專利名稱：微波-超聲法制備介孔羥基磷灰石納米粒子及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于材料學領域；更具體地，本發(fā)明涉及一種新型介孔羥基磷灰石納米粒子、其制備方法及應用。
背景技術：
輕基磷灰石(Hydroxyapatite,簡稱HAP)是動物與人體骨骼的主要無機成分,具有良好的生物活性和生物相容性，近年來納米羥基磷灰石被廣泛用于骨組織修復和藥物的可控釋放，表現出一定的臨床應用前景[Itoh S andShinomiya K, et al. J Biomed MaterRes A,2001,54(3) :445 453 ；Takeyama Hand Mohri N,Anticancer Res.,2006,26(6B)4603-4606]，部分研究成果已經實現商業(yè)化生產。近年來，隨著研究和認識的不斷深入，人們發(fā)現納米HAP具有獨特的抗腫瘤活性(Liu Z and Tang SL, World J. Gastroenterol., 2003,9(9) :1968-1971 ；Zhu SH and Zhou KC, J.Nanopart. Res.，2004，6 :307-311, YuanY,et al. Biomaterials,2010, 31(4) :730-740)。由于具有較大的孔徑和比表面積，介孔材料近年來得到廣泛關注。為此，為了提高納米HAP的性能，近兩年，人們發(fā)展了介孔HAP(MHAPN)。目前的制備方法主要包括乳化法(Shum HC, Bandyopadhyay A, Chem. Mater. 2009, 21, 5548-5555)和模板法(Xia ZG andLiao LB,Materials Research Bulletin 44(2009) 1626-1629)。這些過程均采用了乳化劑或模板劑，且合成的粒子團聚很嚴重。為此，本領域還需要開發(fā)合成MHAPN的改進的方法，以克服現有技術的缺陷，獲得易于制備、分散性好且載藥性能好的MHAPN。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法和應用。在本發(fā)明的第一方面，提供一種介孔羥基磷灰石納米粒子，所述的納米粒子為短棒狀或橄欖狀，直徑為20-100nm、長為50_200nm，具有孔結構，孔徑為2-lOnm。在另一優(yōu)選例中，所述的介孔羥基磷灰石比表面積為20_100m2/g。在另一優(yōu)選例中，所述的納米粒子通過如下方法獲得(I)將無機鈣鹽溶液(較佳地pH值5-7)與pH值9-12的無機磷鹽溶液混合，獲得混合液；(2)將(I)的混合液進行微波和超聲處理，獲得經處理的混合液；(3)將(2)的混合液依次進行離心取沉淀，清洗沉淀，凍干，煅燒，獲得介孔羥基磷灰石納米粒子。在本發(fā)明的另一方面，提供一種生產所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的方法，包括(I)將無機鈣鹽溶液(較佳地pH值5-7)與pH值9-12的無機磷鹽溶液混合，獲得混合液；
(2)將(I)的混合液進行微波和超聲處理，獲得經處理的混合液；(3)將(2)的混合液依次進行離心取沉淀，清洗沉淀，凍干，煅燒，獲得介孔羥基磷灰石納米粒子。在另一優(yōu)選例中，步驟(I)中，無機鈣鹽與無機磷鹽以摩爾比I : 1.5 I : 1.7混合。在另一優(yōu)選例中，所述的無機鈣鹽是硫酸鈣、氯酸鈣、硝酸鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、次氯酸鈣中的一種或多種；較佳地，所述的無機鈣鹽是硝酸鈣。所述的無機磷鹽是磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉中的一種或多種；較佳地，所述的無機磷鹽是磷酸氫
二銨。 在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，超聲的功率是30-500W ;和/或微波的功率是30-500W ；進行超聲處理的時間是10-80分鐘；和/或進行微波處理的時間是10-80分鐘。在另一優(yōu)選例中，超聲的功率是50-300W。在另一優(yōu)選例中，微波的功率是50-300W。在另一優(yōu)選例中，超聲處理的時間是20-60分鐘，更佳地是30-60分鐘。在另一優(yōu)選例中，微波處理的時間是20-60分鐘，更佳地是30-60分鐘。在另一優(yōu)選例中，步驟⑵中，進行超聲處理的溫度是20-100°C ;和/或進行微波處理的溫度是20-100°C。在另一優(yōu)選例中，進行超聲處理的溫度是20_80°C ;更佳地30_60°C。在另一優(yōu)選例中，進行微波處理的溫度是20_80°C ;更佳地30-60°C。在另一優(yōu)選例中，步驟(I)中，分別配制無機鈣鹽和無機磷鹽的水溶液，并采用氨水將無機磷鹽溶液的pH調至9-12。在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，采用超聲微波儀進行微波和超聲同時處理。在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，采用乙醇進行清洗沉淀。較佳地清洗至少2次。在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，凍干時間是12-36小時，較佳的是18_30小時。在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，煅燒在馬弗爐中進行。較佳地，煅燒時間是2-10小時；更佳的是3-8小時；更佳的是4-6小時。在本發(fā)明的另一方面，提供所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的用途，用于作為藥物載體，控制藥物釋放。在本發(fā)明的另一方面，提供所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的用途，用于制備抑制腫瘤的制劑。本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內容，對本領域的技術人員而言是顯而易見的。


圖I為介孔羥基磷灰石納米粒子-I (MHAPN-I)的(A) XRD譜圖和⑶TEM。B中，標尺長度為lOOnm。圖2為MHAPN-I的氮氣等溫吸附_脫附圖(A)和孔徑分布圖⑶。
圖3為介孔羥基磷灰石納米粒子-2 (MHAPN-2)的TEM圖。其中，標尺長度為50nm。圖4為介孔羥基磷灰石納米粒子-3 (MHAPN-3)的TEM圖。其中，標尺長度為50nm。
圖5為介孔羥基磷灰石納米粒子-4 (MHAPN-4)的TEM圖。其中，標尺長度為50nm。圖6為介孔羥基磷灰石納米粒子-5 (MHAPN-5)的TEM圖。其中，標尺長度為50nm。圖7為地塞米松在MHAPN中的負載量(a)及其釋放速率(b)的比較。圖8為維生素C在MHAPN中的負載量(a)及其釋放速率(b)的比較。圖9為合成MHAPN的抗腫瘤活性比較。
具體實施方式

本發(fā)明人致力于開發(fā)合成介孔羥基磷灰石(MHAPN)的新方法，提出了采用超聲微波法合成MHAPN的技術改進。采用本發(fā)明的方法，在合成MHAPN時無需添加乳化劑或模板齊U，且合成的MHAPN分散性好，對藥物具有較好的控釋作用且具有顯著的抗腫瘤活性。本發(fā)明公開了一種介孔羥基磷灰石納米粒子，其為短棒狀或橄欖狀，直徑為20-100nm，長為50_200nm，孔徑大小介于2-lOnm，且分布均勻。本發(fā)明的介孔羥基磷灰石納米粒子以無機鈣鹽和無機磷鹽為原料，采用微波-超聲法制成。如本文所用，所述的“無機鈣鹽”是指在水溶液中可以形成鈣離子(Ca2+)的無機鹽，例如可包括但不限于硫酸鈣、氯酸鈣、硝酸鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、次氯酸鈣中的一種或多種。本領域人員應理解，多種無機鈣鹽均可用于本發(fā)明中，只要該無機鈣鹽能夠為介孔羥基磷灰石納米粒子的合成提供鈣離子。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的無機鈣鹽是Ca (NO3) 2。如本文所用，所述的“無機磷鹽”是指在水溶液中可以形成磷酸根離子(PO/—)、磷酸氫根離子(HPO42-)的無機鹽，例如可包括但不限于磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉中的一種或多種。本領域人員應理解，多種無機磷鹽均可用于本發(fā)明中，只要該無機磷鹽能夠為介孔羥基磷灰石納米粒子的合成提供磷酸離子。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的無機磷鹽是(NH4)2HP04。首先需要將鈣鹽溶液和磷鹽溶液進行混合，它們通常以Ca/P(摩爾比)=
I 1.5 I : I. 7的范圍混合；較佳地以Ca/P (摩爾比)=I 1.6 I : I. 7的范圍混合。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，將磷鹽溶液調節(jié)PH在9-12 ;較佳地10-11后再進行混合?；旌虾蟮娜芤哼M行超聲和微波處理。本發(fā)明方法的關鍵在于對無機鈣鹽和無機磷鹽在混合后進行超聲和微波同時處理。本發(fā)明人意外地發(fā)現，該種處理特別有助于獲得分散性好、大小分布均勻且載藥性能好的MHAPN，克服了現有技術中認為必須使用乳化劑或模板劑的技術缺陷，不會在合成過程中引入雜離子，簡化了合成工藝程序，且優(yōu)化了合成效果。超聲和微波處理的功率在30-500W，較佳地在50_300w ;超聲處理的時間在10_80分鐘；較佳地在20-60分鐘，更佳地是30-60分鐘。超聲和微波處理的儀器是本領域技術人員所了解的，現有技術中已經有商品化的超聲微波儀供使用。經過超聲和微波處理后，可獲得反應沉淀。反應沉淀的收集方法是本領域技術人員熟知的，例如離心法，這是較多用的。所獲得的反應沉淀進行清洗，凍干、煅燒即可獲得本發(fā)明的介孔羥基磷灰石納米粒子。凍干的進行有利于改善顆粒的團聚狀況。煅燒則有利于改善晶粒的飽滿和完整。在本發(fā)明的一個實施方式中，提供了一種介孔羥基磷灰石納米粒子的制備方法，包括如下步驟(a)分別配制Ca (NO3) 2和(NH4) 2HP04的水溶液，并采用氨水將(NH4) 2HP04的水溶液pH 調至 9-12 ；(b)將上述(NH4) 2HP04溶液和Ca (NO3) 2迅速混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應爸中；(C)同時開啟超聲微波儀反應一定的時間； (d)對反應液依次進行離心、去離子水清洗2次、乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ；(e)將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，即可得介孔羥基磷灰石納米粒子。本發(fā)明制備的介孔羥基磷灰石納米粒子，可以用于藥物釋放載體和抗腫瘤制劑等。與普通的羥基磷灰石納米粒子相比，本發(fā)明的介孔羥基磷灰石納米粒子對藥物具有更高的負載率和更好的控釋效果，且對腫瘤細胞具有一定的殺傷力。因此，本發(fā)明的介孔羥基磷灰石納米粒子可以作為藥物載體和抗腫瘤制劑，特別適合于負載抗腫瘤藥物，從而即可使得抗腫瘤藥物良好地釋放又可發(fā)揮自身的抗腫瘤作用。下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發(fā)明中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。I.試驗方法或評價方法(I)材料的表征采用X-Ray衍射分析(D/max 2550VB/PC多晶衍射儀)分別在0_10°分析材料的結晶狀態(tài)，采用透射電子顯微鏡(TEM 2100F型)觀察材料的微觀結構。采用透射電子顯微電鏡(JEM-2100型)觀察制備材料的表面形貌和微觀結構。采用氮氣等溫吸附-脫附測定(Francisco B. et al. J Am Chem Soc. 2006，128，8116-8117)材料的微孔結構，并通過 BET計算材料的比表面積和孔容(同上文獻)，并根據Barrett-Joyner-Helen (BJH)公式計算平均孔徑(同上文獻)。(2)體外藥物負載和釋放評價分別選擇脂溶性和水溶性藥物為藥物釋放靶體，分別以地塞米松(脂溶性)和維生素C (水溶性)為模型藥物，考察合成MHAPN的藥物釋放性能。將一定量的地塞米松溶于無水乙醇中，加入合成的MHAPN若干質量，37°C恒溫攪拌3-5小時，離心后固體真空干燥保存。載藥量為(原地塞米松質量-離心后溶液中地塞米松質量)/原地塞米松質量X 100%。同樣，把一定量的維生素C溶于去離子水中，加入合成的MHAPN若干質量，37 0C恒溫攪拌3_5小時，離心后固體真空干燥保存。載藥量為(原維生素C質量-離心后溶液中維生素C質量)/原維生素C質量X 100%。將一定量的裝載有地塞米松或維生素C的MHAPN放置于透析袋中，然后將透析袋置于20mL磷酸鹽緩沖液或生理鹽水的密閉塑料瓶中，37°C恒溫以120rpm速度振蕩。每隔一定時間取出4mL透析袋外的溶液測定藥物的濃度，并補加4ml去離子水。各時間點取得樣品通過紫外可見分光光度計進行測定。以時間為X軸，累積釋放量為Y軸作圖。(3)抗腫瘤活性評價以人胃癌細胞MGC803(購自ATCC美國標準細胞庫)為模型，采用四甲基偶氮唑鹽測試所制備MHAPN的細胞毒性。將MHAPN在121°C 30分鐘，高溫高壓滅菌處理。處理好的MHAPN分散于DMEM培養(yǎng)基中，置于24孔培養(yǎng)板中。將MGC803細胞以一定細胞濃度(2 X IO4個/孔)接種于24孔培養(yǎng)板中，于37°C恒溫、5% CO2中培養(yǎng)1-3天，定時取樣。培養(yǎng)結束后，將樣品移植到新的孔板中，加入培養(yǎng)基，再向每孔加入20 UL的四甲基偶氮唑鹽試劑，37°C繼續(xù)孵育4h后，吸棄上清液，加入150 u L DMS0，輕輕震蕩20min，使結晶物溶解，離心 后使用連續(xù)光譜酶標儀在490nm處測定溶液的光吸收值。II.實施例實施例I、介孔羥基磷灰石納米粒子的制備I稱量2. 36 克的 Ca (NO3) 2 和 0. 79 克(NH4) 2HP04 (Ca/P (摩爾比)=1.67),分別溶于50mL和30mL的去離子水中，并采用氨水調(NH4)2HPO4溶液至10 ;將上述(NH4)2HPO4溶液在攪拌下迅速加入Ca(NO3)2溶液中混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應釜中，同時開啟超聲微波儀，將超聲和微波的功率均設為200w，在60°C下反應30min。接著對反應液依次進行離心去除上清、獲得的沉淀用去離子水清洗2次、乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ;最后將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，獲得介孔羥基磷灰石納米粒子。所得的介孔材料(記為MHAPN-1)采用X-Ray衍射分析、透射電子顯微鏡、氮氣等溫吸附-脫附等測定材料的微觀結構、形貌。結果如圖I和圖2所示，從圖I (a)XRD中可見，所合成的材料在2 0為20-40°之間出現典型的羥基磷灰石的衍射峰。TEM可見材料為短棒狀或橄欖狀，直徑和長度分別為50nm和IOOnm左右，且具有5nm左右的介孔結構。氮氣等溫吸附-脫附結果見圖2，可見該材料在0. 2 < p/p0 <0.4范圍內表現出一個明顯的突躍，而形成H2遲滯環(huán)，表明該樣品中具有介孔尺度的孔道。同時材料的孔徑大小平均值約為5. Onm。采用BET計算材料的比表面積為84. 2m2/g。實施例2、介孔羥基磷灰石納米粒子的制備2稱量2. 72克的CaSO4和I. 38克NH4H2PO4,分別溶于50mL和30mL的去離子水中，并采用氨水調NH4H2PO4溶液至pH9. 5 ;將上述NH4H2PO4溶液在攪拌下迅速加入CaSO4溶液中混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應釜中，同時開啟超聲微波儀，將超聲和微波的功率分別設為50w和200w，在60°C下反應30min。接著對反應液依次進行離心去除上清、獲得的沉淀用去離子水清洗2次、乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ;最后將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，即可得介孔羥基磷灰石納米粒子。所得的介孔材料(記為MHAPN-2)采用透射電子顯微鏡、氮氣等溫吸附-脫附等測定材料的微觀結構、形貌。從圖3TEM可見材料為短棒狀或橄欖狀，直徑和長度分別為50nm和IOOnm左右，且具有介孔結構。
氮氣等溫吸附-脫附表明，該材料的孔徑大小平均值約為3. 6nm。采用BET計算材料的比表面積為34. 5m2/g。實施例3、介孔羥基磷灰石納米粒子的制備3稱量4. 14 克的 Ca (ClO3) 2 和 4. 30 克 Na2HPO4 12H20,分別溶于 50mL 和 30mL 的去離子水中，并采用氨水調Na2HPO4 12H20溶液至pH10. 5 ;將上述Na2HPO4 12H20溶液在攪拌下迅速加入Ca(ClO3)2溶液中混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應釜中，同時開啟超聲微波儀，將超聲和微波的功率均設為50w，在40°C下反應60min。接著對反應液依次進行離心去除上清、獲得的沉淀用去離子水清洗2次、乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ;最后將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，即可得介孔羥基磷灰石納米粒子。所得的介孔材料(記為MHAPN-3)采用透射電子顯微鏡觀察的結果見圖4，顯示合成的材料為短棒狀或橄欖狀，直徑為約50nm、長度約為50-150nm，且具有介孔結構。
氮氣等溫吸附-脫附表明，材料的孔徑大小為約7. 3nm。采用BET計算材料的比表面積為26. 3m2/g。實施例4、介孔羥基磷灰石納米粒子的制備4稱量2. 36克的Ca (NO3) 2和I. 44克NaH2PO4,分別溶于50mL和30mL的去離子水中，并采用氨水調NaH2PO4溶液至pHl I ;將上述NaH2PO4溶液在攪拌下迅速加入Ca (NO3) 2溶液中混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應釜中，同時開啟超聲微波儀，將超聲和微波的功率均設為200w，在80°C下反應30min。接著對反應液依次進行離心去除上清、獲得的沉淀用去離子水清洗2次、乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ;最后將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，即可得介孔羥基磷灰石納米粒子。所得的介孔材料(記為MHAPN-4)采用透射電子顯微鏡分析，結果如圖5所示，可見材料為短棒狀或橄欖狀，直徑和長度分別為50nm和IOOnm左右，且具有介孔結構。氮氣等溫吸附-脫附表明，材料的孔徑大小為2. 6nm。采用BET計算材料的比表面積為 76. 4m2/g。實施例5、介孔輕基磷灰石納米粒子的制備5稱量3. 81克的檸檬酸鈣和2. 74克K2HPO4 *3H20,分別溶于50mL和30mL的去離子水中，并采用氨水調K2HPO4 3H20溶液至pHll. 5 ;將上述K2HPO4 3H20溶液在攪拌下迅速加入檸檬酸鈣溶液中混合；然后將混合溶液倒入超聲微波反應釜中，同時開啟超聲微波儀，將超聲和微波的功率均設為300w，在60°C下反應30min。接著對反應液依次進行離心去除上清、獲得的沉淀用乙醇清洗2次；然后直接放入凍干機中凍干24h ;最后將樣品放入馬弗爐中煅燒5h，即可得介孔羥基磷灰石納米粒子。所得的介孔材料(記為MHAPN-5)，利用透射電子顯微鏡觀察，結果如圖6所示，顯示合成的材料為短棒狀或橄欖狀，直徑和長度分別為50nm和IOOnm左右，且具有介孔結構。氮氣等溫吸附-脫附表明，該材料的孔徑大小為3. 6nm。采用BET計算材料的比表面積為68. 2m2/g。實施例6、合成材料的藥物控釋性能以地塞米松為疏水模型藥物，評價合成的介孔羥基磷灰石納米粒子的載藥性能和藥物釋放性能。分別稱量50mg的MHAPN-1和MHAPN-2，將其分別加入5ml、15mg/ml的地塞米松-乙醇溶液，上述溶液在37°C水浴中攪拌3h，靜置2h。接著分別置入離心機中，以13000rpm的速率離心IOmin分別去除上層液體，收集下層吸附藥物的粒子。并同時分析上層清夜中地塞米松的含量，計算藥物的負載量，結果見圖7 (a)。將負載有藥物的納米粒子放入透析袋中，浸入20mL PBS溶液中(pH = 7. 4)在37°C環(huán)境下振蕩。每隔一定時間取出4mL透析袋外的溶液測定藥物的濃度，并補加4mL磷酸鹽緩沖液。以時間為X軸，累積釋放量為Y軸作圖，結果見圖7(b)。如圖所示，與普通羥基磷灰石納米粒子(非介孔結構)相比(普通羥基磷灰石最高載藥量為5. 5% (wt))，介孔羥基磷灰石納米粒子對地塞米松具有更高的負載量，同時更能有效地控制其釋放。實施例7、維生素C體外釋放性能以維生素C為親水模型藥物，評價合成的介孔羥基磷灰石納米粒子的藥物釋放性倉泛。
分別稱量50mg的MHAPN-I和MHAPN-2，將其分別加入5ml、15mg/ml的維生素C的水溶液，上述溶液在37°C水浴中攪拌3h，靜置2h。接著分別置入離心機中，以13000rpm的速率離心IOmin分別去除上層液體，收集下層吸附藥物的粒子。并同時分析上層清液中維生素C的含量，計算藥物的負載量，結果見圖8 (a)。將負載有藥物的納米粒子放入透析袋中，浸入20mL PBS溶液中(pH = 7. 4)在37°C環(huán)境下振蕩。每隔一定時間取出4mL透析袋外的溶液測定藥物的濃度，并補加4mL磷酸鹽緩沖液。以時間為X軸，累積釋放量為Y軸作圖，結果見圖7(b)。如圖所示，與普通羥基磷灰石納米粒子(非介孔結構)相比(普通羥基磷灰石最高載藥量為7. 8% (wt))，介孔羥基磷灰石納米粒子對維生素C也具有更高的負載量和更有效的控釋效果。實施例8、體外細胞相容性以人胃癌細胞MGC803細胞為模型，采用四甲基偶氮唑鹽(MTT)法測試實施例1，2，3和實施例4所制備介孔羥基磷灰石納米粒子(MHAPN-1，MHAPN-2, MHAPN-3和MHAPN-4)的細胞毒性。將MGC803細胞接種于96孔培養(yǎng)板里，于37°C恒溫、5% CO2中培養(yǎng)12小時，待細胞完全貼壁后，棄液并置換含有介孔羥基磷灰石納米粒子的新培養(yǎng)基(粒子濃度見圖9)。繼續(xù)培養(yǎng)一定時間后，每孔加入800 ii L MTT試劑，37°C繼續(xù)孵育4h后，用連續(xù)光譜酶標儀在490nm處測定溶液的光吸收值。結果如圖9所示。由圖可見，合成的介孔羥基磷灰石納米粒子對MGC803細胞的活性有顯著的殺傷力。本發(fā)明技術合成的納米羥基磷灰石納米粒子不僅對藥物具有高的負載量，實現其可控釋放；同時對腫瘤細胞具有一定的殺傷力，有望用作藥物的載體和抗腫瘤制劑。最后應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案，而非對本發(fā)明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細地說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，這些等價形式不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。
權利要求
1.一種介孔羥基磷灰石納米粒子，其特征在于，所述的納米粒子為短棒狀或橄欖狀，直徑為20-100nm、長為50_200nm，具有孔結構，孔徑為2-lOnm。
2.如權利要求I所述的介孔羥基磷灰石納米粒子，其特征在于，所述的介孔羥基磷灰石比表面積為20-100m2/g。
3.如權利要求I所述的介孔羥基磷灰石納米粒子，其特征在于，所述的納米粒子通過如下方法獲得(1)將無機鈣鹽溶液與PH值9-12的無機磷鹽溶液混合，獲得混合液；(2)將(I)的混合液進行微波和超聲處理，獲得經處理的混合液；(3)將(2)的混合液依次進行離心取沉淀，清洗沉淀，凍干，煅燒，獲得介孔羥基磷灰石納米粒子。
4.ー種生產權利要求I所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的方法，其特征在于，包括(1)將無機鈣鹽溶液與PH值9-12的無機磷鹽溶液混合，獲得混合液；(2)將(I)的混合液進行微波和超聲處理，獲得經處理的混合液；(3)將(2)的混合液依次進行離心取沉淀，清洗沉淀，凍干，煅燒，獲得介孔羥基磷灰石納米粒子。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(I)中，無機鈣鹽與無機磷鹽以摩爾比I I. 5 I : I. 7 混合。
6.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述的無機鈣鹽是硫酸鈣、氯酸鈣、硝酸鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣、碳酸鈣、次氯酸鈣中的ー種或多種；較佳地，所述的無機鈣鹽是硝酸鈣。所述的無機磷鹽是磷酸氫ニ銨、磷酸ニ氫銨、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鉀、磷酸ニ氫鉀、偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉中的ー種或多種；較佳地，所述的無機磷鹽是磷酸氫ニ銨。
7.如權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，超聲的功率是30-500 ;和/或微波的功率是30-500W ；進行超聲處理的時間是10-80分鐘；和/或進行微波處理的時間是10-80分鐘。
8.如權利要求4所述的方法，其特征在干，步驟⑵中，進行超聲處理的溫度是20-100°C ;和/或進行微波處理的溫度是20-100°C。
9.權利要求1-3任一所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的用途，用于作為藥物載體，控制藥物釋放。
10.權利要求1-3任一所述的介孔羥基磷灰石納米粒子的用途，用于制備抑制腫瘤的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微波-超聲法制備介孔羥基磷灰石納米粒子及其應用。本發(fā)明人致力于開發(fā)合成介孔羥基磷灰石(MHAPN)的新方法，提出了采用超聲微波法合成MHAPN的技術改進。采用本發(fā)明的方法，在合成MHAPN時無需添加乳化劑或模板劑，且合成的MHAPN分散性好，對藥物具有較好的控釋作用且具有顯著的抗腫瘤活性。
文檔編號C01B25/32GK102826524SQ20111015805
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月13日 優(yōu)先權日2011年6月13日
發(fā)明者劉昌勝, 袁媛, 錢江潮, 甘琪, 梁桐 申請人:華東理工大學