專利名稱：：用于治療高磷酸鹽血癥的混合金屬化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有藥物活性的混合金屬化合物，特別是用作磷酸根結(jié)合劑。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們的藥學(xué)應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：歷史上，磷酸根結(jié)合劑包括鋁鹽。然而，發(fā)現(xiàn)鋁鹽的使用導(dǎo)致由于鋁積聚而引起的毒性并發(fā)癥，例如，血紅蛋白生成減少、自愈和骨生成受損以及可能的神經(jīng)系統(tǒng)/認(rèn)知功能受損。其它的鋁化合物諸如微晶羥基氧化鋁(勃姆石)和某些水滑石已被提議用于這一應(yīng)用，諸如公開于Ookubo等人的JournalPharmaceuticalSciences(1992年11月)，81(11)，1139-1140中。然而，這些物質(zhì)具有相同的缺點(diǎn)。碳酸鈣或乙酸鈣目前被典型地用作磷酸根結(jié)合劑。然而，這些物質(zhì)存在的缺點(diǎn)是，它們傾向于通過吸收大量的被攝取鈣而促進(jìn)高鈣血癥，并且與可引起嚴(yán)重副作用的心血管鈣化加速有關(guān)。因此，在使用基于鈣的磷酸根結(jié)合劑進(jìn)行治療期間，要求時(shí)常監(jiān)控血清鈣含量。美國國家腎臟基金會腎臟疾病轉(zhuǎn)歸質(zhì)量發(fā)起組織(NKF-K/D0QI)建議限制基于鈣的鹽的使用(ClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinChronicKidneyDisease,Guide5，pglpt5.5)。因此，近年來的努力集中于開發(fā)不含鈣的磷酸根結(jié)合劑。更近些年來，碳酸鑭和鹽酸司維拉姆已被用作不含鈣的磷酸根結(jié)合劑。鹽酸司維拉姆是一種吸水的、不被吸收的、水凝膠-交聯(lián)的聚烯丙胺鹽酸鹽，但是由于其結(jié)構(gòu)也結(jié)合某些脂溶性維生素和膽酸，因此在V.Autissier等人的JournalofPharmaceuticalSciences,Vol96，No10,October2007中，它被報(bào)導(dǎo)需要以大劑量使用才是有效的，因?yàn)樗鼘σ贿@些競爭性陰離子所替代的結(jié)合磷酸根離子具有更高的傾向。高的藥丸負(fù)擔(dān)和/或大的片劑通常與差的患者依從性有關(guān)，并且這類產(chǎn)品還被認(rèn)為比它們的鈣相似物相對昂貴。司維拉姆還與胃腸道(GI)副作用有關(guān)(A.J.Hutchison等人，Drugs2003；63(6),577-596)。碳酸鑭是新型的磷酸根結(jié)合劑，其已被證明與碳酸鈣一樣有效，具有更低的高鈣血癥發(fā)病率。鑭(一種稀土元素)的長期給藥繼續(xù)帶來關(guān)于稀土金屬在身體組織內(nèi)可能積聚的安全性擔(dān)憂，所述積聚可能在腎衰竭中被加強(qiáng)(TilmanBDruke,SeminarsinDialysis,Volume20,Issue4，第329-332頁，July/August2007)。用于治療高磷酸鹽血癥的許多已知的無機(jī)制劑僅在有限的pH范圍內(nèi)是有效的磷酸根結(jié)合劑。另外，特別是堿結(jié)合劑可將胃PH緩沖達(dá)到高水平，在該高水平下，它們不會具有磷酸根結(jié)合能力。為了克服與鋁有關(guān)的缺點(diǎn)以及解決在有限的pH范圍內(nèi)的效力問題，W0-A-99/15189公開了使用混合金屬化合物，其不含鋁并且在2_8的pH范圍內(nèi)具有的磷酸根結(jié)合量是所存在的磷酸根總重量的至少30重量％。這種混合金屬化合物典型地可包含鐵(III)，以及鎂、鈣、鑭和鈰中的至少一種。優(yōu)選它們還含有氫氧根和碳酸根陰離子中的至少一種，并且任選另外含有硫酸根、硝酸根、氯離子和氧離子中的至少一種。然而，W0-A-99/15189的混合金屬化合物可釋放一些它們的可溶形式的鎂內(nèi)容物，導(dǎo)致血清鎂含量升高(高鎂血癥)。PCT/GB2006/000452公開了與W0-A-99/15189的化合物的藥學(xué)應(yīng)用有關(guān)的二價(jià)金屬例如鎂的釋放可以通過熱處理合適的混合金屬化合物例如層狀雙氫氧化物或具有水滑石結(jié)構(gòu)的化合物而被顯著減少。然而，該二價(jià)金屬，盡管比未經(jīng)處理的水滑石結(jié)構(gòu)具有更耐酸的形式，但仍然包含足夠量的在極端酸的條件下諸如通常在空腹中所遇到的條件下可能被釋放的那些二價(jià)金屬形式。Seida等人(Waterresearch3620021306-1312)公開了含有鐵的層狀雙氫氧化物的磷酸根結(jié)合在保持在PH6.86的pH值時(shí)增加，這是由于陰離子交換以及與磷酸根結(jié)合的被釋放的二價(jià)金屬離子的沉淀或凝集的組合作用所致。該化合物從磷酸鹽溶液中被分離，以便測定該溶液中殘留的磷酸根濃度。被分離的化合物不經(jīng)干燥或研磨，以及不意欲用作新的磷酸根結(jié)合劑。另外，該化合物已經(jīng)部分地結(jié)合于磷酸根，從而減少了可被進(jìn)一步的磷酸根結(jié)合所利用的剩余部位。另外，Seida等人的教導(dǎo)暗示了，在混合金屬化合物中鎂的存在在生成充分的沉淀和增加磷酸根結(jié)合中起重要作用。J.Das等人教導(dǎo)了層狀雙氫氧化物在低于6的pH值下越來越多地溶解，磷酸根結(jié)合能力進(jìn)一步降低。Ookubo等人(Langmuir1993，9，1418-1422)教導(dǎo)了層狀雙氫氧化物(稱為水滑石)在強(qiáng)酸性介質(zhì)中可溶，并且只有當(dāng)水滑石被腸溶耐酸性包衣保護(hù)時(shí)才可用作藥物。然而，具有腸溶包衣的藥物將是耐酸的以及耐磷酸根結(jié)合的。另外，Ookubo和Shin等人的Wat.Sci.Tech.1996，Vol34，Nol_2，第161-168頁教導(dǎo)了水滑石型材料的碳酸根不容易被其它陰離子所替代，并且包含氯的水滑石應(yīng)當(dāng)用于結(jié)合磷酸根。J.Das等人的AppliedClayScience322006252-260公開了具有二價(jià)金屬三價(jià)金屬的范圍為21-41的鎂鋁混合層狀金屬氫氧化物，其中磷酸根結(jié)合隨著二價(jià)金屬三價(jià)金屬的比率的增加而降低。相信更高量的三價(jià)金屬增加了磷酸根結(jié)合，因?yàn)槠渑c具有更少量三價(jià)金屬的樣品相比，在氫氧化物層上產(chǎn)生更高的凈正電荷。然而，Das等人所述的實(shí)施例教導(dǎo)了不低于21的二價(jià)金屬三價(jià)金屬的摩爾比。另外，Rives等人的LayeredDoubleHydroxidesPresentandFuture教導(dǎo)了優(yōu)選的下限是21并且不超過小于11的比率。我們在實(shí)驗(yàn)室中通過改變W0-A-99/15189所述的共沉淀或沉淀方法，制備了二價(jià)三價(jià)的比率低于21的Mg耗盡型混合金屬化合物，與W0-A-99/15189中描述最佳pH值范圍為10-10.5的教導(dǎo)相比，我們通過在反應(yīng)階段控制pH處于較低pH(即pH值5)來進(jìn)行?；蛘?，在沉淀反應(yīng)階段后(即合成后)，使用消耗劑處理W0-A-99/15189的混合金屬化合物。使用鹽酸處理W0-A-99/15189的含有碳酸根陰離子的混合金屬化合物是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儽话l(fā)現(xiàn)生成具有良好的磷酸根結(jié)合性的化合物，但是具有更低的二價(jià)陽離子釋放，和/或顯示單一金屬化合物Mn(OH)2、Mn(OH)3、未反應(yīng)的試劑或其它非水滑石結(jié)晶相的混合物的存在減少。另外，通過簡單地將等比率的兩種不同的單一金屬鹽混合到Mg耗盡型化合物而制備的混合物也被發(fā)現(xiàn)具有降低的磷酸根結(jié)合或更高的二價(jià)陽離子釋放(表2)。在US617444和ΕΡ1932808中公開的基于單一金屬類型諸如羥基氧化鐵FeOOH的磷酸根結(jié)合劑或在US2008/0187602中公開的碳酸鑭要求存在碳水化合物穩(wěn)定劑以防止時(shí)間老化和在制備期間轉(zhuǎn)化成氧化鐵或羥基碳酸鑭，而且通常具有較低的磷酸根結(jié)合能力。
發(fā)明內(nèi)容因此，迫切地并普遍地需要更有效的磷酸根結(jié)合劑，其不釋放三價(jià)或二價(jià)離子進(jìn)入血流中，不需要腸溶衣并且其在2-8的寬pH范圍內(nèi)是有效的。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含(a)式(I)的混合金屬化合物M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的；和(b)藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑，可理解的是，a=Mm的摩爾數(shù)_(M11的摩爾數(shù)+Mm的摩爾數(shù))；在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用作藥物的混合金屬化合物，其中該混合金屬化合物由式⑴表示M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了混合金屬化合物在制備用于結(jié)合磷酸根的藥物中的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病(CKD)、骨礦化的臨床顯著變化(軟骨病、無力性骨病、纖維性骨炎)、軟組織鈣化、與高磷酸鹽有關(guān)的心血管疾病、繼發(fā)型甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、磷酸鹽用藥過度和其它要求控制磷酸根吸收的病癥中的任一種，其中該混合金屬化合物由式⑴表示M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(IV)的混合金屬化合物[M1VaMinaOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬M(fèi)g(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An-是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0^b^2,各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0^d^2,0<ζ彡5。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了通過用酸、螯合劑或其混合物來處理以下化合物而獲得的或可獲得的混合金屬化合物，[M1VaMinaOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬M(fèi)g(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An-是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；0<a^0.4；0^b^2,各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0^d^2,0<ζ彡5。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備式(IV)的鎂耗盡型混合金屬化合物的方法[M1VaMinaOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中1>a>0·4；該方法包括以下步驟a)使式(IV)的化合物[M1VaMinaOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中0<a<0·4；接觸酸、螯合劑或其混合物；和b)任選地使生成的化合物經(jīng)過熱處理；其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬:Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An-是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；0^b^2,各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0^d^2,0<ζ<5。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含(a)根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的本發(fā)明的化合物，和(b)藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的本發(fā)明的化合物，其用作藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的本發(fā)明的化合物在制備用于結(jié)合磷酸根的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為高磷酸鹽血癥、代謝性骨病、代謝綜合征、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病(CKD)、骨礦化的臨床顯著變化(軟骨病、無力性骨病、纖維性骨炎)、軟組織鈣化、與高磷酸鹽有關(guān)的心血管疾病、繼發(fā)型甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、磷酸鹽用藥過度和其它要求控制磷酸根吸收的病癥中的任一種。另外，本發(fā)明提供了制備包括具有根據(jù)廣延X射線吸收精細(xì)結(jié)構(gòu)(EXAF)研究測定的約2人(埃)的M-O鍵距離的金屬的氧化物-氫氧化物的耗盡型化合物的方法。更具體地說，對于從MgFe混合金屬化合物(實(shí)施例A)得來的耗盡型化合物，在中央吸收鐵原子及其最接近的相鄰氧原子之間的距離是1.994人(第一殼距離)。在中央吸收鐵原子與其最接近的相鄰鐵之間的距離(Μ-0-Μ距離)是3.045Λ(第二殼距離)。M-O鍵距離的優(yōu)選范圍是i.5"2·5人，M-O-M距離的優(yōu)選范圍是2_4人具體實(shí)施例方式我們已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在受控條件下，有可能從混合金屬化合物諸如層狀氫氧化物結(jié)構(gòu)或經(jīng)過熱處理的混合金屬化合物除去更多的可溶性金屬，并同時(shí)保持具有低于1的二價(jià)三價(jià)摩爾比并具有典型的水滑石XRD特征的混合金屬化合物，從而制備了磷酸根結(jié)合得以改善或保持以及在磷酸根結(jié)合反應(yīng)期間二價(jià)或三價(jià)金屬離子(諸如鎂)的釋放更低的金屬耗盡型混合金屬化合物。另外或者作為替代，金屬耗盡型混合金屬化合物可經(jīng)過熱處理以進(jìn)一步增加磷酸根結(jié)合并減少金屬(例如鎂)釋放。金屬耗盡型混合金屬化合物比W0-A-99/15189和PCT/GB2006/000452中的混合金屬化合物具有更好的磷酸根結(jié)合特征。金屬耗盡型混合金屬化合物可為鎂耗盡型。鎂耗盡型混合金屬化合物包含更低含量的可溶性較高的二價(jià)鎂離子和更高含量的可溶性較低的三價(jià)鐵離子，導(dǎo)致二價(jià)Mg三價(jià)Fe的比率范圍顯著低于先前關(guān)于磷酸根結(jié)合所用的固體混合金屬化合物所報(bào)導(dǎo)的比率范圍。我們已發(fā)現(xiàn)，通過在起始原料中使用碳酸根代替硫酸根陰離子，混合金屬化合物的酸化得到更純凈的化合物，即，在耗盡型產(chǎn)物中保留有更低量的硫酸鹽；這是因?yàn)樘妓岣庪x子的酸化只導(dǎo)致形成水和二氧化碳?；旌辖饘倩衔锸侵富衔锏脑咏Y(jié)構(gòu)包括在其整個(gè)結(jié)構(gòu)中均勻分布的至少兩種不同金屬的陽離子。術(shù)語混合金屬化合物不包括兩種鹽的結(jié)晶的混合物，其中每種結(jié)晶類型只包含一種金屬陽離子。與兩種不同的單一金屬鹽的簡單固體物理狀態(tài)混合物相比，混合金屬化合物通常從不同的單一金屬化合物的溶液的共沉淀生成。本文使用的混合金屬化合物包括具有相同金屬類型但是處于兩種不同價(jià)態(tài)的金屬例如鐵(II)和鐵(III)的化合物，以及在一種化合物中包含超過兩種的不同金屬類型的化合物。該混合金屬化合物還可包括無定形(非晶)材料。術(shù)語無定形是指具有的微晶尺寸低于X射線衍射技術(shù)探測范圍的結(jié)晶相，或具有一些有序度但是不表現(xiàn)出晶體衍射圖形的結(jié)晶相，和/或表現(xiàn)出短程有序而非長程有序的真正的無定形材料。本發(fā)明的物質(zhì)可包括至少一種式(I)或(IV)的化合物。制備(諸如)耗盡所述化合物的方法除了生成式(I)或(IV)的化合物以外還生成其它材料，例如，在該方法期間還可形成單一(而不是混合)的金屬化合物。制備式(I)或(IV)的化合物的方法可導(dǎo)致作為原料的化合物的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。因此，所述的式(I)或(IV)只描述式(I)或(IV)化合物的元素組成，而不提供結(jié)構(gòu)的定義。本發(fā)明的化合物或用于本發(fā)明的化合物優(yōu)選不使用老化或水熱處理來形成，以避免化合物結(jié)晶長大并在磷酸根結(jié)合可發(fā)生期間保持高的表面積。式I的化合物還優(yōu)選在合成后途徑中保持細(xì)粒度形式，從而保持良好的磷酸根結(jié)合。優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于200μm，更優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于100μm,最優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于50μm。本發(fā)明的化合物還可以顆粒的形式被制備。當(dāng)被包含在顆粒形式中時(shí)，優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于1000μm,更優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于750μm，最優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于500μπι，進(jìn)一步優(yōu)選90%的式I的化合物基于體積(d90)的粒度小于250μm。本文使用的術(shù)語“層狀雙氫氧化物”(LDH)用來指代在含有陰離子物質(zhì)的主要層以及夾層區(qū)域內(nèi)具有兩類金屬陽離子的合成的或天然的層狀氫氧化物。與層間區(qū)域含有陽離子物質(zhì)的更常見的陽離子粘土相比，這一廣泛家族的化合物有時(shí)也被稱為陰離子粘土。LDH也被報(bào)導(dǎo)作為被稱為相應(yīng)的基于[Mg-ΑΙ]的礦物質(zhì)的多種類型之一的水滑石樣化合物。(參見“LayeredDoubleHydroxidesPresentandFuture，，，ed，VRives,2001pub.NovaScience)0為了便于參考，本發(fā)明的這些方面和其它方面在帶有適當(dāng)章節(jié)小標(biāo)題下進(jìn)行討論。然而，每個(gè)章節(jié)的教導(dǎo)不對每個(gè)具體章節(jié)造成必要限制。優(yōu)選方面如本文所討論的，本發(fā)明中使用(諸如在本發(fā)明的組合物中使用)的混合金屬化合物可由式⑴表示M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的?；旌辖饘倩衔飪?yōu)選由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0^d^2；(Xz≤5。torn]MnZMm至少一種二價(jià)金屬(Mn)可選自任何合適的金屬。Mn優(yōu)選選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。Mn進(jìn)一步優(yōu)選選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)和Ni(II)。其中，特別優(yōu)選Mg。至少一種三價(jià)金屬(Mm)可選自任何合適的金屬。Mm優(yōu)選選自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)禾口Ce(III)。Mm優(yōu)選選自Mn(III)、Fe(III)、La(III)禾口Ce(III)。其中，特別優(yōu)選Fe(III)，特別是當(dāng)Mn是Mg的情況。Mn和Mm可以是不同的金屬，或者它們可以是處于不同價(jià)態(tài)的相同金屬。例如，Mn可為Fe(II)以及Mm可為Fe(III)。然而，非常優(yōu)選Mn和Mm是不同的金屬。對于其中鋁積聚和毒性并發(fā)癥不會產(chǎn)生問題的治療而言，M(III)還可是Al(III)。本發(fā)明的任何物質(zhì)優(yōu)選基本上不含鋁或完全不含鋁。Fe(III)是特別優(yōu)選的，因?yàn)榻Y(jié)果證明了該金屬在耗盡處理期間不與Mg(II)同時(shí)溶解，從而使得能夠形成Mg耗盡型化合物。相比之下，從MgAl制備的混合金屬化合物更難以耗盡，因?yàn)镸g和Al金屬的更類似的溶解特性，得到更大程度的等摩爾比率的化合物。A^陰離子An-可進(jìn)行選擇以滿足該化合物是電中性的要求。Α11—優(yōu)選包括至少一種選自碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硝酸根、鹵素離子和氫氧根的陰離子。其中，特別優(yōu)選碳酸根。優(yōu)選η-價(jià)陰離子Α11—是可交換的陰離子，從而便于固體混合金屬化合物中的磷酸根與An-價(jià)陰離子的交換。在非常優(yōu)選的方面，本發(fā)明中使用(諸如在本發(fā)明的組合物中使用)的混合金屬化合物可為式(IV)的化合物[M1VaM111aOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬:Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III),Fe(III),La(III)和Ce(III)；且Αη_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<ζ≤5。d如本文所討論的，0≤d≤2。在一個(gè)方面，d可為0。因此提供了式(II)的化合物M1VaMmaObA1VzH2O(II)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬M(fèi)g(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III),Fe(III),La(III)和Ce(III)；且Αη_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-Cn=0和Σcn<0.9a表示的電中性的需要而確定的，且0<ζ≤5。當(dāng)d是0時(shí)，優(yōu)選Σcn<0.9a。在另一個(gè)方面，d不是0。因此，預(yù)計(jì)0<d≤2。在一個(gè)方面，0<d<2。優(yōu)選d是1.5以下，進(jìn)一步優(yōu)選d是1以下。本發(fā)明提供了0<d≤1。0≤d≤1。b在一個(gè)方面，b可為0。因此提供了式(III)的化合物M1VaMma(OH)dAn\·ZH2O(III)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬M(fèi)g(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An-是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；各陰離子的c值是通過對由式2+a-d-cn=0和Σcn<0.9a表示的電中性的需要而確定的，且0≤d≤2；0<ζ≤5。在另一個(gè)方面，b不是0。因此，預(yù)計(jì)0<b<2。b優(yōu)選是1.5以下，更優(yōu)選1.2以下，進(jìn)一步優(yōu)選是1以下。本發(fā)明提供了0<b≤1.5。0彡b彡1·5。0<b彡1.2。0彡b彡1.2。0<b^I0O^b^I0c如果b不是O；優(yōu)選c是0.5或優(yōu)選c是0.15以下。本發(fā)明提供了0<c<0.5。O<c^0.15οO^c^0.15ο0.01<b^0.15ο0.01^b^0.15οζζ優(yōu)選是5以下，ζ優(yōu)選是2以下，1.8以下，或優(yōu)選1.5以下。本發(fā)明提供了O<ζ彡5。O<ζ彡2。(Xz彡2。O<ζ彡1.8。O彡ζ彡1.8。O<ζ彡1.5。O彡ζ彡1.5。a從本文提供的發(fā)明描述可理解到，a可為1-0.4之間的任何值。因此1>a>0.4。本發(fā)明的優(yōu)選方面提供了1.>a>0.4。0.98>a>0.5。0.98>a>0.6。0.98>a>0.7。0.95>a>0.7。0.90>a>0.7。0.850.7。0.80>a>0.7?！癮”值增加超過0.98導(dǎo)致磷酸根結(jié)合發(fā)生高達(dá)75%的更顯著降低。不束縛于理論，相信“a”值超過0.98時(shí)降低的磷酸根結(jié)合是由二價(jià)金屬(鎂)的完全除去所引起；另外，因?yàn)殍F的喪失，收率(在耗盡反應(yīng)后被分離的磷酸根結(jié)合劑的量)顯著減少。這使得該化合物的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而作為磷酸根結(jié)合劑不那么有效。而如果“a”值是0.98>a^O.7，則磷酸根結(jié)合可能只降低約10%。如果“a”值低于0.7，則磷酸根結(jié)合更高或者得以保持。如果“a”值超過0.8，則二價(jià)金屬(鎂)的釋放的可能性仍然超過在未耗盡型磷酸根結(jié)合劑中所存在的二價(jià)金屬的總的可獲得量的50%，從而提供了可能的不希望的金屬釋放。因此，優(yōu)選范圍是0.80>a≥0.7，因?yàn)檫@在良好的磷酸根結(jié)合和溶解可利用的更低量的二價(jià)金屬之間提供了最好的折中。順便提及，這還落入4-6的pH范圍內(nèi)，從而觀察到未耗盡型材料的最大PH緩沖液，并且觀察到其中從結(jié)晶(水滑石)的存在向非結(jié)晶結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化(表3)。典型地，如果a彡0.7，則耗盡反應(yīng)的收率不低于50%(表5)。另外，“a”值超過0.95的耗盡型化合物更難以被一致地制備并且磷酸根結(jié)合降低并接近FeOOH樣品(“a”值是1)的磷酸根結(jié)合。如上文所討論的，純的FeOOH化合物較不穩(wěn)定并且要求存在穩(wěn)定化試劑諸如碳水化合物。對于從被保持在8、9或更高pH值的溶液中分離的化合物可獲得的“a”值而言，磷酸根結(jié)合僅僅主要通過溶液中的磷酸根陰離子與固體層狀雙氫氧化物或混合金屬化合物中存在的陰離子的離子交換來進(jìn)行。具有低于0.4的“a”值的層狀雙氫氧化物結(jié)構(gòu)或混合金屬化合物的最大磷酸根結(jié)合能力則受到可交換的陰離子的量及其在起始原料內(nèi)的結(jié)合電荷的限制，另外，混合金屬化合物的層間距離的可獲得的尺寸也限制了在“a”值低于0.4時(shí)的磷酸根的交換。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，“a”值超過0.4導(dǎo)致較不穩(wěn)定的層狀雙氫氧化物結(jié)構(gòu)。并且因此，這些組合物以前不被認(rèn)為是陰離子諸如磷酸根的有效結(jié)合劑。令人驚訝地，我們已發(fā)現(xiàn)，盡管典型的層狀雙氫氧化物或水滑石結(jié)構(gòu)逐漸喪失，但是在“a”值高于0.4時(shí)，磷酸根結(jié)合實(shí)際上增加或一般被保持，并且只有當(dāng)“a”超過0.98時(shí)磷酸根結(jié)合才顯著降低。相信更高量的三價(jià)金屬保持了良好的磷酸根結(jié)合，因?yàn)榕c具有更少量的三價(jià)金屬的樣品相比，具有更高量的三價(jià)金屬的樣品在金屬氫氧化物層上具有更高的凈正電荷，但是不限制對于“a”值低于0.4的那些化合物所觀察到的磷酸根結(jié)合。另外，我們發(fā)現(xiàn)了單一金屬的三價(jià)金屬氫氧化物諸如氫氧化鐵或檸檬酸鐵化合物不是那么有效的磷酸根結(jié)合劑，這表明了一些二價(jià)金屬的存在是優(yōu)選的，但是不處于導(dǎo)致“a”值低于0.4的那些混合金屬化合物的比率的含量水平。另外，從鎂鹽和鐵鹽的混合物制備的簡單混合物不是那么有效(表2)。實(shí)際上，因?yàn)榛诮饘俚牧姿岣Y(jié)合劑在用作藥物之前暴露于消耗劑中，因此當(dāng)隨后進(jìn)一步接觸胃內(nèi)的胃酸時(shí)，溶解了的金屬的釋放顯著減少，同時(shí)令人驚訝地保持了在消化道中的良好的磷酸根結(jié)合活性。如本文所討論的，本發(fā)明提供了制備式(IV)的鎂耗盡型混合金屬化合物的方法[M1VaM111aOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中l(wèi)>a>0.4;該方法包括以下步驟a)使式(IV)的化合物[M1VaM111aOb(OH)J(An_)c·zH20(IV)其中0<a<0·4；接觸酸、螯合劑或其混合物；和b)任選地使生成的化合物經(jīng)過熱處理；其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬:Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)禾ΠNi(II)；Mm是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<z≤5；以及提供了通過所述方法獲得的或可獲得的混合金屬化合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，使通過處理其中0<a≤0.4的式(IV)的化合物獲得的化合物進(jìn)一步經(jīng)過熱處理。術(shù)語“熱處理”可以是指焙燒。適當(dāng)?shù)?，使用選自HCl、H2SO4、檸檬酸、EDTA、HNO3、乙酸和硫酸鋁[Al2(SO4)3]及其組合的消耗劑使所述結(jié)構(gòu)的金屬耗盡。所述酸或螯合劑優(yōu)選是鹽酸。耗盡方法還可用于其它現(xiàn)有的磷酸根結(jié)合劑。優(yōu)選將該方法用于基于金屬的結(jié)合劑，但是還可用于基于非金屬的磷酸根結(jié)合劑諸如司維拉姆型聚合物。消耗劑的濃度可為約0.OlM-約5M。適當(dāng)?shù)?，對該結(jié)構(gòu)使用濃度為0.01-5M、優(yōu)選濃度為0.1-2M、更優(yōu)選濃度為0.5-1.5M的消耗劑進(jìn)行耗盡(諸如鎂耗盡)。該方法優(yōu)選地提供與未經(jīng)處理的式(IV)的化合物相比使得金屬M(fèi)11O的量減少至少10重量％。使用鹽酸(HCl)的處理適當(dāng)?shù)厥褂脻舛葹?.01M-5M、優(yōu)選濃度為0.1_2M、更優(yōu)選0.5-1.5M的HCl來進(jìn)行。其中0<a≤0.4的式(IV)的化合物可被處理歷時(shí)5分鐘以上的時(shí)間，更優(yōu)選15分鐘以上的時(shí)間，更優(yōu)選1小時(shí)以上的時(shí)間。其中0<a≤0.4的式(IV)的化合物可被處理歷時(shí)優(yōu)選1小時(shí)以下的時(shí)間，更優(yōu)選30分鐘以下的時(shí)間，進(jìn)一步優(yōu)選15分鐘以下的時(shí)間。最佳的處理時(shí)間可根據(jù)處理?xiàng)l件諸如起始原料的量、酸濃度、酸的類型、處理的pH等的不同而異。當(dāng)使用更強(qiáng)的酸時(shí)，最佳處理時(shí)間可變短，而使用較弱的酸強(qiáng)度時(shí)最佳處理時(shí)間將變長。優(yōu)選地，酸強(qiáng)度不能太弱(小于0.1M)，因?yàn)檫@會增加生產(chǎn)時(shí)間以及增加所需酸的體積。如上所述的處理導(dǎo)致二價(jià)金屬離子從式(IV)的化合物中減少。相信該處理導(dǎo)致形成本發(fā)明的化合物。這導(dǎo)致式(IV)化合物的a值等于或大于相應(yīng)的未經(jīng)處理的式(IV)化合物的a值。耗盡處理就酸和/或螯合劑的濃度和/或暴露時(shí)間方面而言，優(yōu)選是不過度的，這是指該處理不應(yīng)超過大于2小時(shí)的處理，否則可能發(fā)現(xiàn)磷酸根結(jié)合性能不是最佳的。使用低于pH=3的酸的處理(即，使所述化合物與酸接觸足夠的時(shí)間，直到達(dá)到平衡PH3為止，然后保持在該平衡pH下足夠的時(shí)間，通常使用30分鐘的時(shí)間用于總的最初增加以及用于保持PH恒定)導(dǎo)致a值增加超過0.98以及磷酸根結(jié)合顯著減少。因此，優(yōu)選a小于0.99，更優(yōu)選小于0.95，進(jìn)一步優(yōu)選小于0.9，最優(yōu)選小于0.85。使用酸進(jìn)行過度處理可能導(dǎo)致化合物的完全溶解，制劑的磷酸根結(jié)合性能或收率顯著減小，因此，優(yōu)選本發(fā)明的物質(zhì)不完全被溶解。使用酸在pH5或低于pH5下進(jìn)行處理導(dǎo)致水滑石XRD信號完全喪失。不束縛于理論，相信在PH5以下所獲得的二價(jià)金屬耗盡型化合物是由于結(jié)晶水滑石轉(zhuǎn)變成為非結(jié)晶相。非結(jié)晶相的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，但是當(dāng)在PH3以下的pH值下被獲得時(shí)，也開始釋放三價(jià)金屬離子。因此，對于材料耗盡具有最佳的PH范圍。在pH5獲得的耗盡型化合物典型地具有至多0.85的a值，因此如果式(I)化合物具有0.85以下、優(yōu)選0.8以下、但不低于0.4、優(yōu)選至少0.5、最優(yōu)選至少0.6、最優(yōu)選至少0.7的a值，則是優(yōu)選的。至少0.7的a值是優(yōu)選的，因?yàn)閍值為0.7的耗盡型化合物在磷酸根結(jié)合期間具有大約50%的二價(jià)金屬釋放進(jìn)入溶液中的減少。假設(shè)磷酸根結(jié)合能力相等，當(dāng)被腎疾病患者攝取時(shí)，預(yù)期含有減少了50%的鎂的鎂耗盡型MgFe混合金屬化合物的相當(dāng)?shù)钠骄談┝?S卩，實(shí)施例A的3-4.5g)使血清鎂增加0.12-0.18mmol/l，而使用非耗盡型的相當(dāng)化合物時(shí)，預(yù)期增加0.24-0.36mmol/1。相比之下，當(dāng)具有正常功能的腎的受試者攝取耗盡型化合物或非耗盡型化合物時(shí)，不會觀察到血清鎂的增加偏離平均基準(zhǔn)值0.95mmol/l?？刂剖褂蒙倭?S卩，導(dǎo)致小于0.12mmol/1的血清鎂增加)但非過量(即，導(dǎo)致大于0.24mmol/l的血清鎂增加)的鎂補(bǔ)充劑，對于健康的受試者或腎疾病患者而言可能是有益的。相對于通過用酸或螯合劑處理而獲得的或可獲得的式(IV)的化合物，對式(IV)化合物的處理優(yōu)選得到磷酸根結(jié)合能力高5%以上(根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)磷酸根結(jié)合方法(試驗(yàn)方法la)測量)的物質(zhì)或得到磷酸根結(jié)合能力的減少不超過25%(根據(jù)典型試驗(yàn)方法(試驗(yàn)方法Ib或Ic或Id)測量)的物質(zhì)。用于監(jiān)控酸加入程度的合適的方法通過使用pH計(jì)(Jenway3520)、使用組合的玻璃電極(VWR6621759)連續(xù)測量pH來進(jìn)行。pH計(jì)在任何測量之前使用pH4、7和10的緩沖液進(jìn)行校準(zhǔn)。使用最小體積的酸和/或螯合劑溶液在20+/-5°C的室溫下調(diào)節(jié)溶液的pH。用于PH調(diào)節(jié)的總的加入體積決不超過總體積的60%。用于監(jiān)控化合物的二價(jià)金屬耗盡的合適的方式通過測量金屬氧化物的含量來進(jìn)行，即，其中通過測量MgO含量來監(jiān)控化合物的鎂的耗盡。這通過XRF(PW2400色散XRF光譜儀)來測量。用于監(jiān)控化合物的二價(jià)金屬耗盡的另一個(gè)合適的方法通過測量在磷酸根結(jié)合期間從所述化合物釋放的鎂來進(jìn)行。適當(dāng)?shù)?，鎂耗盡型混合金屬化合物在處理后具有小于28重量％、優(yōu)選小于25重量％、更優(yōu)選小于20重量％、但不小于0.5重量％的MgO含量。制備相信通過在磷酸根上的一個(gè)或兩個(gè)帶負(fù)電荷的氧離子與固體中央的金屬(III)之間通過氫氧根置換進(jìn)行的直接離子相互作用，而發(fā)生磷酸根與耗盡型化合物的結(jié)合。發(fā)現(xiàn)當(dāng)溶液的pH處于得到M(II)耗盡材料的原料的pH緩沖范圍內(nèi)時(shí)，從該溶液中被分離的那些化合物的磷酸根結(jié)合有最大增加和/或鎂釋放有最大減少。例如，混合金屬化合物A(表3)具有在pH3-8之間的pH緩沖性質(zhì)，在pH5-7之間最顯著。從化合物“A”分離的Mg耗盡型化合物，當(dāng)在pH3-8進(jìn)行分離時(shí)，都比在pH值3、8或9分離時(shí)顯示了更高的磷酸根結(jié)合(磷酸根結(jié)合試驗(yàn)方法1A)。在極低pH(pH3以下)被分離的耗盡型化合物導(dǎo)致更低的磷酸根結(jié)合，更低的收率以及更顯著的三價(jià)陽離子的溶解，而在更高的PH值8或9被分離的耗盡型化合物耗盡不充分，不足以改善磷酸根結(jié)合超過起始原料的磷酸根結(jié)合或者顯示更多的二價(jià)金屬釋放。當(dāng)使用得到M(II)耗盡完全化合物的混合金屬化合物的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法Ia測量時(shí)，由M(II)耗盡型化合物實(shí)現(xiàn)的磷酸根去除的增加與pH緩沖能力相關(guān)。因此，在M(II)耗盡型化合物中氫氧根(OH)基團(tuán)的存在對于結(jié)合磷酸根是優(yōu)選的，諸如，式=M111IM111a(OH)d,[M1VaMma(OH)J(A”c或式(I)、(III)或(IV)，其中1>a>0.4，且0<d≤2。因?yàn)榱姿岣Y(jié)合還可發(fā)生在M(II)耗盡型固體的表面上，因此表面積的量在確定M(II)耗盡型化合物可以結(jié)合多少磷酸根時(shí)是一種重要的屬性。表面積優(yōu)選超過10m2/g，優(yōu)選超過50m2/g，進(jìn)一步優(yōu)選超過100m2/g，最優(yōu)選超過250m2/g。本發(fā)明的化合物或本發(fā)明使用的化合物優(yōu)選通過使用鹽酸對合適的起始原料進(jìn)行如本文所述的處理來進(jìn)行。任選地可使用其它的化學(xué)品以制備本發(fā)明的物質(zhì)，諸如使用其它的酸和螯合劑。任選地可使用其它的制備路線，諸如處理漿料，含有化合物的潮濕的濾餅，濕餅，研磨，干燥化合物的未研磨形式，或通過控制反應(yīng)階段的pH來進(jìn)行。優(yōu)選地，pH小于10但不小于pH=3；在這一范圍之間，pH5是優(yōu)選的。任選地，用于共沉淀方法的配方可通過使用較少量的二價(jià)鹽(即MgSO4)來改變。任選地可使用其它的條件，例如，更高以下的溫度或壓力條件。通過如上文所述處理合適的起始原料而制備的本發(fā)明的物質(zhì)可以這樣制備，即，提供水溶性的金屬M(fèi)n的化合物和水溶性的金屬M(fèi)m的化合物的第一溶液，選擇陰離子以便不引起從第一溶液中沉淀。還提供了水溶性的氫氧化物(例如NaOH)和水溶性的陰離子An-的鹽的第二溶液(選擇該陽離子以便不與氫氧根發(fā)生沉淀或使陰離子不與得自氫氧化物的金屬發(fā)生沉淀)。然后將兩種溶液混合，通過共沉淀形成混合金屬化合物原料。其包含固體結(jié)晶材料，通常還存在一些固體無定形材料。優(yōu)選地，如此形成的至少一些材料是層狀雙氫氧化物和/或具有水滑石粉結(jié)構(gòu)，通常還含有一些無定形的和/或結(jié)晶性差的材料，優(yōu)選在共沉淀之后，將材料過濾或離心，洗滌，然后加熱干燥。起始原料可通過起始原料的熱處理(焙燒)來準(zhǔn)備。或者，耗盡材料可優(yōu)選在等于或小于500°C的溫度進(jìn)行熱處理(焙燒)以改善磷酸根結(jié)合。等于或小于500°C的焙燒溫度是優(yōu)選的，從而避免形成尖晶石類型的化合物并使磷酸根結(jié)合最佳化。優(yōu)選材料經(jīng)過洗滌以便除去作為該處理的副產(chǎn)物的水溶性鹽。如果大量的這些可溶性鹽保留與被分離的固體混合，那么隨后的固體可能對其磷酸根結(jié)合行為具有不利影響。該材料優(yōu)選經(jīng)過洗滌，使水溶性鹽(在水中的溶解度為Ig/升或更高)的維持含量小于經(jīng)過如下所述干燥之后的固體混合金屬化合物的15重量％、優(yōu)選小于10重量％、更優(yōu)選小于5重量％。特別是因?yàn)楹谋M過程(例如用HCl進(jìn)行酸處理)，形成了二價(jià)金屬的水溶性鹽(即MgCl2),其是耗盡處理的副產(chǎn)物。我們發(fā)現(xiàn)需要更大次數(shù)的重復(fù)洗滌循環(huán)以除去水溶性鹽。在分離耗盡型化合物(采用任何分離手段，諸如過濾、離心或傾析)和洗滌之后，優(yōu)選在低溫下進(jìn)行干燥(以便提供烘箱溫度至多120°C的產(chǎn)物)，例如，通過烘箱干燥、噴霧干燥或流化床干燥。任選地，干燥材料可在酸處理之前進(jìn)行分級，以通過研磨和/或過篩和/或任何其它適當(dāng)?shù)募夹g(shù)除去過粗粒子，例如，將待處理材料限制為直徑基本上不大于ΙΟΟμπι的粒子。優(yōu)選地，通過篩析法測量時(shí)，小于10重量％、更優(yōu)選小于5重量％的粒子的直徑為大于106μm。最優(yōu)選地，通過篩析法測量時(shí)，沒有粒子的直徑大于106μm。干燥材料一般是直接進(jìn)行必要的處理，優(yōu)選使用濃度為0.01M-5M、優(yōu)選濃度為0.1-2M、更優(yōu)選濃度為0.5-1.5M的HCl處理5分鐘以上的時(shí)間，更優(yōu)選處理15分鐘以上的時(shí)間，更優(yōu)選處理1小時(shí)以上的時(shí)間。優(yōu)選將化合物處理1小時(shí)以下的時(shí)間，更優(yōu)選30分鐘以下的時(shí)間，進(jìn)一步優(yōu)選15分鐘以下的時(shí)間。任選地，可使潮濕的濾餅或漿料材料直接進(jìn)行所述處理。本發(fā)明的優(yōu)選方法描述如下取(20g的)化合物，包括式(II)化合物M1VaMinaObAn^c·zH20(II)其中a值適當(dāng)?shù)貫?.2-0.4；或式(III)化合物M1VaMma(OH)2Αη\·zH20(III)其中0<a<0.4并在水(500ml)中制成漿料，使用酸和/或螯合劑，優(yōu)選使用濃度為0.01M-5M、更優(yōu)選0.1-2M、更優(yōu)選0.5-1.5M、最優(yōu)選IM的HC1，維持持材料處于恒定保持的選自3_9、優(yōu)選4-8、最優(yōu)選5-7之間的pH值范圍內(nèi)60分鐘、優(yōu)選30分鐘、更優(yōu)選15分鐘以下。然后將漿料過濾并用水(200ml)洗滌。優(yōu)選使用200ml以上、更優(yōu)選600ml以上、最優(yōu)選3000ml以上的水。在過濾或離心以及洗滌之后，干燥優(yōu)選在低溫(諸如提供高達(dá)120°C的產(chǎn)品溫度)下，通過例如烘箱干燥、噴霧干燥或流化床干燥進(jìn)行。然后通過研磨使過粗顆粒的尺寸減小和/或通過過篩和/或其它適當(dāng)?shù)募夹g(shù)除去過粗顆粒，例如，將材料限定到直徑基本上不大于100μm的粒子的程度。通過篩析法測量時(shí)，優(yōu)選低于10重量％、更優(yōu)選小于5重量％的粒子的直徑大于106μm。最優(yōu)選地，通過篩析法測量時(shí)，沒有粒子的直徑大于106μm。優(yōu)選地，當(dāng)使用下文所述的試驗(yàn)測量金屬M(fèi)n的損失時(shí)，所述處理使得金屬M(fèi)n從用酸處理的化合物損失到溶液中的量，與所述金屬M(fèi)n從未經(jīng)處理的化合物損失到溶液中的量相比，減少至少5重量％。本發(fā)明的物質(zhì)可包含式(I)或式(IV)的至少一種化合物，但是如上所述的制備原料的方法還可能導(dǎo)致其它材料存在于中間產(chǎn)物中，例如，存在于最終產(chǎn)物中的式(II)和/或(III)的化合物，例如，在共沉淀或耗盡過程中還可形成單一(而不是混合)的金屬化合物。磷酸根結(jié)合能力的測定在簡單磷酸鹽溶液中的體外磷酸根結(jié)合試驗(yàn)在下文中更詳細(xì)地提供了用于測定磷酸根結(jié)合能力的具體方法。該方法是在實(shí)施例中被實(shí)際使用的方法。然而，作為概論，在說明書的其它地方，除非有相反的特別指示，否則任何提及的磷酸根結(jié)合量百分比優(yōu)選根據(jù)以下方法進(jìn)行測定。將0.4g的本發(fā)明的物質(zhì)加入到被調(diào)節(jié)到所選PH的10ml、40mmol/l磷酸鈉溶液中。本文中引述的任何磷酸根結(jié)合量百分比優(yōu)選被保持，以用于在3-7、更優(yōu)選2-8范圍的pH值下進(jìn)行測量。將樣品均化并在室溫下(20°C)輕輕地?cái)嚢?0分鐘。在3000rpm下離心5分鐘之后，使上清液通過0.22μm的微孔濾膜過濾。測量上清液中的可溶性磷酸鹽。然后相對于未經(jīng)處理的磷酸鹽起始溶液，計(jì)算被磷酸根結(jié)合劑所結(jié)合的磷酸根的百分比。在人胃腸道樽型中的磷酸根結(jié)合試驗(yàn)體外磷酸根結(jié)合試驗(yàn)在文獻(xiàn)中被廣泛地建立，用于評價(jià)磷酸根結(jié)合劑在治療高磷酸鹽血癥中的效力。磷酸根結(jié)合試驗(yàn)的原理被公認(rèn)地轉(zhuǎn)用于體內(nèi)情況。為了進(jìn)一步舉例說明，我們還在供試食物的存在下、在名為tiny-TIM的復(fù)雜胃腸道模型中測定了磷酸根結(jié)合活性。將500mg的實(shí)施例A、實(shí)施例2和5的Mg耗盡型產(chǎn)物置于膠囊(明膠膠囊)中并在人胃腸道模型tiny-TIM(由TNO，Zeist，TheNetherlands提供)中劑量給藥，以測定磷酸根結(jié)合。關(guān)于這些模型的細(xì)節(jié)已被廣泛公開；例如，參見US5525305。這些實(shí)驗(yàn)在人類典型的胃腸道的平均生理?xiàng)l件下進(jìn)行。這些條件包括胃排空和腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的動力學(xué)，胃和腸的PH值，分泌產(chǎn)物的組成和活性。從生物可接近(bio-accessible)的磷(可被腸吸收利用的級分)的減少來測定磷酸根結(jié)合能力?！傲姿岣笔侵冈谌芤褐械目偟牧姿岣?。根據(jù)溶液的PH值不同，該“磷酸根”可以為以下形式Ρ〇Λ，HPO42-,H2PO4-或Η3Ρ04。藥物組合物藥學(xué)可接受的載體可以是任何的可與本發(fā)明的物質(zhì)一起進(jìn)行配制以利于本發(fā)明物質(zhì)給藥的材料。載體可為固體或液體，包括通常是氣體但是經(jīng)過壓縮形成為液體的材料，并且可使用任何的在配制藥物組合物中通常被使用的載體。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含0.5重量％_95重量％的活性成分。術(shù)語藥學(xué)可接受的載體涵蓋了稀釋劑、賦形劑或助劑。當(dāng)本發(fā)明的物質(zhì)是藥物組合物的一部分時(shí)，它們可被配制在任何合適的藥物組合物形式中，所述形式例如為粉劑，粒劑，顆粒，小藥囊袋，膠囊，塞填棒(stickpacks)，錠劑，片劑，但尤其是適于口服給藥的形式，例如固體單位劑型，諸如片劑，膠囊，或液體形式諸如液體混懸劑、尤其是水性混懸液，或者半固體制劑，例如凝膠劑，可咀嚼棒劑，分散劑，可咀嚼劑型或可食用小藥囊。還可以直接加到食物中。適于體外或者甚至靜脈內(nèi)給藥的劑型也是可能的。合適的制劑可通過已知的方法、采用常規(guī)的固體載體諸如例如乳糖、淀粉或滑石粉或液體載體諸如例如水、油脂或液狀石蠟來制備。可使用的其它載體包括來自動物或植物蛋白質(zhì)的材料，諸如明膠，糊精以及大豆蛋白質(zhì)、小麥蛋白和車前子蛋白質(zhì)；膠類，諸如阿拉伯膠，瓜爾膠，瓊脂和黃原膠；多糖類；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉菜膠；右旋糖酐；果膠類；合成聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮；多肽/蛋白或多糖復(fù)合物諸如明膠_阿拉伯膠復(fù)合物；糖類，諸如甘露醇，葡萄糖，半乳糖和海藻糖；環(huán)狀糖類，諸如環(huán)糊精；無機(jī)鹽類，諸如磷酸鈉，氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個(gè)碳原子的氨基酸類，諸如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羥脯氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。輔助組分諸如片劑崩解劑、增溶劑、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑、增粘劑、著色齊U、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑、甜味劑或掩味劑也可被并入本發(fā)明組合物。合適的著色劑包括紅色、黑色和黃色氧化鐵以及FD&C染料，諸如得自Ellis&Everard的FD&C藍(lán)色2號和FD&C紅色40號。合適的調(diào)味劑包括薄荷、覆盆子、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄香料，以及它們的組合。合適的PH調(diào)節(jié)劑包括碳酸氫鈉，檸檬酸，酒石酸，鹽酸和馬來酸。合適的甜味劑包括阿斯巴甜，乙酰舒泛鉀和索馬甜。合適的掩味劑包括碳酸氫鈉，離子交換樹月旨，環(huán)糊精包合物，吸附物或微囊密封的活性物質(zhì)。對于高磷酸鹽血癥的治療和預(yù)防，作為活性化合物的本發(fā)明的物質(zhì)的每天施用量優(yōu)選為0.l-500mg/kg體重，更優(yōu)選l-200mg/kg體重，以獲得預(yù)期結(jié)果。雖然如此，有時(shí)也需要偏離上述施用量，這根據(jù)患者的體重、施用方法、患者的動物物種及其對藥物的個(gè)體反應(yīng)或制劑種類或藥物施用的時(shí)間或間隔的不同而異。在特殊情況下，使用比上述最低量更低的量可能就足夠了，有時(shí)在其它情況下也可以超過上述的最大劑量。對于更大的劑量，建議可將該劑量分成若干較小的單次劑量。最終，該劑量將根據(jù)巡診醫(yī)生的判斷而定。通常優(yōu)選在飯前不久服用，例如，在飯前1小時(shí)以內(nèi)服用，或者與食物同服。用于成年人給藥的典型的單次固體單位劑量可包含lmg-lg、優(yōu)選IOmg-SOOmg的本發(fā)明物質(zhì)。固體單位劑型還可包含釋放速率控制添加劑。例如，本發(fā)明的物質(zhì)可被保持在疏水性聚合物基質(zhì)內(nèi)，以便其在接觸體液時(shí)從所述基質(zhì)逐漸地浸出?；蛘?，本發(fā)明的物質(zhì)可被保持在親水性基質(zhì)內(nèi)，以便在體液的存在下其逐漸地或迅速地溶解。片劑可包括具有不同釋放性質(zhì)的兩個(gè)以上個(gè)層。所述層可能是親水層、疏水層或親水層和疏水層的混合體。在多層片內(nèi)的相鄰層可被不溶性屏障層或親水性分離層分隔開。不溶性屏障層可由用于形成不溶性外殼的材料形成。親水性分離層可由比片劑核芯的其它層的溶解性更大的材料形成，以便當(dāng)該分離層溶解時(shí)，暴露出片劑核芯的釋放層。合適的釋放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯，乙基纖維素，羥丙甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲纖維素鈣，丙烯酸聚合物，聚乙二醇，聚氧乙烯，角叉菜膠，乙酸纖維素，玉米醇溶蛋白等。當(dāng)接觸水性液體時(shí)發(fā)生溶脹的合適的材料包括聚合物材料，包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥丙基纖維素，高分子量羥丙基纖維素，羧甲基酰胺，甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物，聚甲基丙烯酸甲酯，交聚維酮和高分子量聚乙烯醇。包含本發(fā)明物質(zhì)的固體單位劑型可一起被包裝在容器中或存在于箔貼、泡罩包裝等中，例如標(biāo)記一周天數(shù)的各自的劑量，用于指導(dǎo)患者的目的。還需要可以改善患者依從性的制劑，例如，在年長患者或兒科患者中。粉末劑型的制劑可在水中被稀釋、再溶解或分散。組合本發(fā)明的化合物可用作單獨(dú)的活性成分，或者與另外的磷酸根結(jié)合劑諸如鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆、碳酸鑭、乙酸鈣或碳酸鈣組合使用。它還可與擬鈣藥(calcimimetic)諸如鹽酸西那卡塞特、維生素D或骨化三醇組合使用。另外，作為通過直接抑制胃腸道中的Na-Pi-2b鈉依賴性磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來降低透析患者的磷酸鹽含量的一種手段，它還可與煙酸(煙堿酸，維生素B3)及其代謝物煙酰胺組合使用。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的本發(fā)明的化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，耗盡型化合物還可用于與可溶的碳水化合物(例如葡萄糖衍生物諸如蔗糖)或不可溶的碳水化合物(例如淀粉、右旋糖酐、糊精)組合使用。所述碳水化合物可被要求以防止在儲存或制備期間的老化、轉(zhuǎn)化或降解形成副產(chǎn)物或防止過干。過干可導(dǎo)致磷酸根結(jié)合能力的喪失。^M如本文所討論的，本發(fā)明提供了用作藥物的混合金屬化合物，其中所述混合金屬化合物由式⑴表示M1VaMma(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了混合金屬化合物在制備用于結(jié)合磷酸根的藥物中的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaMina(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病(CKD)、骨礦化的臨床顯著變化(軟骨病、無力性骨病、纖維性骨炎)、軟組織鈣化、與高磷酸鹽有關(guān)的心血管疾病、繼發(fā)型甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、磷酸鹽的用藥過度和其它要求控制磷酸根吸收的病癥中的任一種，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaMina(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病和磷酸鹽用藥過度中的任一種，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaMina(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。所述化合物優(yōu)選用于制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明獲得的/可獲得的本發(fā)明的化合物在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病和磷酸鹽用藥過度中的任一種?？深A(yù)示CKD存在風(fēng)險(xiǎn)的一種或多種癥狀的實(shí)例肌酸濃度大于1.6mg/dL,血液磷酸鹽含量大于4.5mg/dL,任何可被檢測的血尿，尿蛋白質(zhì)濃度大于100mg/dL，尿白蛋白濃度大于約100mg/dL，腎小球?yàn)V過率(GFR)小于90mL/min/l.73m2或血中甲狀旁腺素濃度大于150pg/mL。所述癥狀的定義還參見美國國家腎臟基金會腎臟疾病轉(zhuǎn)歸質(zhì)量發(fā)起組織("NKF-K/D0QI，，或"K/D0QI，，)。在一個(gè)優(yōu)選方面，根據(jù)本發(fā)明治療的慢性腎疾病(CKD)是具有1-5級的CKD。所述藥物可用于動物，優(yōu)選人類。予以說明，式(I)、(II)、(III)和(IV)是以維持總的電中性的方式進(jìn)行解釋的。現(xiàn)在通過以下的非限制性實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。圖1顯示曲線，和圖2顯示曲線。實(shí)施例化合物的制備方法(a)制備了單一金屬類型的式(II)的化合物(實(shí)施例B)和式(III)的化合物_丨A、C、D、E、F、G)禾_一購雜比皿勁勿，#M2。實(shí)施例A、C、D、E和F指定的原料通過W0-A-99/15189中所述的方法、根據(jù)共沉淀法來制備。實(shí)施例B中指定的起始原料通過PCT/GB2006/000452中所述的方法，在500°C熱處理3小時(shí)來制備。實(shí)施例A、B、C、D的材料的目標(biāo)是具有21的MgFe比率，實(shí)施例E的目標(biāo)是具有41的MgFe比率。實(shí)施例F的目標(biāo)是具有31的Mg/Al比率。除非特別指明，否則元素組成從經(jīng)過洗滌、研磨和/或具有直徑基本上不大于100μm的粒度的過篩材料中確定。通過分析得到的實(shí)測的試劑分子式是實(shí)施例A[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)0.17(SO4)0.01·0.43H20][Na2SO4]0.03實(shí)施例B[Mg0.67Fe0.330Ln][(CO3)0.06·0.22H20]實(shí)施例C漿料形式的實(shí)施例A實(shí)施例D濕濾餅形式的實(shí)施例A實(shí)施例E[Mg0.80Fe0.20(OH)2][(CO3)0.16(SO4)0.01·0.60H20][Na2SO4]0.03實(shí)施例F[Mg0.75A10.25(OH)2][(CO3)0.13·ζΗ20]實(shí)施例G[Mg2Fe22+Fe23+(OH)12C03·ηΗ20]實(shí)施例H:Fe00H(99%純)，購自SigmaAldrich實(shí)施例I=Fe2O3(99%純)，購自SigmaAldrich實(shí)施例JFeOOH(66%)/MgOH(34%)混合物實(shí)施例K=FeOOH(82%)/MgOH(18%)混合物實(shí)施例L=Fe2O3(66%)/MgO(34%)混合物實(shí)施例M=Fe2O3(82%)/MgO(18%)混合物實(shí)施例N[Mg0.01Fe0.99(OH)dAn_c·ζΗ20]實(shí)施例0[Mga5Fe0.5(OH)dAn_c·ζΗ20]實(shí)施例P:Fe(O)OH實(shí)施例Q碳酸鑭實(shí)施例G使用W0-A-99/15189所述方法、根據(jù)各自比率為1:1:1的三氯化鐵硫酸鎂硫酸鐵的共沉淀法來制備。通過冷凍干燥分離產(chǎn)物。實(shí)施例J-K通過將氫氧化物Fe(O)OH和MgOH混合以生成用重量百分比表示的Fe(O)OHMgOH的比率為66348218的產(chǎn)物來制備。將樣品研磨和/或過篩以達(dá)到直徑基本上不大于106μm的粒度。實(shí)施例L-M通過將氧化物Fe2O3和MgO混合以生成具有以重量百分比表示的Fe2O3MgO的比率為66348218的產(chǎn)物來制備。將樣品研磨和/或過篩以達(dá)到直徑基本上不大于106μm的粒度。實(shí)施例N和0指定的起始原料通過W0-A-99/15189中所述的方法、根據(jù)共沉淀法并且二者都以具有預(yù)期的MgFe的摩爾比=11來制備，即，硫酸鐵與硫酸鎂以11的摩爾比共沉淀。實(shí)施例N由在pH5的沉淀法制備，實(shí)施例0由在pH10的沉淀法制備。實(shí)施例P指定的起始原料使用WO2008/071747Al所述的Fe(0)OH方法來合成。材料Q從市售的Fosrenol(碳酸鑭)制備。將該材料研磨和/或過篩以達(dá)到直徑基本上不大于106μm的粒度。(b)式⑴或(IV)的化合物的制備根據(jù)Ml(表1中)進(jìn)行的耗盡型化合物的實(shí)際制備如下所示。稱取20g起始原料(化合物實(shí)施例AE中任一種)并在500ml水中制成漿料，然后直接測量PH并且通過添加IMHCl(消耗劑)使該pH保持在恒定pH3歷時(shí)30分鐘。然后將獲得的漿料過濾并用200ml水洗滌，然后在烘箱中干燥(在120°C干燥3小時(shí))。然后通過研磨和過篩除去過粗粉粒，通過過篩獲得直徑不大于106μπι的粒度。然后改變Ml的耗盡方法，使得所述方法使用不同的消耗劑、在不同的強(qiáng)度下、歷時(shí)不同的處理周期以及在不同的制備PH下實(shí)施。消耗劑選自HCl、H2SO4、檸檬酸、EDTA、HNO3>乙酸；HCl的摩爾濃度也選自1Μ-5Μ。反應(yīng)介質(zhì)選自水或磷酸鹽水溶液。酸添加時(shí)的接觸時(shí)間選自15分鐘或30分鐘或60分鐘。制備PH選自3、4、5、6、7、8或9。所述方法如下表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>(i)對于低于6的耗盡pH，在最初lo分鐘內(nèi)添加90％的消耗劑，在20分鐘內(nèi)添加剩余的消耗劑，對于高于6的耗盡pH，在最初5分鐘內(nèi)添加75％的消耗劑，并在25分鐘內(nèi)添加剩余的消耗劑。(ii)在0時(shí)間點(diǎn)添加固定量的消耗劑以達(dá)到所需的pH。(iii)在最初40分鐘內(nèi)的添加速率為lOml/min，然后添加速率為5ml/min持續(xù)另外的20分鐘，然后添加速率為2.5ml/min歷時(shí)剩余的10分鐘，總的添加時(shí)間是70分鐘。然后測試從不同的方法獲得的用酸處理的材料的磷酸根結(jié)合能力、可溶性鎂、表面吸收水的含量以及進(jìn)行X射線衍射分析。使用的方法描述如下。每種方法的標(biāo)記，例如M1，用于以下的試驗(yàn)中，以區(qū)別對每種樣品所使用的具體的耗盡方法。耗盡型化合物的片劑制劑的制備方法在混合器/摻合機(jī)中，制備了包含80.00%w/w的實(shí)施例2的耗盡型化合物(表2),15.00%w/w的預(yù)膠化淀粉和5.00%w/w的微粉化交聚維酮的干摻合物，然后加入純凈水，直到完成該摻合物的造粒。從相同的API制備了任何另外批次的所需顆粒并在干燥前合并。然后將顆粒在流化床干燥器中干燥以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)含水量為5-7%w/w，然后在高速刮刀上研磨，直到它通過425μm口徑的篩子。然后將過篩的顆粒與0.25%w/w的過篩的硬脂酸鎂混合，以生成用于制片的材料。可能的話，在使用雙凸橢圓型沖頭和沖模設(shè)備的ManestyF3單沖壓片機(jī)上進(jìn)行制片。片劑的目標(biāo)硬度是在HollandC50片劑硬度計(jì)上測量為10_15Kg。使用手持式噴槍，使用在旋轉(zhuǎn)籃中的片劑核芯，采取由熱空氣噴槍供應(yīng)的用于片劑干燥的熱空氣，實(shí)現(xiàn)片劑的包衣。包衣混懸液的組成如下84.03%w/w水，0.81%w/w十二烷基硫酸鈉，8.075%w/wEudragitΕΡ0,1.21%w/w硬脂酸，2.09%w/w滑石粉，2.8285w/w硬脂酸鎂，0.643%w/w二氧化鈦和0.323%w/w氧化鐵。實(shí)現(xiàn)的包衣重量為無包衣片劑重量的4.0-6.66%w/w。未測定包衣片劑的崩解時(shí)間。包含實(shí)施例2的耗盡型化合物的片劑的磷酸根結(jié)合量和鎂釋放量(標(biāo)準(zhǔn)方法)分別是0.54mmol/g和0.157mmol/g,而含有非耗盡型化合物的片劑顯示的磷酸根結(jié)合量和鎂釋放量分別是0.63mmol/g和0.16mmol/g。試驗(yàn)方法1(a)/鐵制備了40mM的磷酸鈉溶液(pH4)并用磷酸根結(jié)合劑處理。然后將經(jīng)過離心的磷酸鹽溶液和結(jié)合劑混合物的上清液稀釋，并通過ICP-OES分析Fe、Mg和P的含量。后一種分析技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。ICP-OES是電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀的首字母縮寫。該方法中使用的試劑是磷酸二氫鈉一水合物(Aldrich)，IM鹽酸，AnalaR水，標(biāo)準(zhǔn)磷溶液(10.000μg/ml,RomilLtd)，標(biāo)準(zhǔn)鎂溶液(10，000μg/ml,RomilLtd)，標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液(1.000μg/ml)，氯化鈉(BDH)。使用的具體裝置是離心分離機(jī)(Metier2000E)，血液-試管旋轉(zhuǎn)器(StuartScientific)，迷你振蕩器(MSl)，ICP-0ES，血液收集管。磷酸鹽緩沖液(pH=4)如下制備稱重5.520g(+/_0.OOlg)的磷酸二氫鈉，然后加入AnalaR水并轉(zhuǎn)移到1升的容量瓶中。然后向1升的容量瓶中滴加IMHCl并在滴加期間進(jìn)行混合以調(diào)節(jié)pH到pH4(+/"0.1)。然后使用AnalaR水使體積精確地達(dá)到1升并充分混合。將0.4g(+/"0.005g)的每種樣品稱重到被提供的血液收集管中并置于保存架上。所有的樣品一式兩份被制備并且溶液的溫度保持在20°C。將IOml小份的磷酸鹽緩沖液用移液管滴加到每個(gè)含有預(yù)稱重的供試材料的血液收集管中并蓋上螺帽。然后將血液收集管在迷你振蕩器上振蕩約10秒。將血液收集管轉(zhuǎn)移到血液試管旋轉(zhuǎn)器上并混合30分鐘(+/-2分鐘)。然后將血液收集管在3000rpm下在20°C離心5分鐘。然后從離心分離機(jī)上取下樣品并用移液管移取2.5ml小份的上清液，并將其轉(zhuǎn)移到新的血液收集管中。用移液管將7.5ml的AnalaR水移取到各2.5ml小份樣品中并蓋上螺帽和充分混合。然后在校準(zhǔn)的ICP-OES上對溶液進(jìn)行分析。如下測定磷酸根結(jié)合量磷酸根結(jié)合量(mmol/g)=[SP(mmol/1)-Tp(mmol/1)]/W(g/1)其中Tp=在與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后，磷酸鹽溶液中的磷酸根的分析值=溶液P(mg/1)*4/30.97。在試驗(yàn)方法Ia中使用Tp，在試驗(yàn)方法lb、lc和Id中使用Tp1代替Τρ。Sp=在與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之前，磷酸鹽溶液中的磷酸根的分析值。W=在試驗(yàn)方法中使用的濃縮結(jié)合劑(g/Ι)(即，在試驗(yàn)方法Ia中，0.4g/10ml=40g/l)如下測定鎂釋放量鎂釋放量(mmol/g)=[TMg(mmol/1)-SMg(mmol/1)]/W(g/1)其中TMg=在與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后，磷酸鹽溶液中的鎂的分析值=溶液Mg(mg/l)*4/24.31。在試驗(yàn)方法Ia中使用TMg，在試驗(yàn)方法lb、lc和Id中使用Ttlg1代替TMg。SMg=與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之前，磷酸鹽溶液中的鎂的分析值。如下測定鐵釋放量鐵釋放量(mmol/g)=[TFe(mmol/1)-SFe(mmol/1)]/W(g/1)其中TFe=在與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后，磷酸鹽溶液中的鐵的分析值=溶液Fe(mg/l)*4/55.85。在試驗(yàn)方法Ia中使用TFe，在試驗(yàn)方法lb、lc和Id中使用Tf/代替TFe。SFe=在與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之前，磷酸鹽溶液中的鐵的分析值。通過標(biāo)準(zhǔn)方法測量的磷酸根結(jié)合量、鎂釋放量和鐵釋放量的結(jié)果如表2、3和4所7J\ο(b)型方法測丨定磷lit艮結(jié)合能力禾Π可溶件I美/鐵作為標(biāo)準(zhǔn)的磷酸根結(jié)合試驗(yàn)的試驗(yàn)方法1(a)涉及使用被調(diào)節(jié)到pH4的磷酸鹽緩沖液。在加入實(shí)施例AF的混合金屬化合物之后，發(fā)現(xiàn)該試驗(yàn)的pH從pH4增加到大約PH8.5-9。因此，我們還使用了在胃酸條件下(3的更低pH值)的更典型的方法，并與在磷酸根結(jié)合期間允許PH增加的標(biāo)準(zhǔn)磷酸根結(jié)合試驗(yàn)相反，通過在磷酸根結(jié)合期間添加IMHCl保持該pH在恒定值，由此來測定磷酸根結(jié)合能力。該典型方法(用于測量磷酸根結(jié)合和鎂或鐵的釋放)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的磷酸根結(jié)合試驗(yàn)的試驗(yàn)方法1(a)得以保持，即，將0.4g的磷酸根結(jié)合劑分散在IOml磷酸鹽緩沖液中。溶液的溫度是20°C。為了監(jiān)控pH，將樣品稱重到Sterlin廣口瓶中。將該廣口瓶置于攪拌板上，將攪拌棒置于廣口瓶內(nèi)。將IOml磷酸鹽緩沖液添加到樣品后，立刻通過pH探針在30分鐘期間監(jiān)控PH，并使用由Dosimat滴定器遞送的IMHC1將該pH保持在pH=3。被加入用于調(diào)節(jié)PH的酸的總體積決不超過總體積的61%。在典型方法中，實(shí)施例1_5(耗盡型)和實(shí)施例A(=起始原料，S卩，非耗盡型)的用于調(diào)節(jié)pH的酸的體積列舉如下。對于其它化合物而言，保持PH恒定所需的酸的體積也在磷酸根結(jié)合試驗(yàn)期間被記錄并用于下文所述的式中，從而對分析濃度進(jìn)行了對由添加酸所引起的稀釋的校正。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>從這些數(shù)據(jù)顯然可知，在更高的pH下經(jīng)過耗盡的那些樣品需要更多的pH調(diào)節(jié)。然后使用下式，對典型方法的磷酸根結(jié)合數(shù)據(jù)以及Mg和Fe釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行了對由添加酸引起的磷酸根或化合物濃度的稀釋的校正(因?yàn)榱姿岣Y(jié)合以及鎂和鐵釋放是由磷酸根結(jié)合反應(yīng)之前和之后之間的差異來計(jì)算的)Tp1=Tp*(1Oml+V)/IOmlTms1=TMg*(10ml+V)/10mlTpe1=TFe*(10ml+V)/10ml其中Tp=與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后的磷酸根的分析濃度。Tp1=除了進(jìn)行對由添加酸引起的稀釋的濃度校正，與Tp相同。TMg=與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后的鎂的分析濃度。Tms1=除了進(jìn)行對由添加酸引起的稀釋的濃度校正，與TMg相同。Tpe=與磷酸根結(jié)合劑反應(yīng)之后的鐵的分析濃度。Tpe1=除了進(jìn)行對由添加酸引起的稀釋的濃度校正，與TFe相同。在30分鐘磷酸根結(jié)合之后，將漿料轉(zhuǎn)移到血液樣品管(大約IOml)中并在3000rpm離心5分鐘。然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)磷酸根結(jié)合試驗(yàn)方法1(a)，在單獨(dú)的收集管內(nèi)用AnalaR水將2.5ml的上清液稀釋到10ml，準(zhǔn)備用于在ICP上進(jìn)行分析。使用典型方法測量的磷酸根結(jié)合量、鎂釋放量和鐵釋放量的結(jié)果如表2和3所示。c)#用在0./IOml的型方法測丨定磷結(jié)合能力和可溶件鎂/鐵使用與方法Ib所述相同的方法，不同之處在于使用0.2g磷酸根結(jié)合劑/IOml試驗(yàn)方法2=X射線衍射(XRD)測量在Philips自動粉末X射線衍射儀上，使用在40kV和55mA下產(chǎn)生的銅Κα-射線，在2-70°2Θ，收集細(xì)粒樣品的數(shù)據(jù)。X射線衍射測量結(jié)果如表3和5所示。i式駘方法3誦i寸Leco方法講行的碳含量分析使用該方法測定碳含量(指存在于混合金屬化合物中的碳酸根陰離子的含量)。將已知質(zhì)量的樣品在熔爐中在純氧氣氛中在約1350°C下燃燒。樣品中所有的碳被轉(zhuǎn)化為CO2，其在被紅外探測器檢測到之前通過脫水器。通過與已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)品相比較，可以測得樣品的碳含量。使用具有氧氣供應(yīng)、陶瓷燃燒舟、燃燒舟噴槍和鉗子的LecoSC-144DR碳和硫分析儀。將0.2g(+/-0.01g)的樣品稱重到燃燒舟中。將燃燒舟置于Leco熔爐中并分析碳含量。所述分析一式兩份進(jìn)行。(%如下測定%C(樣品)=(%C1+%C2)/2其中C1和C2是單獨(dú)的碳結(jié)果。碳含量測量結(jié)果如表5所示并且表示為C02%=C%X44/12。試驗(yàn)方法4=XRF分新使用PhilipsPW2400色散XRF光譜儀進(jìn)行產(chǎn)物的XRF分析。將樣品與5050的四/偏硼酸鋰(高純度)熔融并作為玻璃珠呈現(xiàn)在儀器中。除非具體說明，否則使用的所有試劑是分析級的或等價(jià)物。使用AnalaR水，四硼酸鋰50%-偏硼酸鋰50%熔體(高純度級ICPHFluore-X50)。使用了能夠達(dá)到1025°C的馬弗爐，延長的鉗子，手鉗，Pt/5%Au耐熱托盤和Pt/5%Au皿。將1.5g(+/"0.0002g)的樣品和7.5000g(+/_0.0002g)的四/偏硼酸鹽精確地稱取到Pt/5%Au皿中。使用刮鏟將兩種組分在皿中輕輕地混合，然后置于預(yù)先調(diào)整到1025°C的熔爐中歷時(shí)12分鐘。將皿振蕩6分鐘和9分鐘以確保樣品的均一性。在第9分鐘，將耐熱托盤也置于熔爐中以使溫度平衡。12分鐘之后，將熔融樣品傾入耐熱托盤中，將托盤從熔爐中取出并靜置冷卻。使用分光光度計(jì)測定小珠的組成。XRF測量結(jié)果如表5所示。試驗(yàn)方法5測定a、b、C、d和ζ倌。式[M11(H)Mm(a)Ob(OH)dA·ζΗ20]的d值是氫氧根(OH)的相對量的指示值，并且用鹽酸滴定非耗盡型化合物來測定(即，通過測量PH從最初pH(MgFe混合金屬化合物A為大約9；在耗盡之前)改變到最終pH(在耗盡后的pH以及耗盡型化合物被分離時(shí)的PH)所需的鹽酸的量)。發(fā)現(xiàn)d值與化合物的pH緩沖性質(zhì)相關(guān)。例如，對于具有以下組成[Mg0.67Fe0.33(OH)2][(CO3)ai7(SO4)aoi·0.43H20][Na2SOja03的非耗盡型化合物可以發(fā)現(xiàn)最大d值為2。用酸滴定該化合物導(dǎo)致鎂和氫氧根離子的釋放；釋放的氫氧根離子又導(dǎo)致pH緩沖。用下式計(jì)算dd=2x[((耗盡型材料達(dá)到pH3所需的酸的體積)-(酸的體積))/(耗盡型材料達(dá)到PH3所需的酸的體積)]以下結(jié)果示出在實(shí)施例A耗盡之后d作為pH的函數(shù)而變化的實(shí)例，<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>通過對由式2+a-2b-d-Cn=0表示的電中性的需要來計(jì)算b值；根據(jù)下式，由二價(jià)金屬含量與三價(jià)金屬含量之間的比率來計(jì)算a值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>Mm的摩爾數(shù)和Mn的摩爾數(shù)通過XRF方法測定。從Leco(CO2)和XRF(SO3)方法測定c值(陰離子)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>如下計(jì)算Z<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>從％w/wH2O=100-(%w/wM11O+%w/wM1112O3+%w/wCO2+%w/wNa2O+%w/wSO3)測定H2O%。試驗(yàn)方法6EXAF研究在環(huán)境溫度下，在透射(標(biāo)準(zhǔn))模式下，在Daresbury同步加速輻射源的站點(diǎn)9.3上，在2GeV下操作，使用180mA的平均電流，收集在FeK-吸收邊的數(shù)據(jù)。使用Si(Ill)雙晶單色儀，進(jìn)行去諧以淘汰50%的入射信號，以便使諧波污染最小化。單色儀角度通過運(yùn)行Fe箔標(biāo)準(zhǔn)品的邊緣掃描進(jìn)行校準(zhǔn)。使用裝滿Ar/He混合物的離子室測量Io和It。記錄每種發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)品和樣品的一次掃描。使用Daresbury程序EXCALIB對數(shù)據(jù)進(jìn)行初步處理，以將單色儀角度轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的X射線能量；對于透射譜，將信號換算成ln(Io/It)。比較并總結(jié)所收集的每種樣品的圖譜。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>關(guān)于不同耗盡方法的磷酸根結(jié)合量、Mg釋放量和Fe釋放量可以參見圖2。所給出的化合物的鎂釋放及其磷酸根結(jié)合量將根據(jù)許多參數(shù)而改變。常數(shù)“a”(其中“a”是本文所述的通式的變量a)對磷酸根結(jié)合和鎂釋放的影響如表3所示。表3-式常數(shù)“a”對磷酸根結(jié)合和鎂釋放的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>這些結(jié)果還在圖1和圖2中用圖示表示。由此可以看出，將常數(shù)‘‘a(chǎn)”的值增加到0.98時(shí)，導(dǎo)致鎂損失減少以及良好的磷酸根結(jié)合。使用IMHCL的處理時(shí)間和制備pH對式(II)化合物的影響如表4所示。表4_#用IMHCl的處理時(shí)間和制各dH對式(II)化合物的影口向<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>耗盡型產(chǎn)物的收率(％)=(耗盡型產(chǎn)物的重量(g)/初始原料的重量(g))XlOO從表4的結(jié)果可知，存在最佳處理時(shí)間，從而可從化合物中除去鎂，同時(shí)使鐵保持在該結(jié)構(gòu)內(nèi)。30分鐘的處理時(shí)間，使用4的制備pH，導(dǎo)致3.98%的MgO含量和0.93mmol/g的磷酸根結(jié)合量。該樣品的收率是43%。低于15分鐘的處理時(shí)間導(dǎo)致從所述化合物耗盡的鎂比所希望的減少，導(dǎo)致磷酸根結(jié)合的改善較小。另外，60分鐘或更長的延長處理時(shí)間導(dǎo)致Mg耗盡型化合物自身劣化，除了導(dǎo)致磷酸根結(jié)合損失之外，還導(dǎo)致收率損失。另外，極低的pH和極長的處理時(shí)間傾向于導(dǎo)致鐵被從所述化合物結(jié)構(gòu)中除去。因此，表4的數(shù)據(jù)表明，在pH4-8的范圍內(nèi)的最佳處理時(shí)間是30分鐘。在pH3的最佳處理時(shí)間是15分鐘。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚的知道，最佳處理時(shí)間將隨著所用的處理?xiàng)l件例如起始原料的量、酸種類、濃度、處理PH等的變化而變化。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>5中的數(shù)據(jù)還在圖5中用圖示表示。表6洗滌的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>體積不斷增加的洗滌水對耗盡材料的組成的影響在更低制備ρΗ下最明顯。MgO含量表明產(chǎn)物含有在耗盡期間生成的顯著百分比的鎂鹽。3L洗滌水生成顯著更純的耗盡型產(chǎn)物。典型方法表明磷酸根結(jié)合量隨著洗滌水體積的增大而增加。增加的洗滌水的影響特別是由標(biāo)準(zhǔn)方法獲得的結(jié)果得到證實(shí)。表7酸添加方法的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>(I)總添加在O分鐘添加825mlIMHCl的總酸量(II)緩慢添加在前40分鐘內(nèi)以lOml/min添加速率緩慢添加酸，然后以5ml/min添加速率持續(xù)另外的20分鐘，然后以2.5ml/min添加速率歷時(shí)剩余的10分鐘，總的添加時(shí)間是70分鐘。數(shù)據(jù)顯示緩慢的酸添加影響耗盡材料的構(gòu)成。氧化鐵含量增加大約25%w/w。這還表明總酸添加方法由于突然添加大量酸所導(dǎo)致的極低PH條件而生成雜質(zhì)產(chǎn)物。結(jié)果，在典型方法中的磷酸根結(jié)合量減小和鎂釋放增加。表8干燥方法的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>對于期望的‘a(chǎn)’值的范圍，標(biāo)準(zhǔn)方法(0.60-0.99)，典型方法0.4g(0.70-0.99)，典型方法0.2g(0.80-0.99)。標(biāo)準(zhǔn)Pi結(jié)合方法給出了更低的鎂釋放值，因?yàn)槿芤旱膒H未被保持，并且因此從最初PH4增加到大約pH9，根據(jù)所用耗盡條件的不同而異。在較高的pH條件下，Mg釋放量減少。表10在胃腸道樽型中測定的Pi結(jié)合和鎂釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>*值是4次實(shí)驗(yàn)的平均值，NS=不顯著使用該更合適的胃試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀^察到磷酸根結(jié)合的總體增加。從該表可得出結(jié)論在胃腸道模型中比通過標(biāo)準(zhǔn)方法Ia或典型方法Ib所測定的存在更高程度的磷酸根結(jié)合和鎂釋放的變化。在低PH下耗盡時(shí)(提供a=0.98的化合物)，鎂釋放顯著減少，磷酸根結(jié)合量被保持，而在更高PH下耗盡時(shí)(提供a=0.39的化合物)，類似的磷酸根結(jié)合量是明顯的，但是具有更大的鎂釋放。沒有試驗(yàn)其它變化，但是這提供了Mg耗盡導(dǎo)致鎂的低釋放、同時(shí)保持磷酸根結(jié)合量的原則證據(jù)。使用Bonferroni多重比較檢驗(yàn)(第5和6欄)，在實(shí)施例A、2或5之間的磷酸根結(jié)合量之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05，NS)。然而，在實(shí)施例A和實(shí)施例2之間，以及在實(shí)施例A和實(shí)施例5之間，鎂釋放量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(二者都是ρ<0.0001)，但是，在實(shí)施例2和實(shí)施例5之間則沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(ρ<0.5，NS)。圖1顯示了通過兩種結(jié)合方法測量的“a”作為結(jié)合的磷酸根的函數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)方法(試驗(yàn)方法la)是標(biāo)準(zhǔn)磷酸根結(jié)合方法典型方法(試驗(yàn)方法lb)是為更近似地模仿胃酸條件而選擇的方法。兩種方法都顯示了作為高達(dá)0.95的“a”的函數(shù)的磷酸根結(jié)合的增加或被保持。兩種方法都顯示了在“a”=0.95-1.0時(shí)的磷酸根結(jié)合的減少，這可以通過當(dāng)化合物暴露于極低的酸性PH和時(shí)間下時(shí)的溶解來說明。圖2顯示“a”作為被釋放(從磷酸根結(jié)合劑中釋放)的鎂的函數(shù)。優(yōu)選具有更少釋放量的鎂。標(biāo)準(zhǔn)方法(試驗(yàn)方法la)是標(biāo)準(zhǔn)鎂釋放分析方法(采用與對標(biāo)準(zhǔn)磷酸根結(jié)合所用相同的時(shí)間和設(shè)備/方法進(jìn)行測量)典型方法(試驗(yàn)方法lb)是為更近似地模仿胃酸條件而選擇的方法。標(biāo)準(zhǔn)方法顯示了鎂釋放的相對恒定的含量，因?yàn)樵谠撛囼?yàn)方法中，PH被允許從pH4升高到pH9，此時(shí)鎂釋放不那么顯著。典型方法顯示了Mg釋放量隨著“a”值的增加而減少。使用該試驗(yàn)方法，pH被保持恒定(在PH3)，導(dǎo)致在結(jié)構(gòu)上受到更多的酸攻擊。因此，使用該試驗(yàn)，在非耗盡下，比在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法中存在更高的鎂釋放傾向。從組合的圖1和圖2得到的結(jié)論當(dāng)將圖1和圖2的數(shù)據(jù)組合時(shí)，驚訝地發(fā)現(xiàn)，從混合金屬化合物中除去鎂導(dǎo)致新的鎂耗盡型混合金屬化合物，這通過“a”值高于0.35來顯示，它不顯示磷酸根結(jié)合的減少，并同時(shí)減少了在磷酸根結(jié)合期間鎂釋放的可能性，特別是在典型方法Ib的更類似于胃的條件下。未經(jīng)處理的材料一般具有的“a”值=0.35。上述說明書中提及的所有的出版物作為參考被并入本文。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然可在不脫離本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)對本發(fā)明的所述方法和系統(tǒng)進(jìn)行各種修改和改變。雖然參考具體的優(yōu)選實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)當(dāng)理解的是，要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)受到這些具體實(shí)施方案的不當(dāng)限制。實(shí)際上，對實(shí)施本發(fā)明的所述方式的各種改變對于本領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且被權(quán)利要求書的范圍所涵蓋。權(quán)利要求藥物組合物，包含(a)式(I)的混合金屬化合物MII1-aMIIIa(I)其中MII是至少一種二價(jià)金屬；MIII是至少一種三價(jià)金屬；且1＞a＞0.4；該化合物含有至少一種n-價(jià)陰離子An-，從而使得該化合物是電中性的；和(b)藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0彡ζ彡5。3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中至少一種陰離子々"-是碳酸根。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Mn選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Mm選自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Mm選自Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0彡b彡2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0彡ζ彡5。8.用作藥物的混合金屬化合物，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaM111a(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。9.權(quán)利要求8的用作藥物的混合金屬化合物，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)0彡b彡2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0彡ζ彡5。10.權(quán)利要求8或9的用作藥物的混合金屬化合物，其中至少一種陰離子An-是碳酸根。11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的用作藥物的混合金屬化合物，其中Mn選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。12.權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)的用作藥物的混合金屬化合物，其中Mm選自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。13.權(quán)利要求8-12中任一項(xiàng)的用作藥物的混合金屬化合物，其中Mm選自Mn(III)、Fe(III),La(III)和Ce(III)。14.權(quán)利要求8的用作藥物的混合金屬化合物，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(An_)c·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0彡b彡2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0<ζ彡5。15.混合金屬化合物在制備用于結(jié)合磷酸根的藥物中的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式⑴表示M1VaM111a⑴其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。16.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)0彡b彡2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0彡ζ彡5。17.權(quán)利要求15或16的應(yīng)用，其中至少一種陰離子An_是碳酸根。18.權(quán)利要求15-17中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mn選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。19.權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mni選自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。20.權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mm選自Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。21.權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<ζ≤5。22.混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病和磷酸鹽用藥過度中任一種疾病的藥物中的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(I)表示M1VaM111a(I)其中Mn是至少一種二價(jià)金屬；Mm是至少一種三價(jià)金屬；且1>a>0.4；該化合物含有至少一種η-價(jià)陰離子Αη_，從而使得該化合物是電中性的。23.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0彡ζ彡5。24.權(quán)利要求22或23的應(yīng)用，其中至少一種陰離子An-是碳酸根。25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mn選自Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)。26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mni選自Al(III)、Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中Mm選自Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)。28.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中該混合金屬化合物由式(IV)表示[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<z≤5。29.權(quán)利要求22-28中任一項(xiàng)的應(yīng)用，用于制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物。30.式(IV)的混合金屬化合物[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；1>a>0.4；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<Z≤5。31.權(quán)利要求30的混合金屬化合物，其中d是0。32.權(quán)利要求30的混合金屬化合物，其中0<d<2。33.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中b是0。34.權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中0<b<2。35.權(quán)利要求30-34中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中b是1.5以下。36.權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中b是1.2以下。37.權(quán)利要求30-36中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中d是1以下。38.權(quán)利要求30-37中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中0<Z<2。39.權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中ζ<1.5。40.權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中0.95>a>0.4。41.權(quán)利要求30-40中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中0.9>a>0.4。42.權(quán)利要求30-41中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中0.85>a>0.5。43.權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中a值為0.58。44.權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中Mm至少是Fe(III)。45.權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中Mm是Fe(III)。46.權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中Mn至少是Mg(II)。47.權(quán)利要求30-46中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，中Mn是Mg(II)。48.權(quán)利要求30-47中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中Mn是Mg(II)以及Mm是Fe(III)。49.權(quán)利要求30-45中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中An_選自碳酸根、碳酸氫根、硫酸根、硝酸根、鹵素離子和氫氧根，其中至少一種An-是碳酸根。50.權(quán)利要求49的混合金屬化合物，其中An-是碳酸根。51.權(quán)利要求30的混合金屬化合物，其是通過用酸、螯合劑或其混合物處理以下化合物獲得的或可獲得的，[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；0<a彡0.4；0彡b彡2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0彡d彡2；0<ζ彡5。52.權(quán)利要求51的混合金屬化合物，其中將通過處理式(IV)化合物獲得的化合物進(jìn)一步經(jīng)過熱處理。53.權(quán)利要求52的混合金屬化合物，其中熱處理是焙燒。54.權(quán)利要求51、52或53的混合金屬化合物，其中該酸或螯合劑是鹽酸。55.權(quán)利要求51、52或53的混合金屬化合物，其中該酸或螯合劑是濃度為2M_0.IM的鹽酸。56.權(quán)利要求51、52或53的混合金屬化合物，其中該酸或螯合劑是濃度為1.5-0.5M的鹽酸。57.權(quán)利要求51、52或53的混合金屬化合物，其中該酸或螯合劑是濃度為IM的鹽酸。58.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理5分鐘以上時(shí)間。59.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理15分鐘以上時(shí)間。60.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理1小時(shí)以上時(shí)間。61.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理1小時(shí)以下時(shí)間。62.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理30分鐘以下時(shí)間。63.權(quán)利要求51-57中任一項(xiàng)的混合金屬化合物，其中該式(IV)的化合物用酸、螯合劑或其混合物處理15分鐘以下時(shí)間。64.制備式(IV)的鎂耗盡型混合金屬化合物的方法[M1VaM111aOb(OH)J(AnOc·ZH2O(IV)其中1>a>0.4；該方法包括以下步驟a)使式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(IV)其中0<a≤0.4；接觸酸、螯合劑或其混合物；和b)任選地使生成的化合物經(jīng)過熱處理，其中Mn是至少一種選自以下的二價(jià)金屬=Mg(II)、Zn(II)、Fe(II)、Cu(II)、Ca(II)、La(II)、Ce(II)和Ni(II)；Mni是至少一種選自以下的三價(jià)金屬=Mn(III)、Fe(III)、La(III)和Ce(III)；且An_是至少一種η-價(jià)陰離子，并且其中至少一種陰離子是碳酸根；0≤b≤2；各陰離子的c值是通過對由式2+a-2b-d-cn=0表示的電中性的需要而確定的；且0≤d≤2；0<ζ≤5。65.權(quán)利要求64的方法，其中該酸或螯合劑選自HC1、H2S04、檸檬酸、EDTA、HN0jn乙酸。66.權(quán)利要求65的方法，其中該酸或螯合劑是鹽酸。67.權(quán)利要求66的方法，其中鹽酸的濃度為0.01M-5M。68.權(quán)利要求67的方法，其中鹽酸的濃度為0.1M-2M。69.權(quán)利要求67的方法，其中鹽酸的濃度為0.5M-1.5M。70.權(quán)利要求68和69的方法，其中鹽酸的濃度為1M。71.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其中使該化合物接觸酸或螯合劑歷時(shí)5分鐘以上時(shí)間。72.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其中使該化合物接觸酸或螯合劑歷時(shí)15分鐘以上時(shí)間。73.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其中使該化合物接觸酸或螯合劑歷時(shí)1小時(shí)以上時(shí)間。74.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其中熱處理是焙燒。75.權(quán)利要求64-70中任一項(xiàng)的方法，其特征在于權(quán)利要求31-63中任一項(xiàng)的特征。76.通過權(quán)利要求64-75中任一項(xiàng)的方法制備的、獲得的或可獲得的混合金屬化合物。77.藥物組合物，包含(a)權(quán)利要求30-63中任一項(xiàng)或權(quán)利要求76的化合物，和(b)藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或助劑。78.權(quán)利要求30-63中任一項(xiàng)或權(quán)利要求76的混合金屬化合物，用作藥物。79.權(quán)利要求30-63中任一項(xiàng)或權(quán)利要求76的混合金屬化合物在制備用于結(jié)合磷酸根的藥物中的應(yīng)用。80.權(quán)利要求30-63中任一項(xiàng)或權(quán)利要求76的混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥、代謝性骨病、代謝綜合征、腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、急性未經(jīng)治療的肢端肥大癥、慢性腎疾病(CKD)、嚴(yán)重骨問題、軟組織鈣化、繼發(fā)型甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、磷酸鹽用藥過度和其它要求控制磷酸根吸收的病癥中任一項(xiàng)疾病的藥物中的應(yīng)用。81.權(quán)利要求30-63中任一項(xiàng)或權(quán)利要求76的混合金屬化合物在制備用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物中的應(yīng)用。82.本文任一實(shí)施例描述的化合物。83.本文任一實(shí)施例描述的組合物。84.本文任一實(shí)施例描述的方法。全文摘要本發(fā)明涉及具有藥學(xué)活性的混合金屬化合物，特別是用作磷酸根結(jié)合劑。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法，以及包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們的藥學(xué)應(yīng)用。特別地，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的應(yīng)用MII1-aMIIIa(I)，其中MII是至少一種二價(jià)金屬(即，帶兩個(gè)正電荷)；MIII是至少一種三價(jià)金屬(即，帶三個(gè)正電荷)；且1＞a＞0.4。文檔編號C01G49/00GK101827602SQ200880111989公開日2010年9月8日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月16日發(fā)明者A·J·托夫特,M·S·牛頓,N·P·羅茲申請人:英力士保健有限公司