專利名稱：治療心血管疾病的苯基鏈烷酸類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些二取代的苯基鏈烷酸類。這些化合物能夠選擇性地拮抗凝血噁烷A2(TXA2)及其前體前列腺素H2(PGH2)在凝血噁烷受體上的作用。因此，這些化合物(例如)在治療動脈粥樣硬化和不穩(wěn)定的心絞痛，以及在經(jīng)皮透過腔的冠狀和股骨血管成形術(shù)后預(yù)防急性和慢性再閉塞中用作治療劑，它們可以單獨使用，或者優(yōu)選與凝血噁烷合成酶抑制劑結(jié)合在一起使用。在涉及凝血噁烷A2的其他各種疾病癥狀中上述組合物也獲得了臨床應(yīng)用，如在治療心肌梗塞、中風、心律不齊、瞬時局部缺血發(fā)作、腫瘤轉(zhuǎn)移、外周血管疾病、支氣管性氣喘、腎病、環(huán)孢霉素誘發(fā)的腎毒性、腎的同種異基因移植排異反應(yīng)、糖尿病性血管并發(fā)癥和內(nèi)毒素休克、外傷、驚厥前期，以及在冠狀動脈分流術(shù)及血液透析中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物是下面式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽類和生物不穩(wěn)定的酯類，
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是H或C1-C4烷基;
R5是(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6;
R6是C1-C6烷基、被芳基任選取代的C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基;
R7代表1至3個取代基，它們各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、CONH2和S(O)n(C1-C4烷基);
X是CH2、CHCH3、CH(OH)、C(OH)CH3、C＝CH2、CO或O;
m是0或1;而且n是0、1或2。
在上面的定義中，芳基是指苯基或萘基，雜芳基是指呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中的任一環(huán)系可以被1至3個取代基任選取代，每一取代基獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、OCF3和CN。除非另外說明，具有三個或多個碳原子的烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
含有不對稱中心的化合物可以作為對映體和非對映異構(gòu)體存在，而且本發(fā)明包括分離的單一異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明還包括用于生物學研究的式(Ⅰ)化合物的放射性標記衍生物。
在上面的定義中，術(shù)語生物不穩(wěn)定的酯是指式(Ⅰ)化合物的可藥用的、可被生物降解的酯衍生物，在對動物或人給藥時，該衍生物是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物的前藥。在式(Ⅰ)化合物的情況下，這些生物不穩(wěn)定酯的前藥特別有利于提供適于口服給藥的式(Ⅰ)化合物。對任何特定成酯基團的適宜性可以通過常規(guī)的體內(nèi)動物研究或體外酶水解研究來確定。因此，為獲得最佳效果，理想的是只有在吸收完全后酯才能被水解。因此，在吸收前酯應(yīng)當能抵抗消化酶的過早水解，但應(yīng)當被例如腸壁、血漿或肝酶大量水解。以此方式，在口服吸收前藥后，活性酸便釋放到血流中。
適宜的生物不穩(wěn)定酯類包括烷基、鏈烷酰氧基烷基、環(huán)烷酰氧基烷基、芳酰氧基烷基和烷氧羰基氧基烷基酯類，包括其環(huán)烷基和芳基取代的衍生物、芳基酯和環(huán)烷基酯，其中所述烷基、鏈烷?；蛲檠趸砂?至8個碳原子并為支鏈或直鏈的，所述環(huán)烷基可包含3至7個碳原子而所述環(huán)烷酰基包含4至8個碳原子，上述二種基團是任選苯并稠合的，而且所述芳基和芳?；ㄈ〈谋交⑤粱?，3-二氫化茚基環(huán)系。本發(fā)明的生物不穩(wěn)定酯類優(yōu)選為C1-C4烷基酯類。更優(yōu)選地它們是甲基、乙基和叔丁基酯類。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽類是與提供無毒鹽類的堿類形成的。實例包括堿金屬和堿土金屬鹽類如鈉、鉀或鈣鹽，及與胺類如二乙胺形成的鹽。
優(yōu)選的一組式(Ⅰ)化合物是其中R1、R2、R3和R4各自為H，R5為NHSO2R6、X為CH2、CH(CH3)、CO或O的化合物。R6優(yōu)選為被鹵素或CF3取代的苯基，最優(yōu)選為4-氯苯基。R7優(yōu)選為H、F、OCH3、SO2CH3或CN。
特別優(yōu)選的化合物包括3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸;
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸;
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸;
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸;
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯丙酸;和3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物、其生物不穩(wěn)定酯類及可藥用鹽類的制備方法。
在一種方法中，式(Ⅰ)化合物是通過水解式(Ⅱ)的低級烷基酯前體得到的
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如前面對式(Ⅰ)所定義的那樣，R8是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基。
該反應(yīng)可以在堿性或酸性條件下進行，例如分別用過量的堿水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉溶液，或過量鹽酸，任選用適宜的共溶劑如C1-C4鏈烷醇，優(yōu)選甲醇，在約20℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進行反應(yīng)。
通過標準的官能基團互變也可以將通式(Ⅰ)的某些化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)的其他化合物。例如，可以在適當?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺或過量(C1-C4)鏈烷醇中，在高達溶劑沸點的溫度下，將其中R7為2-F、2-Cl、4-F或4-Cl及X為CO的式(Ⅰ)化合物用堿金屬醇鹽處理，使其轉(zhuǎn)化為其中R7為2-(C1-C4)烷氧基或4-(C1-C4)烷氧基的相應(yīng)化合物。通過在過量C1-C4鏈烷醇中，在堿如碳酸鈉或碳酸鉀存在下加熱氟代或氯代化合物，也可以進行同樣的互變。
其中X為CO和R7為2-或4-(C1-C4)烷硫基的通式(Ⅰ)化合物也可以由R7為2-F、2-Cl、4-F或4-Cl的相應(yīng)化合物制備，即在適當?shù)娜軇┤鏝，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中在50-150℃的溫度下，用(C1-C4)烷硫醇堿金屬鹽處理上述相應(yīng)化合物。類似地，使用堿金屬(C1-C4)烷基亞磺酸鹽，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中在50-150℃的溫度下，得到R7為(C1-C4)烷基磺?；南鄳?yīng)的式(Ⅰ)化合物。
R7為SO2(C1-C4)烷基的式(Ⅰ)化合物也可以用(例如)過氧化氫在適當?shù)娜軇?如乙酸)中氧化R7為S(C1-C4)烷基的相應(yīng)化合物來制備。例如在乙酸中用化學計量的過氧化氫、或在甲醇水溶液中用偏高碘酸鈉進行控制氧化，得到相應(yīng)的R7為SO(C1-C4)烷基的式(Ⅰ)化合物。
R7為CONH2的通式(Ⅰ)化合物優(yōu)選由R7為CN的相應(yīng)化合物來制備，即典型在約50℃的溫度下用過氧化氫和堿水溶液(例如氫氧化鈉)處理?？梢约尤胍掖甲鳛楣踩軇？梢杂肏ofmann反應(yīng)，即在堿水溶液條件下用次氯酸鈉處理，將酰胺產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為R7為NH2的相應(yīng)化合物。氨基化合物是制備某些其他式(Ⅰ)化合物的有用的中間體。例如，重氮化后用氯化亞銅或溴化亞銅處理，分別得到R7為Cl和Br的相應(yīng)產(chǎn)物。此外，用碘化物鹽如碘化鉀處理重氮化合物，得到R7為Ⅰ的相應(yīng)的式(Ⅰ)產(chǎn)物。這是得到R7為Br或Ⅰ的式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選方法，因為后面的取代基在下述制備式(Ⅰ)的其他化合物的幾個中間步驟中會發(fā)生反應(yīng)。
在適宜的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在50-150℃的溫度下，用堿金屬氰化物處理R7為2-F、2-Cl、4-F或4-Cl的相應(yīng)化合物，可以得到X為CO和R7為2-CN或4-CN的式(Ⅰ)化合物。
其中X為CH2及R1、R2、R3、R4和R7如前定義的式(Ⅰ)化合物也可以用三乙基甲硅烷在三氟乙酸中還原其中X為CO或CH(OH)的相應(yīng)化合物來制備。此外，其中X為CHOH及R1、R2、R3、R4和R7如前定義的式(Ⅰ)化合物也可以用硼氫化鈉在適宜的溶劑如甲醇或乙醇中還原其中X為CO的相應(yīng)化合物來制備。
其中X為CO的式(Ⅰ)化合物也可以通過氧化其中X為CHOH的相應(yīng)化合物得到。氧化反應(yīng)可以用(例如)草酰氯和二甲亞砜在二氯甲烷中進行(Swern氧化)。
根據(jù)R5和X的性質(zhì)，式(Ⅱ)化合物可以用如下所述的各種方法得到當R5為(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6時，其中R6和m如上對式(Ⅰ)所定義，這樣的式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅲ)的胺分別進行磺?；蝓；玫?
其中m為0或1，R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如上對式(Ⅱ)的定義?；酋；梢酝ㄟ^使式(Ⅲ)的胺與式(R6SO2)2O磺酸酐或式R6SO2-鹵素的磺酰鹵(優(yōu)選磺酰氯)反應(yīng)來進行，其中鹵素和R6如上所定義。對于?；饔?，或使用式(R6CO)2O的適當?shù)乃狒蚴褂檬絉6CO-鹵素的酰鹵(優(yōu)選酰氯)，其中鹵素和R6如上所定義。這些反應(yīng)通常在過量用作酸清除劑的叔胺如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶存在下，任選當DMAP不是用作酸清除劑而作為催化劑存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，在約-75至約40℃下進行。此外，吡啶既可用作酸清除劑又可用作溶劑。
?；磻?yīng)也可以用?；溥蛟谌軇┤缢臍溥秽蚨f烷中進行。此外，可以用標準的肽偶合方法，在典型方法中，將式(Ⅲ)的胺和式R6CO2H的羧酸的混合物用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和堿如N，N-二乙基異丙基胺，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄橹刑幚怼?br> 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如上所定義的通式(Ⅱ)化合物也可以通過用式R8OH的醇，在酸性催化劑如氯化氫或硫酸的存在下，酯化通式(Ⅰ)化合物而得到。
通式(Ⅱ)化合物也可以用如上所述制備通式(Ⅰ)化合物的官能基團的轉(zhuǎn)化反應(yīng)而得到。例如，X為CO的化合物可被還原得到X為CHOH或CH2的化合物，X為CHOH的化合物可被氧化得到X為CO的化合物。此外在X為CO的情況下，可以進行2-F、2-Cl、4-F或4-Cl基團的親核取代，得到例如如上所述的R7為2-CN或4-CN的相應(yīng)化合物。
X為CHCH3的式(Ⅱ)化合物是通過還原X為C＝CH2的相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物而得到的。該反應(yīng)用Pd/C催化劑在適當?shù)娜軇┤缫掖贾型ㄟ^催化氫化來完成。X為C＝CH2的式(Ⅱ)化合物依次是通過將X為C(OH)CH3的相應(yīng)的式(Ⅱ)化合物脫氫，即用酸如三氟乙酸在約50℃處理該叔醇來合成的。
上面的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。前者由于酯酶介導(dǎo)的水解以釋放式(Ⅰ)的相應(yīng)酸而具有體內(nèi)活性，而后者是關(guān)鍵的中間體。
在另一方法中，其中R1、R2、R3、R4、R7和X如上所定義及m為0的式(Ⅰ)化合物可以由式(Ⅳ)化合物通過‘一罐’法制備，其中在次氯酸鈉和堿水溶液(例如氫氧化鈉)的存在下在溶劑如二噁烷或四氫呋喃中使酰胺進行霍夫曼降解。然后將得到的胺不經(jīng)分離就用如前定義的適宜的磺?；蝓；瘎┨幚?。在磺?；蝓；磻?yīng)中過量的堿用作酸清除劑并引起酯就地水解為式(Ⅰ)的相應(yīng)的酸。
其中m為0及R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面對式(Ⅲ)所定義的式(Ⅲ)化合物可以由式(Ⅴ)相應(yīng)的氨基甲酸酯得到
其中R9是一種在R8存在下可被選擇性除去的基團，如芐基或叔丁基，m是0而R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面對式(Ⅲ)的定義。當R9是芐基時，胺去保護優(yōu)選用甲酸銨和Pd/C催化劑在適宜的溶劑如甲醇-四氫呋喃混合物中在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下，通過對底物的催化轉(zhuǎn)移氫化來進行。此外當R9是叔丁基時，可以使用氯化氫或三氟乙酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中在約0℃至約20℃下進行所需的去保護反應(yīng)。
其中m是0而R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和X如前面對式(Ⅴ)所定義的式(Ⅴ)化合物可以由式(Ⅵa)的羧酸類以一罐法直接合成
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面對式(Ⅴ)定義。該反應(yīng)是在惰性溶劑如1，4-二噁烷中加熱回流式(Ⅵa)化合物、“疊氮化物轉(zhuǎn)移試劑”如二苯基磷?；B氮化物、叔胺如三乙胺及過量的所需的式R9OH醇如芐醇或叔丁醇的溶液;此外，過量的醇本身足以作為適當?shù)娜軇?。在該反?yīng)的第一階段生成式(Ⅵa)的?；B氮衍生物，在反應(yīng)條件下使其經(jīng)過庫爾提斯(Curtius)重排生成中間體異氰酸酯。然后該中間體被加入的芐醇或叔丁醇就地捕獲分別得到式(Ⅴ)的氨基甲酸芐酯或叔丁酯。
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前面對式(Ⅱ)所定義的式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅵa)的羧酸通過用例如草酰氯、亞硫酰氯或五氯化磷處理將其轉(zhuǎn)化為活化形式，例如酰氯，然后在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦虮信c氨反應(yīng)來合成。
用另一方法，式(Ⅳ)化合物可以通過氫化式(Ⅶ)化合物來合成。
氫化反應(yīng)在催化劑如鈀/炭的存在下，在適宜的溶劑如乙醇、乙酸乙酯或乙酸中，在壓力為1至10大氣壓和溫度為20-100℃下進行。此外可以使用催化轉(zhuǎn)移氫化，用轉(zhuǎn)化(Ⅴ)至(Ⅲ)所述的條件。在上面方法的變式中，對R1、R2、R3、R4、R7和R8如前所定義及X為CH(OCOR10)(其中R10為C1-C4烷基或苯基)的式(Ⅶ)酰胺的氫化會導(dǎo)致同時還原雙鍵及氫解酰氧基取代基，得到X為CH2的式(Ⅳ)的相應(yīng)化合物。類似地，對X為C＝CH2的式(Ⅶ)酰胺的氫化會導(dǎo)致同時還原所有雙鍵，得到X為CH(CH3)的式(Ⅳ)產(chǎn)物。
例如在R8為甲基或乙基的情況下，式(Ⅵa)的單酸中間體是由式(Ⅷa)的二酯得到的
其中R11是在R8存在下可被選擇性除去的基團，例如叔丁基，R8為甲基或乙基，R1、R2、R3、R4、R7和X如前面對式(Ⅵa)所定義。
在此選擇性酯去保護之前，優(yōu)選通過催化轉(zhuǎn)移氫化將兩個鏈烯基同時還原，當R9為芐基時所述氫化反應(yīng)可以用上述轉(zhuǎn)化(Ⅴ)為(Ⅲ)的條件但優(yōu)選在約60℃的溫度下進行。此外，可以使用在適宜的溶劑如乙醇、乙酸乙酯或乙酸中，在催化劑如鈀/炭存在下的常規(guī)氫化反應(yīng)。該步驟之后，用例如氯化氫或三氟乙酸在約0℃至約20℃在溶劑如二氯甲烷中除去叔丁基(R11)。顯然在R11為芐基的情況中，在例如催化轉(zhuǎn)移氫化的條件下，兩個鏈烯基的還原和R11的除去是在一個步驟內(nèi)完成的。
例如在R8為叔丁基的情況下，(Ⅵa)可以由(Ⅷa)得到，即通過再度確保在R8存在下R11可被選擇性地除去，例如當R11為甲基或乙基時。因此，在將兩個鏈烯基還原之后，用例如約1當量無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在溶劑為1，4-二噁烷水溶液中在約20°至約100℃下進行溫和條件下的堿性水解。
在另一方法中，其中R1＝R4、且R2＝R3及R7、R8、X和m如前面所定義的式(Ⅳ)化合物也可以通過類似上述轉(zhuǎn)化(Ⅵa)為(Ⅳ)的方法由式(Ⅵb)的單酸類來合成
其中R1、R2、R7、R8和X如前所定義。
此外，其中R1＝R4、且R2＝R3及R8、R9、X和m如前面對式(Ⅴ)所定義的式(Ⅴ)化合物可以由式(Ⅵb)的單酸類合成。式(Ⅵb)的單酸類也可以按兩步法由式(Ⅷb)的對稱不飽和二酯類制得
其中R1、R2、R7、R8和X如前對式(Ⅵb)所作定義，即通過如前所述的催化轉(zhuǎn)移氫化或常規(guī)氫化，得到相應(yīng)的二酯類(Ⅸ);
然后通過選擇性的酯去保護，優(yōu)選用例如約1當量無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀，在水溶液及合適的共溶劑中，在約20℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下通過堿性水解得到式(Ⅵb)的單酸類。
顯然，該別種方法也可用于R1＝R2＝R3＝R4的情形中。
在上述方法的變式中，對其中R1、R2、R7和R8如前所定義而X為CH(OCOR10)(其中R10為C1-C4烷基或苯基)的式Ⅷb二酯的氫化會導(dǎo)致雙鍵的同時還原及酰氧基取代基的氫解。
其中m為1而R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面對式(Ⅲ)所定義的式(Ⅲ)化合物可以通過直接還原式(Ⅷc)化合物而得到
其中R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如前面對式(Ⅲ)的定義。對式(Ⅷc)的氰基和兩個鏈烯基的一步還原可以通過鈷(Ⅱ)介導(dǎo)法來實現(xiàn)，其中使氯化鈷(Ⅱ)、硼氫化鈉和式(Ⅷc)底物的混合物在適宜的溶劑如乙醇中在約0℃下反應(yīng)。
根據(jù)X的性質(zhì)，式(Ⅷa)化合物類可以通過各種合成方法得到。例如，當X為CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O及R1、R2、R3、R4、R8、R11如前面對式(Ⅷa)的定義時，這類式(Ⅷa)化合物可以用標準的Heck反應(yīng)方法由式(Ⅹ)的鏈烯酸酯類制得
其中Ⅹ為CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O及R1、R2、R7和R8如前面對式(Ⅷa)的定義。該方法包括在乙酸鈀(Ⅱ)、三鄰甲苯基膦和三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，在約80℃至約160℃下，用過量式(Ⅺ)的鏈烯酸酯處理(Ⅹ)，
其中R3、R4和R11如前面對式(Ⅷa)的定義。
式(Ⅶ)化合物可以由其中X為CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O而R1、R2、R7和R8如前面對式(Ⅶ)所定義的式(Ⅹ)化合物制得，即在乙酸鈀(Ⅱ)、三鄰甲苯基膦和三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如乙腈或二甲基甲酰胺中，在約80℃至約160℃下，將上述式(Ⅹ)化合物用式(Ⅻ)的不飽和酰胺處理
其中R3和R4如前面所定義。在延長加熱(多達18小時)的條件下，X為C(OH)CH3的式(Ⅶ)產(chǎn)物可能脫水生成X為C＝CH2的相應(yīng)產(chǎn)物。
式(Ⅹ)的鏈烯酸酯可以通過在約20℃至約100℃下，使式(ⅩⅢ)的適當?shù)娜┗蛲c式(ⅩⅣ)的膦酸酯反應(yīng)來合成，
其中R2和R7如前面對式(Ⅹ)的定義，
其中R12為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基或乙基，R1和R8如對式(Ⅹ)的定義。用堿如氫化鈉在適當?shù)臒o水溶劑如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中，由(ⅩⅣ)就地生成中間體亞膦內(nèi)鎓鹽。
其中X為CH2、CH(OH)、C(OH)CH3或O的式(ⅩⅢ)化合物是由式(ⅩⅤ)的相應(yīng)的二溴芳烴前體按下述方法制得的
其中R7如前面對式(ⅩⅢ)的定義，所述方法如下(ⅰ)用正丁基鋰在無水乙醚-己烷溶劑中在約-70℃下進行一溴-鋰交換反應(yīng)，(ⅱ)使所得芳基鋰與適當?shù)氖艴０?，例如式R2CON(CH3)2的N，N-二甲基酰胺在約-70°至約0℃下反應(yīng)。
式(ⅩⅤ)化合物可以由1，3，5-三溴苯通過幾種不同的方法之一衍生得到。例如，當X是CH2時，方法如下(ⅰ)用正丁基鋰在無水乙醚-己烷中在約-70℃下進行一溴-鋰交換反應(yīng)，(ⅱ)使所得的3，5-二溴苯基鋰與所需的芳腈在約-78℃至約0℃下反應(yīng)，(ⅲ)在約0℃至約100℃下用鹽酸使中間體鋰-亞胺鹽中止反應(yīng)并水解。這三個步驟給出了式(ⅩⅤ)的酮前體，即其中X為C＝O的式(ⅩⅤ)化合物，將其在典型的Wolff-Kishner(黃鳴龍改進法)條件下用肼水合物之后用氫氧化鉀在回流的乙二醇中進行還原。
用另一方法，可以在相同條件下將3，5-二溴苯腈用芳基鋰處理，然后將鋰亞胺鹽水解制備酮前體。
當X為CH(OH)或C(OH)CH3時，式(ⅩⅤ)化合物可以通過使3，5-二溴苯基鋰(按上述方法制備)與醛或酮在約-78℃至約0℃下反應(yīng)來合成。
用另一方法，X為CH(OH)或C(OH)CH3的式(ⅩⅤ)中間體可以通過在相同條件下用芳基鋰處理3，5-二溴苯甲醛或3，5-二溴苯乙酮來合成?？梢杂名u化芳基鎂代替芳基鋰。在此情況下可以在乙醚、四氫呋喃或這兩者的混合物中，在25℃至溶劑的回流溫度下進行該反應(yīng)。
用另一方法，X為CH(OH)或C(OH)CH3的式(ⅩⅢ)化合物可以按“一罐”法由3，5-二溴苯基鋰(按上述方法制備)與醛或酮在約-70℃下反應(yīng)來制備。在適當時間(15分鐘至2小時)后，加入另一當量的正丁基鋰，然后加入N，N-二甲基酰胺，生成所需的醛或酮中間體，其中R2如前面所定義。在該方法的變式中，加入順序可以改變以使在第一鋰化步驟之后加入N，N-二甲基酰胺，并在第二鋰化步驟之后加入醛或酮。X為CO的式(ⅩⅢ)化合物也可以按“一罐”法由3，5-二溴苯基鋰與N，N-二甲基酰胺在約-78°至-50℃下反應(yīng)來制備。在適當?shù)臅r間(1-4小時)后，加入另一當量的正丁基鋰，然后加入芳腈，在-78℃至0℃下攪拌多達4小時，接著使中間體中止反應(yīng)并水解，得到X為CO的式(ⅩⅢ)的二酮。
當X為O時，式(ⅩⅤ)化合物是由1，3，5-三溴苯與苯酚陰離子(用堿如氫化鈉產(chǎn)生的)在氧化亞銅存在下在適宜的溶劑如可力丁中在約200℃下反應(yīng)得到的。此外X為O的化合物可以由3，5-二溴苯酚陰離子和鹵代苯衍生物制得，其中鹵素優(yōu)選為溴。
此外，可以使(ⅩⅢ)與(ⅩⅠ)經(jīng)過Heck反應(yīng)，然后使所得到的?；蓟溝┧狨ヅc(ⅩⅣ)進行Wittig-Horner反應(yīng)，將(ⅩⅢ)轉(zhuǎn)化為(Ⅷa)。
根據(jù)X的性質(zhì)，式(Ⅷb)化合物也可以通過各種合成方法得到。例如，當X為CH2、CH(OH)、C(OH)CH3、CO或O，及R1、R2和R7如前面對式(Ⅷb)的定義時，這種式(Ⅷb)化合物可以由(ⅩⅤ)通過“雙Heck反應(yīng)”在上述條件下用所需過量的鏈烯酸酯(ⅩⅥ)制得。
其中R1、R2、R7和R8如前所定義而X為CH(OCOR10)(其中R10為C1-C4烷基或苯基)的式(Ⅷb)化合物可以通過將X為CH(OH)的相應(yīng)化合物用酰化劑處理來制備，酰化劑如式(R10CO)2O的酸酐或式R10CO-鹵素的酰鹵(優(yōu)選酰氯)，其中鹵素和R10如前面所定義。這些反應(yīng)通常在過量叔胺如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶作為酸清除劑存在下，在適宜的溶劑如二氯甲烷中，在約-75℃至40℃下進行。此外，吡啶既可用作酸清除劑又可用作溶劑。
其中R1、R2、R3、R4、R7和R8如前面所定義而X為CH(OCOR10)(其中R10為C1-C4烷基或苯基)的式(Ⅶ)化合物可以通過類似于上述制備式(Ⅷb)化合物的方法，將X為CH(OH)的相應(yīng)化合物?；瘉碇苽?。
式(Ⅷc)化合物可以通過完全類似于制備(Ⅷa)和(Ⅷb)的方法得到，即用適當?shù)摩?，?不飽和腈進行Heck反應(yīng)或用適當?shù)撵⑺崆杌榛ミM行Wittig-Horner反應(yīng)。類似地這些方法可用于R1＝R4和R2＝R3的式(Ⅷc)化合物。
包括如上對式Ⅰ化合物所述的取代基R7和連接基X的幾種可能的官能基團的轉(zhuǎn)化也可以在中間體階段進行，這些轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件必須與存在于中間體的其他官能基團相容。例如，在Swern條件下將其中X為CH(OH)及R1、R2、R7和R8如前面所定義的式(Ⅸ)化合物氧化，得到X為CO的相應(yīng)化合物。
在上述方法中所需的式(Ⅺ)和(ⅩⅥ)鏈烯酸酯類、式(ⅩⅣ)膦酸酯、制備式(ⅩⅢ)化合物所需的α，β-不飽和腈類或膦酸氰基烷基酯類、以及磺酰鹵類、酰鹵類和酸酐類，當其既不能從市場上買到也不能由下述方法得到時，可以根據(jù)在先文獻由易得到的起始原料，用適當?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件，通過常規(guī)合成方法制得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到、前述烯烴可以以其他幾何異構(gòu)形式得到，或作為幾何異構(gòu)體的混合物而得到，而且為清楚和方便起見，這些烯烴只以其一種形式表示。
對于上文中由式(Ⅱ)定義的另一類生物不穩(wěn)定的酯類可以用標準反應(yīng)由式(Ⅰ)的酸類來制得。例如，芳基和烷基酯類可以按照各種方法通過活化式(Ⅰ)的羧酸基來合成，如形成酰氯，然后與所需的酚或醇反應(yīng)。用另一方法，烷基酯類是通過對式(Ⅰ)化合物的適當?shù)膲A金屬、或堿土金屬、金屬羧酸鹽的烷基化得到的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽類也可以按常規(guī)方法制備。例如將游離酸的溶液用適當?shù)膲A或為純樣或在適當?shù)娜軇┲刑幚恚玫柠}或通過過濾或通過減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑進行分離。
上述所有反應(yīng)完全是常規(guī)的，其操作所必需的試劑和條件可以通過參考標準教科書并參考下文提供的實施例很容易地確定下來。制備式(Ⅰ)所定義的所有化合物的選擇方案及變式對本領(lǐng)域技術(shù)人員也是顯而易見的。
如前面所述，本發(fā)明化合物能夠拮抗凝血噁烷A2及前列腺素H2在凝血噁烷A2受體上的作用。
凝血噁烷A2(TXA2)是天然存在的前列腺素類化合物，已知它是有效的血管收縮劑和血小板凝固劑。據(jù)信TXA2涉及許多疾病狀態(tài)，包括動脈粥樣硬化、局部缺血性心臟病、外周血管疾病及心肌梗塞。TXA2在凝血噁烷A2受體上起作用，在此部位其他前列腺素類化合物特別是前列腺素H2也可是激動劑。
TXA2合成酶抑制劑阻止了由前體PGH2形成TXA2，而前體PGH2可轉(zhuǎn)而生成更多的血管擴張劑及抗凝固的PGI2。然而，這類物質(zhì)可能的缺點是累積的PGH2底物能夠活化TXA2受體，這樣便部分消除或否定了抑制TXA2形成的益處。而且，如果TXA2合成酶的抑制作用不完全，足夠的TXA2可能會誘發(fā)某些血小板活化作用。如果存在TXA2受體拮抗劑來阻斷任何TXA2或累積的PGH2底物的作用，便能夠克服這兩個缺點。已經(jīng)表明TXA2拮抗劑與TXA2合成酶抑制劑的結(jié)合對體外血小板凝固產(chǎn)生了協(xié)同作用(Watts等人，Brit.J.Pharmacol.，102，497，1991)。此外，對自愿者給藥TXA2拮抗劑(sulotroban)和TXA2合成酶抑制劑(dazoxiben)，產(chǎn)生了比單獨服用兩者之一更強的血小板凝固的抑制作用(Gresele等人，J.Clin.Invest.，80，1435，1987)。
因此，本發(fā)明化合物當與凝血噁烷合成酶的選擇性抑制劑結(jié)合在一起使用時則特別有價值，所產(chǎn)生的結(jié)合物將應(yīng)用于已提到的疾病狀態(tài)以及涉及PGD2和PGF2a作傳遞質(zhì)的疾病，如糖尿病、支氣管性氣喘和其他炎癥疾病。
因此，本發(fā)明還提供了藥物組合物，它含有如上定義的式(Ⅰ)的新的TXA2受體拮抗劑作活性組分和TXA2合成酶抑制劑，以及可藥用稀釋劑或載體。
包含在本發(fā)明組合物中作為活性組分的適宜的TXA2合成酶抑制劑包括已知化合物，例如1)4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酸，(dazoxiben，R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1985，28，1427-1432)，2)3-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-1-丙酸(dazmegrel，R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1986，29，342-346)，3)2-甲基-3-(3-吡啶甲基)-1H-吲哚-1-丙酸(歐洲專利0054417號)，4)3-甲基-2-(3-吡啶甲基)苯并[b]噻吩-5-羧酸(UK-49，883，P.E.Cross，R.P.Dickinson，Spec Publ.Royal Soc.Chem.No 50，p268-285，1984)，5)1，3-二甲基-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酸(R.P.Dickinson等人，J.Med.Chem.，1986，29，1643-1650)，6)歐洲專利0073663號中所要求的羧基、低級烷氧羰基或氨基甲?；〈谋讲⑧绶?、苯并呋喃或吲哚，7)2-甲基-3-(3-吡啶基)-1H-吲哚-1-戊酸;或以協(xié)同方式起作用并與式(Ⅰ)新化合物在化學上相容的任何其他凝血噁烷合成酶抑制劑。
本發(fā)明化合物的生物活性可以用下列體外及體內(nèi)分析方法來說明。
1.凝血噁烷A2受體拮抗作用將螺旋狀切割的大鼠的主動脈條置于載片上，在20ml器官浴中進行等長張力記錄，并浸泡在37℃的Krebs-碳酸氫鹽溶液中。在1g靜止張力下保溫2小時后，將組織用U-46619(一種凝血噁烷A2受體激動劑)預(yù)處理10分鐘，然后洗滌并使組織再平衡1小時。在1nM-100nM范圍內(nèi)的U-46619的累積劑量順序地包括在浴液中，并按所述的組織張力增加。
在重復(fù)U-46619的累積劑量之前，將試驗化合物與組織一起培養(yǎng)15分鐘，由在各種濃度的試驗化合物存在下U-46619的劑量-反應(yīng)曲線測定化合物拮抗凝血噁烷A2受體的能力。
2.麻醉的兔子凝血噁烷A2受體拮抗作用用麻醉的兔子離體評價如下將新西蘭白兔(2-2.5kg)用肌內(nèi)注射枸櫞酸芬太尼(0.189mg)和氟丁酰酮(6mg)及靜脈內(nèi)注射咪唑二氮
(3mg)使其麻醉，并以每小時靜脈輸液枸櫞酸芬太尼(0.315mg)、氟丁酰酮(1mg)和咪唑二氮
(1mg)保持麻醉狀態(tài)。對氣管進行套管插入術(shù)后，給頸動脈插套管以采集血樣。通過在導(dǎo)管內(nèi)存在含有肝素(50μ/ml)的鹽水使導(dǎo)管保持開放。在通過耳緣靜脈給予試驗化合物之前的25和5分鐘取出對照的頸動脈血樣。使用兩組兔子。第一組接受0.01mg/kg的試驗化合物。然后以10分鐘間隔按劑量0.03、0.1、0.3、1.0、3.0和10mg/kg給藥;第二組包括對照組。在給完所有劑量之后5分鐘取頸動脈血樣。在每一時間點將900μl血樣立即與100μl檸檬酸三鈉(3.15%)混合。在室溫保溫90分鐘后，將該樣品與凝聚緩沖液(aggregometry buffer)(J.Pharmacol.Methods，1981，6，315)以等比例混合并使其達到37℃。將用于測量電阻的電極插入血樣中，并向血樣中加入U-46619(最終濃度3μM)。化合物對血小板凝血噁烷A2受體的拮抗作用是通過比較在化合物處理的兔子與未處理的對照組中由U-46619產(chǎn)生的電阻變化來測定的。
3.清醒的狗在給被吊束縛著的清醒的狗口服(p.o.)或靜脈內(nèi)(i.v.)施用本發(fā)明化合物之后，也可以離體評價凝血噁烷A2受體拮抗作用。所用的取樣和分析方法類似于對麻醉的兔子的離體實驗所述的方法。
對于對人給藥，在治療或預(yù)防涉及TXA2作為病因劑的疾病或有害的醫(yī)學病癥中，對于普通成年病人(70kg)，化合物的口服劑量預(yù)期在每天2-200mg范圍內(nèi)。因此對于典型成年病人，每一片劑或膠囊劑含有在適當?shù)目伤幱觅x形劑或載體中的1至200mg活性化合物，它們以單劑量或多劑量在一天內(nèi)一次或幾次給藥。靜脈內(nèi)給藥劑量典型地是在每一所需單劑量中1-200mg范圍內(nèi)。在實際應(yīng)用中醫(yī)生會確定最適合具體病人的實際劑量。這種實際劑量將隨著特定病人的年齡、體重和反應(yīng)及所治療的病癥而變化。上述劑量是典型的一般情況。當然可能存在需要使用較高或較低劑量范圍的個別情況，而這也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
對于人的應(yīng)用，式(Ⅰ)化合物可被單獨給藥，但通常是與根據(jù)預(yù)期的給藥途徑及標準的制藥操作所選擇的藥物載體混合在一起給藥。例如，將式(Ⅰ)化合物可以含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑形式口服給藥，或以膠囊劑或小卵形式單獨地或與賦形劑混合在一起口服給藥，或以酏劑或含有調(diào)味劑或著色劑的懸浮液形式口服給藥。式(Ⅰ)化合物可以非經(jīng)腸道注射給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。對于非經(jīng)腸道給藥，式(Ⅰ)化合物最好以無菌水溶液形式使用，水溶液可以包含其他物質(zhì)，例如足夠的鹽類或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯，以及可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了用于醫(yī)學上的式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯，或含有任何這些物質(zhì)的藥物組合物。
本發(fā)明進一步包括使用式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯制備治療凝血噁烷A2為病因劑的疾病病癥的藥物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動物(包括人)體中凝血噁烷A2為病因劑的疾病病癥的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯。
本發(fā)明還包括本文所公開的任何新的中間體，如式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的中間體。
通過下列實施例和制備例說明本發(fā)明化合物及用于其制備的中間體的合成?；衔锏募兌韧ǔＳ肕erck Kieselgel 60F254板和下列溶劑體系(SS)通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)測SS1.二氯甲烷/己烷(1∶1)SS2.己烷SS3.二氯甲烷SS4.二氯甲烷/甲醇(95∶5)SS5.二氯甲烷/甲醇/0.880氨(90∶10∶1)
SS6.乙酸乙酯/己烷(1∶5)SS7.乙酸乙酯/己烷(1∶1)SS8.二氯甲烷/甲醇(9∶1)SS9.二氯甲烷/甲醇/乙酸(100∶5∶0.5)SS10.乙酸乙酯/己烷/乙酸(10∶10∶1)SS11.二氯甲烷/甲醇/乙酸(90∶10∶1)SS12.乙酸乙酯/己烷(5∶1)SS13.二氯甲烷/乙醇(20∶1)SS14.乙酸乙酯/己烷/乙酸(50∶50∶1)SS15.乙酸乙酯/己烷/乙酸(70∶30∶1)1H-核磁共振(NMR)譜用Nicolet QE-300或Bruker AC-300分光計記錄，而且所有情況下的NMR譜均與所提出的結(jié)構(gòu)相符合。化學位移以距離四甲基甲硅烷向低場移動的每百萬分之份數(shù)給出，用常規(guī)的縮寫指明主峰s，單峰;d，雙重峰;t，三重峰;m，多重峰;br，寬峰。
制備例13，5-二溴-α-(4-氟苯基)苯甲醇在-78℃干燥的氮氣氛下，將2.5M正丁基鋰在己烷(44.0ml)中的溶液滴加到攪拌著的1，3，5-三溴苯(31.5g)在無水乙醚(1000ml)中的懸浮液中。所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，滴加4-氟苯甲醛(13.65g)。在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入水使反應(yīng)停止。使溫度達到室溫，分離有機層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其通過硅膠色譜法純化。柱用二氯甲烷/己烷(1∶5)洗脫，逐漸增加溶劑比例至2∶3。合并產(chǎn)物餾份，蒸發(fā)，殘余物用己烷研制，得到標題化合物(31.42g)，m.p.92-93℃。
實測值C，43.75;H，2.43計算值(C13H9Br2FO)C，43.37;H，2.52%。
類似地由適當?shù)娜┗蛲苽湎铝谢衔?，5-二溴-α-(2-氟苯基)苯甲醇(得到的為油狀物)，Rf 0.2(SS 1).δ(CDCl3)2.40(1H，br，s)，6.08(1H，s)，7.03-7.09(1H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.50(2H，d)，7.58(1H，d).
3，5-二溴-α-(4-氟苯基)-α-甲基苯甲醇，m.p.72-73℃。
實測值C，44.95;H，2.90計算值(C14H11Br2FO)C，44.95;H，2.96%。
制備例23，5-二溴-α-(2-甲氧基苯基)苯甲醇將1-溴-2-甲氧基苯(7.48g)溶于無水乙醚(50ml)中，取出5ml等分試樣并加到鎂屑(1.0g)和碘晶體的混合物中。將混合物加熱至回流引發(fā)反應(yīng)，撤去加熱源。然后以足夠的速率加入剩余的溴甲氧基苯溶液以保持回流，將混合物再加熱回流1小時。然后稍稍冷卻并滴加3，5-二溴苯甲醛(10.0g)的無水四氫呋喃(40ml)溶液。將混合物加熱回流30分鐘，然后冷卻至室溫，并在快速攪拌下加入氯化銨(8.0g)的水(40ml)溶液。混合物用乙醚稀釋并分離有機相，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化。開始洗脫用己烷/二氯甲烷(5∶1)，逐漸增加二氯甲烷比例至達到1∶4的比例。合并含有產(chǎn)物的較后的餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物(11.85g)，m.p.112-116℃(環(huán)己烷)。
實測值C，45.52;H，3.09。
計算值(C14H12Br2O2)C，45.19;H，3.25%。
制備例31，3-二溴-5-(4-氟苯氧基)苯在室溫下將氫化鈉(3.24g 60%礦物油懸浮液)分批加入到攪拌著的1，3，5-三溴苯(76.4g)、4-氟苯酚(18.16g)和氧化亞銅(11.6g)在可力丁(400ml)中的混合物中。當氫氣停止逸出時，將混合物在攪拌下加熱回流8小時。然后冷卻并過濾。殘余物用乙酸乙酯然后用濃氨水洗滌，使合并的濾液及洗滌液在乙酸乙酯和水之間分配。有機層用鹽水洗滌兩次并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，過濾溶液，用檸檬酸溶液洗滌幾次并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于熱己烷中。將溶液過濾并將濾液蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法用己烷作洗脫液進行純化，得到標題化合物，為油狀物(18.21g)，Rf0.31(SS2)。實測值C，41.71;H，1.97。計算值(C12H7Br2FO)C，41.66;H，2.04%。
制備例43-溴-5-[(4-氟苯基)羥甲基]苯甲醛在-78℃干燥氮氣氛下，將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(22.0ml)滴加到攪拌著的1，3，5-三溴苯(15.74g)的無水乙醚(500ml)懸浮液中。所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，然后滴加4-氟苯甲醛(6.83g)。在-78℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后滴加另一當量的正丁基鋰(22.0ml 2.5M己烷溶液)。混合物在-78℃再攪拌15分鐘，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(15.45g)。繼續(xù)攪拌1小時然后加入水(200ml)。使混合物達到室溫，分離有機層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其通過硅膠色譜法純化。用二氯甲烷洗脫得到雜質(zhì)，將其進一步用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫，得到標題化合物，為樹膠狀物(10.94g)，Rf0.2(SS3)。實測值C，53.99;H，3.41。計算值(C14H10BrFO2)C，54.39;H，3.26%。
類似地用適當?shù)娜┲苽湎铝谢衔?-溴-5-[羥基(苯基)甲基]苯甲醛，Rf 0.2(SS 3).δ(CDCl3)2.43(1H，s)，5.89(1H，s)，7.32-7.38(5H，m)，7.83(2H，m)，7.90(1H，m)，9.91(1H，s).
3-溴-5-[(3-氟苯基)羥甲基]苯甲醛，Rf 0.15(SS 3).δ(CDCl3)2.62(1H，br，s)，5.86(1H，s)，6.98-7.15(3H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.80(2H，m)，7.91(1H，m)，9.91(1H，s).
制備例53-溴-5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]苯甲醛在-78℃干燥氮氣氛下，將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(10.7ml)滴加到攪拌著的3，5-二溴-α-(4-氟苯基)-α-甲基苯甲醇(5.90g)的無水乙醚(160ml)懸浮液中。所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘，然后逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(2.93g)。在-78℃繼續(xù)攪拌1小時，然后加入水使反應(yīng)停止。使溫度達到室溫，分離有機層，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其通過硅膠色譜法純化。開始洗脫用己烷/二氯甲烷(1∶1)，并將比例逐漸改變?yōu)榧和?二氯甲烷(1∶5)。合并較后的產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物，為油狀物(2.10g)，Rf0.15(SS1)。實測值C，55.39;H，3.78。計算值(C15H12BrO2F)C，55.75;H，3.74%。
制備例63-[3-溴-5-[(4-氟苯基)羥甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯將膦?；宜崛一?8.30g)滴加到攪拌著的冰冷卻過的氫化鈉(1.48g60%礦物油懸浮液)的無水四氫呋喃(50ml)懸浮液中，將混合物攪拌30分鐘得到澄清溶液。滴加入3-溴-5-[(4-氟苯基)羥甲基)]苯甲醛(10.38g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。將溶液在0℃攪拌1小時。然后傾入乙醚和水的混合物中。分離水層，用乙醚萃取，合并有機層，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法用二氯甲烷作洗脫液進行純化。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶，得到標題化合物(10.22g)，m.p.82-84℃。實測值C，57.35;H，4.04。計算值(C18H16BrFO3)C，57.01;H，4.25%。
類似地由適當?shù)娜┲苽湎铝谢衔?-[3-溴-5-[羥基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.104-105℃。實測值C，60.04;H，4.62。計算值(C18H17BrO3)C，59.85;H，4.74%。
3-[3-溴-5-[(3-氟苯基)羥甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.86-87℃。實測值C，57.04;H，4.26。計算值(C18H16BrFO3)C，57.01;H，4.25%。
3-[3-溴-5-[1-(4-氟苯基)-1-羥乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.97-98℃。實測值C，57.58;H，4.56。計算值(C19H18BrFO3)C，58.03;H，4.61%。
制備例73-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[(4-氟苯基)羥甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯在氮氣氛下將3-[3-溴-5-[(4-氟苯基)羥甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(9.50g)、丙烯酰胺(2.67g)、乙酸鈀(Ⅱ)(0.306g)、三鄰甲苯基膦(0.763g)和三乙胺(3.80g)在乙腈(10ml)中的混合物加熱至100℃4小時，然后冷卻。加入水(150ml)和二氯甲烷(150ml)，攪拌下將混合物溫熱以使固體殘余物分散。冷卻混合物并過濾，將固體溶于熱異丙醇(500ml)中。用助濾劑將溶液熱過濾，濃縮濾液直至開始結(jié)晶。加入等體積乙醚并使混合物冷卻。濾出固體并干燥，得到標題化合物(5.50g)，m.p.197-199℃。實測值C，68.55;H，5.17;N，4.01。計算值(C21H20FNO4)C，68.28;H，5.46;N，3.79%。
干燥(MgSO4)并蒸發(fā)二氯甲烷溶液，然后用異丙醇/乙醚將殘余物結(jié)晶，得到另外2.21g產(chǎn)物，m.p.196-198℃。
類似地制備下列化合物3-[3-(2-氨基甲?；蚁┗?-5-[羥基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.179-180℃。實測值C，71.26;H，6.36;N，3.92。計算值(C21H22NO4)C，71.57;H，6.29;N，3.97%。
3-[3-(2-氨基甲?；蚁┗?-5-[(3-氟苯基)羥甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.166-168℃。實測值C，67.49;H，5.43;N，3.77。計算值(C21H21FNO4)C，68.10;H，5.71;N，3.78%。
用3-[3-溴-5-[1-(4-氟苯基)羥乙基]苯基]-2-丙烯酸乙酯作起始原料，反應(yīng)時間18小時，得到3-[3-(2-氨基甲酰基乙烯基)-5-[1-(4-氟苯基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯，樹膠狀物，
Rf 0.3(SS 4).δ(CDCl3)1.35(3H，t)，4.27(2H，q)，5.47(1H，s)，5.52(1H，s)，5.63(2H，br)，6.43(1H，d)，6.50(1H，d)，7.02-7.08(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.46(2H，s)，7.61-7.65(3H，m)，7.69(1H，d).
制備例83，3′-[5-(4-氟苯基)羥甲基-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯在干燥的氮氣氛下，將3，5-二溴-α-(4-氟苯基)苯甲醇(13.8g)、丙烯酸乙酯(11.5g)、乙酸鈀(Ⅱ)(469mg)、三鄰甲苯基膦(1.17g)、三乙胺(16ml)和乙腈(25ml)的混合物加熱回流4小時。冷卻混合物并使其在乙醚和水之間分配。水層用乙醚萃取幾次，合并的有機層用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其通過硅膠色譜法純化。用二氯甲烷洗脫先得到雜質(zhì)，然后是純產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物(9.32g)，m.p.98-100℃。實測值C，69.40;H，5.85。計算值(C23H23FO5)C，69.33;H，5.82%。
類似地制備下列化合物3，3′-[5-(2-氟苯基)羥甲基-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯，m.p.102-103℃。實測值C，69.45;H，5.83。計算值(C23H23FO5)C，69.33;H，5.82%。
3，3′-[5-(2-甲氧基苯基)羥甲基-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯，m.p.104-107℃。實測值C，70.36;H，6.46。計算值(C24H26O6)C，70.23;H，6.39%。
3，3′-[5-(4-氟苯氧基)-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯，油狀物，Rf0.25(SS3)。實測值C，68.47;H，5.40。計算值(C22H21FO5)C，68.74;H，5.06%。
制備例93，3′-[5-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯在室溫下將3，3′-[5-(4-氟苯基)羥甲基-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯(9.30g)、乙酸酐(4.40ml)、吡啶(50ml)和4-二甲氨基吡啶(50mg)的二氯甲烷(50ml)溶液攪拌2小時。然后將溶液依次用水、1N鹽酸和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其用乙醚研制以誘發(fā)結(jié)晶?；旌衔镉眉和橄♂尣⑦^濾，得到標題化合物(9.50g)，m.p.123-125℃。實測值C，68.47;H，5.79。計算值(C25H25FO6)C，68.17;H，5.72%。
類似地制備下列化合物3，3′-[5-[α-乙酰氧基-(2-氟苯基)甲基]-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯，m.p.83-85℃。實測值C，68.15;H，5.42。計算值(C25H25FO6)C，68.17;H，5.72%。
3，3′-[5-[α-乙酰氧基-(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯，m.p.128-132℃。實測值C，69.22;H，6.38。計算值(C26H28O7)C，69.01;H，6.24%。
制備例103-[3-[α-乙酰氧基-(苯甲基)]-5-[(2-氨基甲?；?乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯將3-[3-(2-氨基甲?；?乙烯基-5-[羥基(苯基)甲基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(4.46g)、乙酸酐(3.12g)、4-二甲氨基吡啶(30mg)和吡啶的混合物在室溫攪拌18小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌兩次，用1N鹽酸洗滌兩次，用碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將其干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。膠狀殘余物溶于少量乙醚中。加入等體積的己烷，混合物在0℃保持18小時。濾出固體并干燥，得到標題化合物(3.98g)，m.p.101-102℃。實測值C，70.29;H，6.00;N，3.48。計算值(C23H23NO5F)C，70.21;H，5.89;N，3.56%。
類似地制備下列化合物3-[3-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-(2-氨基甲?；蚁┗?苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.89-91℃。實測值C，67.09;H，5.21;N，3.15。計算值(C23H22FNO5)C，67.14;H，5.39;N，3.41%。
3-[3-[α-乙酰氧基-(3-氟苯基)甲基]-5-(2-氨基甲?；蚁┗?苯基]-2-丙烯酸乙酯，m.p.161-162℃。實測值C，66.55;H，5.45;N，3.18。計算值(C23H22FNO5)C，67.14;H，5.39;N，3.41%。
制備例115-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯將3，3′-[5-(α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯(9.20g)和10%鈀/炭(1.0g)在乙酸乙酯(100ml)中的混合物在50p.s.i.(3.45巴)和室溫下氫化6小時。將混合物過濾，濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為樹膠狀物(8.07g);Rf0.5(SS3)。實測值C，72.22;H，6.95。計算值(C23H27FO4)C，71.48;H，7.04%。
類似地制備下列化合物5-[(2-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯，油狀物，
Rf 0.8(SS 5)，δ(CDCl3)1.23(6H，t)，2.57(4H，t)，2.89(4H，t)，3.93(2H，s)，4.11(4H，q)，6.89(3H，s)，4.01-4.20(4H，m).
5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯，油狀物，Rf0.3(SS6)，實測值C，72.15;H，7.67。計算值(C24H30O5)C，72.33;H，7.59%。
制備例125-[(4-氟苯基)羥甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯將3，3′-[5-(4-氟苯基)羥甲基-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯(30.6g)、甲酸銨(48.0g)和10%鈀/炭(3.0g)在乙醇(250ml)和四氫呋喃(250ml)中的混合物在60℃加熱1.5小時，然后冷卻。將混合物過濾，殘余物用乙醇洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)，使殘余物在乙醚和水之間分配。分離有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物，為油狀物(30.9g)。實測值C，68.60;H，6.89。計算值(C23H27FO5)C，68.64;H，6.76%。
制備例135-(4-氟苯氧基)-1，3-苯二丙酸二乙酯按照制備例12的方法，將3，3′-[5-(4-氟苯氧基)-1，3-亞苯基]雙-2-丙烯酸二乙酯(17.0g)用甲酸銨(27.85g)和10%鈀/炭(1.70g)處理，得到標題化合物為油狀物(12.12g)，Rf0.30(SS1)。實測值C，68.01;H，6.46。計算值(C22H25FO5)C，68.03;H，6.49%。
制備例145-(4-氟苯甲酰基)-1，3-苯二丙酸二乙酯在-78℃干燥的氮氣氛下，將二甲亞砜(16.2ml)滴加到攪拌著的草酰氯(11.55g)的無水二氯甲烷(500ml)溶液中。將混合物攪拌10分鐘，然后滴加5-[(4-氟苯基)羥甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯(30.65g)的無水二氯甲烷(150ml)溶液?；旌衔镌?78℃攪拌30分鐘，加入三乙胺(23.03g)，再繼續(xù)攪拌10分鐘。使溫度升到室溫，用水洗滌混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化。用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(28.92g)，Rf0.75(SS4)。實測值C，69.08;H，6.46。計算值(C23H25FO5)C，68.98;H，6.29%。
制備例155-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸單乙酯將2N氫氧化鈉溶液(10ml)加入到攪拌著的5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸二乙酯(7.70g)的乙醇(50ml)溶液中。使混合物靜置2小時然后蒸發(fā)。殘余物在乙醚和水之間分配。分離乙醚層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到起始原料(3.35g)。水層用2N鹽酸酸化，混合物用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。柱用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，逐漸增加洗脫液的極性至純乙酸乙酯。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物，為樹膠狀物(3.12g)，Rf0.5(SS7)。實測值C，70.17;H，6.60。計算值(C21H23FO4)C，70.37;H，6.47%。
類似地制備下列化合物5-[(2-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸單乙酯，油狀物，Rf 0.65(SS 8);δ(CDCl3)1.22(3H，t)，2.60(2H，t)，2.68(2H，t)，2.90(4H，m)，3.95(2H，s)，4.14(2H，q)，6.30(3H，brs)7.0-7.25(4H，m)，11.0(1H，br，s).
5-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸單乙酯，油狀物，Rf0.30(SS9)。實測值C，70.84;H，6.85。計算值(C22H26O5)C，71.33;H，7.00%。
5-(4-氟苯甲?；?-1，3-苯二丙酸單乙酯，油狀物，Rf0.25(SS8)。實測值C，67.47;H，5.76。計算值(C21H21FO5)C，67.73;H，5.68%。
5-(4-氟苯氧基)-1，3-苯二丙酸單乙酯，油狀物，Rf0.4(SS10)。實測值C，66.69;H，6.22。計算值C，66.66;H，5.87%。
制備例163-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯在室溫下將草酰氯(17.8g)然后是N，N-二甲基甲酰胺(5滴)加入到攪拌著的5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸單乙酯(45.8g)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中。溶液在室溫下攪拌3小時然后蒸發(fā)。殘余物溶于乙醚(150ml)中，將溶液緩慢加入劇烈攪拌的濃氨水(500ml)和乙醚(200ml)的混合物中?；旌衔飻嚢?小時，分離水層并用乙醚(300ml)洗滌兩次，用乙酸乙酯(200ml)洗滌一次。合并有機層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶，得到標題化合物(42.5g)。m.p.69-70℃。實測值C，70.05;H，7.13;N，4.02。計算值(C21H24FNO3)C，70.57;H，6.77;N，3.92%。
類似地由相應(yīng)的酸制備下列化合物3-(2-氨基甲?；一?-5-[(2-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯，油狀物，Rf 0.55(SS 11)，δ(CDCl3)1.11(3H，t)，2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.85-2.93(4H，m)，3.95(2H，s)，4.11(2H，q)，5.40(2H，br，d)，6.91(3H，s)，7.00-7.25(4H，m).
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-[(2-甲氧基苯基)甲基]苯丙酸乙酯，m.p.70-75℃。實測值C，71.23;H，7.40;N，3.63。計算值(C22H27NO4)C，71.52;H，7.37;N，3.79%。
3-(2-氨基甲?；一?-5-(4-氟苯甲?；?苯丙酸乙酯，m.p.96-98℃。實測值C，68.06;H，5.89;N，3.68。計算值(C21H22FNO4)C，67.91;H，5.97;N，3.77%。
3-(2-氨基甲?；一?-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸乙酯，m.p.74-75℃。實測值C，67.06;H，6.32;N，3.95。計算值(C20H22FNO4)C，66.84;H，6.17;N，3.90%。
制備例173-(2-氨基甲?；一?-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯在室溫及3.5大氣壓下，在10%鈀/炭(0.70g)存在下，將3-[3-[α-乙酰氧基-(4-氟苯基)甲基]-5-[(2-氨基甲酰基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(7.50g)的乙酸乙酯(75ml)溶液氫化5小時。用助濾劑混合物過濾，殘余物用乙酸乙酯洗滌。將濾液和洗滌液合并，用碳酸鈉溶液洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用己烷研制，得到標題化合物(6.05g)，m.p.68-70℃，它與制備例16的產(chǎn)物相同。
類似地制備下列化合物3-(2-氨基甲?；一?-5-(苯基甲基)苯丙酸乙酯，油狀物，Rf 0.35(SS 12)，δ(CDCl3)1.11(3H，t)，2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.87-2.93(4H，m)，3.92(2H，s)，4.09(2H，q)，5.35(2H，br，s)，6.89(3H，s)，7.15-7.30(5H，m).
3-(2-氨基甲酰基乙基)-5-(3-氟苯基甲基)苯丙酸乙酯，m.p.66-67℃。實測值C，70.84;H，6.97;N，3.62。計算值(C21H24FNO3)C，70.57;H，6.77;N，3.92%。
3-(2-氨基甲?；一?-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸乙酯，(用3-[3-[(2-氨基甲酰基)乙烯基]-5-[1-(4-氟苯基)乙烯基]苯基]-2-丙烯酸乙酯作起始原料)，油狀物，δ(CDCl3)1.11(3H，t)，1.59(3H，d)，2.48(2H，t)，2.57(2H，t)，2.84-2.92(4H，m)，4.08(2H，q)，ca 4.05(1H，q)，5.46(1H，br，s)，6.70(1H，br，s)，6.90-7.0(5H，m)，7.12-7.17(2H，m).
制備例183-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯將5-[(4-氟苯基)甲基]-1，3-苯二丙酸單乙酯(3.0g)、二苯基磷?；B氮化物(2.51g)和三乙胺(1.3ml)的無水叔丁醇(25ml)溶液在室溫攪拌15分鐘，然后加熱回流20小時。蒸發(fā)溶液，殘余物在乙醚和水之間分配。分離乙醚層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到的油狀物經(jīng)硅膠色譜法純化。用二氯甲烷洗脫得到標題化合物，為樹膠狀物(2.41g)，Rf 0.2(SS 3).N.M.R.δ(CDCl3)1.23(3H，t)，1.44(9H，s)，2.58(2H，t)，2.72(2H，t)，2.88(2H，t)，3.32(2H，m)，3.89(2H，s)，4.10(2H，q)，4.50(1H，br)，6.82-6.90(3H)，6.94-7.0(2H，m)，7.09-7.15(2H，m).
制備例193-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯將3-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(2.36g)和三氟乙酸(5ml)的二氯甲烷(25ml)溶液在室溫放置過夜然后蒸發(fā)。使殘余物在乙醚與稀氫氧化鈉溶液之間分配。分離有機層，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷、甲醇和濃氫氧化銨的混合物洗脫。合并含產(chǎn)物的餾份并蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，為樹膠狀物(1.13g)，Rf 0.1(SS 4).N.M.R.δ(CDCl3)1.24(3H，t)，1.48(2H，s)，2.61(2H，t)，2.73(2H，t)，2.90-2.98(4H，m)，3.93(2H，s)，4.14(2H，q)，6.88(2H，s)，6.91(1H，s)，6.96-7.03(2H，m)，7.12-7.18(2H，m).
實施例13-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-(4-氟苯基甲基)苯丙酸乙酯在室溫下將4-氯苯磺酰氯(352mg)分批加入攪拌著的3-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(500mg)和三乙胺(0.25ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中。溶液在室溫攪拌5小時，然后用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化。用二氯甲烷洗脫，先得到雜質(zhì)，然后得到純產(chǎn)物。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物，為油狀物(560mg);Rf0.2(SS3)。實測值C，62.08;H，5.47;N，2.73。計算值(C26H27ClFNO4S)C，61.96;H，5.40;N，2.78%。
實施例23-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸將3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(500mg)、2N氫氧化鈉溶液(1.5ml)和甲醇(5ml)的混合物加熱回流1小時，然后蒸發(fā)。剩余物溶于少量水中，用2N鹽酸使溶液呈酸性，得到的混合物用乙醚萃取數(shù)次，將合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物(390mg)，m.p.85-87℃。實測值C，60.78;H，5.06;N，2.87。計算值(C24H33ClFNO4S)C，60.56;H，4.87;N，2.94%。
實施例33-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸將2N氫氧化鈉溶液(60ml)加入攪拌著的3-(2-氨基甲?；一?-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(8.50g)的二噁烷(100ml)溶液中，在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。將溶液冷卻到0℃，加入次氯酸鈉溶液(15.2ml 14%溶液)。將溶液在0℃攪拌1小時，在室溫攪拌3小時，然后在100℃攪拌30分鐘。之后冷卻到0℃并加入4-氯苯磺酰氯(7.50g)。將混合物攪拌2小時，逐漸使溫度達到室溫。再加入4-氯苯磺酰氯(5.0g)，混合物再攪拌30分鐘，然后用濃鹽酸酸化。用水稀釋混合物并用乙醚萃取數(shù)次。合并的乙醚萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠色譜法純化，開始用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脫，逐漸調(diào)節(jié)比例至95∶5。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)乙醚/己烷結(jié)晶，得到標題化合物(6.24g)，為多晶型物，m.p.107-110℃。實測值C，60.94;H，5.05;N，2.91。計算值(C23H23ClFNO4S)C，60.56;H，4.87;N，2.94%。
類似地由相應(yīng)的羧酰胺制備下列化合物
實施例153-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基)乙基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯丙酸將3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲?；?苯丙酸(0.25g)和碳酸鉀(0.212g)在無水甲醇(5.0ml)中的混合物加熱回流18小時。再加入碳酸鉀(0.212g)，將混合物再加熱回流20小時，然后冷卻。加入水(15ml)，將溶液蒸發(fā)至約10ml，然后用2N鹽酸酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?shù)次，合并的萃取液用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物，為玻璃狀物(0.22g)。實測值C，60.25;H，4.92;N，2.51。計算值(C25H24ClNO6S)C，59.81;H，4.82;N，2.79%。
實施例163-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲磺?；郊柞；?苯丙酸將3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)苯丙酸(0.25g)和甲亞磺酸鈉(0.61g)的二甲亞砜(1.0ml)溶液在130℃干燥氮氣氛下加熱30小時。再加入甲亞磺酸鈉(1.2g)，并再繼續(xù)加熱20小時。將溶液用水稀釋，用2N鹽酸酸化、并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作洗脫液。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物，為泡沫狀物(0.115g)，Rf0.25(SS8)。實測值C，54.96;H，4.53;N，2.18。計算值(C25H24ClNO7S2)C，54.59;H，4.40;N，2.55%。
實施例17
3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲?；?苯丙酸乙酯將3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲?；?苯丙酸(1.0g)、乙醇(25ml)和濃硫酸(5滴)的混合物在室溫下攪拌72小時。將得到的溶液蒸發(fā)至約三分之一體積，并使其在乙酸乙酯(100ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間分配。分離水層，用乙酸乙酯萃取，將有機層合并，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，將其通過硅膠色譜法純化。用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得到標題化合物，為油狀物(0.83g)，Rf 0.6(SS 13)，δ(CDCl3)1.13(3H，t)，2.63(2H，t)，2.82(2H，t)，2.98(2H，t)，3.26(2H，m)，4.13(2H，q)，4.67(1H，t)，7.17-7.22(3H，m)，7.33(1H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.72-7.83(4H，m).
實施例183-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸乙酯將3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯甲?；?苯丙酸乙酯(0.78g)和氰化鉀(0.39g)的無水二甲亞砜(5ml)溶液在150℃加熱17小時。使溶液在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配，加入足夠的固體氯化鈉以便產(chǎn)生相分離。將有機層分離，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化。用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，并逐漸調(diào)節(jié)比例至2∶1，得到標題化合物，為樹膠狀物(0.09g)，Rf0.40(SS7)。實測值C，61.99;H，4.71;N，5.07。計算值(C27H25ClN2O5S)C，61.77;H，4.80;N，5.36%。
實施例193-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸將1N氫氧化鈉溶液(0.6ml)加入3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲?；?苯丙酸乙酯(0.15g)的乙醇(5ml)溶液中，將溶液在室溫攪拌4小時。再加入1N氫氧化鈉溶液(0.4ml)，繼續(xù)再攪拌17小時。將溶液用水(35ml)稀釋，用2N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化。柱用二氯甲烷/甲醇/乙酸(99∶1∶0.1)洗脫，得到樹膠狀物，將其再經(jīng)硅膠色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯/乙酸(100∶50∶2)洗脫，得到標題化合物為樹膠狀物(0.055g)，Rf0.20(SS14)。實測值C，60.53;H，4.21;N，5.07。計算值(C25H21ClN2O5S)C，60.42;H，4.26;N，5.64%。
實施例203-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯丙酸將3-[2-[(4-氯苯基)磺?；被鵠乙基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯丙酸(0.95g)和三乙基甲硅烷(1.20ml)的三氟乙酸(20ml)溶液在室溫下攪拌18小時，然后蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，將混合物過濾得到標題化合物(0.81g)，m.p.106-108℃。實測值C，61.68;H，5.02;N，2.91。計算值(C25H26ClNO5S)C，61.53;H，5.37;N，2.87%。
實施例213-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-甲磺?；交?甲基]苯丙酸按照實施例20的方法，用在三氟乙酸(15ml)中的三乙基甲硅烷(0.96ml)處理3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲磺酰基苯甲?；?苯丙酸(0.825g)，得到標題化合物(0.51g)，m.p.105-107℃。實測值C，55.84;H，4.87;N，2.45。計算值(C25H26ClNO6S2)C，56.01;H，4.89;N，2.61%。
實施例223-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)羥甲基]苯丙酸將硼氫化鈉(0.077g)分批加入到3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯甲?；?苯丙酸(0.50g)的乙醇(12ml)懸浮液中，所得溶液在室溫下攪拌18小時。滴加2N鹽酸(5ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)，將混合物攪拌1小時。分離有機層，用水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化。柱用己烷/乙酸乙酯(5∶1)，然后用己烷/乙酸乙酯/乙酸(50∶50∶1)洗脫，逐漸增加極性至達到10∶90∶1的比例。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物為樹膠狀物(0.36g)，Rf0.45(SS15)。實測值C，58.58;H，4.71;N，2.65。計算值(C24H23ClFNO5S)C，58.59;H，4.71;N，2.85%。
實施例233-[2-[Z-2-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.575g)加入3-(2-氨基乙基)-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸乙酯(0.50g)、Z-2-(4-氯苯基)環(huán)丙烷-1-羧酸(EP487，095)(0.295g)、1-羥基苯并三唑水合物(0.203g)和N，N-二異丙基乙胺(0.194g)的無水二氯甲烷(5ml)溶液中。將溶液在室溫放置過夜。溶液用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化。用二氯甲烷作洗脫液，逐漸增加極性至二氯甲烷/甲醇(99∶1)。合并產(chǎn)物餾份并蒸發(fā)，得到標題化合物為樹膠狀物(0.69g)，Rf0.15(SS2)。實測值C，70.85;H，6.08;N，2.71。計算值(C30H31ClFNO3)C，70.82;H，6.15;N，2.76%。
實施例243-[2-[Z-2-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸按照實施例2的方法，水解3-[2-[Z-2-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基羧酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基甲基]苯丙酸乙酯(0.60g)，得到標題化合物為樹膠狀物(0.507g)，Rf0.7(SS5)。實測值C，69.99;H，5.88;N，2.84。計算值(C28H27ClFNO3)C，70.07;H，5.67;N，2.92%。
實施例25藥物膠囊 mg/膠囊凝血噁烷A2拮抗劑 25.0凝血噁烷合成酶抑制劑 150.0淀粉 74.0硬脂酸鎂BP 1.0250mg將凝血噁烷A2拮抗劑和凝血噁烷合成酶抑制劑篩選并與淀粉和賦形劑類混合。用適當?shù)墓ぞ邔⒒旌衔镒⑷氪笮镹o2號的硬明膠膠囊中。以類似方法可以制備其他濃度的膠囊或具有不同比例活性成分的膠囊。
權(quán)利要求
1.具有式(Ⅰ)的化合物及其可藥用鹽類和生物不穩(wěn)定的酯類；
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是H或C1-C4烷基；R5是(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6；R6是C1-C6烷基、被芳基任選取代的C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R7代表1至3個取代基，它們各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、CONH2和S(O)n(C1-C4烷基)；X是CH2、CHCH3、CH(OH)、C(OH)CH3、C=CH2、CO或O；m是0或1；而且n是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是H，R5是NHSO2R6、X是CH2、CH(CH3)、CO或O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是NHSO2R6，R6是被鹵素或CF3取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R6是4-氯苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R7是H、F、OCH3、SO2CH3或CN。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中生物不穩(wěn)定的酯是甲基、乙基或叔丁基酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯丙酸;和3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
8.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1至7中任何一項的式(Ⅰ)化合物，或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯，以及可藥用稀釋劑或載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，它還包含凝血噁烷合成酶抑制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯，它們可用于醫(yī)學特別是用于治療凝血噁烷A2為病因劑的疾病病癥，包括用于治療動脈粥樣硬化和不穩(wěn)定的心絞痛及用于預(yù)防在經(jīng)皮透過腔的血管成形術(shù)后的再閉塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療凝血噁烷A2為病因劑的疾病病癥的藥物中的應(yīng)用，該藥物包括治療動脈粥樣硬化和不穩(wěn)定的心絞痛及預(yù)防在經(jīng)皮透過腔的血管成形術(shù)后的再閉塞的藥物。
12.治療患有凝血噁烷A2為病因劑的疾病病癥包括動脈粥樣硬化和不穩(wěn)定的心絞痛的病人及預(yù)防在經(jīng)皮透過腔的血管成形術(shù)后的再閉塞的方法，該方法包含給所述病人施用根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的有效量的式(Ⅰ)化合物，還可任選含有凝血噁烷合成酶抑制劑。
13.式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如權(quán)利要求要求1中所定義，R8是C1-C4烷基。
14.式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R7、m和X如權(quán)利要求1中所定義，R8是C1-C4烷基。
15.式(Ⅳ)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R7和X如權(quán)利要求1中所定義，R8是C1-C4烷基。
16.具有式(Ⅰ)的化合物及其可藥用鹽類和生物不穩(wěn)定的酯類的制備方法;
其中R1、R2、R3和R4各自獨立地為H或C1-C4烷基;R5是(CH2)mNHSO2R6或(CH2)mNHCOR6;R6是C1-C6烷基、被芳基任選取代的C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基;R7代表1至3個取代基，它們各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、CONH2和S(O)n(C1-C4烷基);X是CH2、CHCH3、CH(OH)、C(OH)CH3、C＝CH2、CO或O;m是0或1;而且n是0、1或2。該方法包含(ⅰ)通過與酸或堿的水溶液反應(yīng)使式(Ⅱ)的酯水解，得到相應(yīng)的式Ⅰ化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X如對式(Ⅰ)的定義，R8是C1-C4烷基;或者(ⅱ)對于m為0的式(Ⅰ)化合物，使式(Ⅳ)的酰胺與堿的水溶液和次氯酸鈉反應(yīng)，然后將得到的胺磺?；蝓；玫较鄳?yīng)的式(Ⅰ)化合物;及
(ⅲ)任選進行一個或多個下列轉(zhuǎn)化步驟(a)當X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl時，使式(Ⅰ)化合物與堿金屬醇鹽或在堿存在下的C1-C4鏈烷醇反應(yīng)，得到其中R7為C1-C4烷氧基的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物;或(b)當X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl時，使式(Ⅰ)化合物與堿金屬(C1-C4)烷基硫醇鹽或堿金屬(C1-C4)烷基亞磺酸鹽反應(yīng)，得到其中R7為(C1-C4)烷硫基或(C1-C4)烷基磺?；南鄳?yīng)的式(Ⅰ)化合物;或(c)當X是C＝O，R7是2-F、2-Cl、4-F或4-Cl時，使式(Ⅰ)化合物與堿金屬氰化物反應(yīng)，得到其中R7為CN的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物;或(d)當X是C＝O時，通過與三乙基甲硅烷在三氟乙酸中反應(yīng)還原式(Ⅰ)化合物，得到其中X為-(CH2)2-的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物;或用硼氫化鈉還原得到其中X為CH(OH)的相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物;及(ⅳ)任選制備產(chǎn)物的可藥用鹽或生物不穩(wěn)定的酯的衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16部分(ⅰ)的方法，其中水解是用過量氫氧化鈉水溶液在C1-C4鏈烷醇中進行。
18.根據(jù)權(quán)利要求16部分(ⅱ)的方法，其中磺?；磻?yīng)是用式(R6SO2)2O的磺酸酐或式R6SO2-鹵素的磺酰鹵進行的，其中R6如權(quán)利要求16中所定義，鹵素是氟、氯、溴或碘。
19.根據(jù)權(quán)利要求16部分(ⅱ)的方法，其中?；磻?yīng)是用式(R6CO)2O的酸酐或式R6CO-鹵素的酰鹵進行的，其中R6和鹵素如權(quán)利要求18中所定義。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R1、R2、R3和R4各自為H，R5是NHSO2R6，X是CH2、CH(CH3)、CO或O。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R5是NHSO2R6，R6是被鹵素或CF3取代的苯基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中R6是4-氯苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求16至22中任何一項的方法，其中R7是H、F、OCH3，SO2CH3或CN。
24.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中制備的式(Ⅰ)化合物是3-[(4-氟苯基)甲基]-5-[2-[(4-三氟甲基苯基)磺酰氨基]乙基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[1-(4-氟苯基)乙基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-[(4-氟苯基)甲基]苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氟苯氧基)苯丙酸;3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-甲氧基苯甲?；?苯丙酸;或3-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]乙基]-5-(4-氰基苯甲酰基)苯丙酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(I)化合物及其可藥用鹽類和生物不穩(wěn)定的酯類，其中R
文檔編號A61K31/19GK1087080SQ9311789
公開日1994年5月25日 申請日期1993年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月23日
發(fā)明者R·P·迪金森, K·N·達克, J·施蒂勒 申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司