專利名稱：雙吲哚并化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式的化合物及其
可藥用的鹽類，其中X和Y獨(dú)立地為＝O、＝NH、(H，H)或(H，OH);
R1和R2獨(dú)立地為-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3或-CH3;
Z為N-R3、O、
、S、SO或SO2;
R3為-H、-OH、-NH2、-C1-C10烷基、
，-CH2Ph、-Ar、芳雜環(huán)、-(CH2)nCO2H、-CH(CH2OH)2、-C(CH2OH)3、-CH2CH2(N(CH3)2)、-CH2CH2NH2、-NHCH3、芳烷基、-N(CH3)2、
、-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2N3和
n為1或2;m為0、1、2或3;
R4和R5相同或不同，各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)H、-(CH2)pOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)rNHCH3、-(CH2)sN(CH3)2、-(CH2)tOCH3、-(CH2)uCO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2Bu.-t、-CH2CO2Bu.-t、-(CH2)vCO2H、-(CH2)wCONH2;p、q、r、s、t、u、v和w獨(dú)立地為1或2;
R5為-C1-C4烷基;
附帶條件是，當(dāng)Z為N-R3、O、
、S或SO時(shí)，R4和R5都為H。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中Z為N-R3。其中優(yōu)選的化合物是其中R3為芳烷基，或者尤其是-(CH2)nCO2H、-(CH2)2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3或-CH2CN。同樣優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中R3為-H、OH或-CH3及R3為-CH2CH2N(CH3)2。同樣優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中Z為N-R3，X和Y均為O，R3為-CH2CH2OH。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中Z為S，在這些化合物中，特別優(yōu)選其中X和Y中只有一個(gè)為O的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中Z為SO或SO2或O的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中X和Y均為O的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中R1和R2均為H的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還有其中Z為SO2，R4和R5均為H的化合物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物舉例如下
本發(fā)明中最優(yōu)選的化合物為
本發(fā)明也涉及包括有效治療劑量的式Ⅰ化合物與可藥用的載體結(jié)合的藥物組合物。
本發(fā)明涉及一種治療炎癥的方法，該方法包括為此目的對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予抗炎的有效劑量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明也涉及一種治療腫瘤的方法，該方法包括為此目的對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予抗腫瘤的有效劑量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明也涉及一種治療牛皮癬的方法，該方法包括為此目的對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予抗牛皮癬的有效劑量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還涉及合成本發(fā)明中的式Ⅰ化合物的方法。
化學(xué)式Ⅰ化合物可以非溶劑化的或溶劑化的形態(tài)存在，包括水合形態(tài)，例如半水合物。通常，就本發(fā)明的目的而言，含有可藥用的溶劑如水、乙醇等的溶劑化物和非溶劑化物是等同的。
本發(fā)明中的一些化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在。所有這些異構(gòu)體及其混合物均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。雖然已知生理反應(yīng)可能因立體化學(xué)結(jié)構(gòu)不同而異，除另外指出，這里公開的制備方法可能得到包括所有可能的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的產(chǎn)物。這些異構(gòu)體可通過常規(guī)方法，如多步結(jié)晶法或HPLC(高效液相色譜法)等進(jìn)行分離。
式Ⅰ化合物形成可藥用的鹽類，優(yōu)選可藥用鹽類為無毒酸加合鹽類，這些鹽可通過向本發(fā)明的合適化合物中分別加入大約化學(xué)計(jì)量的無機(jī)酸，如HCl HBr、H2SO4或H3PO4等或者有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸等來制得。
在本文及附加的權(quán)利要求中，除非另外指出，下列術(shù)語的含義為“烷基”(包括烷氧基等基團(tuán)的烷基部分)-代表含有1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈，碳原子的數(shù)目可以指定，例如“C1-C3烷基”代表含有1～3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。例如，“C7H15”代表所有的含有7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的例子有正庚基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、環(huán)丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21和環(huán)己基等。
“?；?代表CO-烷基、CO-取代烷基、CO-芳基或CO-芳烷基，其中烷基、取代烷基、芳基及芳烷基定義如下“芳基”-代表單環(huán)或雙環(huán)的芳香體系或芳雜環(huán)體系，優(yōu)選的芳基實(shí)例包括那些含有6～14個(gè)碳原子的芳基，代表性的實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基和喹啉基。芳基還可包含選自下列基團(tuán)的取代基鹵原子(如Cl、Br、F和/或Ⅰ)、烷氧基、烷基和氨基。
“芳烷基”-代表其中的一個(gè)氫原子被如上定義的芳基取代的如上定義的烷基。代表性的實(shí)例包括-CH2-苯基、-CH2CH2-苯基、4-羥基芐基、4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基芐基等。
在下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式中，使用如下省略式這里的化學(xué)式
為化合物
其中Z為N-R3的式Ⅰ化合物可按下述方法制備。參見反應(yīng)式1，其中，R1、R2和R3除另外指定，均如上所述。
其中R1、R2和R3如本文所述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，在上面的反應(yīng)式中，當(dāng)R3為-NH2、-NHCH3或-CH2CH2NH2時(shí)，制備式Ⅰ化合物需要保護(hù)基團(tuán)，如芐基。
可以看出，式ⅠⅠ、ⅠⅡ、ⅠⅢ和ⅠⅣ所示化合物均包含在化學(xué)式Ⅰ中。
式Ⅱ化合物可由已知方法制得，起始化合物的制備方法如后面提及的六篇文獻(xiàn)所述。
除另外指定，下面反應(yīng)均在惰性氣體(如氬氣或氮?dú)?氛圍下進(jìn)行。
除另外指定，度或“°”在本說明書中代表攝氏度。
如上面反應(yīng)式1所示，式Ⅱ化合物可與2～100當(dāng)量，優(yōu)選2當(dāng)量的福爾馬林(37%的甲醛水溶液)，以及大約1～100當(dāng)量的化學(xué)式為H2NR3的伯胺(其中R3如上所述)進(jìn)行反應(yīng)。最好用大約1當(dāng)量的H2NR3進(jìn)行反應(yīng)?；蛘撸谂c水混溶的極性溶劑(如乙醇、四氫呋喃(THF)、水或醋酸)中，在大約5～100℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在室溫下，可用羥胺進(jìn)行反應(yīng)得到式Ⅳ化合物。
式Ⅳ化合物可用常規(guī)方法(如過濾)進(jìn)行分離，也可以不經(jīng)純化直接用于下一步合成。在下一步的合成反應(yīng)中，式Ⅳ化合物進(jìn)行形成腈的反應(yīng)，即與CuCN反應(yīng)，并可在NaI存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溶劑可用二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)。反應(yīng)在大約100～210℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約190℃進(jìn)行得到式Ⅴ化合物。
式Ⅴ化合物可用常規(guī)方法(如過濾)進(jìn)行分離，也可與親核試劑，如NaOH或NaOCH3，更優(yōu)選KOH/H2O，在DMSO中，在大約0～120℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選大約100℃直接進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到式ⅠⅠ化合物。
式ⅠⅠ化合物可用常規(guī)方法(如過濾)進(jìn)行分離，也可與含水的酸性試劑，如HCl、H2SO4或更優(yōu)選的三氟乙酸(TFA)，在DMSO和H2O中，在大約10～100℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選大約25℃，進(jìn)行反應(yīng)得到式ⅠⅢ化合物。該化合物可用以往技術(shù)中的常規(guī)方法，如色譜法或結(jié)晶法進(jìn)行分離。
另外，式ⅠⅠ化合物可通過與還原劑(如BH3或更優(yōu)選的NaCNBH3)反應(yīng)去掉亞胺基。反應(yīng)在酸性溶劑(如冰醋酸)中進(jìn)行，反應(yīng)溫度在大約25～100℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選60℃，反應(yīng)時(shí)間為大約1～24小時(shí)，優(yōu)選大約1小時(shí)，得到式ⅠⅣ化合物。該化合物可用常規(guī)方法，如色譜法、結(jié)晶法或優(yōu)選的沉淀法進(jìn)行分離。
式ⅠⅢ化合物可在氮?dú)饣驓鍤夥諊?，在極性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中，在大約-20～27℃的溫度范圍內(nèi)，與還原劑(如DIBAL或更優(yōu)選的四氫鋁鋰)進(jìn)行反應(yīng)。所得的式ⅠⅡ的醇可用常規(guī)方法，如沉淀法、結(jié)晶法或優(yōu)選的色譜法進(jìn)行分離。
化學(xué)式ⅠⅢ所示的化合物可在三氟化硼-醚配合物和二甘醇二甲醚存在下，在大約-10～30℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選大約0℃，與還原劑(如LiBH4，或更優(yōu)選的NaBH4)反應(yīng)大約3～18小時(shí)，所得的式ⅠⅣ化合物可用常規(guī)方法，如沉淀法進(jìn)行分離。
本發(fā)明的其它反應(yīng)路線中用到類似的還原反應(yīng)。具體地說，在反應(yīng)式2中，式ⅠⅦ化合物通過類似的還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅥ化合物。
另外，式Ⅱ化合物可在鹽(如LiI、KI或優(yōu)選的NaI)存在下，可在極性有機(jī)溶劑(如DMF或優(yōu)選的N，N-二甲基乙酰胺(DMAC))中，在大約100～210℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選大約190℃，與成腈試劑(如CuCN)反應(yīng)大約2～18小時(shí)。用常規(guī)方法處理后，式Ⅲ化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法，如結(jié)晶法或沉淀法進(jìn)行分離。
式Ⅲ化合物可通過類似于反應(yīng)式Ⅰ中式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅳ化合物的反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為式Ⅴ化合物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可通過團(tuán)網(wǎng)菌黃素A(Arcyriaflavin A)及其衍生物直接得到，即
其中R1和R2如本文所述。
Tetrahedron，Vol.44，No.10，pp.2887-2892(1988)，在此作為參考文獻(xiàn)引入。在此作為參考文獻(xiàn)引入的J.Org.Chem.，1989，54，P824-828中，敘述了團(tuán)網(wǎng)菌黃素A及其衍生物的制備方法。用這些化合物作為起始物，并按上面反應(yīng)式Ⅰ中合適的反應(yīng)條件，可以得到式ⅠⅡ、ⅠⅢ和ⅠⅣ化合物。例如，式ⅠⅡ化合物可通過類似于下面各式化合物的反應(yīng)制得Ⅱ→Ⅳ→Ⅴ→ⅠⅠ→ⅠⅢ→ⅠⅡ。化合物
可通過類似于下面各式化合物的反應(yīng)制得Ⅱ→Ⅳ→Ⅴ→ⅠⅠ→ⅠⅢ。
較優(yōu)選的是前述反應(yīng)式1中所示的二溴或二氰基吲哚并咔唑的反應(yīng)。
最優(yōu)選的是在下面反應(yīng)式4中所示的使用保護(hù)基(如三異丙基甲硅烷基)的反應(yīng)。
其中Z為O的式Ⅰ化合物，可按下面的反應(yīng)式2所示的方法制備。
其中，R1和R2如文中所述。
式Ⅳ化合物為已知化合物或可按已知方法制得。例如，它可通過下面文獻(xiàn)所述的方法制得Bhide等人，Chem.and Ind.，1957，363;Mann和Wilcox，J.Chem.Soc.，1958，1525;Moldenhauser和Simon，Chem.Bericht，1969，102，1198;Bergman和Pelcman，Tet.Letts.，1987，28，4441;Bergman，Chemica Scripta，1987，27，539;Bergman和Pelcman，J.O.C.，1989，54，824。這里所提及的六篇文獻(xiàn)特此作為參考文獻(xiàn)引入。
如前面的反應(yīng)式2所示，式Ⅳ化合物可與二氯甲基醚在極性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、甲苯或更優(yōu)選的四氫呋喃(THF))中進(jìn)行反應(yīng)。加入相轉(zhuǎn)移催化劑如n-Bu4NHSO4、n-Bu4NBr或更優(yōu)選的Aliquat
336?；旌弦河脡A溶液(如KOH溶液或更優(yōu)選的NaOH溶液)調(diào)至堿性。攪拌0.5～1小時(shí)后，補(bǔ)加二氯甲基醚，反應(yīng)液再劇烈攪拌1～2小時(shí)。用常規(guī)方法進(jìn)行后處理及通過結(jié)晶法等方法純化后，即可得到式Ⅶ化合物。
式Ⅶ化合物可在極性有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺或二氯乙烷)中，在惰性氣體(如氬氣或氮?dú)?氛圍下，在大約0～60℃的溫度范圍內(nèi)，與溴化試劑如Br2、Ph(CH3)NBr·Br2或者更優(yōu)選的N-溴丁二酰亞胺反應(yīng)大約1～4小時(shí)，得到式Ⅷ化合物。
式Ⅷ化合物可通過前述反應(yīng)式1中式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅴ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物。
式Ⅸ化合物可通過前述反應(yīng)式1中式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅠ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅤ化合物。
式ⅠⅤ化合物可通過前述反應(yīng)式1中式ⅠⅠ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅣ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅥ化合物。
式ⅠⅤ化合物也可通過前述反應(yīng)式1中式ⅠⅠ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅢ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅦ化合物。
式ⅠⅦ所示的化合物可通過前述反應(yīng)式1中式ⅠⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅡ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅧ化合物。
式ⅠⅧ化合物可與一種試劑(如BH3)在極性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷或更優(yōu)選的THF)中進(jìn)行反應(yīng)，得到式ⅠⅥ化合物。反應(yīng)溫度在大約20～65℃的范圍內(nèi)，最好在室溫左右，反應(yīng)時(shí)間為大約18～36小時(shí)，最好是20小時(shí)左右，反應(yīng)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行。當(dāng)Z為S、SO、SO2時(shí)，可進(jìn)行類似的反應(yīng)。式ⅠⅥ化合物可用常規(guī)方法，如沉淀法或更優(yōu)選的色譜法進(jìn)行分離。
應(yīng)該知道，化學(xué)式ⅠⅤ、ⅠⅥ、ⅠⅦ和ⅠⅧ包含在化學(xué)式Ⅰ化合物的范圍內(nèi)。
其中Z為S、SO或SO2的式Ⅰ化合物可按下面反應(yīng)式3所示的方法制備。
其中，R1和R2如文中所述。
式Ⅸ化合物可在強(qiáng)堿(如KH、LDA或更優(yōu)選的氫化鈉)存在下，在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑(如THF或更優(yōu)選的DMF)中，在氬氣或氮?dú)夥諊?，與二氯甲基硫醚反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式Ⅹ化合物。二氯甲基硫醚可逐滴加入?；旌衔锟蓴嚢璐蠹s5～25小時(shí)，最好是大約20小時(shí)。反應(yīng)可冷卻到大約-30～10℃，最好到大約0℃。
上述反應(yīng)得到的式Ⅹ化合物可用常規(guī)方法，如色譜法或更優(yōu)選的沉淀法進(jìn)行分離。
式Ⅹ化合物可通過前述反應(yīng)式Ⅰ中式Ⅴ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅠ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩ化合物。
式ⅠⅩ化合物可通過前述反應(yīng)式1中式ⅠⅠ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅢ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅫ化合物。
式ⅠⅩ化合物可通過前述反應(yīng)式1中式ⅠⅠ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅣ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅪ化合物。
式ⅠⅫ化合物在極性非質(zhì)子溶劑(如DMF或更優(yōu)選的二氯甲烷)中，在大約-5～25℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約0℃，與僅0.6當(dāng)量的氧化劑(如偏高碘酸鈉、過乙酸或更優(yōu)選的間氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅢ化合物。所得的式ⅠⅩⅢ化合物可用常規(guī)方法，如沉淀法或更優(yōu)選的色譜法進(jìn)行分離。
式ⅠⅩⅡ化合物可通過上面剛剛提到的式ⅠⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅢ化合物的類似方法氧化得到式ⅠⅩⅣ化合物，但使用的氧化劑大于2.0當(dāng)量。該反應(yīng)優(yōu)選的氧化劑為單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽六水合物。
其中，R1、R2、R4和R5如文中所述，TIPS為三異丙基甲硅烷基。
式Ⅹ′化合物可用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為式Ⅺ化合物，該化合物被基團(tuán)TIPS保護(hù)?；蛘吒檬菍⑹舰浠衔镌谟袡C(jī)溶劑(如二氯甲烷、更優(yōu)選THF)中，與胺類堿，優(yōu)選二異丙基乙基胺和0.2～5當(dāng)量，更優(yōu)選0.9當(dāng)量的N，N-雙取代的三氟乙酰胺作用，然后再加入1～5當(dāng)量，更優(yōu)選1當(dāng)量的三氟甲基磺酸三異丙基甲硅烷基酯(TIPSOTf)進(jìn)行反應(yīng)。得到的溶液可在0～25℃，更優(yōu)選25℃，攪拌30分鐘～18小時(shí)，更優(yōu)選6小時(shí)。所得的式Ⅺ化合物可用常規(guī)方法分離，并用結(jié)晶法或更優(yōu)選的色譜法純化。
式Ⅺ化合物可通過前述反應(yīng)式3中式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅹ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式Ⅻ化合物。
式Ⅻ化合物可通過前述反應(yīng)式3中式ⅠⅫ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅣ化合物的類似方法氧化得到式ⅩⅢ化合物。
式ⅩⅢ化合物可在大約-78～0℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選-30℃，在有機(jī)溶劑(如乙醚、二甘醇二甲醚或更優(yōu)選的THF)中，與1～10當(dāng)量的堿性試劑(如NaH、LDA或更優(yōu)選的六甲基二甲硅烷基氨基鈉(NaN(Si(CH3)3)2)反應(yīng)，所得溶液在大約-78～25℃，更優(yōu)選大約0℃，用烷基化試劑，如乙酸溴乙酯或氯甲基芐醚，或更最優(yōu)選的碘甲烷處理，可轉(zhuǎn)化為式ⅩⅣ化合物。所得的式ⅩⅣ化合物可用常規(guī)方法，如沉淀法，或更優(yōu)選的色譜法進(jìn)行分離。
式ⅩⅢ化合物可通過式ⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅣ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅩⅪ化合物，但至少需要使用2當(dāng)量的堿性試劑。
此外，式Ⅻ化合物可在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、甲苯或更優(yōu)選的THF)中，與氟化銫或更優(yōu)選的氟化四正丁基銨等試劑作用轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅦ化合物。所得的式ⅠⅩⅦ化合物可按常規(guī)方法分離。
式ⅩⅢ化合物可通過前述反應(yīng)式4中式ⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅪ化合物的類似反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅨ化合物，如實(shí)施例40或?qū)嵤├?5所述。所得的式ⅠⅩⅨ化合物可按常規(guī)方法分離。
注TIPS＝三異丙基甲硅烷基。
如上面的反應(yīng)式5所示，式ⅩⅣ所示的化合物可在大約-78℃～0℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選-30℃，在有機(jī)溶劑(如乙醚、二甘醇二甲醚或更優(yōu)選的THF)中，與1～10當(dāng)量的堿性試劑(如NaH、LDA或更優(yōu)選的六甲基二甲硅烷基氨基鈉(NaN(Si(CH3)3)2)反應(yīng)，所得溶液在大約-78℃～25℃的溫度范圍內(nèi)，最優(yōu)選大約0℃，用烷基化試劑(如乙酸溴乙酯、氯甲基芐醚或最優(yōu)選的碘甲烷)處理，可轉(zhuǎn)化為化學(xué)式ⅩⅪ所示的化合物。所得的式ⅩⅪ化合物可用常規(guī)方法(如色譜法)進(jìn)行分離。
式ⅩⅪ化合物可通過前述反應(yīng)式4中所示的去保護(hù)反應(yīng)的類似方法轉(zhuǎn)化為式ⅠⅩⅩⅢ化合物。
式ⅠⅩⅩⅧ的磷化合物的制備見
實(shí)施例35、36和37。本發(fā)明中的式ⅠⅩⅩⅢ化合物可用實(shí)施例
37中的次膦酸化合物在有機(jī)溶液(如乙醚或甲苯，或更優(yōu)選的的THF)中，在室溫下，與C1-C4烷基重氮化合物(如重氮甲烷)反應(yīng)制得，所得的次膦酸酯可用蒸出溶劑的方法分離。另外，這些次膦酸酯可通過相應(yīng)的次膦酸，在催化劑(如BF3·OEt2、H2SO4或更優(yōu)選的p-TSA·H2O)存在下，同C1-C4的醇反應(yīng)制備。反應(yīng)溫度在25℃到醇的沸點(diǎn)之間。所得的次膦酸酯可用結(jié)晶法或用水沉淀的方法分離。
應(yīng)該了解，式ⅠⅠ、ⅠⅡ、ⅠⅢ、ⅠⅣ、ⅠⅤ、ⅠⅥ、ⅠⅦ、ⅠⅤⅢ、ⅠⅩ、ⅠⅪ、ⅠⅫ、ⅠⅩⅢ、ⅠⅩⅣ、ⅠⅩⅦ、ⅠⅩⅨ、ⅠⅩⅪ、ⅠⅩⅫ和ⅠⅩⅩⅢ化合物均包含在化學(xué)式Ⅰ中。
應(yīng)該清楚，前述反應(yīng)式中所示的烴硅基保護(hù)基團(tuán)可用本領(lǐng)域已知的其它保護(hù)基團(tuán)，如叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基或芐氧基甲基等來代替。
已發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C(PKC)參與許多信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，前面所列出的PKC抑制劑可用于炎癥(如牛皮癬)的治療，也可作為治療劑用于哺乳動(dòng)物腫瘤的治療。
本發(fā)明中式Ⅰ化合物抗腫瘤活性的潛能，可由下述實(shí)驗(yàn)記錄中所示的在體外它們對(duì)PKC的抑制能力來說明。
A.蛋白激酶C(“PKC”)實(shí)驗(yàn)蛋白激酶C(PKC)通過DEAE-Sephacel色譜法從大鼠腦部分純化而得。方法參考Shearman等人，Methods in Enzymology 1658347-351(1989)和Bishop等人，Biochemical Pharmacology 402129-2135(1990)，一并列為參考文獻(xiàn)。PKC的測定在一個(gè)反應(yīng)混合物中進(jìn)行(總體積0.25毫升)，該混合物包含有20mM Tris-HCl(pH7.5);200μg/ml組蛋白Ⅲ-S;10mM MgCl2;5μM[γ-32]ATP(4×106cpm/nmol);200μM CaCl2;32μg/ml磷脂酰絲氨酸;1.6μg/ml1-油酰-2-乙酰甘油;不同濃度的本發(fā)明中的式Ⅰ化合物，該化合物由其二甲基亞砜(DMSO)的貯備溶液加入，反應(yīng)液中DMSO的終濃度為2%。加入約7μg(微克)部分純化的PKC，開始反應(yīng)，在23℃反應(yīng)15分鐘。加入1毫升冰冷的15%三氯乙酸終止反應(yīng)，加入1毫升0.5mg/ml的冷牛血清白蛋白使組蛋白Ⅲ-S底物沉淀。在冰上放置10分鐘，沉淀的磷蛋白用一個(gè)Brandel細(xì)胞收集器通過Whatma GF/C濾膜收集。濾膜置于含有5毫升Ready Safe閃爍混合液的閃爍瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)法測定濾膜附著物的放射活性。PKC活性的抑制百分比相對(duì)于DMSO對(duì)照組的PKC活性計(jì)算而得。
上面實(shí)驗(yàn)中本發(fā)明的化合物的活性見以下數(shù)據(jù)。
如上表所示，對(duì)化合物25的順式和反式異構(gòu)體分別進(jìn)行了生物活性的測定。
腫瘤細(xì)胞侵潤測定細(xì)胞侵潤測定可定量測定惡性細(xì)胞侵潤重組基底膜基質(zhì)的能力。測定基本上是按名末引用的二篇文章敘述的方法進(jìn)行的，文章一并列入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)。一篇是Kramer等人，Invasion of reconstituted basement memberane matrix by tumor cells.Cancer Res.461989-1989，1986;另一篇是Albini等人，Arapid in vitro assay for quantitating the invasive potential of tumor.cells.Cancer Res.3239-3245，198。為評(píng)價(jià)這個(gè)系統(tǒng)的藥理效應(yīng)和增加篩選量，對(duì)上述方法進(jìn)行了一些改進(jìn)。
不含聚乙烯基吡咯烷酮的聚碳酸酯濾膜(25×80mm;8μm孔徑(Necleopore，Pleasantan，CA))用100μg人纖維結(jié)合素(fibronectin)(Boehringer-Mannheim Corp.，Indianapolis，IN)包裹1小時(shí)后，在空氣中干燥5～10分鐘，然后用Matrigel(500μg/濾膜;Collaborative Research，Bedford，MA)包被過夜。之后，用不含血清的DMEM重新水化濾膜并裝至含48微井的趨藥腔中(Neuroprobe，Cabin Johbn，MD)。參考Blood等人，Identification of a tumor cell receptor for VGVAPG，an elastin-derived chemotactic peptide.J cell Biol.1071987-1994，1988;這里引入作為參考。所要測定的化合物置于腔室的上井，井中加有HT1080人纖維肉瘤細(xì)胞(3.5×104個(gè)細(xì)胞/井)，化合物初篩的終濃度為45μg/ml。
腔室在含有5%CO2的濕潤空氣中于37℃保溫5小時(shí)，然后將培養(yǎng)板卸下，將濾膜固定，用Diff-Quik試劑(Baxter Scientific，McGaw Park，IN)染色，附著于濾膜但不能通過Matrigel屏障的腫瘤細(xì)胞用棉簽擦去，將濾膜置于兩玻璃片之間，每個(gè)微井中侵潤Matrigel屏障的腫瘤細(xì)胞用Cue-2圖像分析系統(tǒng)(Olympus Corp.，Lake Success，NY)，以細(xì)胞所覆蓋面積的百分比來定量。當(dāng)在此條件下進(jìn)行分析時(shí)，HT1080細(xì)胞(有或無DMSO作溶劑對(duì)照)的侵潤比較典型，34～40%的表面被細(xì)胞覆蓋。在本實(shí)驗(yàn)中，將該侵潤程度定義為100%侵潤。化合物對(duì)侵潤作用的影響以溶劑對(duì)照物所得值為基準(zhǔn)，用抑制百分比表示。此實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)如下表
以上結(jié)果表明化合物是有效的抗突變劑，因此可用于抗腫瘤劑。本發(fā)明中的式Ⅰ化合物的抗牛皮癬活性可由下面的實(shí)驗(yàn)說明。
對(duì)人的嗜中性白細(xì)胞中超氧化物生成的抑制牛皮癬的組織變化之一是嗜中性白細(xì)胞侵潤表皮和真皮。在發(fā)炎過程中，嗜中性白細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物(SO)引起氧化性的組織損傷。在嗜中性白細(xì)胞釋放超氧化物的過程中，PKC起著必不可少的作用。甲?；?fMLP)是細(xì)胞補(bǔ)充到炎癥區(qū)域的重要化學(xué)引誘劑，它促進(jìn)SO陰離子的釋放。腫瘤助長因子佛波醇酯、佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)也誘發(fā)SO的釋放。本發(fā)明化合物對(duì)超氧化物的抑制作用可從下面的資料看出，資料表明，這些化合物是有效的抗炎劑。
嗜中性白細(xì)胞由人的外周血液制得。SO的釋放由fMLP(100nM)或PMA(100nM)誘導(dǎo)并根據(jù)細(xì)胞色素C的可抑制超氧化物歧化酶還原反應(yīng)來測定。在加入刺激劑fMLP或PMA之前，將所測定的化合物與3～5×106個(gè)細(xì)胞在細(xì)胞松馳素B(5mM)存在下預(yù)培養(yǎng)15分鐘。37℃下刺激15分鐘后，停止反應(yīng)。SO陰離子釋放的定量是根據(jù)超氧化物歧化酶存在或不存在條件下，550nM處吸收值的差異進(jìn)行的。
本發(fā)明化合物的抗炎活性是用下列文章中所提供的方法確定的。這些文章特此列作參考文獻(xiàn)。Fischer等人，Carcinogenesis 116，912-996(1990);Gupta等人，Soc.Inv.Dermotol 915，486-491，1988;Nakadate等人，J.Pharmacolo，38，161-168，1985;Viaje等人，Cancer Res.37，1530-1536，1977。
結(jié)果如下
表Ⅲ 嗜中性白細(xì)胞實(shí)驗(yàn)
上述結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物是有效的抗炎劑。
小鼠皮膚實(shí)驗(yàn)本發(fā)明化合物的抗炎活性由下述的小鼠皮膚實(shí)驗(yàn)說明。
小鼠首先用溶于丙酮中的化合物(25μl)處理，然后用TPA(12.5μl)處理30秒。處理后18小時(shí)，觀察水皰的形成。每個(gè)小鼠按1-4級(jí)計(jì)分。4級(jí)是出現(xiàn)完全的水皰。水皰輕微減小是3級(jí)。水皰減少50%為2級(jí)，1級(jí)是完全沒有水皰。本實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)如下表所示。在這種視覺觀察基礎(chǔ)上，將化合物分為有活性或無活性。
這些數(shù)據(jù)表明本發(fā)明化合物可用作抗炎化合物，同樣也可用作抗牛皮癬劑。
正常人角化細(xì)胞3H胸腺嘧啶脫氧核苷的攝取(NHEK)本發(fā)明化合物的作用本發(fā)明化合物的生物活性可用下面的實(shí)驗(yàn)過程說明。在37℃的含5%CO2的空氣混合氣條件下，在MCDB153中培養(yǎng)的第二代NHEK細(xì)胞可用于實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明化合物可制成5mM的DMSO溶液作為貯備溶液。在6個(gè)井的盤中，細(xì)胞應(yīng)長至達(dá)到60～80%的融合?？杉尤牖衔锸蛊錆舛葹?×10-6M，培養(yǎng)物中可脈沖加入1毫居/ml氚標(biāo)記的胸腺嘧啶，歷時(shí)20小時(shí)。收集細(xì)胞，用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)氚。每個(gè)化合物以8個(gè)孔的平均值計(jì)算結(jié)果。對(duì)照組因不加入化合物，所以對(duì)胸腺嘧啶的攝取應(yīng)無抑制作用。通過進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)程序，可以證明本發(fā)明化合物為抗牛皮癬劑。
本發(fā)明化合物的給藥途徑可有多種，如局部、口服、非腸道、直腸、透皮等等?？诜蛑蹦c劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑、扁囊劑和栓劑。液體口服劑包括溶液和懸浮液。非腸道使用的制劑有無菌液和懸浮液。局部制劑可為霜?jiǎng)?、膏劑、洗劑和透皮方?如傳統(tǒng)的膏藥或基質(zhì)型)等。
上述劑型的制劑和藥物組合物可用傳統(tǒng)可藥用的賦形劑和添加劑按常規(guī)技術(shù)制備。這樣一些可藥用的賦形劑和添加劑預(yù)期包括載體、粘合劑、調(diào)味劑、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、香料和防護(hù)潤滑劑等。
合適的可藥用固體載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低融點(diǎn)石蠟、可可脂等。可制成其中包含有活性化合物連同可藥用的載體的膠囊。為了包入膠囊，本發(fā)明的活性化合物可與可藥用的賦形劑混合或不加賦形劑，而以極細(xì)的粉末形成包入膠囊。類似地，扁囊劑也可同樣處理。
液態(tài)劑型包括溶液、懸浮液和乳液，比如非腸道注射用的水或丙二醇-水溶液。液體制劑也可用聚乙二醇和/或丙二醇溶液配制。這些溶液中可含水?？诜芤旱闹苽淙缦聦⒒钚猿煞旨尤胨?，再按需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、食用香料、穩(wěn)定劑、甜味劑、助溶劑和增稠劑?？诜乃詰腋∫旱闹苽淙缦掠谜承晕镔|(zhì)將極細(xì)分散的活性化合物在水中分散，粘性物質(zhì)即可藥用的天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他公知的懸浮劑。
局部使用的制劑可包括上述的液體劑型以及霜?jiǎng)?、氣霧劑、噴霧劑、粉塵劑、粉劑、洗劑和膏劑。這些制劑的制備如下將按照本發(fā)明的活性成分與在局部、干型、液體型、霜型及氣霧型制劑中通常使用的可藥用的稀釋劑和載體復(fù)合。例如，膏劑和霜?jiǎng)┦怯梢环N水性的或油性的基質(zhì)加上適當(dāng)?shù)脑龀韯┖?或膠凝劑制成的。這些基質(zhì)包括諸如水和/或油(如液體石蠟或植物油(如花生油或蓖麻油))。根據(jù)基質(zhì)的特點(diǎn)選擇增稠劑，其中包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟烯酰硬脂醇(cetostearyl alcohol)、丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。
洗劑可由水性或油性基質(zhì)，通常加上一種或更多種可藥用的穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑和香料等配制而成。
粉劑可由任何可藥用的粉末基質(zhì)，如滑石、乳糖和淀粉等配制而成。滴劑可由水性或非水性基質(zhì)加上一種或更多種可藥用的分散劑、懸浮劑和穩(wěn)定劑等配制而成。
局部使用的藥物組合物包括一種或更多種防腐劑或抑菌劑，如羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、氯甲酚和氯化芐烷銨等。
局部使用的藥物組合物也可包括本發(fā)明的活性化合物和其他活性成分，如抗微生物劑，特別是抗菌素、麻醉劑、止痛劑和止癢劑的復(fù)合物。
此外還包括固體制劑，在口服或非腸道使用前，將其轉(zhuǎn)化為液體制劑。這些液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。這些特殊的固體制劑最宜以單位劑量形式提供，就象提供單位液體劑量一樣。另外，可提供足夠量的固體以保證在轉(zhuǎn)化為液體后，多份液體劑量可通過用注射器、茶匙或其他可計(jì)量體積的容器量取預(yù)先確定的體積數(shù)來得到。在多份液體劑量這樣制備后，最好將未使用的液劑保存在能夠抑制可能發(fā)生的分解的條件下。預(yù)期轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式的固體制劑除了活性物質(zhì)外，還可包含可藥用的食用香料、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑和助溶劑等。用于制備液體制劑的溶劑可以是水、等滲水、乙醇、甘油、丙二醇等及其混合物。一般來說，所用溶劑的選擇應(yīng)考慮給藥途徑，例如包含大量乙醇的液體制劑不適于非腸道使用。
為達(dá)到系統(tǒng)分布，本發(fā)明的化合物可透過皮膚輸送，透皮組合物可以霜?jiǎng)?、洗劑?或乳劑的形式存在，并可按本領(lǐng)域內(nèi)為此使用的常規(guī)方法使其包含于基質(zhì)或貯存器的透皮吸收部位。
本發(fā)明的組合物包括有效治療劑量的本發(fā)明化合物加上可藥用的載體物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物可以任何一種常規(guī)的給藥方式，按該方式的有效治療劑量給予。根據(jù)病人的需要、臨床醫(yī)師的意見、正在治療的疾病的嚴(yán)重程度及所用的特殊化合物來決定劑量的大小?？砂幢绢I(lǐng)域的技術(shù)決定特殊情況的合適劑量。治療開始可小劑量給藥，其量小于化合物的最佳劑量，然后逐漸小量增加直至達(dá)到該條件下的最佳效果。為方便起見，可將每日總量按需要分次使用。
本發(fā)明化合物的口服劑量范圍從大約0.1毫克/公斤至大約100毫克/公斤。非腸道使用的劑量范圍從0.1毫克/公斤至30毫克/公斤。
實(shí)施例114，15-二氰基-7-甲基-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-e f3′，2′，1′-j k]-3，1，5-苯并三氮雜
在25ml的圓底燒瓶中，加入6.0ml冰醋酸和0.20g 37%(重量)的甲醛水溶液。溶液冷卻至10℃。用注射器加入0.12ml 40%(重量)的甲胺水溶液，混合物攪拌15分鐘，一次加入0.40g11，12-二氰基吲哚并咔唑。將得到的混合物在65℃加熱2小時(shí)，加入6.0ml冰水，用抽濾法收集褐色沉淀，并用2×5.0ml水洗滌。在真空(1.0mmHg)下干燥24小時(shí)后，得到0.38g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例210，11-二氫-3-亞胺基-10-甲基-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-e f3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1(2H)-酮
在裝有回流冷凝管的25ml圓底燒瓶中，加入0.38g實(shí)施例1化合物、10ml二甲基亞砜和0.8ml50%(重量)的氫氧化鉀水溶液。溶液在100℃加熱50分鐘，然后冷卻至室溫并用20ml水稀釋。用抽濾法收集沉淀，并用5ml水洗滌，得到0.30g標(biāo)題化合物。
分解點(diǎn)271-273℃，質(zhì)譜(電子撞擊)379.1，336.1，(基峰)。
實(shí)施例310，11-二氫-10-甲基-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3(2H)-二酮
將0.30g實(shí)施例2化合物，5.0ml二甲基亞砜和0.25ml水加入25ml的圓底燒瓶中。加入5滴三氟乙酸，溶液攪拌1小時(shí)。加入15ml水產(chǎn)生沉淀，用抽濾法收集，沉淀在真空(1.0mmHg)下干燥，得到0.23g標(biāo)題化合物。
分解點(diǎn)328-330℃，質(zhì)譜(快原子轟擊)380(54%)，337(39%)。
實(shí)施例47-芐氧基-14，15-二溴-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮雜
在50ml的圓底燒瓶中，加入10.0ml冰醋酸和0.77g 37%(重量)的甲醛水溶液。通過加1.91ml 2M氫氧化鈉水溶液至760mg O-芐基胲鹽酸化物在2ml水的懸浮液中得到O-芐基胲溶液并加入到冷卻的反應(yīng)液中。在10℃攪拌15分鐘后，一次加入1.97g 11，12-二溴吲哚并咔唑，接著加入10ml冰醋酸，混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。沉淀用抽濾法收集，并用2×10ml水洗滌，在空氣中干燥4小時(shí)，用硅膠閃色譜純化(洗脫劑為2∶1的己烷∶二氯甲烷)。溶劑蒸發(fā)后，得到1.66g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例57-芐基-14，15-二溴-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮雜
將79mg 37%(重量)的甲醛水溶液和2.0ml冰醋酸加至25ml的圓底燒瓶中。溶液冷卻至10℃，加入0.052ml芐胺，所得溶液在10℃攪拌15分鐘。一次加入0.20g 11，12-二溴吲哚并咔唑，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用水稀釋，褐色沉淀用抽濾法收集。真空(1.0mmHg)干燥16小時(shí)，得到0.21g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例67-芐基-14，15-二氰基-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并三氮雜
供實(shí)施本發(fā)明的微觀方法所用的掃描隧道電子處理機(jī)，是改進(jìn)的掃描隧道機(jī)。它具有如圖9和10所示的兩個(gè)彼此相對(duì)的尖端，或具有兩塊相對(duì)的板，每一塊都設(shè)有若干如

圖10所示的相對(duì)尖端。交流或直流電流從相對(duì)的尖端之間通過，以便局部加熱尺寸在5
到1000
之間的微觀疇。在本發(fā)明中，薄膜被置于兩個(gè)尖端或二塊帶尖端的板之間。當(dāng)兩個(gè)尖端接近薄膜時(shí)，流過尖端的交流或直流電流會(huì)對(duì)準(zhǔn)約5到20
2的局部疇，對(duì)薄膜進(jìn)行局部加熱，從而按照需要局部清除氧含量。相對(duì)的尖端可以彼此獨(dú)立地或一起移動(dòng)，全由控制移動(dòng)動(dòng)作的程序來決定。雖然圖9-11所示為直流電流源，但應(yīng)理解，亦可改用交流電流源。電流可以在大約10-6安培到100安培之間，根據(jù)薄膜和支撐(導(dǎo)電)襯底的類型與厚度而定。在氬氣氛中把微觀疇加熱到大約200℃到900℃之間，以便清除該微觀疇的氧含量，進(jìn)而形成一微觀絕緣疇。
本發(fā)明的微觀方法可在超導(dǎo)氧化陶瓷薄膜內(nèi)形成一個(gè)或多個(gè)各自尺寸大約在5
到1000
之間的微觀絕緣疇。位于各個(gè)高Tc超導(dǎo)疇之間的微觀絕緣層或疇形成了可供SQUIDS或任何高Tc超導(dǎo)電路使用的Josephson結(jié)。與半導(dǎo)體內(nèi)的5000
絕緣部分相比，按本發(fā)明所制成的高Tc超導(dǎo)微觀電路可為三維(3D)電路節(jié)省102×102×102倍的空間，并為二維(2D)電路節(jié)省104倍的空間。
在用掃描隧道電子處理機(jī)進(jìn)行處理之后，微觀絕緣層即處于穩(wěn)定狀態(tài)，而鄰接的超導(dǎo)疇則處于亞穩(wěn)狀態(tài)，因而在二種狀態(tài)之間建立一個(gè)氧分子的勢壘。然后在微觀薄膜上涂上一層適當(dāng)?shù)拿芊鈱?，例如圖加入6.0ml冰水，所得黃色沉淀用抽濾法收集后用2×5.0ml水洗滌，真空(1.0mmHg)干燥24小時(shí)后，得到0.13g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例810-[2-氨基(2-甲基-2-丙氧基)羰基]乙基-10，11-二氫-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3-(2H)-二酮
在5ml的圓底燒瓶中，加入0.07g實(shí)施例7化合物、1.0ml THF和0.15ml 1.0M的氟化四正丁基銨的四氫呋喃溶液。室溫下攪拌7分鐘后，用5.0ml水稀釋反應(yīng)液，然后用二氯甲烷提取，再用水及鹽水洗，之后用硫酸鎂干燥，過濾并蒸去溶劑后，得到標(biāo)題化合物0.04g，為黃色固體。分解點(diǎn)為大于250℃緩慢分解;高分辯質(zhì)譜計(jì)算值509.2063;實(shí)測值為509.2073。
實(shí)施例92，3，10，11-四氫-10-H-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3-(2H)-二酮
在25ml圓底燒瓶中，加入8ml THF、12ml EtOH及0.03g實(shí)施例32化合物。將所得溶液中加入0.21g雷尼鎳(Raney nickel)中，混合物在65℃加熱16小時(shí)。冷至室溫后，用硅藻土濾出催化劑，濾液蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物0.15g，分解點(diǎn)為325-327℃，質(zhì)譜(電子撞擊)366(41%)，337(100%);高分辨質(zhì)譜計(jì)算值366.1117;實(shí)測值366.1134。
實(shí)施例101H，9H，11H-2，3-二氫-10-甲基-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并三氮雜
-3-酮
在25ml圓底燒瓶中，加入0.2g 10，11-二氫-3-亞胺基-10-甲基-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1(2H)-酮、15ml冰醋酸和0.16g氰基硼氫化鈉，混合物在60℃加熱1小時(shí)，冷至室溫，緩慢加入冰水，所得沉淀經(jīng)抽濾收集，水洗并真空(1.0mmHg)干燥，得到標(biāo)題化合物0.16g。分解點(diǎn)230-232℃，化合物顏色由褐色變?yōu)楹谏叻直尜|(zhì)譜計(jì)算值366.1481;實(shí)測值366.1483。
實(shí)施例1110，11-二氫-10-[2-氨基]乙基-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3-(2H)-二酮
在5ml圓底燒瓶中，加入0.05g實(shí)施例8化合物、2.0ml二氯甲烷和0.20ml三氟乙酸。室溫?cái)嚢?分鐘后，將反應(yīng)液傾入0.5g固體NaHCO3中，并加入4g冰塊。所得混合物在水和二氯甲烷之間分配，將二氯甲烷提取液用K2CO3干燥，過濾，蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物0.04g。
實(shí)施例126H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并噁嗪
在50ml圓底燒瓶中，加入0.26g吲哚并咔唑、50ml THF、0.5ml Aliquat
336(為20%(重量)的乙腈溶液)和0.15ml的二氯甲基醚。在快速攪拌下一次加入10ml 50%(重量)的NaOH水溶液。攪拌20分鐘后，加入二氯甲基醚0.15ml，得到的混合物快速攪拌1小時(shí)，加入10ml水，分出二氯甲烷層，用MgSO4干燥，抽濾后，減壓蒸去溶劑，所得固體用柱色譜法純化(硅膠;2∶1的正己烷∶乙酸乙酯)，得標(biāo)題化合物0.10g。
實(shí)施例1314，15-二溴-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并噁嗪
在250ml圓底燒瓶中，加入0.74g實(shí)施例12的標(biāo)題化合物和20ml二甲基甲酰胺，將溶液冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)分4次加入0.88g N-溴代丁二酰亞胺，撤去冷浴，連續(xù)攪拌40分鐘，反應(yīng)液傾入60ml冰冷的Na2SO3水溶液中，收集所得的沉淀并用水洗滌(2×25ml)。室溫下在真空箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得標(biāo)題化合物1.00g。
實(shí)施例142，3-二氫-3-亞胺基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧雜二氮雜
-1-酮
實(shí)施例13化合物(0.5g)在實(shí)施例6所述反應(yīng)條件下反應(yīng)后，再在實(shí)施例2所述反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0.28g。分解點(diǎn)227-233℃;質(zhì)譜(快原子轟擊)367(70%)，368(24%)。
實(shí)施例151H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮
實(shí)施例14化合物(0.28g)在實(shí)施例3所述的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0.13g。分解點(diǎn)在327℃以上緩慢分解;質(zhì)譜(電子撞擊)367(56%)，368(13%)。
實(shí)施例162-三異丙基甲硅烷基團(tuán)網(wǎng)菌黃素A
在21圓底燒瓶中，加入5.0g團(tuán)網(wǎng)菌黃素A、1.51二氯甲烷和3.0ml N，N-二異丙基乙基胺，在室溫下攪拌30分鐘后，加入4.54ml三氟乙酸三異丙基甲硅烷基酯并連續(xù)攪拌5天。將反應(yīng)混合物過濾，并向?yàn)V液中加入5.0g硅藻土，減壓除去溶劑，所得混合物用柱色譜法分離，用1∶1的二氯甲烷∶己烷洗脫。蒸去溶劑后，得標(biāo)題化合物3.23g。
實(shí)施例16a2-三異丙基甲硅烷基團(tuán)網(wǎng)菌黃素 A
在500ml圓底燒瓶中，加入5.04g團(tuán)網(wǎng)菌黃素A、100mlTHF、3.24ml N，N-二異丙基乙基胺及1.97g N，N-二甲基-三氟乙酰胺，所得溶液在室溫下攪拌并逐滴加入4.17ml三氟乙酸三異丙基甲硅烷基酯攪拌4小時(shí)后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后用水及鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸去溶劑后，所得粗品固體物吸附于5.0g硅藻土上，用硅膠色譜柱分離。用4∶2∶1的二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯洗脫。蒸去溶劑后，得標(biāo)題化合物4.86g，為黃色固體。
實(shí)施例1714，15-二氰基-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-3，1，5-苯并硫雜二氮雜
在250ml圓底燒瓶中，加入1.20g 11，12-二氰基吲哚并咔唑和200ml二甲基甲酰胺。加入0.47g氫化鈉，混合物攪拌15分鐘后，逐滴加入0.47ml二氯甲基硫醚，混合物攪拌20小時(shí)后，緩慢加入1.0g冰，當(dāng)停止放出氣體后，加入600ml冰水，收集沉淀，水洗并真空干燥，得標(biāo)題化合物0.20g。
實(shí)施例181H，9H，11H-1-亞胺基-2，3-二氫-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-3-酮
實(shí)施例17化合物(0.13g)在實(shí)施例2所示的反應(yīng)條件下反應(yīng)后，得標(biāo)題化合物0.12g。分解點(diǎn)272-274℃(由黃色變?yōu)楹谏?;質(zhì)譜(電子撞擊)382(84%)，383(23%)。
實(shí)施例191H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮
實(shí)施例18化合物(0.11g)在實(shí)施例3所示的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0.06g。分解點(diǎn)339-341℃(由黃色變?yōu)樽厣?;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值383.0728;實(shí)測值383.0739。
實(shí)施例201H，9H，11H-2，3-二氫-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-3-酮
在250ml圓底燒瓶中，加入0.07g實(shí)施例18化合物、15ml冰醋酯及0.06g氰基硼氫化鈉。反應(yīng)混合物在60℃加熱1小時(shí)，然后緩慢地加入冰水，所得沉淀經(jīng)抽濾法收集并用水洗。進(jìn)一步用硅膠柱色譜法分離，用20∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫。蒸去溶劑后得標(biāo)題化合物0.05g。分解點(diǎn)275-277℃(由黃色變?yōu)楹谏?;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值369.0936;實(shí)測值369.0924。
實(shí)施例211H，9H，11H-10-氧-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮
在50ml圓底燒瓶中，加入0.15g實(shí)施例19化合物和15mlDMF。溶液冷卻至0℃后，加入0.04g間氯過氧苯甲酸，溶液在0℃攪拌2小時(shí)后，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入含碳酸氫鈉0.10g、亞硫酸鈉0.14g的水溶液70ml，混合物用二氯甲烷提取。用硫酸鎂干燥后減壓除去溶劑，所得固體用硅膠柱色譜法分離，用50∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脫，得標(biāo)題化合物0.03g。分解點(diǎn)250-252℃(由褐色變?yōu)楹谏?;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值399.0678;實(shí)測值399.0673。
實(shí)施例221H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在50ml圓底燒瓶中，加入0.04實(shí)施例19化合物、20mlDMF和0.05g間氯過氧苯甲酸。2小時(shí)后，再加入0.05g間氯過氧苯甲酸，所得溶液攪拌過夜。加入含水50ml、碳酸氫鈉0.03g和亞硫酸鈉0.04g的溶液，混合液用二氯甲烷提取，從溶液中沉淀出的粗產(chǎn)物經(jīng)抽濾收集并用硅膠柱色譜法分離，用50∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物0.03g。<p>取原輔料制成的口服液與實(shí)施例1制成的口服液各一批，以其主成分黃芩素為測定指標(biāo)，采用急性破壞性試驗(yàn)，根據(jù)阿累尼烏斯公式，測定其下降到90%的時(shí)間，結(jié)果表明實(shí)施例1制成的口服液超過二年的廠負(fù)責(zé)期，而采用原輔料未達(dá)到二年的廠負(fù)責(zé)期。
考慮到實(shí)施例2中薄荷腦對(duì)主藥的質(zhì)量穩(wěn)定性并無影響，所以并未考察實(shí)施例2的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
本發(fā)明的輔料組方具有口感好，不影響主藥質(zhì)量穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。
在25ml圓底燒瓶中，加入0.17g實(shí)施例23化合物、5.0ml THF及0.25ml 1.0M的BH3的THF溶液。室溫下攪拌18小時(shí)后，緩慢加入1.0ml 10%的乙酸水溶液，將溶液攪拌20分鐘。加入10ml水及20ml乙酸乙酯，合并有機(jī)層提取液，用水、鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得標(biāo)題化合物0.13g(特征數(shù)據(jù)同實(shí)施例20)。
實(shí)施例252-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮
在500ml圓底燒瓶中，加入1.2g實(shí)施例16化合物、125ml THF，向該溶液中加入0.5g氫化鈉?；旌弦簲嚢?5分鐘后，逐滴加入二氯甲基硫醚0.3ml。攪拌20小時(shí)后，小心地加入1.0g冰，然后加入500ml冰水。30分鐘后抽濾，所得沉淀用硅膠柱色譜法分離，用2∶1己烷∶二氯甲烷洗脫。蒸去溶劑后，得標(biāo)題化合物0.77g。
實(shí)施例262-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在50ml圓底燒瓶中，加入0.4g實(shí)施例25化合物、8ml二氯甲烷及0.25g間氯過氧苯甲酸。2小時(shí)后，再加入0.08g間氯過氧苯甲酸，所得溶液攪拌過夜。加入含碳酸氫鈉0.03g、亞硫酸鈉0.04g和水50ml的溶液，混合液用二氯甲烷提取。從溶液中沉淀出粗產(chǎn)物，抽濾，得標(biāo)題化合物0.39g。
實(shí)施例279-甲基-2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3-(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在25ml圓底燒瓶中，加入0.05g實(shí)施例26化合物及5.0ml THF，將溶液冷卻至-78℃(浴溫)，逐滴加入1.0M的NaN(Si(CH3)3)2的THF溶液0.086ml。在低溫下攪拌20分鐘后，加入碘甲烷，溶液再攪拌1小時(shí)，加入固體氯化銨，使反應(yīng)液溫度升至室溫?；旌弦涸谒鸵宜嵋阴ブg分配，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌后用硫酸鎂干燥，過濾，蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法分離，用2∶1的己烷∶二氯甲烷洗脫，得標(biāo)題化合物0.03g。
實(shí)施例289，11-二甲基-2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在25ml燒瓶中，加入1.0M的NaN(Si(CH3)3)2的THF溶液0.7ml并冷卻至-78℃。逐滴加入含0.20g實(shí)施例26化合物及5.0ml THF的溶液，所得混合液攪拌1小時(shí)后，加入0.1ml MeI。所得混合液攪拌1小時(shí)后升至室溫，再攪拌4小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，混合液用二氯甲烷提取，有機(jī)提取液用水及鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸去溶劑得到油狀粗產(chǎn)物。用柱色譜法純化(硅膠/洗脫劑∶己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶10∶1)，得標(biāo)題化合物0.07g。
實(shí)施例299-甲基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在10ml燒瓶中，加入0.17g實(shí)施例27化合物、8.0ml醋酸、2.0ml水及0.1g醋酸鈉。所得混合液在65℃加熱16小時(shí)，冷卻后傾入冰水混合物中，收集所得黃色沉淀，用水洗滌，真空(2.0mmHg)干燥2天，得標(biāo)題化合物0.08g。
實(shí)施例309，11-二甲基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
實(shí)施例28化合物在實(shí)施例29的反應(yīng)條件下反應(yīng)，但將混合物加熱至100℃進(jìn)行反應(yīng)，得0.17g標(biāo)題化合物。高分辨質(zhì)譜按分子式C24H17N3O4S計(jì)算為443.0940;實(shí)測值為443.0947。
實(shí)施例3110-羥基-10，11-二氫-2-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3(2H)-二酮
在25ml圓底燒瓶中，加入2.0ml冰醋酸和102mg 37%(重量)的甲醛水溶液。溶液冷卻至10℃，一次加入含鹽酸羥胺44mg及1.0M氫氧化鈉水溶液0.63ml的混合液?；旌弦簲嚢?0分鐘后，一次加入205mg 2-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]團(tuán)網(wǎng)菌黃素A。反應(yīng)液在65℃加熱2小時(shí)后，加入6.0ml冰水，抽濾收集所得黃色沉淀并用水洗滌(2×5.0ml)。真空(1.0mmHg)干燥24小時(shí)后，得標(biāo)題化合物0.20g。
實(shí)施例3210-羥基-10，11-二氫-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1，3(2H)-二酮
實(shí)施例31化合物(0.20g)在實(shí)施例8所述的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0.18g。分解點(diǎn)280-282℃(由黃色變?yōu)樽厣?;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(按分子式C22H14N4O3計(jì)算)382.1066;實(shí)測值382.1060。
實(shí)施例3311，12-二溴吲哚并咔唑
在500ml燒瓶中，加入200ml DMF和5.00g吲哚并咔唑。所得溶液用冰浴冷至0℃，在15分鐘內(nèi)逐滴加入含13.10g Ph(Me)3NBr·Br2和20ml DMF的溶液，溶液傾入300ml 5%的亞硫酸鈉水溶液中，收集產(chǎn)生的褐色沉淀，用水洗滌并在室溫于真空箱(1.00mmHg)中干燥4天，得標(biāo)題化合物7.00g。
實(shí)施例3411，12-二氰基吲哚并咔唑
實(shí)施例33所得的化合物(6.54g)在實(shí)施例6所示的反應(yīng)條件下反應(yīng)，得標(biāo)題化合物3.26g。
實(shí)施例35雙(羥甲基)次膦酸甲酯
在2.01燒瓶中，加入155ml甲醇、570ml甲苯及7.70g雙(羥甲基)次膦酸(已知化合物)向所得溶液中加入2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液，控制滴加速度使內(nèi)部溫度保持或低于30℃，加入大約100ml后，溶液變?yōu)辄S色，攪拌30分鐘。加入乙酸至溶液變?yōu)槌吻?，減壓除去溶劑，得標(biāo)題化合物8.40g，為透明油狀物。質(zhì)譜(快原子轟擊)140(11%)，141(100%)。
實(shí)施例36雙(對(duì)甲苯磺?；谆?次膦酸甲酯
將實(shí)施例35化合物(0.62g)溶于7.0ml吡啶中并用冰鹽浴冷卻。一次加入對(duì)甲苯磺酰氯1.71g，所得溶液在小于或等于14℃攪拌6小時(shí)。減壓除去吡啶，所得漿狀物在乙酸乙酯和冷水之間分配，乙酸乙酯提取液用鹽水洗滌后用硫酸鈉干燥，過濾并蒸去溶劑后得固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用柱色譜法進(jìn)一步純化(硅膠/乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20)，得標(biāo)題化合物0.32g，為澄清油狀物。質(zhì)譜(快原子轟擊)449(100%)，448(7%)，277(24%)。
實(shí)施例371H，9H，11H-雙吲哚并[1，2-e∶2，1-k]-吡咯并[3，4-h][1，5，3]-苯并二氮雜磷雜
-1，3(2H)-二酮-10-氧化物
將含有實(shí)施例16所得化合物1.01g及3ml THF的溶液逐滴加入到含NaH0.21g及THF1.0ml的冷卻的(0℃)混合液中，所得血紅色懸浮液在室溫下攪拌45分鐘后冷卻至0℃，逐滴加入含0.94g實(shí)施例36所得化合物和2.0ml THF的溶液，撤去冷浴，所得溶液在室溫下攪拌48小時(shí)后，加入0.25ml乙酸，所得混合物用50ml水、50ml二氯甲烷及10ml 1M NaHCO3稀釋，攪拌30分鐘后，靜置24小時(shí)使分層，水層中的沉淀經(jīng)過濾收集并用柱色譜法純化(硅膠;4∶1的二氯甲烷∶乙酸)，得標(biāo)題化合物0.15g。
質(zhì)譜(快原子轟擊)416[M++1]，415[M+]。
實(shí)施例382-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2-e2，1-k]-吡咯并[3，4-h][1，5，3]-苯并二氮雜磷雜
-1，3(2H)-二酮-10-氧化物
本化合物為從實(shí)施例37中的色譜柱分離出的另一組分，它也存在于該實(shí)施例中的二氯甲烷提取液中并可用柱色譜法分離(先用6∶1∶1的己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，然后再用4∶1的二氯甲烷∶丙酮洗脫，最后用丙酮洗脫)。本化合物的總產(chǎn)量為0.27g。質(zhì)譜(快原子轟擊)∶571(36%)，528(100%)。
實(shí)施例39REL-(R，R)-二甲基-2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在50ml燒瓶中，加入2.44ml 1.0M的NaN(Si(CH3)3)2的THF溶液并冷卻至-78℃。逐滴加入含實(shí)施例26所得的化合物0.70g及17.0ml THF的溶液，所得混合物攪拌1小時(shí)，然后加入0.35ml碘甲烷。所得混合物攪拌1.0小時(shí)后升至室溫并攪拌4小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，混合物用二氯甲烷提取，有機(jī)提取液用水及鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸去溶劑后，得油狀粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜法純化(硅膠/洗脫劑∶己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶10∶1)，得標(biāo)題化合物0.18g。
實(shí)施例409-甲基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
在10ml燒瓶中，加入0.17g實(shí)施例27所得化合物、8.0ml乙酸、2.0ml水及0.10g乙酸鈉。所得混合物在65℃加熱16小時(shí)，冷卻后傾入冰水混合物中。收集產(chǎn)生的黃色沉淀物，用水洗滌并真空干燥(2.0mmHg)2天，得標(biāo)題化合物0.08g。
實(shí)施例41REL-(R，R)-9，11-二甲基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
實(shí)施例39所得化合物(0.18g)在實(shí)施例40所示的反應(yīng)條件下反應(yīng)，但將混合物加熱至100℃進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物0.009g。分解點(diǎn)280-282℃;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值443.0940;實(shí)測值443.0922，在本文中，術(shù)語REL表示對(duì)上述化合物的立體化學(xué)的指定并非絕對(duì)而只是相對(duì)立體化學(xué)。
實(shí)施例422，3-二氫-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1-酮-10，10-二氧化物
向由2.25g實(shí)施例20所得的化合物和0.831 DMF組成的混合物中，在30分鐘內(nèi)分次加入單過氧苯二甲酸鎂鹽六水合物。所得溶液攪拌3小時(shí)，用冰浴冷卻，逐滴加入含10%亞硫酸鈉溶液110ml、碳酸氫鈉7.5g和冷水2.471的水溶液。抽濾收集所生成的沉淀，在氮?dú)庀鲁槲稍?0分鐘后在真空箱中于室溫下干燥18小時(shí)，得標(biāo)題化合物1.9ig，為淡黃色固體。質(zhì)譜(快原子轟擊)401(5%)，402(17%);分解點(diǎn)325-327℃。
標(biāo)題化合物也可用實(shí)施例22所得化合物按下面的實(shí)施例43所示步驟制得，收率為89%。
實(shí)施例4310，11-二氫-10-甲基-1H，9H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][1，3，5]-苯并三氮雜
-1-酮
實(shí)施例3所得之化合物(57mg)和2.0ml二甘醇二甲醚及0.08ml三氟化硼乙醚配合物混合后，冷卻至0℃，加入0.024g硼氫化鈉溶于2.0ml二甘醇二甲醚所得的溶液，所得溶液在室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃，緩慢逐滴加入20ml水。將沉淀過濾并在55℃于真空箱中干燥18小時(shí)，得標(biāo)題化合物43mg，為淺棕色固體。分解點(diǎn)230-232℃(由棕色變?yōu)楹谏?;質(zhì)譜(快原子轟擊)351(14%)，352(33%)，366(88%)，367(100%)。
實(shí)施例442，3-二氫-1，3-二氧-2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]苯并硫雜二氮雜
-9-甲酸乙酯-10，10-二氧化物
在125ml圓底燒瓶中，加入0.05g實(shí)施例26所得化合物及50.0ml THF，溶液冷卻至-78℃(浴溫)。逐滴加入1.0M NaN(Si(CH3)3)2的THF溶液0.86ml，低溫下攪拌20分鐘后，加入0.17ml氯甲酸乙酯，溶液再攪拌1小時(shí)。加入固體氯化銨，將反應(yīng)液溫度升至室溫。所得混合物在乙酸乙酯和水之間分配，合并有機(jī)提取液，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥，過濾并蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法分離，用2∶1的己烷∶二氯甲烷洗脫，得標(biāo)題化合物0.07g。
實(shí)施例452，3-二氫-1，3-二氧-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]苯并硫雜二氮雜
-9-甲酸乙酯-10，10-二氧化物
在10ml燒瓶中，加入0.07實(shí)施例44所得化合物、4.0ml二甲基亞砜、1.0ml水及0.05g乙酸鈉，所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，冷卻后傾入冰水中。收集產(chǎn)生的黃色沉淀，用水洗滌并真空干燥(2.0mmHg)2天，得標(biāo)題化合物0.04g。熔點(diǎn)298-300℃;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值487.0838;實(shí)測值487.0831。
實(shí)施例46內(nèi)消旋-9，11-二甲基-2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
標(biāo)題化合物系由實(shí)施例39中所述的色譜柱中分離出的另一組分，總產(chǎn)量為22.0mg。
實(shí)施例47內(nèi)消旋-9，11-二甲基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物
實(shí)施例46所得化合物(0.07g)在實(shí)施例40所示條件下反應(yīng)，但將反應(yīng)混合物加熱至100℃進(jìn)行反應(yīng)，得標(biāo)題化合物11.0mg。分解點(diǎn)280-282℃;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值443.0940;實(shí)測值443.0947。
實(shí)施例482-[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]-10-甲氧基-9H，11H-雙吲哚并[1，2-ef2，1-k]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并二氮雜磷雜
-1，3(2H)-二酮-10-氧化物
標(biāo)題化合物存在于實(shí)施例37所述的二氯甲烷提取液中，由實(shí)施例38所述的色譜柱分離(先用極性較低的6∶1∶1的己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，然后再用4∶1的二氯甲烷∶丙酮洗脫)。該成分的總產(chǎn)量為0.11g。
實(shí)施例4910-甲氧基-9H，11H-雙吲哚并[1，2-ef2，1-k]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并二氮雜磷雜
-1，3(2H)-二酮-10-氧化物
實(shí)施例48所得化合物(0.07g)溶于8.0ml吡啶中，一次加入氟化氫·吡啶配合物(HFx·吡啶)0.10ml。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)液傾入冰水中并用二氯甲烷稀釋。二氯甲烷提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌后，用MgSO4干燥，過濾并蒸去溶劑后，真空(1.0mmHg)干燥18小時(shí)，得標(biāo)題化合物48mg，為黃色固體。分解點(diǎn)大于295℃(由黃色變?yōu)楹谏?;高分辨質(zhì)譜計(jì)算值430.0957;實(shí)則值430.0948。
為明了下面各表的含義，雙吲哚并環(huán)用適當(dāng)編號(hào)的碳原子和氮原子復(fù)制。應(yīng)該清楚，在下列各表中，編號(hào)是針對(duì)所討論的化合物的特定環(huán)系而定的。例如，在下面的第一個(gè)表中，起始物對(duì)應(yīng)于下面左側(cè)的五環(huán)結(jié)構(gòu)。這樣，表中起始物的編號(hào)即對(duì)應(yīng)于該結(jié)構(gòu)式的編號(hào);另一方面，在下面的第一個(gè)表中，終產(chǎn)物對(duì)應(yīng)于中間的七環(huán)結(jié)構(gòu)，這樣，該表中終產(chǎn)物的編號(hào)即對(duì)應(yīng)于該七環(huán)結(jié)構(gòu)式的編號(hào)。
通過用下列起始化合物代替實(shí)施例1中的11，12-二氰基吲哚并咔唑和甲胺，并按照實(shí)施例1和實(shí)施例2;實(shí)施例1、2和20或?qū)嵤├?、2、3和23、24;實(shí)施例1、2、3和23;或?qū)嵤├?到實(shí)施例3所示的步驟，可以制得下列終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代2，3-二氫-3-亞胺基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧雜二氮雜
-1-酮，并按照實(shí)施例20所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
<
>通過用下列起始物取代1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并氧雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮，并按照實(shí)施例23所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
<
下列起始物取代吲哚并咔唑，并按實(shí)施例12、13、6、2和3所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
<
<p>通過用下列起始物取代11，12-二氰基吲哚并咔唑，并按實(shí)施例17、2和3所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代1H，9H，11H-3-亞胺基-2，3-二氫-雙吲哚并[1，2，3-ef∶3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-3-酮，并按實(shí)施例20所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
以3.0%或4.0%的本發(fā)明速凝劑分別摻入北京525＃普通硅酸鹽水泥或北京425＃礦渣水泥中進(jìn)行初、終凝試驗(yàn)，其試驗(yàn)結(jié)果示于表1。從表的試驗(yàn)結(jié)果可以看出摻3.0%或4.0%的速凝劑均具有較好的速凝效果，且隨摻量增多，速凝效果更加顯著。
北京礦渣425＃水泥膠砂強(qiáng)度試驗(yàn)結(jié)果示于表2。強(qiáng)度試驗(yàn)結(jié)果示于表3。從表示的試驗(yàn)結(jié)果可以看出摻入3.0%的本發(fā)明速凝劑，其強(qiáng)度不但沒有降低，反而增強(qiáng)。
起始物終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代1H，9H，11H-10-氧-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮，并按實(shí)施例23和24所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代14，15-二氰基-6H，8H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
，并按實(shí)施例22、2和3所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
起始物終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物，并按實(shí)施例23或?qū)嵤├?3和24所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物，并按實(shí)施例30和26所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
通過用下列起始物取代2-三異丙基甲硅烷基-1H，9H，11H-雙吲哚并[1，2，3-ef3′，2′，1′-jk]-吡咯并[3，4-h][3，1，5]-苯并硫雜二氮雜
-1，3(2H)-二酮-10，10-二氧化物，并按實(shí)施例31和26所述的反應(yīng)條件，可用類似方法制得下列終產(chǎn)物
包含本發(fā)明化合物的組合物可按下述方法制得
＊如果需要，使用1%(W/V)式10%(W/V)的水溶液，將pH值調(diào)至5.0±0.2?；钚猿煞种副景l(fā)明中任何一個(gè)式Ⅰ化合物。
1.在65～75℃的溫度范圍內(nèi)，將成分7、8、2和一部分水混合。
2.在另一容器中，在65～75℃的溫度范圍內(nèi)，將成分4、3、5和一部分6混合。
3.在65～75℃的溫度范圍內(nèi)，將步驟2的混合物加入步驟1的混合物中并充分混合。如有必要，用10%(W/V)磷酸或氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH值至5.1±0.1。
4.將所得混合物冷卻至大約40℃。
5.在另一容器中，將剩余的成分6溶于一部分加熱至大約60～70℃的水中，將所得混合物冷卻至大約40℃。
6.攪拌下將成分1加入步驟5所得混合物中。
7.將步驟6的混合物及剩余的水加入步驟4的混合物中，并充分混合。如有必要，用1%(W/V)磷酸或氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)至5.1±0.2。
8.在適度攪拌下，將所得膏狀物冷至室溫。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽類，
其中X和Y獨(dú)立地為=O、=NH、(H，H)或(H，OH)；R1和R2獨(dú)立地為-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3或-CH3；Z為N-R3、O、
、S、SO或SO2；R3為-H、-OH、-NH2、C1-C10烷基、
、-CH2Ph，-Ar、芳雜環(huán)、-(CH2)nCO2H、-(CH2)2OH、-CH(CH2OH)2、-C(CH2OH)3、-CH2CH2(N(CH3)2)、-CH2CH2NH2、-NHCH3、芳烷基、-N(CH3)2、
、-CH2CH2SH、CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CN、-CH2CH2N3和
n為1或2；m為0、1、2或3；R4和R5相同或不同，各自獨(dú)立地選自H、-(CH2)pOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)rNHCH3、-(CH2)aN(CH3)2、-(CH2)tOCH3、-(CH2)nCO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2CH3、-CH2CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2CO2Bu-t、-CH2CO2Bu-t、-(CH2)vCO2H和-(CH2)wCONH2；p、q、r、s、t、u、v和w獨(dú)立地為1或2；R6為-C1-C4烷基；附帶條件是，當(dāng)Z為N-R3、O、
、S或SO時(shí)，R4和R5均為H。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為N-R3。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R3為芳烷基。
4.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R3為-(CH2)nCO2H、-(CH2)2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3或-CH2CN。
5.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R3為-H、-OH或-CH3。
6.按照權(quán)利要求2的化合物，其中R3為-CH2CH2N(CH3)2。
7.按照權(quán)利要求2的化合物，其中X和Y均為O，R3為-CH2CH2OH。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為S。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中Z為S，且在X和Y中只有一個(gè)為O。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為SO。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為SO2。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y均為O。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2均為H。
15.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Z為SO2，R4和R5均為H。
16.按照權(quán)利要求1的化合物，選自下列化合物或其可藥用的鹽。
17.按照權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽。
18.藥物組合物包括治療有效劑量的權(quán)利要求1所限定的化合物和可藥用的載體。
19.治療哺乳動(dòng)物的腫瘤的方法，方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予有效抗癌劑量的權(quán)利要求1的化合物。
20.治療哺乳動(dòng)物的牛皮癬的方法，方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予有效抗牛皮癬劑量的權(quán)利要求1的化合物。
21.治療哺乳動(dòng)物的炎癥的方法，方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物施予有效抗炎劑量的權(quán)利要求1的化合物。
22.按照權(quán)利要求1中的式Ⅰ化合物的制備方法，方法包括實(shí)施反應(yīng)式1、2、3、4或5所示的反應(yīng)步驟。
全文摘要
式I的化合物或其可藥用的鹽類，其中Z、X、Y、R
文檔編號(hào)C07F9/6584GK1088211SQ9311729
公開日1994年6月22日 申請(qǐng)日期1993年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月25日
發(fā)明者S·F·懷斯 申請(qǐng)人:先靈公司