述結(jié)合通過CrN單鍵實(shí)現(xiàn)時(shí)，R,是H，而所述N原子可以被一個(gè)或兩個(gè)氫原子所質(zhì)子化；R3不存在或者選自H、OH、-O-烴基、-N-烴基、氨基酸、脂質(zhì)、糖脂、肽、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、糖和寡糖；R4不存在或者選自藥物、-O-烴基、-N-烴基、氨基酸、脂質(zhì)、糖脂、肽、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、糖和寡糖；和當(dāng)R3和R4的每一個(gè)相互獨(dú)立地為O-烴基或N-烴基時(shí)，所述烴基與其所相連的O或N原子以及所示C2原子可一起形成雜環(huán)體系。R2的藥物可以與R4的藥物相同或不同。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，術(shù)語"氨基酸"指同時(shí)含有氨基和羧基的有機(jī)分子，包括a-氨基酸和(3-氨基酸。術(shù)語"肽"指通過肽鍵以特定序列連接在一起的氨基酸的短鏈。術(shù)語"多肽"指由多個(gè)氨基酸構(gòu)成的直鏈聚合物。該術(shù)語也涵蓋蛋白質(zhì)。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，術(shù)語"脂質(zhì)"指不溶于水但易于溶解在非極性有機(jī)溶劑中的有機(jī)分子。此類也包括磷脂。術(shù)語"糖脂"指如所述定義的帶有與極性頭基相連的糖殘基或寡糖的脂質(zhì)分子。術(shù)語"糖"指帶有通式為(CH20)n的單體的短碳水化合物。非限制性實(shí)例有單糖(葡萄糖、果糖和甘露糖)和二糖(蔗糖)。術(shù)語"寡糖"指共價(jià)相連的糖的短直鏈或短支化鏈。術(shù)語"糖蛋白"指具有與氨基酸側(cè)鏈共價(jià)相連的一個(gè)或多個(gè)寡糖鏈的任何蛋白質(zhì)。在通式I中，R4可以不存在，而所述藥物的與C1相連的N原子也可以通過C-N單鍵或雙鍵與C2相連而形成環(huán)結(jié)構(gòu)。在所述通式I的一個(gè)實(shí)施方式中，與所述多糖相連的所述藥物選自于AmB、多柔比星、絲裂霉素C、多粘菌素B、紫杉醇、慶大霉素、地塞米松、5-氨基水楊酸和生長(zhǎng)抑素。優(yōu)選所述藥物是AmB。在另一實(shí)施方式中，所述單糖選啟葡萄糖、》葡糖胺、阿拉伯糖和半乳糖或其衍生物。在另一實(shí)施方式中，所述聚合物是同多糖，由相同單糖的未氧化單體、氧化單體和結(jié)合單體構(gòu)成。在另一實(shí)施方式中，所述多糖是混合的或者共聚的多糖，由至少兩種不同的單糖的未氧化單體、氧化單體和結(jié)合單體構(gòu)成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是OH而R4是0-烴基，其中所述烴基是低級(jí)烴基，即具有19個(gè)碳原子的烴基，如乙基，或高級(jí)烴基，即具有至少10個(gè)碳原子的烴基，如膽固醇。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，113是OH而R4是通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3不存在而R4是通過亞胺鍵與C2鍵合的N-烴基。在又一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是H而R4是0-烴基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是OH而R4是0-烴基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3和R4中的每一個(gè)相互獨(dú)立地為O-烴基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基，而R4是0-烴基。在又一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是H而&是通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。在另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3和R4中的每一個(gè)相互獨(dú)立地為通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。在另一實(shí)施方式中，R3不存在而R4是通過亞胺鍵與C2鍵合的氨基酸，所述氨基酸優(yōu)選為賴氨酸。在另一實(shí)施方式中，R3是H而R4是氨基酸，優(yōu)選為賴氨酸。在另一實(shí)施方式中，R3不存在而R4是二NCH2CH20H，其中N原子可以為中性或者帶電的。在另一實(shí)施方式中，R3是H而R4是-NZCH2CH20H，其中Z可以是H或以上所定義的取代基，而所述N原子可以為中性或帶電的。在另一實(shí)施方式中，R3是OH而R4是-OCH2CH3。在另一實(shí)施方式中，所述聚合物是葡聚糖、殼聚糖或阿拉伯半乳聚糖，所述藥物是AmB，而R4是-NCH2CH20H、"NZCH2CH20H(其中Z是H或烴基)或-0012013。此處所采用的術(shù)語"烴基"泛指150個(gè)碳原子的碳鏈。所述碳鏈可具有取代基或者沒有取代基，直鏈的或支化鏈的，環(huán)狀的或芳香環(huán)狀的。所述烴基的取代基可以是一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或原子，如鹵素(I、Br、Cl和F)、雜原子(如N、O、S、P)、-OH、-N02、-麗2-芳基、-S(=0)-、-S(=0)20-、-(:(=0)皿2-等。該術(shù)語也指具有150個(gè)碳原子的內(nèi)鏈烯基，并指通過C-C雙鍵或三鍵或芳香部分而部分地或者全部地結(jié)合的碳鏈。術(shù)語"低級(jí)烴基"指具有19個(gè)碳原子的烴基，而術(shù)語"高級(jí)烴基"指具有10個(gè)以上碳原子的烴基。所述烴基的非限制性實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異己基、烯丙基(丙烯基)、炔丙基(丙炔基)、苑基、苯基和萘基。術(shù)語"-N-烴基"指通過N原子與所述聚合物相連的烴基，所述N原子可以是仲、叔或季胺或亞胺，可以是質(zhì)子化的、烴基化的、中性的或帶電荷的N原子。術(shù)語"-O-烴基"指通過O原子與所述聚合物鍵合的烴基。R3或R4的具有取代基或者不具有取代基的-N-烴基或-O-烴基、氨基酸、脂質(zhì)、糖脂、肽、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、糖和寡糖可選自(i)對(duì)所述未修飾的結(jié)合物的生物/治療活性、特異性、化學(xué)和/或物理性質(zhì)基本沒有影響的部分和(ii)使所述經(jīng)修飾的結(jié)合物具有至少一種選自以下的額外特性的部分疏水性、親水性、酸性、溶解性、分散性、化學(xué)反應(yīng)性、對(duì)靶組織的特異性、經(jīng)修飾的治療活性和對(duì)某種受體或生物活性位點(diǎn)的親合性。對(duì)所述結(jié)合物基本沒有影響的部分的非限制性實(shí)例衍生自乙醇胺、羥胺、丙二醇、甘油和乙醇。能使所述結(jié)合物具有額外特性的部分的非限制性實(shí)例有(l)膽固醇及其衍生物，其可使所述結(jié)合物具有疏水性并有助于親水性藥物越過疏水性屏障；(2)葡糖胺，其可以提高所述結(jié)合物的親水性；(3)氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或它們的短鏈寡肽，其可用于提高所述結(jié)合物的酸性;(4)氨基酸，如賴氨酸、鳥氨酸(ornythine)或它們的寡肽，其可用于降低所述結(jié)合物的酸性；(5)雙官能分子，如賴氨酸、精胺、亞精胺和其他非毒性二胺，其可用于所述結(jié)合物的交聯(lián)或支鏈化；和(6)疏水性分子，如脂肪酰胺硬脂胺、油胺和棕櫚酰胺(palmitoylamine),其可用于提高所述結(jié)合物的親脂性。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述部分能使所述結(jié)合物具有所需的疏水性，因此使本發(fā)明所得的經(jīng)修飾的結(jié)合物變得不溶于水，從而適用于納米顆粒、脂質(zhì)體、膠束分散體和膠質(zhì)分散體的制備。在另一實(shí)施方式中，所述經(jīng)修飾的結(jié)合物用于覆蓋親脂性表面。在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的任一種結(jié)合物在組合物制備中的應(yīng)用。優(yōu)選所述組合物用于藥用用途。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供了本發(fā)明結(jié)合物在制備可有效作為抗生素的藥物組合物中的應(yīng)用。在另一實(shí)施方式中，提供了本發(fā)明結(jié)合物在制備可有效作為抗寄生蟲藥的藥物組合物中的應(yīng)用。在另一實(shí)施方式中，提供了本發(fā)明結(jié)合物在制備可有效作為抗癌藥的藥物組合物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一方面，提供了含有至少一種本發(fā)明結(jié)合物的組合物。優(yōu)選所述組合物還含有載體或非活性成分。更優(yōu)選所述組合物是藥物組合物而所述載體是藥用載體。所述藥用載體可例如選自賦形用載體(vehicle)、佐劑、賦形劑(excipient)或稀釋劑，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。優(yōu)選所述藥用載體是對(duì)藥物和作為一個(gè)整體的結(jié)合物而言是化學(xué)惰性的載體和在使用條件下沒有有害的副作用或毒性的載體。載體的選擇部分地決定于具體的結(jié)合物以及具體的應(yīng)用。本發(fā)明的結(jié)合物或含有該結(jié)合物的任何組合物可制成用于口服、噴霧、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜間、直腸和陰道施用的制劑。此外，本發(fā)明的結(jié)合物也可制成水凝膠，優(yōu)選為生物降解性水凝膠并因此配制用于注射、涂覆在支架上或者原位植入。本發(fā)明的結(jié)合物也可制成納米顆粒、膠束分散體、脂質(zhì)體和利用所述結(jié)合物的各種藥物釋放特性的經(jīng)修飾的釋放制劑。本發(fā)明的藥物組合物可用于能被此處所定義的所述結(jié)合物中所采用的任何一種藥物治療的任何一種疾病或失調(diào)的治療。例如，所述結(jié)合物可在需要治療的受試對(duì)象(人類或非人類)的治療中用作抗生素、抗寄生蟲藥或抗癌藥。在此方面中，術(shù)語"治療"或其任何語言上的變化形式指施用能有效改善與疾病相關(guān)的不良癥狀的治療量的本發(fā)明組合物，以在所述癥狀發(fā)生前阻止其表現(xiàn)、延緩疾病進(jìn)程、延緩癥狀惡化、促進(jìn)緩解期開始、減緩在所述疾病的進(jìn)行性慢性階段導(dǎo)致的不可逆損傷、延遲所述進(jìn)行性階段的發(fā)作、減輕所述疾病的嚴(yán)重性或治愈所述疾病、提高存活率或更快地恢復(fù)、或者預(yù)防疾病形式的發(fā)生、或者上述兩種以上效果的組合。本發(fā)明的組合物可以以任何合適的制劑單獨(dú)地或者與其他己知的治療(即化學(xué)療法)組合而進(jìn)行施用。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備本發(fā)明的結(jié)合物的方法，所述方法包括(a)提供聚合物即多糖和藥物的未經(jīng)修飾的水溶性結(jié)合物，所述多糖具有至少一個(gè)醛基，所述藥物通過選自亞胺鍵(-Cs^-Ni^-)、胺鍵(-C聚合物-N藥物R-)、酰胺鍵(-C聚合物-N,C(=0)-)、醚鍵(-C聚合物-0藥物-)和羧基鍵(-Cjg^-O,-C(O)-)中的鍵與所述多糖結(jié)合；和(b)將所述未修飾的結(jié)合物與對(duì)醛基具有反應(yīng)性(如以上所公開)而對(duì)所述藥物或所述鍵基本沒有反應(yīng)性或具有低反應(yīng)性的試劑反應(yīng)；所述試劑優(yōu)選具有低于500道爾頓的分子量，更優(yōu)選為低于200道爾頓；由此得到基本不含有醛基的結(jié)合物?？蛇x的是，所述方法進(jìn)一步包括還原所述藥物和所述多糖間的亞胺鍵的步驟。在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟(a)和步驟(b)依次進(jìn)行。在另一實(shí)施方式中，所述方法采用如有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的一鍋式反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所得的基本不含有醛基的結(jié)合物相對(duì)于上述步驟(a)的未修飾的結(jié)合物而言具有降低的毒性。在另一實(shí)施方式中，方法步驟(a)的未修飾的結(jié)合物選自在美國(guó)專利5，567，685和6，011，008中公開的結(jié)合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的結(jié)合物可含有手性中心。這些手性中心可以是(R)構(gòu)型或(S)構(gòu)型，或者其混合物。因此，此處提供的結(jié)合物可以是對(duì)映異構(gòu)純的，或者是立體異構(gòu)或者非對(duì)映異構(gòu)的混合物。在氨基酸殘基的情況下，這些殘基可以是L-型或者D-型。應(yīng)當(dāng)理解所述結(jié)合物的手性中心在一定條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化。在本發(fā)明的再一個(gè)方面中，提供了通過本發(fā)明的制備方法獲得的結(jié)在另一方面，提供了可通過本發(fā)明的制備方法獲得的結(jié)合物。在另一方面，提供了通過使具有多個(gè)醛基的未修飾的結(jié)合物與能將所述多個(gè)醛基中的每一個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化為胺、亞胺、酰胺、縮醛、半縮醛、醚和酯的試劑(正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知)進(jìn)行反應(yīng)而制備的結(jié)合物。對(duì)于醛基轉(zhuǎn)化，參見例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations(R.CLarock,Wiley陽VCH;第2版，1999)。在本發(fā)明的另一方面，提供了減小與所述未修飾的結(jié)合物如在美國(guó)專利5，567，685和6,011,008中公開的那些結(jié)合物相關(guān)的毒性的方法，所述方法包括將所述未修飾的結(jié)合物的多個(gè)醛基轉(zhuǎn)化為多個(gè)選自縮醛、半縮醛、胺和亞胺中的基團(tuán)。在本方面的一個(gè)實(shí)施方式中，所述未修飾的結(jié)合物與聚胺反應(yīng)的方式為所述未修飾的結(jié)合物的所述醛基與所述聚胺的胺基反應(yīng)，因而使所述結(jié)合物和所述聚胺交聯(lián)并生成水凝膠。優(yōu)選所述水凝膠基本不含有醛基。為理解本發(fā)明并知道如何付諸實(shí)踐，現(xiàn)在將參考附圖，僅通過非限制性實(shí)施例的方式描述優(yōu)選的實(shí)施方式，在所述附圖中圖1描述了葡聚糖多醛的細(xì)胞毒性。采用在鼠的RAW264.7細(xì)胞中的SH-胸苷摻入法，通過應(yīng)用具有不同氧化程度的葡聚糖(40kDa)進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。每個(gè)測(cè)試分三組，每組進(jìn)行兩次。列出了平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)偏差。所述醛濃度計(jì)算如下[2(劑量重量，g)x(氧化程度。/。)/(糖單元重量，160g/mol)mL]。圖2描述了本發(fā)明的經(jīng)修飾的葡聚糖多醛的細(xì)胞毒性。采用在鼠的RAW264.7細(xì)胞中的SH-胸苷摻入法，通過應(yīng)用葡聚糖(40kDa)進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。每個(gè)測(cè)試分三組，每組進(jìn)行兩次。圖3描述了葡聚糖-AmB(亞胺)結(jié)合物和葡聚糖-AmB-乙醇胺結(jié)合物的體外細(xì)胞毒性。通過在鼠的RAW264.7細(xì)胞中的311-胸苷摻入法進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。施用含同量的藥物的結(jié)合物。每個(gè)試驗(yàn)分三組，每組進(jìn)行兩次。圖4顯示在37。C的溶液中AmB從葡聚糖-AmB結(jié)合物中的釋放。通過HPLC評(píng)價(jià)AmB的釋放。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)是兩次不同批次的平均。具體實(shí)施例方式本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，此處提供的實(shí)施例以本發(fā)明的非限制性實(shí)施方式提供。此處所示的具有式I的通用結(jié)構(gòu)的單糖的反應(yīng)圖式和開環(huán)結(jié)構(gòu)旨在作為多糖或單糖的通用表達(dá)式，而不應(yīng)作為要求保護(hù)的單體結(jié)構(gòu)或視作敘述優(yōu)選的實(shí)施方式。式I的該通用結(jié)構(gòu)或者在反應(yīng)圖式中所示的任何所述結(jié)構(gòu)可具有取代基或者具有不同的環(huán)大小(取代基或環(huán)尺寸可以是其他聚合物或多糖的特征)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)知曉可在采用必要的修飾方法的條件下將這種多糖替換為另一種多糖。實(shí)施例實(shí)施例l:葡聚糖多醛的合成用不同量的高碘酸鹽氧化MW大于40,000的葡聚糖，以形成一定范圍內(nèi)的具有不同醛含量的氧化葡聚糖(反應(yīng)圖式1)。通過加入可控量的高碘酸鉀(分別為0.0836g、0.2875g、0.46g、0.8625g、1.4375g和2.875g)到1g葡聚糖中并在室溫下在避光容器中攪拌6小時(shí)，從而在水性溶液中制得氧化程度為1.5%50%(1.5%、5%、8%、15%、25%和50%)的葡聚糖多醛。通過Dowex-l陰離子交換色譜(乙酸鹽形式，pH7)從碘酸鹽和未反應(yīng)的高碘酸根離子中純化所得多醛。Dowex乙酸鹽通過用1M乙酸水溶液對(duì)市售陰離子交換劑進(jìn)行預(yù)處理而得到。在4'C，通過3500分子量截止透析管(MembraneFiltrationProductsInc.,SanAntonio,TX)相對(duì)于雙蒸水(DDW)(5L，交換4次)對(duì)經(jīng)純化的氧化葡聚糖溶液進(jìn)行48小時(shí)的透析，然后凍干24小時(shí)至干燥。氧化程度的測(cè)定如下進(jìn)行將氧化葡聚糖(0.1g，0.625mmol)溶解在25mL的0.25M鹽酸羥胺溶液(pH4.0)中。在室溫下將所述溶液攪拌3小時(shí)，然后用O.lMNaOH標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行滴定。從描述每體積中的pH變化(dpH/dV)相對(duì)于滴定體積(V)的圖表中計(jì)算滴定終點(diǎn)。通過GPC(凝膠滲透色譜法)測(cè)定分子量。對(duì)于濃度為10mg/mL的樣品，用在DDW中的0.05M硝酸鈉通過Shodex(KB-803)柱子以1mL/mm的流速進(jìn)行樣品洗脫。通過使用5,000Da110，000Da范圍內(nèi)的普魯蘭標(biāo)準(zhǔn)樣(PSS，Mainz，Germany)估測(cè)所洗脫的樣品的分子質(zhì)量。結(jié)果在用于氧化的高碘酸鉀的量和所述氧化葡聚糖的醛含量之間存在線性相關(guān)。在用不同摩爾比例的高碘酸鹽(l:1、1:2、1:3、1:5、1:10和1:33的高碘酸鹽:糖單元)進(jìn)行反應(yīng)后，葡聚糖的氧化程度和所述氧化葡聚糖的分子量總結(jié)在表l中。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表1一在用不同摩爾比例的KI04氧化后的葡聚糖的特性。在表1中a氧化程度由鹽酸羥胺法測(cè)定。氧化百分?jǐn)?shù)是經(jīng)氧化生成每單元兩個(gè)醛的糖單元的百分比；b分子量由凝膠滲透色譜法測(cè)定。所有氧化葡聚糖具有相似的約32,000的平均MW和約1.6的多分散度。高度氧化的葡聚糖的多分散度有所增加(P=2.39)，這與用于氧化的高碘酸鹽的大量過量有關(guān)。實(shí)施例2:經(jīng)修飾的葡聚糖的合成還原葡聚糖一將氧化葡聚糖(1g，50%氧化)溶解在100mL的DDW中。加入NaBH4(lg)并攪拌所述反應(yīng)混合物24小時(shí)。所述溶液通過透析純化并凍干(如以上實(shí)施例1所述)。葡聚糖縮醛一將氧化葡聚糖(1g，50%氧化)溶解在100mL的乙醇中并攪拌24小時(shí)。葡聚糖縮醛在DDW中沉淀并凍干(如以上實(shí)施例1所述)。葡聚糖-乙醇胺亞胺/胺一將葡聚糖(2g，50%氧化)溶解在200mL的硼酸緩沖液(pHll)中，加入0.41mL(1.1摩爾當(dāng)量)乙醇胺。將所述反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，此后移取100mL樣品，通過透析純化，并凍干至干燥(如以上實(shí)施例l所述)，從而得到亞胺形式。為得到胺形式，加入lgNaBH4到余下的100mL反應(yīng)溶液中。將所述反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，通過透析純化并凍干(反應(yīng)圖式1)。實(shí)施例3:葡聚糖-兩性霉素B(AmB)亞胺/胺結(jié)合物在第一步驟中，制備氧化葡聚糖(50%氧化)，隨后為第二步驟，即氧化葡聚糖與AmB的結(jié)合(參見反應(yīng)圖式2)。在典型試驗(yàn)中，將1g糖單元的氧化程度為50%的氧化葡聚糖溶解在100mL的硼酸緩沖液(pH4l)中。加入AmB粉末(0.25g)，所述混合物在室溫下在避光容器中攪拌48小時(shí)。所得反應(yīng)混合物的pH在反應(yīng)中保持在11。得到亞胺結(jié)合物的透明橙黃色溶液，通過透析純化并凍干24小時(shí)(如實(shí)施例1所述)。通過向所述亞胺結(jié)合物反應(yīng)混合物中加入NaBH4并持續(xù)反應(yīng)過夜，得到胺結(jié)合物。在反應(yīng)過程中，觀察到顏色由橙黃色變?yōu)榈S色。所述胺結(jié)合物通過透析純化并凍干(如實(shí)施例1所述)。如反應(yīng)圖式2所示，通過加入(l.l摩爾當(dāng)量的醛含量)的乙醇胺到亞胺結(jié)合物混合物中并持續(xù)反應(yīng)過夜，制得葡聚糖-AmB-乙醇胺(亞胺)結(jié)合物。所述反應(yīng)的pH保持在11。所述葡聚糖-AmB-乙醇胺結(jié)合物通過透析純化并凍干至干燥(如實(shí)施例1中所述)。實(shí)施例4:結(jié)合物中AmB含量的測(cè)量使用含有已知量的藥物的葡聚糖-AmB結(jié)合物作為標(biāo)準(zhǔn)，通過410nm處的UV吸光度測(cè)定本發(fā)明結(jié)合物中的AmB含量。通過HPLC在C18反相柱上(LichroCart250-4，Lichrospher100，5nm)測(cè)定所述結(jié)合物的純度。流速為1.8mL/min(毫升/分鐘)的70%乙腈/27%水/3%乙酸的混合物用作洗脫液。UV檢測(cè)在410nm進(jìn)行。對(duì)于兩項(xiàng)測(cè)試，結(jié)合物樣品均以在DDW中0.3mg/mL的濃度進(jìn)行制備。實(shí)施例5:阿拉伯半乳聚糖(AG)-賴氨酸結(jié)合物的制備將具有20,000Da平均分子量的AG(lg，0.006mol)溶解在20ml的雙蒸水(DDW)中，隨后加入高碘酸鉀(1.4g，0.006mol)，所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)以完全溶解所述氧化劑。將如此得到的氧化AG在填有乙酸鹽形式的Dowex-l的柱子中與過量的高碘酸鹽和反應(yīng)副產(chǎn)物相分離。然后，在4'C，通過透析管(12，000Da分子量截止值)相對(duì)于DDW(5Lx4次)對(duì)經(jīng)純化的氧化AG溶液進(jìn)行48小時(shí)的透析并凍干至干燥。作為另外一種選擇，使用5,000分子量截止過濾器通過超濾對(duì)所述結(jié)合物進(jìn)行純化直至得到純的結(jié)合物。通過將所述結(jié)合物與鹽酸羥胺反應(yīng)并用NaOH溶液滴定所形成的游離HC1至酚酞終點(diǎn)來測(cè)定氧化程度。將具有每1g多糖0.005mol醛的氧化程度的AG溶解在0.1M碳酸鹽緩沖液(pH8.5，10ml)中，隨后加入鹽酸賴氨酸(1%w/w,10mg)，所述反應(yīng)混合物在37。C振搖24小時(shí)。將所述亞胺結(jié)合物凝膠一分為二將其中一份與過量的乙醇胺反應(yīng)以封閉多余的醛基。在5小時(shí)后分離所述凝膠，并仔細(xì)清洗以去除未反應(yīng)的乙醇胺和其他小分子。室溫下，用12小時(shí)通過向所述反應(yīng)混合物加入硼氫化鈉(1.1摩爾NaBPV每摩爾在AG中的糖單元)，將另一半原始凝膠部分和一半所述乙醇胺衍生物部分還原為胺形式，隨后在真空下干燥。實(shí)施例6:葡聚糖多醛的體外毒性在RPMI1640生長(zhǎng)培養(yǎng)基中制備具有不同氧化程度(1.5n/。50。/。氧化)的葡聚糖的系列稀釋液。在所述測(cè)試中的最終醛濃度為0.01pmol/mL34lamol/mL。將氧化葡聚糖毒性與谷氨酸多醛毒性進(jìn)行比較，其中谷氨酸多醛以1.5nmol/mL4.12pmol/mL醛基的濃度加入。在鼠的RAW264.7細(xì)胞(國(guó)際公認(rèn)的用于藥效測(cè)試的細(xì)胞系)中評(píng)價(jià)葡聚糖衍生物的細(xì)胞毒性。通過311-胸苷摻入法估測(cè)生長(zhǎng)抑制。在37°C，在平底培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)細(xì)胞。在每次試驗(yàn)前，清洗所述細(xì)胞并用胰蛋白酶處理而移取或從瓶底刮下所述細(xì)胞，用適當(dāng)量進(jìn)行離心、重新懸浮并稀釋在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中至所希望的細(xì)胞濃度。所述生長(zhǎng)培養(yǎng)基由RPMI1640和10。/。胎牛血清(FCS)組成。通過使用自動(dòng)分配器，將200pL的細(xì)胞懸浮液加入到微滴定板的每個(gè)孔中。在過夜溫育之后，將合適的藥物濃度(分三組)加入到測(cè)試孔中。不含有藥物的培養(yǎng)基用作對(duì)照。在次日添加SH-胸苷(0.5pCi)(20^L培養(yǎng)基中)，再過24小時(shí)之后，收獲所述板并用液體閃爍計(jì)數(shù)器(LKB，芬蘭)讀數(shù)。由受試藥物所得的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算為[IOO-(藥物計(jì)數(shù)/對(duì)照計(jì)數(shù))x100]。藥物的ICso(定義為抑制50%時(shí)的摻入濃度)可從圖中由摻入曲線的抑制量來確定。結(jié)果通過將所述細(xì)胞與相同量的氧化葡聚糖溫育進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)在氧化葡聚糖中的醛含量和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制之間具有相關(guān)性(圖1)。醛基的存在導(dǎo)致細(xì)胞毒性，IC5。為3)Limol/mL。細(xì)胞與高于7)timol/mL的醛濃度相接觸導(dǎo)致完全抑制。實(shí)施例7:經(jīng)修飾的葡聚糖多醛的細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)該試驗(yàn)的目的在于確認(rèn)之前描述的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制僅由所述醛基所致。因此，將所述醛基經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化為非毒性基團(tuán)如羥基(乙醇胺的端基)或脂肪族基團(tuán)(在與乙醇反應(yīng)后的端基)。所有修飾均對(duì)具有最高氧化程度(50%)的葡聚糖多醛進(jìn)行(反應(yīng)圖式1)。氧化葡聚糖和經(jīng)修飾的葡聚糖的系列稀釋液在RPMI1640肉湯培養(yǎng)基中制備。測(cè)試中的最終葡聚糖濃度為44ng/mL5555pg/mL。為確證所述醛基是引起細(xì)胞毒性的主要原因，對(duì)天然葡聚糖和完全除去醛基(通過還原為羥基)的葡聚糖進(jìn)行評(píng)價(jià)。具有50%氧化的葡聚糖作為陽性毒性對(duì)照。藥效和IC5。如上述所定義(實(shí)施例6)。結(jié)果在實(shí)施例6中所公開的細(xì)胞體系中評(píng)價(jià)所述經(jīng)修飾的葡聚糖的毒性。氧化葡聚糖在最低測(cè)試濃度(130pg/mL)下導(dǎo)致幾乎完全的生長(zhǎng)抑制。用乙醇修飾而形成半縮醛時(shí)，顯著降低了所述聚合物的毒性，因?yàn)槠暇厶前肟s醛在高于1800pg/mL的濃度下才觀察到完全生長(zhǎng)抑制。相對(duì)于未修飾的葡聚糖的毒性，用乙醇胺修飾(亞胺形式)時(shí)，毒性降低16倍，經(jīng)另外的還原步驟形成葡聚糖-乙醇胺(胺)時(shí)，進(jìn)一步降低了毒性。從表2中可以看到，由葡聚糖和乙醇胺構(gòu)成的結(jié)合物(根據(jù)以上實(shí)施例2進(jìn)行制備)表現(xiàn)出毒性的顯著降低，其IC5。從130pg/mL升至2000(ig/mL。此外，亞胺鍵還原為胺鍵后，進(jìn)一步將毒性降低至IC5。=4500pg/mL(35倍)。通過例如將氧化葡聚糖的醛基還原而完全消除醛(在表2中稱為還原葡聚糖)時(shí)，完全消除了測(cè)試劑量范圍內(nèi)的毒性。在天然葡聚糖中也觀察到相似的效果。為更加容易地對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較，根據(jù)圖表對(duì)ICso值進(jìn)行估測(cè)(如圖2所示)并總結(jié)在表2中。_<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2—與氧化葡聚糖(50%)和戊二醛相比較的經(jīng)修飾的葡聚糖的體外細(xì)胞毒性。aiCso值由體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。對(duì)于葡聚糖40kDa的經(jīng)不同修飾物的細(xì)胞毒性試驗(yàn)通過RAW264.7細(xì)胞中的SH-胸苷摻入測(cè)量來進(jìn)行。將所述細(xì)胞毒性與天然葡聚糖和氧化葡聚糖的作用進(jìn)行比較。實(shí)施例8:葡聚糖-AmB結(jié)合物的體外毒性在與之前描述的相同的細(xì)胞體系(實(shí)施例7)中進(jìn)行所述結(jié)合物的細(xì)胞毒性測(cè)試。在所述氧化葡聚糖表現(xiàn)出細(xì)胞毒性的濃度范圍內(nèi)制備結(jié)合物。結(jié)果在合成后，如實(shí)施例4中所描述通過HPLC評(píng)價(jià)所述結(jié)合物的純度。所述HPLC顯示完全結(jié)合的藥物結(jié)合物的存在。沒有檢測(cè)到游離的藥物。因此可以推斷毒性來自于結(jié)合物本身，而不是來自于游離的未結(jié)合的藥物分子。通過與葡聚糖-AmB亞胺結(jié)合物(在上述提到的美國(guó)專利5,567,685中已有描述)比較來評(píng)價(jià)毒性。所有結(jié)合物中的AmB濃度相似，以消除藥物對(duì)結(jié)合物毒性的影響。將含有或者不含有乙醇胺的AmB-葡聚糖亞胺結(jié)合物與所述AmB葡聚糖胺結(jié)合物進(jìn)行比較(均含有等當(dāng)量的AmB)，以評(píng)價(jià)殘余醛基對(duì)結(jié)合物毒性的貢獻(xiàn)(圖3)。藥效和ICso如之前所定義。ICs。值總結(jié)在表3中。游離AmB對(duì)寄生蟲和細(xì)胞均具有極大的毒性?？梢钥吹?，所述胺結(jié)合物和亞胺結(jié)合物與游離AmB相比毒性具有實(shí)質(zhì)性的降低，但仍保持了一定程度的毒性，據(jù)認(rèn)為該毒性源自于殘留的醛基。AmB的胺結(jié)合物對(duì)寄生蟲和細(xì)胞的毒性最小。不希望束縛于理論，所描述的細(xì)胞毒性和抗寄生蟲活性的差異似乎源自于在所述亞胺鍵的水解后可能從所述亞胺結(jié)合物中釋放出的AmB。在相同條件下藥物似乎不大可能從所述胺結(jié)合物中釋放。用乙醇胺對(duì)所述亞胺或者胺結(jié)合物進(jìn)行修飾從而得到基本上不含有醛的結(jié)合物，在保持所述結(jié)合物活性的同時(shí)進(jìn)一步降低了所述結(jié)合物的毒性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表3—結(jié)合物的抗杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)的體外活性、細(xì)胞毒性和溶血作用。aiC5o值來自于AmB和不同的葡聚糖-AmB結(jié)合物抗杜氏利什曼原蟲的活性測(cè)試。釆用SH-胸苷摻入法估測(cè)寄生蟲生長(zhǎng)抑制。blC5o值來自于AmB和不同的葡聚糖AmB結(jié)合物抗鼠的RAW264.7細(xì)胞系的細(xì)胞毒性測(cè)試。采用311-胸苷摻入法估測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。e溶血作用在37。C與綿羊紅細(xì)胞溫育1小時(shí)之后進(jìn)行肉眼觀察評(píng)價(jià)。實(shí)施例9:抗杜氏利什曼原蟲的體外活性對(duì)抗杜氏利什曼原蟲IS前鞭毛體的體外抗寄生蟲活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。該株系分離自蘇丹的一個(gè)病人，從耶路撒冷的希伯萊大學(xué)(HebrewUniversityofJerusalem)的InternationalReferenceCenteroftheKuvinCenterforInfectiousDiseases獲得。在RPMI1640生長(zhǎng)培養(yǎng)基中制備受試試劑的系列稀釋液。測(cè)試中的最終AmB濃度為0.2ng/mL6|ig/mL。盛有不含藥物的培養(yǎng)基的孔作為對(duì)照。采用3&胸苷摻入法估測(cè)生長(zhǎng)抑制。簡(jiǎn)言之，在200pL培養(yǎng)基中按60,000前鞭毛體/孔對(duì)96孔板進(jìn)行接種，并在3小時(shí)后加入測(cè)試溶液。在24小時(shí)溫育后，加入0.5pCi/孔的3H-胸苷(在10%FCS培養(yǎng)基中)。再過24小時(shí)之后收獲所述培養(yǎng)物。在試驗(yàn)中，細(xì)胞在25"C下在空氣中溫育。所述結(jié)合物的藥效和IC5。如以上所描述(實(shí)施例7)進(jìn)行估測(cè)。結(jié)果相對(duì)于所述胺結(jié)合物，亞胺結(jié)合物(即不含乙醇胺或者沒有結(jié)合乙醇胺)表現(xiàn)出較高的抗杜氏利什曼原蟲寄生蟲的活性，ICso約為0.3jig/mL(相比于1.2pg/mL)(表3)。不希望束縛于理論，該結(jié)果似乎進(jìn)一步支持以上所討論的所述亞胺鍵的可能的水解性降解。實(shí)施例10:多柔比星-葡聚糖乙醇胺亞胺結(jié)合物多柔比星(DOX，也稱為亞德里亞霉素)在各種反應(yīng)條件下與氧化葡聚糖結(jié)合。在一個(gè)典型試驗(yàn)中，20.0毫升的純化DAD溶液(25mg/ml，MW^9,000)與等體積的0.2M硼酸鹽緩沖液(pH9.1)相混合，并向所述聚合物溶液中加入200.0mg的DOX(10mg/ml)。在37。C下，所述混合物的pH保持在pH8.9土0.1下16小時(shí)。在16小時(shí)后，加入過量的乙醇胺并在相似條件下反應(yīng)5小時(shí)以封閉殘余的醛鍵。在4°C，使用MW截止值為12,000的分子多孔膜管相對(duì)于DDW對(duì)所述粗制結(jié)合物進(jìn)行30小時(shí)的透析，隨后在2,000rpm下離心10分鐘并凍干。經(jīng)480nm處的UV吸光度測(cè)定，凍干的淺黃色產(chǎn)物(605mg，85%產(chǎn)率)含有約20%的DOX。所凍干的淡黃色產(chǎn)物保存在與空氣隔絕的避光玻璃容器中。用10,000截止孔徑的透析管測(cè)定從所述結(jié)合物中釋放的DOX。在30小時(shí)后釋放出大約10%的藥物。進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)以測(cè)定所述結(jié)合物的活性。DOX的亞胺衍生物具有與游離藥物相同量級(jí)的有效性。實(shí)施例11:絲裂霉素C-阿拉伯半乳聚糖葡糖胺亞胺結(jié)合物將1g阿拉伯半乳聚糖(AG，分子量28，000)溶解在含有0.3g高碘酸鉀的50ml溶液中。所述溶液在室溫下混合3小時(shí)。然后將所述溶液流過Dowex柱子并透析和凍干得到不含有氧化劑的白色粉末。純雙醛AG(200mg)溶解在10ml硼酸緩沖液(pH8.9)中并與在5ml的水中的20mg的絲裂霉素C相混合。所述溶液混合24小時(shí)。接著加入過量葡糖胺并再繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，然后通過超濾而對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化以除去水，并凍干得到席夫堿。根據(jù)280nm處的UV吸光度測(cè)定，結(jié)合藥物量為8重量％。所述凍干產(chǎn)物的分子量為26,000道爾頓。如以上實(shí)施例7所描述測(cè)量釋放進(jìn)入溶液的絲裂霉素和毒性。37。C下，在緩沖溶液(pH7.4)中48小時(shí)后在溶液中發(fā)現(xiàn)的藥物量為總劑量的約10%。與游離藥物的活性相比，所述結(jié)合物顯示出類似的抗癌活性。用葡糖胺修飾的結(jié)合物對(duì)細(xì)胞的毒性與相同的未經(jīng)修飾的結(jié)合物相比而言小很多。實(shí)施例12:多粘菌素B-阿拉伯半乳聚糖結(jié)合物如上所述制備純的氧化AG。將純二醛AG(200mg)溶解在10ml硼酸鈉緩沖液(pH8.9)中，并與5ml水中的20mg多粘菌素B相混合。所述溶液混合24小時(shí)。用水對(duì)該溶液進(jìn)行透析，并凍干以獲得席夫堿。通過使所述席夫堿與諸如葡糖胺和乙醇胺反應(yīng)等試劑反應(yīng)，制備AG和多粘菌素B的經(jīng)修飾的結(jié)合物。實(shí)施例13:紫杉醇-阿拉伯半乳聚糖半縮醛結(jié)合物使紫杉醇與純氧化AG進(jìn)行反應(yīng)，其中紫杉醇:所述聚合物樣品中的醛基為1:4的摩爾比例。室溫下，在pH8.5的DMSO:水溶液為1:9的混合物中進(jìn)行反應(yīng)。幾乎透明的溶液用過量的丙二醇處理并靜置反應(yīng)5小時(shí)，隨后離心除去不溶性顆粒并凍干，獲得灰白色粉末。所述半縮醛粉末可溶于鹽水并經(jīng)H-NMR測(cè)定含有約8重量％的藥物。實(shí)施例14:慶大霉素-阿拉伯半乳聚糖結(jié)合物氨基葡糖苷抗生素即慶大霉素(具有五個(gè)氨基的水溶性分子)采用與兩性霉素B所描述的相似過程通過席夫堿與AG相結(jié)合。該結(jié)合物的目的在于降低所述藥物對(duì)器官所具有的顯著毒性，因?yàn)殡m然其具有廣譜抗菌活性，但所述毒性限制了其應(yīng)用。這些結(jié)合物的抗微生物活性測(cè)定如下等當(dāng)量的游離形式的藥物或亞胺AG結(jié)合物的鹽水溶液吸附在圓形濾紙上(6mm直徑)并放置在帶有金黃色葡萄球菌(105/ml)和大腸桿菌的布種瓊脂板上，在37"溫育24小時(shí)。兩份樣品均顯示出抑制區(qū)域。游離藥物顯示出較大抑制區(qū)域(〉20mm)，而所述結(jié)合物顯示出有限的區(qū)域(5mm)。所述差異的原因可以解釋為所述結(jié)合物受尺寸限制而在瓊脂培養(yǎng)基中具有有限的擴(kuò)散。所述結(jié)合物抗對(duì)細(xì)胞的體外毒性與游離藥物的毒性相比顯著降低。通過觀察注射后7天殺死的小鼠的腎臟來確定在小鼠體內(nèi)的毒性。用所述結(jié)合物處理的小鼠的腎臟沒有像用游離藥物注射的對(duì)照組的情況那樣表現(xiàn)出藥物所賦予的毒性的癥候。實(shí)施例15:地塞米松-阿拉伯半乳聚糖半縮醛結(jié)合物在室溫下，使地塞米松(IOmg)(溶解性較差的抗炎藥物)與純的32%氧化的阿拉伯半乳聚糖(IOOmg)在硼酸鹽緩沖液(pH8.9)中反應(yīng)24小時(shí)。向所述混合物中加入丙二醇并繼續(xù)反應(yīng)5小時(shí)，此時(shí)，將溶液凍干，獲得由H-NMR確認(rèn)的半縮醛結(jié)合物。實(shí)施例16:5-氨基水楊酸-阿拉伯半乳聚糖甘氨酸結(jié)合物在室溫下，通過將100mg的5-氨基水楊酸與300mg32%氧化AG(MW^9，000)在硼酸鹽緩沖液(pH8.9)中反應(yīng)24小時(shí)，使5-氨基水楊酸與氧化AG相結(jié)合。將甘氨酸加入所述溶液并繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)，之后通過超濾進(jìn)行純化。以良好產(chǎn)率獲得亞胺衍生物。根據(jù)透析管法，所述結(jié)合藥物在磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中的體外釋放顯示，在37。C下8小時(shí)之后有約10%的釋放。與游離藥物相比，所述結(jié)合物對(duì)細(xì)胞的毒性低很多。實(shí)施例17:生長(zhǎng)抑素-阿拉伯半乳聚糖乙醇胺結(jié)合物將生長(zhǎng)抑素(水溶性肽藥物)與氧化AG通過胺鍵如下結(jié)合向純的32%氧化的AG溶液(IOOmg在10ml硼酸鹽緩沖液(pH8.9)中)中加入20mg生長(zhǎng)抑素并在4。C將該混合物攪拌過夜。所述透明溶液與過量乙醇胺反應(yīng)IO小時(shí)，隨后用10,000MW截止值的超濾進(jìn)行純化，并用水洗滌除去鹽和未結(jié)合的藥物。之后，凍干所述溶液，獲得115mg的白色固體(對(duì)應(yīng)于約70%的結(jié)合)。通過產(chǎn)物的氮分析確認(rèn)所述結(jié)合產(chǎn)率。在37i:在pH7.4的緩沖液中，有約10%的結(jié)合藥物在12小時(shí)后釋放。所釋放出的藥物顯示出與原始藥物相似的UV譜，通過HPLC分析(C18，乙腈:水為l:l，lml/min，保留時(shí)間=5.2分鐘)，其具有相同的保留時(shí)間。-o、<HOHo、KI04OH0/~ftT,6hA:還原葡聚糖NaBH4，室溫(RT)，24h(小時(shí))B:葡聚糖-半縮醛CH3CH3OH，室溫，24hC:葡聚糖-乙醇胺(亞胺)NH2CH3CH3OH硼酸鹽緩沖液pH=ll，室溫，24hD:葡聚糖-乙醇胺(胺)NH2CH3CH3OH硼酸鹽緩沖液pH=ll，室溫，24hNaBH4，室溫，24h外OHi^O、OHOHOHCHpHO、反應(yīng)圖式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>反應(yīng)圖式權(quán)利要求1.聚合物和藥物的結(jié)合物，所述結(jié)合物包含以下組合(a)所述聚合物的至少一種單體；(b)所述單體的至少一種氧化形式，所述氧化形式基本不含有醛基；和(c)所述氧化形式與藥物的至少一種結(jié)合物，其中所述結(jié)合物具有通式I，其中R1不存在或者選自H、OH和-O-烴基；R2是通過N或O原子與所述單體結(jié)合的藥物(如前文所定義)，所述通過N原子的結(jié)合可以是通過C1-N單鍵或雙鍵的結(jié)合；當(dāng)所述結(jié)合通過C1-N雙鍵實(shí)現(xiàn)時(shí)，R1不存在而所述N原子可進(jìn)一步質(zhì)子化或者未進(jìn)一步質(zhì)子化；當(dāng)所述結(jié)合通過C1-N單鍵實(shí)現(xiàn)時(shí)，R1是H，而所述N原子可以被一個(gè)或兩個(gè)氫原子所質(zhì)子化；R3不存在或者選自H、OH、-O-烴基、-N-烴基、氨基酸、脂質(zhì)、糖脂、肽、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、糖和寡糖；R4不存在或者選自藥物、-O-烴基、-N-烴基、氨基酸、脂質(zhì)、糖脂、肽、寡肽、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、糖和寡糖；當(dāng)R3和R4的每一個(gè)相互獨(dú)立地為O-烴基或N-烴基時(shí)，所述烴基、與該烴基相連的O或N原子以及所示C2原子可一起形成雜環(huán)體系，以及其中所述組合提供基本不含有醛基的水溶性或水分散性聚合物。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，所述結(jié)合物含有單體(a)(c)中的每一種的至少一個(gè)。3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述單體(a)占所述結(jié)合物的重量的約10%98%。4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述氧化形式(b)占所述結(jié)合物的重量的約10%60%。5.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述藥物結(jié)合物(c)占所述結(jié)合物的重量的約1%50%。6.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是多糖，而所述單體是單糖。7.如權(quán)利要求6所述的結(jié)合物，其中所述多糖選自淀粉、糖原、葡聚糖、纖維素、普魯蘭、殼聚糖、阿拉伯半乳聚糖、半乳聚糖、半乳甘露聚糖和瓜爾膠。8.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述氧化形式(b)為開環(huán)形式，該開環(huán)形式通過對(duì)所述單體進(jìn)行氧化然后將經(jīng)氧化的單體修飾為基本不含有醛的單體來制得。9.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述藥物是治療活性化合物。10.如權(quán)利要求9所述的結(jié)合物，其中所述活性化合物對(duì)氧化敏感。11.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中所述藥物選自羥基化藥物和胺化藥物。12.如權(quán)利要求ll所述的結(jié)合物，其中所述藥物選自多烯抗生素、低分子量藥物、高分子量藥物、胺藥物衍生物、肽、多肽或其類似物。13.如權(quán)利要求12所述的結(jié)合物，其中所述低分子量藥物具有少于約2,000道爾頓的分子量。14.如權(quán)利要求12所述的結(jié)合物，其中所述高分子量藥物具有約2,000約6,000道爾頓的分子量。15.如權(quán)利要求11所述的結(jié)合物，其中所述羥基化藥物選自地塞米松、柔紅霉素、阿糖胞苷、水楊酸、檀香醇和普萘洛爾。16.如權(quán)利要求12所述的結(jié)合物，其中所述多烯抗生素選自制霉菌素和兩性霉素B(AmB)。17.如權(quán)利要求13所述的結(jié)合物，其中所述低分子量藥物選自5-氨基水楊酸、氨基葡糖苷抗生素、多烯抗生素、氟胞嘧啶、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、氨苯砜、甲氧芐啶、絲裂霉素、甲氨蝶呤、多柔比星、柔紅霉素、多粘菌素B、普萘洛爾、阿糖胞苷和檀香醇。18.如權(quán)利要求12所述的結(jié)合物，其中所述胺藥物衍生物選自丙氨酰-紫杉醇、三甘氨酰-紫杉醇、丙氨酰-甘氨酰-地塞米松、甘氨酰-地塞米松和丙氨酰-地塞米松。19.如權(quán)利要求12所述的結(jié)合物，其中所述多肽選自促黃體激素釋放激素(LHRH)、緩激肽、加壓素、催產(chǎn)素、生長(zhǎng)抑素、促甲狀腺素釋放因子(TRF)、促性腺激素釋放激素(GnRH)、胰島素和降鈣素。20.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R4不存在或者是H，而且所述藥物的與d鍵合的N原子也通過C-N單鍵或雙鍵與C2鍵合而形成環(huán)結(jié)構(gòu)。21.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中與所述聚合物鍵合的所述藥物選自兩性霉素B、多柔比星、絲裂霉素C、多粘菌素B、紫杉醇、慶大霉素、地塞米松、5-氨基水楊酸和生長(zhǎng)抑素。22.如權(quán)利要求21所述的結(jié)合物，其中所述藥物是兩性霉素B而所述鍵是亞胺鍵或胺鍵。23.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是OH而R4是0-烴基。24.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是OH而R4是通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。25.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3不存在而R4是通過亞胺鍵與C2鍵合的N-烴基。26.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是H而R4是O-烴基。27.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是OH而R4是0-烴基。28.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3和R4中的每一個(gè)相互獨(dú)立地為O-烴基。29.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是通過胺鍵與(22鍵合的N-烴基，而R4是0-烴基。30.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是H而R4是通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。31.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3和R4中的每一個(gè)相互獨(dú)立地為通過胺鍵與C2鍵合的N-烴基。32.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3不存在而R4是通過亞胺鍵與C2鍵合的氨基酸。33.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是H而R4是通過胺鍵與C2鍵合的氨基酸。34.如權(quán)利要求32或33所述的結(jié)合物，其中所述氨基酸是賴氨酸。35.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3不存在而R4是=NCH2CH2OH。36.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是H而&是-NZCH2CH2OH，其中Z是H或烴基。37.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3是OH而&是-OCH2CH3。38.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述R3和R4中的每一個(gè)相互獨(dú)立地是使所述結(jié)合物具有至少一種以下特性的基團(tuán)疏水性、親水性、酸性、溶解性、分散性、化學(xué)反應(yīng)性、對(duì)靶組織的特異性、經(jīng)修飾的治療活性和對(duì)特定受體或生物活性位點(diǎn)的親合性。39.如權(quán)利要求38所述的結(jié)合物，其中所述基團(tuán)選自(l)膽固醇及其衍生物；(2)葡糖胺；(3廣基酸；(4)雙官能分子；和(5)疏水基團(tuán)。40.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是葡聚糖，所述藥物是兩性霉素B而R4是NCH2CH20H。41.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是葡聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而R4是-NZCH2CH20H，且Z是H或烴基。42.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是葡聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而R4是-OCH2CH3。43.如權(quán)利要求l所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是殼聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而&是=NCH2CH2OH。44.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是殼聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而R4是-NZCH2CH20H，且Z是H或烴基。45.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是殼聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而&是-OCH2CH3。46.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是阿拉伯半乳聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而R4是-NCH2CH20H。47.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是阿拉伯半乳聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而&是-NZCH2CH20H，且Z是H或烴基。48.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中所述聚合物是阿拉伯半乳聚糖，所述藥物是兩性霉素B，而R4是-OCH2CH3。49.一種制備權(quán)利要求1所述的結(jié)合物的方法，所述方法包括(a)提供聚合物和藥物的未經(jīng)修飾的水溶性結(jié)合物，所述聚合物具有至少一個(gè)醛基，所述藥物通過選自亞胺鍵、胺鍵、酰胺鍵、醚鍵和羧基鍵中的鍵與所述聚合物結(jié)合；和(b)將所述未修飾的結(jié)合物與對(duì)醛基具有反應(yīng)性而對(duì)所述藥物或所述鍵基本沒有反應(yīng)性或具有低反應(yīng)性的試劑反應(yīng)；由此得到基本不含有醛基的結(jié)合物。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述試劑具有小于500道爾頓的分子量。51.如權(quán)利要求49所述的方法，所述方法進(jìn)一步包括還原所述藥物和所述聚合物之間的所述亞胺鍵的步驟。52.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述聚合物是多糖。53.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述基本不含有醛基的結(jié)合物的毒性相對(duì)于步驟(a)的所述未修飾的結(jié)合物而言得到降低。54.通過權(quán)利要求4953中任一項(xiàng)所述的方法得到的結(jié)合物。55.可以通過權(quán)利要求4953中任一項(xiàng)所述的方法得到的結(jié)合物。56.通過將具有多個(gè)醛基的未修飾的結(jié)合物與能將所述多個(gè)醛基中的每一個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化為選自胺基、亞胺基、酰胺基、縮醛基、半縮醛基、醚基和酯基中的基團(tuán)的試劑反應(yīng)而制得的結(jié)合物。57.權(quán)利要求148中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物在組合物的制備中的應(yīng)用。58.如權(quán)利要求57所述的應(yīng)用，其中所述組合物是藥物組合物。59.如權(quán)利要求58所述的應(yīng)用，其中所述組合物是抗生素。60.如權(quán)利要求58所述的應(yīng)用，其中所述組合物是抗寄生蟲藥。61.如權(quán)利要求58所述的應(yīng)用，其中所述組合物是抗癌藥。62.含有權(quán)利要求148中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物的組合物。63.如權(quán)利要求62所述的組合物，所述組合物為藥物組合物。64.如權(quán)利要求62或63所述的組合物，所述組合物進(jìn)一步含有載體。65.如權(quán)利要求63所述的組合物，所述組合物為抗生素組合物。66.如權(quán)利要求63所述的組合物，所述組合物為抗寄生蟲藥組合物。67.如權(quán)利要求63所述的組合物，所述組合物為抗癌藥組合物。68.含有權(quán)利要求1所述的聚合物和藥物的結(jié)合物的藥物組合物，所述組合物用于治療能由所述藥物治療的疾病或失調(diào)。69.如權(quán)利要求6269中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物為經(jīng)修飾的釋放制劑。70.權(quán)利要求148中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物與聚胺形成的水凝膠。71.如權(quán)利要求148中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，所述結(jié)合物為從納米顆粒、膠束分散體和脂質(zhì)體中選擇的形式。全文摘要本發(fā)明公開了聚合物和藥物的經(jīng)修飾的聚合物結(jié)合物，所述結(jié)合物在基本保持了與未修飾的母體化合物相同程度的治療活性的同時(shí)，其毒性相對(duì)于所述未修飾的母體化合物而言得到降低。文檔編號(hào)A61K47/48GK101443044SQ200680040507公開日2009年5月27日申請(qǐng)日期2006年9月25日優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日發(fā)明者亞伯拉罕·J·多姆,伊扎克·波拉切克,瑪麗娜·索斯考爾尼,雅各布·戈連斯?fàn)柹暾?qǐng)人:哈達(dá)斯特醫(yī)學(xué)研究服務(wù)與開發(fā)有限公司;伊薩姆研發(fā)公司