專利名稱：3－氰基－2,4－二氯－5－氟苯乙酮及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯乙酮衍生物及其制備方法，特別是多鹵代苯乙酮及其制備方法。
8-氰基喹諾酮羧酸是制備喹諾酮類抗感染藥物重要的中間體，文獻(xiàn)報道的8-氰基喹諾酮羧酸的合成基本上是從鹵代苯甲酸開始，這種路線反應(yīng)步驟多，對最終產(chǎn)品產(chǎn)生很大的負(fù)面影響。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中以上問題，本申請發(fā)明人經(jīng)過無數(shù)次研究后發(fā)現(xiàn)了一種合成8-氰基喹諾酮的新的中間體，此中間體可以從廉價易得的2,4-二氯氟苯開始，用此方法反應(yīng)步驟少，產(chǎn)品收率高，制造成本低，從而開辟了另一個合成8-氰基喹諾酮羧酸的原料來源。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供合成8-氰基喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物，3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮 本發(fā)明的另一目的是提供合成式Ⅰ化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物通過下式化合物
與下式酰化試劑反應(yīng)制得，CH3COX其中，X選自鹵原子，包括氟，氯，溴，碘，優(yōu)選地，X選自氯原子或溴原子，X最好為氯原子。
上述酰化反應(yīng)可在鎂和鹵化亞銅存在下進(jìn)行，所述鹵化亞銅通常使用氯化亞銅和溴化亞銅，優(yōu)選使用氯化亞銅。
在本發(fā)明中，目的化合物的合成可從2,4-二氯氟苯開始，具體的合成路線如下 化合物2的合成通過硝化反應(yīng)完成，反應(yīng)可用本領(lǐng)域已知的條件進(jìn)行。在本發(fā)明中，硝化試劑使用濃硝酸與濃硫酸配成的混酸進(jìn)行。為使反應(yīng)完全，濃硝酸的用量要大于2,4-二氯氟苯的量，通常其使用量與2,4-二氯氟苯用量之比為1～6∶1，優(yōu)選為2～4∶1。反應(yīng)可常溫到70℃下進(jìn)行，優(yōu)選地，反應(yīng)在50℃-60℃下進(jìn)行。
制備化合物3的溴化反應(yīng)，可用現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)方法進(jìn)行。在本發(fā)明中，溴化反應(yīng)用溴和溴酸鉀進(jìn)行，反應(yīng)溫度為40℃左右。
制備化合物4的氰基化反應(yīng)以氰化亞銅為氰基化試劑，反應(yīng)溶劑優(yōu)選使用DMF，反應(yīng)溫度可在60℃到溶劑回流的溫度下進(jìn)行。如使用DMF，則反應(yīng)可在100℃下進(jìn)行。
化合物5的還原反應(yīng)，可在常規(guī)的還原反應(yīng)條件下進(jìn)行。本發(fā)明中，優(yōu)選在鈀-炭催化劑存在下通過加氫完成。
化合物6的制備通過重氮化和溴化步驟進(jìn)行，兩步反應(yīng)之間不分離產(chǎn)物，其反應(yīng)條件可參照常規(guī)類似反應(yīng)選擇。
目的化合物Ⅰ的制備可在鎂和鹵化亞銅存在下，用乙酰鹵作為?；瘎┩瓿?。鎂和鹵化亞銅與化合物6的反應(yīng)在室溫下通過攪拌引發(fā)，反應(yīng)應(yīng)保持在低溫下進(jìn)行，通常可在-80℃～-5℃，優(yōu)選在-50℃～-10℃下進(jìn)行。酰化步驟可在-50℃到常溫下進(jìn)行。
以下通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
將濃硝酸60毫升(1.41克分子)，濃硫酸93毫升(1.75克分子)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50克分子)，在50-60℃反應(yīng)2小時。將物料倒入冰中，過濾，水洗至中性，干燥得淡黃色結(jié)晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476克分子)，收率95.1％。mp39-42℃。第二步溴化制備3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯 將2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46克分子)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸攪拌混合，再慢慢加入690毫升濃硫酸與464毫升水配成的溶液。在40℃下將67.5克溴酸鉀分七次加入反應(yīng)液中(每次9.65克)，約2小時加完。8小時后停止反應(yīng)。慢慢將物料倒入溶有46.0克亞硫酸氫鈉的大量水溶液中，放置過夜。過濾，用溫水(30℃左右)洗滌3-4次，烘干，得淡黃色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423克分子)，收率91.9％。mp51.0-53.5℃。第三步氰化制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯 將3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯120克(0.415克分子)，無水氰化亞銅36.9克(0.46克分子)和200毫升DMF在無水條件下攪拌加熱到100℃，反應(yīng)6小時。TLC跟蹤反應(yīng)完全。將物料冷到室溫，倒入三氯化鐵(83克)和濃鹽酸(5.5毫升)以及830毫升水配成的水溶液，在50-60℃攪拌30分鐘。再用乙醚萃取，有機(jī)層用食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，殘留物用硅膠作固定相、甲苯為流動相進(jìn)行柱層析。得到的粗產(chǎn)品再用甲醇重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯58.5克(0.249克分子)，熔點，收率60.0％。第四步加氫制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺 將3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯27.0克(0.247克分子)，500毫升乙醇和2.18克鈀-炭催化劑，在氫壓3MPa下，60℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)物料冷到室溫，濾出催化劑，蒸出溶劑，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺48.0克(0.234克分子)，收率94.7％。第五步重氮化和溴化制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯 將3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯胺47.2克(0.23克分子)，加到70℃的150毫升鹽酸-水(1∶1)溶液中，攪拌成糊狀。冷到0-5℃，在30分鐘內(nèi)滴加亞硝酸鈉16.7克(0.242克分子)和46毫升水配成的溶液。將所得的重氮溶液慢慢加到溴化亞銅(0.275克分子)和147毫升氫溴酸(HBr)配成的溶液中，攪拌2小時，放置過夜。水蒸汽蒸餾，用甲苯萃取餾出液，油層依次用10％氫氧化鈉水溶液，濃硫酸和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物在甲苯中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯53.3克(0.198克分子)，收率86.2％。第六步乙?；苽?-氰基-2,4二氯-5-氟苯乙酮 將3-氰基-2,4-二氯-5-氟溴苯0.18克分子，鎂粉0.198克分子，氯化亞銅0.216克分子和四氫呋喃216毫升在室溫下攪拌引發(fā)后，立即快速冷卻，使反應(yīng)在-30±10℃下進(jìn)行。TLC跟蹤反應(yīng)完全。再滴加溶于45毫升甲苯中的乙酰氯21.2克(0.27克分子)，在-30±10℃下反應(yīng)8小時。使反應(yīng)溫度升到室溫，攪拌3小時，將物料倒入含有75毫升稀硫酸(25％濃度)的150克碎冰中，攪拌5分鐘。分出有機(jī)層，水層用甲苯萃取。合并有機(jī)層，依次用氯化鈉水溶液，碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮0.148克分子，收率82.3％。mp94.3-96.0℃。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物(3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮)。
2．式Ⅰ化合物的制備方法 包括將下式化合物 與下式化合物反應(yīng)CH3COX其中X選自鹵原子。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中反應(yīng)在Mg+CuY存在下進(jìn)行，其中Y選自氯或溴原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中X為選自氯原子和溴原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求4方法，其中X選自氯原子。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備莫西羧酸新的中間體式(Ⅰ)化合物,3－氰基－2,4－二氯－5－氟苯乙酮及其制備方法,所述方法包括以乙酰化試劑和3－氰基－2,4－二氯－5－氟溴苯反應(yīng)。
文檔編號C07C253/00GK1310173SQ00103098
公開日2001年8月29日 申請日期2000年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月24日
發(fā)明者王允才, 陳榮業(yè), 張玉良, 南海軍, 趙成文, 于秉藩 申請人:大連綠源實業(yè)有限公司