專利名稱：非細胞毒性的二氧化氯流體的制作方法
非細胞毒性的二氧化氯流體
背景技術(shù)：
二氧化氯(ClO2)為+IV氧化狀態(tài)的氯的中性化合物。二氧化氯通過氧化來進行消 毒；但是其不會氯化。二氧化氯為相對小的、揮發(fā)性的且高能的分子，并且甚至在稀釋的水 溶液中仍為自由基。二氧化氯由于其獨特的一電子轉(zhuǎn)移機制而起到高度選擇性的氧化劑的 作用，其中在所述的機制中，二氧化氯被還原成亞氯酸鹽(αο2_)。用于達到亞氯酸鹽離子/ 亞氯酸平衡的PKa特別低(PH1.8)。這種情況與近中性條件下發(fā)現(xiàn)的次氯酸/次氯酸根離 子對的平衡明顯不同，并且表明在飲用水中，亞氯酸鹽離子作為主要種類存在。二氧化氯的最重要的物理性質(zhì)之一是其在水中(特別是在冷凍的水中)的高溶解 度。與氯氣在水中的水解相反，二氧化氯在水中不會發(fā)生任何可估測程度的水解，而且在溶 液中保持為溶解的氣體。用于制備二氧化氯的傳統(tǒng)的方法涉及使亞氯酸鈉與氯氣(Cl2(g))、次氯酸(HOCl) 或鹽酸(HCl)發(fā)生反應(yīng)。該反應(yīng)為2NaC102+Cl2 (g) ^ 2C102 (g)+2NaCl [la]2NaC102+H0Cl ^ 2C102 (g)+NaCl+NaOH [lb]5NaC102+4HCl ^ 4C102 (g)+5NaCl+2H20 [lc]在酸性介質(zhì)中，反應(yīng)[la]和[lb]以更快的速度進行，這樣基本上所有傳統(tǒng)的二氧 化氯生成化學(xué)都會產(chǎn)生低于PH 3. 5的酸性產(chǎn)物溶液。此外，由于二氧化氯形成的動力學(xué)中 次氯酸鹽陰離子濃度為高的數(shù)量級，因此二氧化氯的生成通常以高濃度(> IOOOppm)完 成，其必須被稀釋成使用濃度以進行應(yīng)用。二氧化氯還可以由氯酸鹽陰離子通過酸化、或者酸化與還原相結(jié)合而制備得到。 該反應(yīng)的實例包括2NaC103+4HCl — 2C102+Cl2+2H20+2NaCl [2a]2HC103+H2C204 — 2C102+20)2+2H20 [2b]2NaC103+H2S04+S02 ^ 2C102+2NaHS04 [2c]在環(huán)境條件下，所有的反應(yīng)都需要強酸性的條件；最通常的是在7-9N的范圍內(nèi)。 將反應(yīng)物加熱至較高的溫度并持續(xù)由產(chǎn)物溶液中除去二氧化氯可以使對酸性的需要減少 至低于IN0原位制備二氧化氯的方法使用了被稱為“穩(wěn)定的二氧化氯”的溶液。穩(wěn)定的二氧 化氯溶液包含較少或不包含二氧化氯，而且在中性或弱堿性PH下基本上由亞氯酸鈉構(gòu)成。 將酸加入亞氯酸鈉溶液中可以活化亞氯酸鈉，并在溶液中原位生成二氧化氯。所得的溶液 為酸性。通常，亞氯酸鈉轉(zhuǎn)化為二氧化氯的程度較低，并且大部分?jǐn)?shù)量的亞氯酸鈉都保持在 溶液中。WO 2007/079287教導(dǎo)了二氧化氯溶液中污染堿性金屬鹽會加速水性二氧化氯溶 液的分解。WO 2007/079287進一步公開了制備穩(wěn)定貯存的水性二氧化氯溶液的方法，其中 所述的溶液包含大約2500ppm或更少的堿性金屬鹽雜質(zhì)。所公開的堿性金屬鹽雜質(zhì)為氯化 鈉、氯化鎂、氯化鈣和硫酸鈉。
已知二氧化氯為消毒劑、以及強氧化劑。二氧化氯的殺細菌、滅藻、殺真菌、漂白和 去臭性質(zhì)也是公知的。二氧化氯的治療和美容應(yīng)用已知。例如，美國專利No. 6，287, 551討論了二氧化氯溶液用于治療皰疹病毒感染的用 途。美國專利No. 5，281, 412描述了提供抗牙垢及抗牙齦炎優(yōu)點且不會使牙齒著色的亞氯 酸鹽和二氧化氯的組合物。US 6，479，037公開了制備用于牙齒美白的二氧化氯組合物，其中所述的組合物是 通過將二氧化氯前體(CDP)部分與酸化劑(ACD)部分相結(jié)合而制備得到的。在pH大于7 的條件下，所述的CDP部分為金屬亞氯酸鹽的溶液。所述的ACD是酸性的，優(yōu)選的是pH為 3.0至4. 5。將⑶P施加到牙齒的表面。然后將A⑶施加到⑶P上，從而活化所述的金屬亞 氯酸鹽，并產(chǎn)生二氧化氯。在接觸界面處的PH優(yōu)選為小于6，更優(yōu)選的是在大約3. 0至4. 5 的范圍內(nèi)。因此，在牙齒表面上所得的二氧化氯組合物是酸性的。此外，此方法暴露了口腔 粘膜，使其與強酸性反應(yīng)物(ACD)可能發(fā)生接觸。然而，所有上述專利文獻都描述了組合物的用途以及方法，這些方法都會破壞生 物組織(包括軟組織和硬組織，例如牙齒的琺瑯質(zhì)和牙本質(zhì))。此外，盡管多種所述的溶液 可以有效地用于許多不同的目的，但是這些溶液的未稠化的、流動(runny)的以及液體的 稠度限制了所述溶液的潛在的用途，并通常需要用戶共同努力以確保以有效的方式施加所 述的溶液。所需要的是用于使用二氧化氯的組合物以及方法，其中生物組織沒有被破壞。此 外，需要變濃的二氧化氯混合物，該混合物具有將其在表面或基底上保持任意一段時間所 需的稠度、以及無需用戶做較多的共同努力而有效地保持在表面或基底上的所需的二氧化 氯的濃度。本發(fā)明公開滿足并解決了這些需要。發(fā)明_既述以下概述并非為全面的綜述。其無意于識別多種實施方案的關(guān)鍵或重要的元素， 并且并非描述了這些實施方案的范圍。在一個方面中，提供了一種刺激性減小的氧化組合物。該組合物包含二氧化氯 和第二氧化劑，其中與包含第二氧化劑但不包含二氧化氯的參照氧化組合物相比，所述的 組合物具有減小的刺激性，所述的參照氧化組合物具有與所述的氧化組合物相同的性能效 力。在一個實施方案中，所述的第二氧化劑為過氧化物試劑。示例性的過氧化物試劑為過 氧化氫。在一些實施方案中，所述的組合物包含大約至大約30% (重量)的過氧化氫。 在一個實施方案中，所述的組合物包含少于大約0. 2毫克氧-氯離子/克組合物。在一個 實施方案中，所述的組合物包含大約5ppm至大約2000ppm的二氧化氯。在一個實施方案 中，所述的組合物的PH為大約4. 5至大約11。在一些實施方案中，增稠劑成分選自由天然 的水解膠體、半合成的水解膠體、合成的水解膠體以及粘土構(gòu)成的組。在一個實施方案中， 增稠劑成分為半合成的水解膠體。示例性的半合成水解膠體為羧甲基纖維素，例如羧甲基 纖維素鈉。在另一個方面中，提供了一種包含二氧化氯、過氧化物成分以及水性流體的流體 組合物，其中所述的組合物具有減小的刺激。示例性的過氧化物試劑為過氧化氫。在一些 實施方案中，所述的組合物包含大約至大約30% (重量)的過氧化氫。在一個實施方 案中，所述的組合物包含少于大約0. 2毫克氧-氯離子/克組合物。在一個實施方案中，所述的組合物包含大約5ppm至大約2000ppm的二氧化氯。在一個實施方案中，所述的組合物 的PH為大約4. 5至大約11。發(fā)明詳述以下描述詳細列出了所述實施方案的某些說明性的方面以及實施方式。這些方面 和實施方式是示意性的，但是只是多種方式(其中可以采用多種組合物和裝置的原理)中 的一些方式。通過以下的發(fā)明詳述，所述組合物、裝置、體系和方法的其他目標(biāo)、優(yōu)點和新型 特征將變得顯而易見。二氧化氯的增稠混合物在本領(lǐng)域中是已知的，其為二氧化氯的水性溶液。已經(jīng)發(fā) 現(xiàn)，這種二氧化氯的組合物可是細胞毒性的。之前，所述的這種溶液和增稠組合物的細胞毒 性的基礎(chǔ)是未知的。在本文中表明，在二氧化氯溶液或增稠組合物中存在的氧-氯離子對 生物組織和材料是具有細胞毒性的。因此，提供了基本上為非細胞毒性的包含二氧化氯的 組合物。在一些實施方案中，所述的組合物為增稠組合物。所述的基本上為非細胞毒性的 組合物可用于治療和美容應(yīng)用。此外，提供了制備所述的這種組合物的方法。在一些實施方案中，通過將諸如粘土、聚合物、樹膠等之類的增稠劑加入到基本上 為純的二氧化氯水溶液中以產(chǎn)生增稠且假塑性水性流體混合物來制備二氧化氯的增稠混 合物。在其他實施方案中，粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物在水性介質(zhì)中與增稠成分混合。基本上為非細胞毒性的包含二氧化氯的溶液的優(yōu)點為由于在與生物組織和材料 相接觸時發(fā)生細胞毒性反應(yīng)的風(fēng)險被減小或消除而放心使用。例如，使用非細胞毒性的二 氧化氯溶液作為局部消毒劑減少或消除了保護性設(shè)備(例如手套、防護物和外罩)或者在 使用后繁瑣的除去殘留溶液或其他清理工作的需要。包含二氧化氯的增稠組合物的優(yōu)點是較好地附著在非水平或基本上垂直的表面 上。此外，與未增稠的二氧化氯溶液相比，增稠的組合物中二氧化氯的揮發(fā)性降低。由于二 氧化氯從增稠混合物的內(nèi)部至表面上的大量轉(zhuǎn)移被抑制，所以降低了二氧化氯的揮發(fā)性。定義除非另外做出了定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語通常具有本領(lǐng)域中 的普通技術(shù)人員一般理解的相同的含義。通常，本文中使用的系統(tǒng)命名法以及在細胞致病 性(cytopathicity)分析、微生物分析、有機和無機化學(xué)、以及牙齒臨床研究中的試驗方法 是公知的那些，并且一般在本領(lǐng)域中被采用。如本文所述，在以下部分中，以下每一個術(shù)語都具有與本領(lǐng)域相關(guān)的含義。在本文中使用的冠詞“一個”和“一種”是指一個或多于一個(即，至少一個)的 冠詞的語法對象。例如，“一種元件”是指一個原件或多于一個的元件。術(shù)語“大約”可以被本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解，并且根據(jù)所使用的內(nèi)容而發(fā)生 一定程度的變化。通常，“大約”涵蓋了一定范圍內(nèi)的值，該范圍內(nèi)的值為參照值的加/減 10%。例如，“大約25%”涵蓋了 22. 5%至27. 5%的值。應(yīng)該理解的是，本文中所列的任何范圍之間的任何和所有全部的、或部分的整數(shù) 都被包含本發(fā)明內(nèi)。如本文所用，“殺生的”是指滅活或殺死病原體(例如細菌、海藻和真菌)的性質(zhì)。如本文所用，試劑的“有效量”意指會產(chǎn)生理想的殺生效果、理想的美容效果和/或理想的治療生物學(xué)效果的試劑的任何量。在一個實例中，用于牙齒美白的試劑的有效量 為經(jīng)過一次或多次處理而產(chǎn)生牙齒的美白效果的量。術(shù)語“性能效力”是指包含氧化劑的組合物在意欲重復(fù)或模擬在使用中的性能的 特定測試中的性能。例如，細菌殺滅的體外研究可以用于模擬欲用作硬表面消毒劑的組合 物的性能。類似地，拔出的人類牙齒的漂白度的體外研究可以用于模擬欲用于牙齒美白的 組合物的牙齒美白性能。如本文所用，“生物組織”是指包括粘膜組織、表皮組織、真皮組織和皮下組織(也 稱為下皮組織)中的一種或多種的動物組織。粘膜組織包括口腔粘膜、其他口腔粘膜(例 如軟腭粘膜、口腔粘膜底以及舌下粘膜)、陰道粘膜和肛門粘膜。這些粘膜組織在本文中統(tǒng) 稱為“軟組織”。生物組織可以是完整的，或者可以具有一個或多個切口、裂痕或其他的組織 滲透性開口。在一些實施方案中，生物組織為哺乳動物的組織。如本文所用，“生物材料”包括但不限于在動物(例如哺乳動物)中找到的牙齒的 琺瑯質(zhì)、牙本質(zhì)、指甲、腳指甲、硬角質(zhì)化的組織等。如本文所用，“細胞毒性”是指導(dǎo)致哺乳動物的細胞結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生致死性損傷的 性質(zhì)。如果當(dāng)活性藥物組分(API)以有效量存在時組合物滿足USP<87>“體外生物反應(yīng)性” 中瓊脂擴散測試的美國藥典(USP)生物反應(yīng)性限定(2007年通過的被認(rèn)可的法案)，則認(rèn)為 該組合物為“基本上是非細胞毒性的”或者“基本上并非為細胞毒性的”。如本文所用，“刺激”是指通過直接、持續(xù)或反復(fù)接觸而產(chǎn)生局部炎性反應(yīng)(例如變 紅、腫脹、搔癢、灼燒或起泡)的性質(zhì)。例如，哺乳動物中齒齦組織的發(fā)炎是該組織受到刺激 的跡象。如果使用用于評估真皮或粘膜刺激的任何標(biāo)準(zhǔn)方法判斷一種組合物為輕微或不具 有刺激性的，則認(rèn)為該組合物為“基本上是非刺激性的”或“基本上并非為刺激性的”。用于 評估真皮刺激的方法的非限定性實例包括使用組織工程真皮組織(例如EpiDermTM(MatTek Corp.，Ashland，ΜΑ)，其為人類皮膚組織模型(例如參見 Chatterjee et al.，2006，Toxicol Letters 167 :85-94)或離體真皮樣品)的體外測試。用于粘膜刺激的方法的非限定性實例 包括=HET-CAM(雞胚尿囊膜絨毛膜試驗)；彈頭粘膜刺激試驗；以及使用組織工程的口腔粘 膜或?qū)m頸陰道組織的體外試驗。刺激測定的其他可用的方法包括體內(nèi)方法，包括大鼠或兔 子皮膚的真皮刺激。例如參見Draize皮膚測試(0ECD，2002，TestGuidelines 404，Acute Dermal Irritation/Corrosion)以及EPA健康效果測試指導(dǎo)；OPPTS 870. 2500急性皮膚刺 激。熟練的技術(shù)人員熟悉用于評估真皮或粘膜刺激的本領(lǐng)域公知的方法。如本文所用，“氧-氯離子”是指亞氯酸鹽(cio2_)和/或氯酸鹽(αο3_)陰離子。如本文所用，“基本上為純的二氧化氯溶液”是指具有非細胞毒性濃度的氧-氯離 子的二氧化氯溶液。此外，如本文所用，“基本上為純的二氧化氯溶液”是指含有這樣濃度的 氧-氯離子的二氧化氯濃縮溶液，當(dāng)將該溶液稀釋至有效量的二氧化氯時，就氧-氯離子的 濃度而言并非是具有細胞毒性的。如本文所用，術(shù)語“穩(wěn)定的”意指用于形成二氧化氯的成分(即，二氧化氯形成組 分)并非彼此間立即發(fā)生反應(yīng)而形成二氧化氯。應(yīng)該理解的是，所述成分可以以任何方式 相結(jié)合，例如依次和/或同時，只要在即將形成ClO2之前所形成的結(jié)合物是穩(wěn)定的即可。如本文所用，術(shù)語“非反應(yīng)性的”意指所使用的成分或組分并非會與所存在的其他 成分或組分立即發(fā)生反應(yīng)而形成二氧化氯，或者意指所使用的成分或組分會在需要時減緩
6任何成分或組分在配制物中發(fā)揮其功能的能力。如熟練的技術(shù)人員所認(rèn)識的那樣，用于非 反應(yīng)性的可接受的時段取決于多種因素，包括配制物是如何配制和儲存的、其儲存了多長 時間、以及如何使用配制物。因此，用于“并非立即反應(yīng)的”的時段為一分鐘或多于一分鐘、 至一小時或多于一小時、至一星期或多于一星期的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，所述的時段 為在幾分鐘的范圍內(nèi)，例如一分鐘至大約60分鐘。在另一個實施方案中，所述的時段為在 幾小時的范圍內(nèi)，例如大約一小時至大約M小時。在又一個實施方案中，所述的時段為在 幾天的范圍內(nèi)，例如大約一天至大約一星期。在又一個實施方案中，所述的時段為在幾星期 的范圍內(nèi)，例如大約一星期至大約4-6星期。短語“增稠的流體組合物”涵蓋這樣的組合物，該組合物在施加有剪切應(yīng)力的作用 下可以流動，并且在流動時具有的表觀粘度大于相應(yīng)的相同濃度的水性二氧化氯溶液的粘 度。這涵蓋了增稠流體組合物的全部范圍，包括表現(xiàn)出牛頓流動的流體(其中剪切速率與 剪切應(yīng)力的比例是恒定的并且與剪切應(yīng)力無關(guān))、觸變流體(在流動前需要克服最小的屈 服應(yīng)力，并且在持續(xù)剪切條件下還表現(xiàn)出剪切稀化)、假塑性和塑性流體(在流動前需要克 服最小的屈服應(yīng)力)、dilantant流體組合物(隨著剪切速率的增大，表觀粘度也增大)以 及在施加屈服應(yīng)力的條件下可以流動的其他材料。如本文中所用的短語，“增稠劑成分”是指具有增稠溶液或混合物(所述成分加入 其中)性質(zhì)的成分。如上文所述，“增稠劑成分”用于制備“增稠的流體組合物”。短語“表觀粘度”被定義為在產(chǎn)生流動的任何設(shè)定的剪切條件下，剪切應(yīng)力與剪切 速率的比例。對于牛頓流體而言，表觀粘度與剪切應(yīng)力無關(guān)，而對于非牛頓流體組合物而 言，表觀粘度會隨著剪切速率的變化而變化。 如本文所用，關(guān)于有機聚合物，術(shù)語“疏水性的”或“水不溶的”是指在25°C下水溶 性低于大約lg/100g水的有機聚合物。如本文所用，術(shù)語“酸源”是指其本身是酸性的或者是當(dāng)與液態(tài)水或固態(tài)氧-氯離 子相接觸時會形成酸性環(huán)境的材料，通常為粒狀固體材料。術(shù)語“粒子”定義指所有的固體材料。例如非限定性實例，可以將粒子散布于彼此 中從而以某種方式相互接觸。這些固體材料包括這樣的顆粒，包括大顆粒、小顆?；虼笮☆w 粒的組合。如本文所用，術(shù)語“游離的鹵素的來源”或“游離的鹵素源”是指在與水發(fā)生反應(yīng) 時釋放鹵素的化合物或者化合物的混合物。如本文所用，術(shù)語“游離的鹵素”是指由游離的鹵素源釋放的鹵素。如本文所用，“二氧化氯的粒狀前體”是指為粒狀的二氧化氯形成反應(yīng)物的混合 物。ASEPTROL(BASF，F(xiàn)lorham Park, NJ)的顆粒為二氧化氯的示例性粒狀前體。如本文所用，術(shù)語“固體物體”是指固體形狀，通常為包含顆粒狀粒子組分的混合 物的多孔固體形狀或片形，其中所述粒子組分的尺寸基本小于固體物體的尺寸。如本文所用，短語“氧化劑”是指吸引電子、由此氧化另一原子或分子并由此發(fā)生 還原的任何材料。示例性的氧化劑包括二氧化氯和過氧化物，例如過氧化氫。碰提供了一種包含氧化劑的組合物，其中所述的試劑包含二氧化氯，所述的組合物 基本上是非細胞毒性的。在一些實施方案中，所述的組合物包含單一的氧化劑，其中所述的試劑為二氧化氯。此外，在一些實施方案中，所述的組合物基本上為非刺激性的。本發(fā)明的 組合物脫離了現(xiàn)有技術(shù)的二氧化氯的形式，現(xiàn)有技術(shù)的二氧化氯形式可能包含細胞毒性水 平的氧-氯離子，并且還可能是未增稠的并且是流動的。在一個方面中，二氧化氯的現(xiàn)有技術(shù)的組合物由于二氧化氯溶液的稠度和濃度而 具有有限的用途。現(xiàn)有技術(shù)形式的二氧化氯的稠度通常需要用戶作出共同的努力以確保特 定類型的二氧化氯形式被保持在目的表面上。另一方面，與未增稠的二氧化氯溶液相比，增 稠的二氧化氯組合物提供了對許多基底和表面的更好的粘附作用。不管是單獨使用或者 是與二氧化氯支撐裝置一起使用，增稠的二氧化氯都較好地提供給基本上為非水平的表面 (包括垂直的表面)。與未增稠的二氧化氯溶液相比，增稠的二氧化氯組合物可以表現(xiàn)為二 氧化氯的揮發(fā)性降低?，F(xiàn)有技術(shù)形式的二氧化氯溶液和組合物由于氧-氯離子和高的酸性pH而具有有 限的生物學(xué)用途。典型的二氧化氯溶液包括顯著水平的氧-氯離子(亞氯酸鹽(αο2_)和 /或氯酸鹽(αο3_))。如本文所證實的那樣，證實主要的氧-氯離子(在現(xiàn)有技術(shù)已知的二 氧化氯溶液中發(fā)現(xiàn)的主要的為氧-氯離子，而并非(例如)游離的氯)使得現(xiàn)有技術(shù)的溶 液對生物組織和材料具有細胞毒性。此外，提供了一種包含二氧化氯作為第一氧化劑、以及至少一種第二氧化劑(例 如基于過氧化物的試劑)的氧化組合物。與具有相似的性能效力但不含有二氧化氯的參照 氧化組合物相比，所述的氧化組合物與刺激性的降低有關(guān)。此外，還提供了所述組合物的制 備方法。如本文所列出的那樣，本發(fā)明組合物的多個方面克服了現(xiàn)有技術(shù)的局限。在一個 實施方案中，提供了二氧化氯的水性溶液和增稠流體組合物，其中所述的溶液和組合物基 本上是非細胞毒性的。在另一個實施方案中，提供了二氧化氯形成組合物，如本文所述，該 組合物可以用于制備含有非細胞毒性的二氧化氯的組合物。在另一個實施方案中，提供了 細胞毒性降低的氧化組合物。此外，本文還列出了基本上為非細胞毒性的二氧化氯溶液和 增稠流體組合物的制備方法和用途。組合物基本上為非細胞毒性的組合物為包含二氧化氯的水性流體，或者為用于形成二氧 化氯的反應(yīng)物(例如二氧化氯形成反應(yīng)物)。在一些實施方案中，所述的組合物還包含使得 所述組合物形成增稠水性流體的增稠成分。在另一個實施方案中，所述的組合物為未增稠 的溶液。此外，還提供了用于制備基本上為非細胞毒性的二氧化氯組合物的前體組合物。在 一些實施方案中，所述的非細胞毒性的組合物可以包含非細胞毒性的量的第二氧化成分。 在一個實施方案中，所述的第二氧化成分為過氧化物成分。在其他實施方案中，所述的非細 胞毒性組合物不包含第二氧化成分，例如過氧化物成分。組合物中二氧化氯的量與該組合物的目標(biāo)用途有關(guān)。對于給定的用途，熟練的技 術(shù)人員可以容易地確定適量或適量范圍的二氧化氯是有效的。通常，用于實施方法中的組 合物包含至少大約5份/百萬份(ppm)的二氧化氯，至少大約20ppm，以及至少大約30ppm。 通常，二氧化氯的量可以為至多大約lOOOppm，至多大約700ppm，至多大約500ppm，以及至 多大約200ppm。在某些實施方案中，二氧化氯的濃度范圍為大約5至大約700ppm，大約20 至大約500ppm，以及大約30至大約200ppm的二氧化氯。在一個實施方案中，所述的組合物包含大約30至大約40ppm的二氧化氯。在一個實施方案中，所述的組合物包含大約30ppm 的二氧化氯。在另一個實施方案中，所述的組合物包含大約40ppm的二氧化氯。當(dāng)用于口 或近鼻處時，可以使用在大約5至大約500ppm范圍內(nèi)的較低的濃度，以便最小地暴露于含 二氧化氯組合物的類似氯氣的氣味中。當(dāng)用于含有大量濃度的反應(yīng)性有機材料的區(qū)域(例 如傷口中的傷口流體)中時，可以使用大約20至大約2000ppm范圍內(nèi)的較高的濃度。當(dāng)對 相對惰性的材料(例如假牙，口腔以外的地方)進行處理時，較高的濃度還可以有利于提高 效力。如本文所示，對于包含由二氧化氯構(gòu)成的氧化劑的組合物而言，細胞毒性主要是 由于存在氧-氯離子的結(jié)果。因此，包含這樣的二氧化氯的組合物(不含有會形成細胞毒 性的其他組成)基本上是非細胞毒性的，其中所述的二氧化氯包含0毫克(mg)氧-氯離子 /克組合物至不超過大約0. 25mg氧-氯離子/克組合物，0至大約0. 24,0. 23,0. 22,0.21 或 0. 20mg 氧-氯離子 / 克組合物，0 至大約 0. 19,0. 18,0. 17,0. 16,0. 15,0. 14,0. 13,0. 12、 0. 11或0. IOmg氧-氯離子/克組合物，或者0至大約0. 09,0. 08,0. 07,0. 06,0. 05或0. 04mg 氧-氯離子/克組合物。軟組織的刺激可以由極端的pH(酸性和堿性)所導(dǎo)致。為了使含二氧化氯組合物 對軟組織的刺激達到最小，基本上為非細胞毒性的組合物具有至少大約3. 5的pH。在一些 實施方案中，所述的組合物具有至少大約5或者大于大約6的pH。在某些實施方案中，pH 的范圍為大約4. 5至大約11，大約5至大約9，或者大于大約6且小于大約8。在一個實施 方案中，PH為大約6. 5至大約7. 5。據(jù)信，氧-氯離子的濃度不會對軟組織造成刺激。基本上為非細胞毒性的包含二氧化氯的組合物可以使用基本上為純的具有中性 PH的二氧化氯溶液制備得到。在一些實施方案中，所述的基本上為純的二氧化氯的溶液具 有大約5至大約9的pH，或者大約6. 5至大約7. 5的pH。可以通過任何已知的方法制備基本上為純的二氧化氯，然后將氣體(例如空氣) 鼓入通過溶液(鼓泡)到去離子水的第二容器中，從而制得基本上為純的二氧化氯的產(chǎn)物 溶液。僅僅Cio2和可能的一部分水蒸氣由源溶液中被轉(zhuǎn)移到產(chǎn)物溶液中。源溶液中所有的 鹽組分和酸都被保留在原處。因此，在基本上為純的產(chǎn)物溶液中不含有氧-氯離子。一種 制備二氧化氯的方法包括將亞氯酸鈉水性溶液與礦物酸相結(jié)合，從而將溶液的PH降低至 低于大約3. 5，并使該溶液反應(yīng)足夠長的時間(例如大約30分鐘)，從而生成二氧化氯。然 后按照上文所述將所得的溶液鼓泡，從而制備得到基本上為純的二氧化氯產(chǎn)物溶液。盡管基本上為純的二氧化氯可以發(fā)生一定程度的分解，但是速率相對緩慢。通過 保持覆蓋溶液并防止暴露于紫外線輻射中，分解的速率可以減緩至在7天的時間內(nèi)二氧化 氯減少大約5%至大約25%的速率。基本上為純的二氧化氯還可以使用滲透蒸發(fā)技術(shù)(例 如在美國專利No. 4，683，039中公開的那樣)來制備得到。此外，金屬亞氯酸鹽和酸源可以 在溶液中發(fā)生反應(yīng)，從而高度轉(zhuǎn)化成二氧化氯并產(chǎn)生高于2000ppm的二氧化氯溶液。然后， 可以將濃縮的溶液緩沖至中性pH。類似地，可以采用在美國專利No，5，399，288中所述的組 合物(其在酸性PH下產(chǎn)生了高濃度的二氧化氯溶液)制備二氧化氯溶液。然后，可以將濃 縮的溶液進行緩沖，從而得到基本上為中性的PH，由此制備得到基本上為純的二氧化氯溶 液?；旧蠟榧兊亩趸热芤旱牧硪环N來源為采用ASEPTROL(BASFCorp.，F(xiàn)lorhamPark, NJ)材料制備得到的二氧化氯，這在共同提交的美國專利No. 6，432，322和6，699，404 中有所描述。這些專利公開了包含粒狀反應(yīng)物的基本上為無水的固體物體，當(dāng)將該物體加 入水中時用于制備高度轉(zhuǎn)化的二氧化氯溶液。固體物體中的粒狀反應(yīng)物包含金屬亞氯酸鹽 (例如亞氯酸鈉)、酸源(例如硫酸氫鈉)以及可任選的游離鹵素的來源(例如二氯異氰尿 酸的鈉鹽或其水合物(本文中統(tǒng)稱為“NaDCCA”))。當(dāng)將ASEPTR0L材料與水或水性介質(zhì)相 接觸時，會形成二氧化氯。按照美國專利No. 6，432，322和6，699，404所述，在水性溶液中 可以使ASEPTR0L材料具有極高的轉(zhuǎn)化速率，從而得到高濃度的二氧化氯和低濃度的氧-氯 離子。因此，ASEPTR0L材料提供了一種在基本為中性的pH下高效產(chǎn)生二氧化氯的方法，從 而避免了早期基于酸性二氧化氯的產(chǎn)物所存在的問題。用于制備所述組合物的亞氯酸鹽包括金屬亞氯酸鹽。所述的金屬亞氯酸鹽通?？?以為任何金屬亞氯酸鹽。在一些實施方案中，金屬亞氯酸鹽為堿性金屬的亞氯酸鹽，例如亞 氯酸鈉和亞氯酸鉀。此外，還可以使用堿土金屬亞氯酸鹽。堿土金屬亞氯酸鹽的實例包括 亞氯酸鋇、亞氯酸鈣和亞氯酸鎂。在許多實施方案中，所述的金屬亞氯酸鹽為亞氯酸鈉。所述的酸源可以包括無機酸鹽、包含強酸陰離子和弱堿陽離子的鹽、當(dāng)與水相接 觸時可以將質(zhì)子釋放到溶液中的酸、有機酸以及它們的混合物。在另一個方面中，在所述組 合物的特別的應(yīng)用中，所述的酸源為粒狀固體材料，該材料在干態(tài)貯存期間基本上不會與 金屬亞氯酸鹽發(fā)生反應(yīng)，但是當(dāng)存在水性介質(zhì)時會與金屬亞氯酸鹽發(fā)生反應(yīng)從而形成二氧 化氯。所述的酸源可以是水溶性的，基本上不溶于水的，或者是介于這二者之間。示例性的 酸源為形成PH低于大約7、低于大約5的那些。示例性的基本上為水溶性的酸源形成成分包括但不限于水溶性固體酸(例如硼 酸、檸檬酸、酒石酸)、水溶性的有機酸酐(例如馬來酸酐)、以及水溶性的酸鹽(例如氯化 鈣、氯化鎂、硝酸鎂、氯化鋰、硫酸鎂、硫酸鋁、硫酸氫鈉(NaHSO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、硫 酸氫鉀(KHSO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4))以及它們的混合物。在一些實施方案中，所述的酸源 形成成分為酸式硫酸鈉(硫酸氫鈉)。其他的水溶性酸源形成成分是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已 知的。如本文所用，術(shù)語“游離鹵素的來源”或“游離鹵素源”是指在與水發(fā)生反應(yīng)時會 釋放鹵素的化合物或化合物的混合物。如本文所用，術(shù)語“游離的鹵素”是指由游離鹵素源 釋放的鹵素。在一個實施方案中，所述的游離鹵素源為游離的氯源，并且游離的鹵素為游離 的氯。在無水組合物中使用的游離鹵素源的合適的實例包括二氯異氰尿酸及其鹽(例如 NaDCCA)、三氯氰尿酸、次氯酸的鹽(例如次氯酸鈉、次氯酸鉀和次氯酸鈣)、溴氯二甲基海 因、二溴二甲基海因等。示例性的游離鹵素的來源為NaDCCA。可以采用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法來測定二氧化氯溶液中的 氧-氯離子，其中所述的方法包括在EPA測試方法300的常規(guī)程序之后進行離子色 if (Pfaff,1993, “ Method 300.0 Determination of Inorganic Anionsby Ion Chromatography, " Rev. 2. 1,US Environmental Protection Agency)或者基于電流方法 白勺滴定方^去(Amperometric Method II in Eaton et al, ed.， “ Standard Methodsfor the Examination of Water and Wastewater" 19th edition, American Public Health Association, Washington DC，1995)。或者，可以通過與電流方法相當(dāng)?shù)牡味夹g(shù)來測量 氧-氯離子，而且所述的技術(shù)采用將碘化物氧化成碘、然后用硫代硫酸鈉滴定至淀粉終點來替代電流滴定；該方法在本文中被稱為“PH7緩沖的滴定”?？梢杂晒I(yè)級的固態(tài)亞氯酸 鈉制備分析標(biāo)準(zhǔn)的亞氯酸鹽，通常認(rèn)為其包含大約80重量％的純的亞氯酸鈉。對于非細胞毒性的二氧化氯溶液而言，可以根據(jù)需要對基本上為純的二氧化氯溶 液進行稀釋，從而得到所需濃度的二氧化氯?？梢允褂没旧蠟榧兊乃蚓彌_劑對所述的 溶液進行稀釋，從而根據(jù)需要調(diào)節(jié)至最終的PH。為了制備包含二氧化氯(其基本上為非細 胞毒性的，并且在某些實施方案中是非刺激性的)的增稠水性組合物，可以將基本上為純 的二氧化氯溶液與增稠劑成分和水性介質(zhì)相結(jié)合。在實施所述的方法時使用的水性增稠流體組合物可以在水性介質(zhì)中包含任何增 稠劑成分，其中所述的增稠的流體組合物是非細胞毒性的，并且在某些實施方案中，對軟 組織是非刺激性的。此外，在大部分實施方案中，所述的增稠劑在組合物制備的時間階段 內(nèi)以及在用于處理的過程中不會受到二氧化氯的不利影響。許多增稠劑是本領(lǐng)域已知 的，包括但不限于卡波姆(例如CARB0P0L增稠劑，Lubrizol Corp.，ffickliffe, 0H)、羧 甲基纖維素(CMC)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、天然的蒙脫石粘土(例如 VEEGEM, R. T. Vanderbilt Co.，Norwalk, CT)、合成的粘土 (例如 LAPONITE, Southern Clay Products, Gonzales, TX)、甲基纖維素、超吸附聚合物(例如聚丙烯酸酯(例如LUQUAS0RB 1010，BASF, FlorhamPark, NJ)、泊洛沙姆(PLUR0NIC, BASF, Florham Park, NJ)、聚乙烯醇、 藻酸鈉、黃芪膠以及黃原膠)。這種增稠用試劑可以分為4類天然的水解膠體(也稱為 “膠”)、半合成的水解膠體、合成的水解膠體以及粘土。天然的水解膠體的一些實例包括阿 拉伯樹膠、黃芪膠、藻酸、角叉膠、角豆膠、瓜爾膠以及明膠。半合成的水解膠體的非限定性 實例包括甲基纖維素以及羧甲基纖維素鈉。合成的水解膠體(也稱為“聚合物”，包括聚 合物、交聯(lián)聚合物以及共聚物)的一些實例包括聚丙烯酸、超吸附聚合物、高分子量的聚乙 二醇和聚丙二醇、聚氧乙烯以及CARB0P0L。粘土(包括膨脹粘土)的非限定性實例包括 LAP0NITE、硅鎂土、班脫土以及VEEGUM。在一些實施方案中，所述的增稠劑成分為半合成的 水解膠體。在一些實施方案中，所述的增稠劑成分為羧甲基纖維素(CMC)。CMC為纖維素的衍生物，其中羧甲基基團(-CH2-COOH)與形成纖維素主鏈的吡喃 葡萄糖單體的一部分羥基結(jié)合。其是由纖維素與氯乙酸通過堿催化的反應(yīng)而合成的。極性 (有機酸)羧基使得纖維素是可溶性的并具有化學(xué)反應(yīng)性。CMC的功能性取決于纖維素結(jié) 構(gòu)被取代的程度(即，有多少羥基參與了取代反應(yīng))，以及纖維素主鏈結(jié)構(gòu)的鏈長。在一個方面中，CMC為高粘度的羧甲基纖維素鈉(NaCMC粉末)。但是應(yīng)該理解可 以使用CMC的任何鹽和/或衍生物。根據(jù)本文所列出的公開內(nèi)容，熟練的技術(shù)人員應(yīng)該理 解根據(jù)所需組合物的物理和化學(xué)性質(zhì)，哪種CMC鹽或衍生物是最有利的。在一個示例性實 施方案中，NaCMC可用于治療和美容應(yīng)用中。粘度級別并滿足USP標(biāo)準(zhǔn)的CMC是可用的。在水中1 %濃度的高粘度的CMC (例如 CA194型，得自 Spectrum Chemical ManufacturingCompany)在25°C下具有 1500至3000cps 的粘度。在制備非細胞毒性的組合物中，可以在制備該組合物之前將一種或多種組合物的 成分相結(jié)合。或者，在使用時制備組合物的所有成分。對于非細胞毒性的溶液或非細胞毒 性的增稠組合物而言，如本文中其他處所述，適用于非細胞毒性的二氧化氯溶液的目標(biāo)用 途的可任選其他成分也可以被包括在內(nèi)。經(jīng)過一段時間之后溶液中的二氧化氯會分解。為了避免由于這種分解而產(chǎn)生多種問題(包括效力的損失以及亞氯酸鹽陰離子的形成)，通 常在將基本上為純的二氧化氯溶液進行稀釋或者與增稠劑成分及水性介質(zhì)相結(jié)合之前，即 刻制備所述的二氧化氯溶液?；蛘?，只要氧-氯離子的濃度足以低至可以被認(rèn)為基本上為 純的二氧化氯溶液，就可以使用W02007/07^87中具有貯存穩(wěn)定性的二氧化氯溶液。此外，通常在包含二氧化氯的增稠組合物用于治療或美容應(yīng)用之前，即刻制備所
述的組合物。如本文所用，“在......之前，即刻”是指一段時間，該時間不超過會導(dǎo)致效
力降低或產(chǎn)生細胞毒性的跡象的時間。通常，“在......之前，即刻”為少于大約14天，不
超過大約M小時，或者不超過大約2小時。在一些實施方案中，在制備組合物的大約8小 時之內(nèi)制備基本上為純的二氧化氯溶液。此外，要采取預(yù)防措施以避免將二氧化氯溶液或 所制備的組合物暴露于強紫外光或升高的溫度下(例如大于環(huán)境溫度(大約25°C)的溫 度)?；蛘?，只要氧-氯離子的濃度足夠低，可以使用WO 2007/079287的具有貯存穩(wěn)定
性的二氧化氯溶液在使用前良好地制備包含二氧化氯的增稠組合物。通常，“在......之前
良好地制備”為超過大約14天，或者超過大約60天。在這種實施方案中，需要所述的增稠 劑成分能夠相對抵抗二氧化氯的氧化，從而抑制二氧化氯可能被降解成亞氯酸鹽陰離子， 抑制增稠劑可能被降解，以及抑制增稠組合物在貯存期間粘度隨后可能發(fā)生的降低。此外，包含二氧化氯的增稠組合物的制備方法在共同提交的美國專利公開 No. 2006/0169949和2007/017M12中也有所公開。在實施上面兩個公開中所述的方法的過 程中，必須采取多個步驟(如本文所述)來控制氧-氯的濃度，以便制得非細胞毒性的組合 物。此外，還可以使用CW2的粒狀前體和水性增稠流體組合物來制備基本上為非細 胞毒性的包含二氧化氯的增稠組合物。因此，還提供包含第一成分和第二成分的雙成分體 系，其中所述的第一成分包含二氧化氯的粒狀前體，所述的第二成分包含處于水性介質(zhì)中 的增稠劑成分。第一成分與第二成分的組合形成了非細胞毒性組合物，該非細胞毒性組合 物包含可有效用于治療或美容應(yīng)用的量的二氧化氯。如本文中其他處所述，二氧化氯形成 反應(yīng)物包含金屬亞氯酸鹽、金屬氯酸鹽、酸源以及可任選的鹵素源。所述的粒狀前體可以 包含這些反應(yīng)物之一，或者這些反應(yīng)物的任意的組合。在一些實施方案中，所述的粒狀前 體為ASEPTR0L產(chǎn)物，例如ASEPTR0LS-Tab2。ASEPTROL S_Tab2具有以下化學(xué)組成(重量 (% )) =NaClO2 (7% ), NaHSO4 (12% ), NaDCC (1% ), NaCl (40% ), MgCl2 (40% )。美國專利 No. 6，432，322的實施例4描述了 S_Tab2的示例性制備過程。通過粉碎經(jīng)壓制的S_Tab2 片，或者通過干式輥壓緊未經(jīng)壓制的S_Tab2成分的粉末、然后崩解所得的經(jīng)壓緊的壓帶或 壓塊，然后進行篩選以獲得所需尺寸的顆粒，從而可以制得多個顆粒。當(dāng)ASEPTROL顆粒暴 露于水或水性增稠流體時，會產(chǎn)生二氧化氯。在一個實施方案中，通過將40目的顆粒與水 性增稠流體相結(jié)合而制備得到基本上為非細胞毒性的包含二氧化氯的組合物。在一個實 施方案中，所述的增稠流體的增稠劑成分為羧甲基纖維素。熟練的技術(shù)人員認(rèn)識到，在使用 ClO2的粒狀前體制備得到的增稠流體組合物中二氧化氯的產(chǎn)生雖然是快速的，但并非是瞬 間的。因此，需要足夠的時間來產(chǎn)生二氧化氯并相應(yīng)地消耗亞氯酸鹽陰離子，從而得到基本 上為非細胞毒性的增稠流體組合物。熟練的技術(shù)人員根據(jù)在本公開的教導(dǎo)以及本領(lǐng)域的知 識可以容易地確定多長時間是充分的。
促進亞氯酸鹽陰離子形成二氧化氯的理想的轉(zhuǎn)化程度所需的、ASEPTR0L片的孔徑 范圍和孔體積范圍取決于許多因素，例如固體物體中反應(yīng)物的特定的結(jié)合情況、固體物體 的尺寸、固體物體的形狀、水的溫度、水中溶解的其他化學(xué)品、亞氯酸鹽陰離子形成二氧化 氯的理想的轉(zhuǎn)化程度、被傳遞至溶液中的游離鹵素的理想的量等。因此，據(jù)信孔徑或孔體積 的單一的最佳范圍不能產(chǎn)生最佳的結(jié)果。就基本上為非細胞毒性的二氧化氯溶液或增稠組 合物而言，改變固體物體(例如片或其顆粒)的孔徑和孔體積以得到所需的結(jié)果是在本領(lǐng) 域的技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)的。通常，多個因素有利于高的轉(zhuǎn)化程度，所述的因素包括采 用最大尺寸的顆粒來實施；在發(fā)生反應(yīng)而形成二氧化氯之前使亞氯酸鹽陰離子最少地溶解 到本體水相中的條件下(例如在二氧化氯的形成過程中最少地攪拌所述的組合物)，使顆 粒發(fā)生反應(yīng)來形成二氧化氯；以及以(例如)較高的壓緊壓力的方式形成顆粒，從而使得所 述的顆粒具有足夠的強度以便在混合期間及混合后候保持它們的粒度。在一些實施方案中，水性增稠流體在與ASEPTR0L顆粒相結(jié)合之前進行充分地制 備，從而使增稠劑成分完全水合。在一個實施方案中，所述的增稠流體組合物是通過將高粘 度的NaCMC粉末加入到蒸餾水中而形成的。使NaCMC水合至少8小時，然后攪拌所得的混 合物以使其均化。然后，通過將具有一定尺寸的ASEPTR0L顆粒與NaCMC增稠流體混合來 制備基本上為非細胞毒性的組合物。與水合的NaCMC混合物中的水性介質(zhì)相接觸會活化 ASEPTR0L顆粒，并產(chǎn)生二氧化氯。此外，還提供了用于制備基本上為非細胞毒性的包含二氧化氯的增稠流體組合物 的前體組合物。該前體組合物包含含有粒狀二氧化氯形成組分(金屬亞氯酸鹽、酸源以及 可任選的鹵素源)、增稠劑成分以及可任選的水的混合物，其中將所述的組分相結(jié)合使得其 為非反應(yīng)性的，由此形成穩(wěn)定的組合物。在一個方面中，穩(wěn)定組合物為包含至少一種“起穩(wěn) 定作用的成分”的組合物，其中所述的起穩(wěn)定作用的成分用于在所述組合物的目標(biāo)用途之 前防止一種或多種活性成分發(fā)生反應(yīng)或降解。在一個方面中，起穩(wěn)定作用的成分在將所述 的組合物引入到水性介質(zhì)中時延遲了一種或多種活性成分的反應(yīng)。用于所述組合物中的起穩(wěn)定作用的成分包括但不限于設(shè)置在一種或多種粒狀構(gòu) 成成分上的涂覆或囊封材料。這種起穩(wěn)定作用的成分被設(shè)計成緩慢且并非是立即的、可溶 的或者是在其穩(wěn)定作用的成分未被活化時是基本上不溶的。示例性的涂覆或囊封材料包括 (例如)親脂材料和疏水(水不溶性)聚合材料?？梢云鸬椒€(wěn)定作用的成分的囊封或涂覆 材料的其他非限定性實例包括傳統(tǒng)的可食性樹膠、樹脂、蠟以及礦物油。這種起穩(wěn)定作用的 涂覆材料阻止了含有粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物和水性介質(zhì)的混合物之間立即發(fā)生反應(yīng)?？?以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的技術(shù)來活化穩(wěn)定的成分以用于立即反應(yīng)，所述的技 術(shù)例如但不限于使各成分碎裂；或者通過例如攪拌和加熱來除去或干擾起穩(wěn)定作用的成分 以便將所述的成分暴露于水性介質(zhì)中，或暴露于電磁能量(例如紫外光或超聲波)中。用作起穩(wěn)定作用的合適的水不溶性聚合物(單獨或者與一種或多種其他成分相 結(jié)合)的非限定性實例包括聚乙烯乙酸酯、聚丙烯酰胺、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚 氨酯等。合適的親脂性涂覆或囊封材料的非限定性實例包括石蠟、礦物油、食用油(例如花 生油、椰子油、棕櫚油、或紅花油)、親脂性有機酯(例如異丙基硅氧烷豆蔻酸酯或異丙基棕 櫚酸酯)、食用性聚硅氧烷等。包含石蠟和蠟的混合物的囊封材料也是合適的起穩(wěn)定作用的 成分。
起穩(wěn)定作用的成分可以穩(wěn)定所述混合物中的一種或多種成分。在一個實施方案 中，所述成分中的至少一種成分是水性的，并且所述成分中的其他成分是穩(wěn)定的。為了確保 最終的組合物是非細胞毒性的，要結(jié)合有粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物，從而形成粒狀前體，使 得在起穩(wěn)定作用的成分被活化后在暴露于水性介質(zhì)時，存在有利于高度轉(zhuǎn)化速率的條件， 由此消耗基本上所有的亞氯酸鈉。特別是，在粒狀前體中的反應(yīng)物應(yīng)該保持為局部濃縮并 彼此接近，從而在暴露于水性介質(zhì)時提供高的轉(zhuǎn)化。在一些實施方案中，所述的粒狀前體為 ASEPTR0L材料。在一個實施方案中，所述的粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物被囊封，從而防止與水 或水性介質(zhì)(例如水性增稠流體)在一起時被立即活化。在另一個實施方案中，將所述的 經(jīng)囊封的粒狀反應(yīng)物與增稠劑成分相結(jié)合，從而形成前體組合物。在將水或水性流體加入 到前體組合物中時，所述的增稠劑成分將使水或水性流體變稠。可以在加入水之前，加入水 的過程中或加入水之后活化穩(wěn)定的成分。在另一個實施方案中，經(jīng)囊封的粒狀反應(yīng)物(例 如囊封的ASEPTR0L顆粒)可以懸浮在水化的增稠流體中，從而形成前體組合物。當(dāng)需要產(chǎn) 生二氧化氯時，將囊封材料破碎或破裂，使得粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物與水化的增稠流體 相接觸，由此活化二氧化氯產(chǎn)物并形成基本上為非細胞毒性的組合物。在另一個實施方案中，還可以在目標(biāo)用途的位點處形成基本上為非細胞毒性的增 稠流體組合物。例如，體液(例如唾液、潮濕的皮膚或粘膜組織的粘液)可以起到水性介 質(zhì)的作用從而活化二氧化氯的粒狀前體，例如ASEPTR0L顆粒。在一個實施方案中，所述的 混合物可以為粉末形式的粒子并在增稠劑成分層中混合，從而形成增稠的基質(zhì)?？梢詫⒃?基質(zhì)直接施加到生物組織上，其中暴露于在生物組織中存在的水分中會活化二氧化氯的產(chǎn) 生，從而形成基本上為非細胞毒性的組合物?；蛘?，可以將所述的基質(zhì)在使用前即刻弄濕， 然后施加到生物組織上。在另一個實施方案中，諸如一次性的布或紙之類的載體可以被浸 漬在增稠基質(zhì)中。然后，將經(jīng)過浸漬的載體施加到潮濕的硬表面上，從而活化基本上為非細 胞毒性的二氧化氯組合物在使用位點處的形成。或者，將經(jīng)過浸漬的載體在硬表面上使用 前即刻用水性介質(zhì)弄濕。在另一個實施方案中，通過例如加入具有延展性的蠟將ASEPTR0L 顆粒與增稠劑成分的混合物形成一定的形狀，然后將所形成的形狀物施加到牙齒上。唾液 會活化所述的顆粒，從而形成二氧化氯和增稠劑成分的水合物，由此原位形成增稠的流體 組合物。在另一個實施方案中，將ASEPTR0L顆粒與增稠劑成分的混合物放置在補牙條、補 牙膜或牙科托盤上。牙科托盤是指由塑料骨架(其具有充分的柔韌性從而附著在牙齒上) 制成的基本上為平坦的物體。補牙膜是指由易彎曲的整合材料(其可以基本上配合在牙齒 的表面上)制成的基本上為平坦的物體?？扇芜x地，補牙條托盤可溶解于水性介質(zhì)中，例如 唾液。補牙條、補牙膜或牙科托盤被設(shè)置在牙齒上，并且如上文所述唾液起到了水性介質(zhì)的 作用，從而在原位形成了基本上為非細胞毒性的增稠流體組合物?；蛘?，使補牙條或補牙膜 上的混合物在設(shè)置在被牙齒上之前與水或水性介質(zhì)相接觸?？梢酝ㄟ^測定水性溶液中的氧-氯離子(在增稠之前)并根據(jù)最終增稠流體的重 量調(diào)節(jié)最終的濃度來精確地估測氧-氯離子的量。本文中其他處所述的滴定方法被考慮用 于評估增稠流體組合物中的二氧化氯濃度和氧-氯離子的濃度。預(yù)計，如本文中其他處所 述可以采用離子色譜來測量增稠流體組合物中的氧-氯離子，只要采取多個步驟排除由水 化的增稠劑成分形成的柱體的污垢即可。一種此類步驟是使用分子量過濾器，從而在使用 色譜柱之前出去水化的增稠劑成分，例如水化的CMC。如果需要的話，可以在進行分析之前用水稀釋增稠的流體組合物，從而降低其粘度，或者使其更容易被測試。如果采用USP<87> 的瓊脂擴散測試的USP生物反應(yīng)性限定，所得的配制物是細胞毒性的，則本領(lǐng)域的技術(shù)人 員可以憑經(jīng)驗容易地確定給定的配制物是否具有足夠低的氧-氯的濃度。此外，還提供了包含二氧化氯和至少一種其他氧化劑(例如基于過氧化物的試 劑)的氧化組合物。示例性的第二漂白試劑包括堿性金屬過碳酸鹽(例如過碳酸鈉)、過氧 化脲、過氧化鈉、過硫酸鉀、過氧化鈣、過氧化鋅、過氧化鎂、過氧化氫絡(luò)合物(例如PVP-過 氧化氫絡(luò)合物)、過氧化氫、游離鹵素的氧化劑(例如游離氯或次氯酸鹽陰離子)、以及它們 的組合。在一些實施方案中，所述的第二漂白試劑為基于過氧化物的試劑?；谶^氧化物的 氧化劑在有效的氧化濃度下可以為刺激性的且具有細胞毒性的。預(yù)計，與另一種氧化劑相 結(jié)合的基本上為非細胞毒性的二氧化氯組合物(與包含足量的氧化劑以具有相當(dāng)?shù)男阅?效力、但不含有二氧化氯的組合物)會產(chǎn)生刺激性降低、并且細胞毒性也可能降低的潛在 的氧化組合物。根據(jù)最終的目標(biāo)用途來評估性能效力。例如，用于牙齒美白的相對的效力是 指在相同的處理條件(例如在20-30分鐘處理之后取得的陰影值單位(shade value unit) 的變化)下取得的相對的牙齒美白效果。此外，希望這種氧化組合物保留了高效的殺細菌 活性。所述的組合物可以用于需要氧化組合物、并可以因減小的刺激而受益且可以忍受溫 和的細胞毒性的任何應(yīng)用中。如本文其他處所述，可任選的成分為對氧化具有最令人滿意 的相對的抗性?？梢酝ㄟ^本文中所述的用于非細胞毒性的組合物的方法，通過并入至少一 種其他氧化劑來制備氧化組合物。用于制備基本上為非細胞毒性的增稠流體組合物的前體 組合物還可以通過向所制備的非細胞毒性的增稠流體組合物中加入至少一種其他氧化劑 來用于制備氧化組合物。例如，可以將增稠劑加入到過氧化氫的水性溶液中，從而形成增稠 的過氧化氫混合物。然后將該混合物與ASEPTROL S-Tal^配制物的40目顆粒相結(jié)合從而 產(chǎn)生二氧化氯并形成包含二氧化氯和過氧化氫的增稠混合物。此外，還考慮了可用于包含 二氧化氯的粒狀前體和至少第二漂白試劑的粒狀前體的氧化組合物的前體組合物。例如， 當(dāng)包含二氧化氯的粒狀前體以及過硼酸鈉、過硫酸鉀、過氧化脲、或堿性金屬過碳酸鹽中的 一種或多種的混合試劑前體組合物與水性流體相接觸時，會產(chǎn)生二氧化氯和過氧化氫。所 述的粒狀物質(zhì)通常是無水的或者是穩(wěn)定的，從而排除或基本上限制了過早的活化。例如，在 共同提交的題為“Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids”的申請中以及在美國專利公 開No. 2007/0172412中討論了穩(wěn)定各種成分的方法。在一些實施方案中，細胞毒性降低的氧化組合物包含二氧化氯和過氧化物試劑。 代表性的過氧化物試劑包含但不限于過氧化氫、過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化銨、過氧化鈣、 過氧化鎂、過氧化鋅以及過氧化脲。在一些實施方案中，所述的過氧化物試劑為過氧化 氫。所述的過氧化物試劑在所述組合物中存在的量為大于大約(重量)，并且小于大約 30%、小于大約10%、或者等于或小于大約6%。為了使由于極端pH而產(chǎn)生的刺激達到最 小，所述的氧化組合物通常具有大于3. 5、大于大約5、或者大于大約6的pH。如本文其他處 所述，在某些實施方案中，PH的范圍為大約4. 5至大約11、大約5至大約9、或者大于大約6 并小于大約8。所述的組合物為水性流體。在一些實施方案中，所述的流體為增稠的水性流體，該 水性流體具有適用于將增稠流體施加到基本上為非水平的表面上并使得所述的流體在適 當(dāng)?shù)奈恢蒙媳３忠欢螘r間而不會滴落或跑動的流動性。所述的持續(xù)時間取決于用途。通常，時間段為至少大約5秒，至少大約10、20、30、45或60秒，或者至少大約2、3、4、5、6、7、8、9、
10或更長分鐘。因此，有利的是這樣的假塑性組合物，其具有足夠屈服點以在施用至基本上 非水平的表面時保持其形狀，但屈服點足夠低以例如通過用水擦洗或沖洗而容易地除去。所述的組合物可以可任選地包含其他成分。這些成分受到所述組合物的目標(biāo)用途 的影響。例如，欲用于口腔美容和/或治療用途的組合物可以包含以下成分，包括但不限于 甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和芳香劑。甜味劑包括糖醇。示例性的糖醇包括山梨醇、木糖醇、乳 糖純、甘露醇、麥芽糖醇、氫化的淀粉水解產(chǎn)物、赤藻糖醇、還原性巴拉金糖及其混合物。調(diào) 味劑包括例如天然或合成的精油、以及多種起調(diào)味作用的醛、酯、醇和其他材料。精油的實 例包括荷蘭薄荷油、薄荷油、鹿蹄草油、檫木油、小球莖油、鼠尾草油、桉樹油、媒墨角蘭油、 桂皮油、檸檬油、酸橙油、柚子油以及橘子油。著色劑包括經(jīng)監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的用于引入到食 品、藥品或化妝品中的著色劑，例如在美國由FDA批準(zhǔn)使用的FD&C或D&C顏料和染料。芳 香劑包括薄荷醇、薄荷基乙酸酯、薄荷基乳酸酯、樟腦、桉樹油、按油精、茴香腦、丁香油酚、 桂皮、oxanone、α -紫羅蘭酮、propenyl guaiethol、麝香草酚、芳樟醇、安息香醛、肉桂醛、 N-乙基-ρ-松油-3-羧酸酰胺、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、3- (1-甲氧基)-丙-1， 2_ 二酉享、cinnamaldehyde glycerolacetal(CGA)、menthone glycerol acetal(MGA)等。欲用于口腔美容和/或治療用途的組合物的其他可任選成分包括抗細菌試劑 (除了二氧化氯以外)、酶、惡臭控制劑(除了二氧化氯以外)、清潔劑(例如磷酸鹽)、抗牙 齦炎試劑、抗牙垢試劑、抗牙結(jié)石劑、防齲試劑(例如氟化物離子的來源)、抗牙周炎劑、營 養(yǎng)素、抗氧化劑等。欲用于硬表面的局部消毒劑的組合物的可任選成分包括芳香劑、著色劑、表面活 性劑、發(fā)泡劑、清潔劑(例如十二烷基硫酸鈉)等。就生物組織的局部消毒劑而言，可任選 的組分包括芳香劑、著色劑、局部麻醉劑(例如薄荷醇、氯仿和苯佐卡因)、潤滑劑或濕潤 劑、止痛劑、清潔劑(例如十二烷基硫酸鈉)、抗細菌試劑(除了二氧化氯以外)、惡臭控制 劑(除了二氧化氯以外)、生物粘附性聚合物(例如聚卡波糖、聚乙烯吡咯酮或它們的混合 物)等。因此，還提供了包含二氧化氯作為第一抗細菌試劑或惡臭控制劑、以及至少一種第 二此類試劑的組合物。用于此類組合物的示例性抗細菌試劑包括但不限于銀和季銨化合 物。在其他的實施方案中，第二抗細菌試劑或惡臭控制劑被排除于所述的組合物。在大部分的實施方案中，所有可任選的成分都相對地抵抗二氧化氯(以及所述組 合物中存在的其他氧化劑)的氧化，這是由于二氧化氯對組合物成分的氧化會減少用于進 行其目標(biāo)功能的氧化的可利用的二氧化氯。“相對地抵抗”是指在應(yīng)用中在制備和使用含二 氧化氯組合物的時間范圍內(nèi)，可任選的成分的功能并非發(fā)生了不可接受的降低，并且就二 氧化氯(以及其他氧化劑，如果存在的話)而言，所述的組合物保持了可接受水平的效力/ 效能，并且基本上保持為非細胞毒性(就包含一種或多種其他氧化劑的組合物而言具有降 低的毒性)。在一些實施方案中，所述的組合物還基本上保持為非刺激性的。所述的組合物可以用于會受益于基本上為非細胞毒性的二氧化氯組合物的性質(zhì) 的任何應(yīng)用中。二氧化氯組合物的性質(zhì)包括潛在的殺滅生物的活性、去臭活性以及漂白活 性。利用這種性質(zhì)的應(yīng)用包括但不限于口腔護理，漱口劑，牙齒美白，牙周疾病的處理，齲齒 的減輕，洗手液(hand rinse)，假牙或牙刷的清洗，硬表面的清洗，陰道的灌洗，灌腸劑，傷 口的處理和護理，皮膚的處理，燒傷皮膚的處理，皮膚的漂白，頭發(fā)的漂白，氣味的減輕，腳趾甲、指甲和/或皮膚的真菌感染、念珠菌皮膚和及粘膜感染的處理、以及接觸鏡的消毒。顯而易見的，如本文所示，基本上為非細胞毒性的二氧化氯溶液可高效地抵抗抗 甲氧西林的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) (MRSA)和綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)) ο MRSA 為普通細菌 Staphylococcus aureus 的抗性變體。在 使用抗β-內(nèi)酰胺酶的β-內(nèi)酰胺抗生素(包括甲氧西林、雙氯青霉素、乙氧萘和苯唑西 林)處理時，所述的MRSA進化出存活能力。P. aeruginosa為革蘭氏陰性細菌。自然界中典 型的假單胞細菌可以在生物膜(附著在某些表面或基底上)中找到。P. aeruginosa因為其 對抗生素的抗性而名聲狼藉，并因此稱為特別危險的病原體。細菌由于其革蘭氏陰性外膜 所提供的滲透屏障而天然抵抗許多抗生素。P. aeruginosa往往集落在生物膜形式的表面上 也是的細胞對治療濃度的抗生素具有抗性。MRSA和P. aeruginosa在與醫(yī)院有關(guān)(院內(nèi))的感染中是特別麻煩的。這兩種細 菌對于具有虛弱的免疫系統(tǒng)、燒傷、外傷、侵襲性的醫(yī)療設(shè)備或嚴(yán)重的潛在性的健康問題的 患者而言是特別危險的。在醫(yī)療環(huán)境中，MRSA可以在表面和織物(包括隱私掛簾或護理人 員所穿的衣服)上存活。需要完全的表面衛(wèi)生系統(tǒng)來消除在患者由侵襲性過程恢復(fù)的地區(qū) 中的MRSA。在醫(yī)院，P. aeruginosa可以找到大量的儲藏庫消毒劑、呼吸設(shè)備、食品、水池、 塞子、洗手間、淋浴以及拖把。此外，P. aeruginosa可以不斷地在水果、植物、蔬菜上以及由 訪問者和其他場所轉(zhuǎn)移來的患者重新引入到醫(yī)院環(huán)境中。在醫(yī)院人員的手上、通過患者與 污染的儲藏庫直接接觸以及通過攝取污染的事物和水，蔓延在患者之間發(fā)生。因此，希望在 這些環(huán)境中非細胞毒性組合物的消毒劑的應(yīng)用是高度有效的，并且在不具有細胞毒性的情 況下是特別有利的，在一些實施方案中，對生物組織和材料不具有刺激性是非常有利的。此外，還提供了用于制備基本上為非細胞毒性的組合物的裝置。在一個實施方案 中，粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物存在于第一分配器(例如注射器)中，并且水性介質(zhì)中的增 稠劑成分存在于第二分配器中?？梢詫⒌诙峙淦髦械乃栽龀砹黧w直接加入到第一分 配器中的粒狀混合物中，使所得的結(jié)合物發(fā)生反應(yīng)從而生成Cio2，然后進行混合直到均勻。 或者，可以將水性介質(zhì)加入到粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物中，從而制備得到基本上為純的二 氧化氯溶液。然后，將適量的這種溶液與其他分配器中的水性增稠劑混合。使用注射器作 為分配器可以有利地實施上文所述的這兩種實施方案。在任一種實施方案中，可以將兩種 注射器彼此相連，并通過將一個注射器中的內(nèi)容物分配至另一個注射器中將內(nèi)容物結(jié)合起 來，然后將所得的混合物分配返回至其他注射器中，直到所述的混合物是均勻的為止。在另 一個實施方案中，所述的兩個分配器為雙桶注射器的兩個桶。在另一個實施方案中，在使用前可以將粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物(例如ASEPTR0L 材料)以及水性介質(zhì)(例如水性增稠流體)保留在將所述的粒狀反應(yīng)物與水性介質(zhì)隔離開 的分配器單元中，并在進行分配時將兩種構(gòu)成成分相結(jié)合。所述的分配單元可以包含單個 的容納單元，其具有與所述的容納單元整合在一起的分離器或分隔器，這樣所述的粒狀二 氧化氯形成反應(yīng)物與水性介質(zhì)僅僅在由分配單元分配后才會匯合?；蛘?，所述的分配單元 可以包含具有脆性分離器或分割器的單一的容納單元，所述的脆性或分隔器最初時會將粒 狀反應(yīng)物與水性介質(zhì)分開，但在隨后當(dāng)脆性分割器被穿透時粒狀反應(yīng)物與水性介質(zhì)可以混 合。關(guān)于分配單元的另一個變化涉及保持有至少兩個單獨的脆性容器的分配單元，其中一 個脆性容器用于粒狀反應(yīng)物，而另一個脆性容器用于水性介質(zhì)；在施加壓力時，單獨的脆性容器會破裂。這些以及其他的分配單元在美國專利No. 4，330，531中具有全面的描述，并且 以引用方式全文并入本文。此外，還提供了包含有所述組合物或其組分、以及說明材料(其描述了所述組合 物的制備和應(yīng)用)的試劑盒。如本文所用，“說明材料”包括出版物、記錄、圖表或可以用于 表達試劑盒中組合物和/或化合物的用途的任何其他表達媒介。所述試劑盒的說明材料可 以(例如)被固定在裝有化合物和/或組合物的容器中，或者與裝有化合物和/或組合物 的容器一起提供給市場。或者，可以將說明材料與容器分開提供給市場，其目的在于接受者 可以配合使用說明材料和化合物。說明材料的傳遞可以通過(例如)出版物或者表達出試 劑盒的用途的其他表達媒介的物理傳遞方式，或者或者，可以通過電子傳播(例如通過計 算機，如電子郵件或由網(wǎng)絡(luò)上下載)的方式得到。在一個實施方案中，所述的試劑盒包含用于制備所述組合物的兩個分配器。一個 分配器包含二氧化氯的粒狀前體。第二分配器在水性介質(zhì)中包含增稠劑成分。在另一個實施方案中，所述的試劑盒包含裝有粒狀二氧化氯形成反應(yīng)物(粒狀前 體)和水性介質(zhì)的混合物的分配單元。在一個實施方案中，所述的分配單元包含單個的容 納單元，其具有與所述的容納單元整合在一起的分離器或分隔器，這樣所述的粒狀前體與 水性介質(zhì)僅僅在由分配單元分配后才會匯合。在另一個實施方案中，所述的分配單元包含 具有脆性分離器或分割器的單一的容納單元，所述的脆性或分隔器最初時會將粒狀前體與 水性介質(zhì)分開，但在隨后當(dāng)脆性分割器被穿透時粒狀前體與水性介質(zhì)可以混合。在第三個 實施方案中，所述的分配單元包含保持有至少兩個單獨的脆性容器的分配單元，其中一個 脆性容器用于粒狀前體，而另一個脆性容器用于水性介質(zhì)；在施加壓力時，單獨的脆性容器 會破裂。在所述試劑盒的一些實施方案中，所述的粒狀前體為ASEPTR0L顆粒，例如 ASEPTROL S-Tal^顆粒。在所述試劑盒的一些實施方案中，所述的增稠劑成分為CMC。在所 述試劑盒的一些實施方案中，所述的粒狀前體包含ASEPTROL S-Tal^顆粒，并且增稠劑成分 包含CMC。
實施例參照以下試驗性實施例來進一步詳細描述所述的組合物、體系、裝置和方法。提供 這些實施例僅僅是為了說明的目的，并無意于進行限定，除非另作說明。因此，所述的組合 物、體系、裝置和方法絕不應(yīng)該被解釋成受到以下實施例的限定，而是應(yīng)該解釋成涵蓋了由 于本文所提供的教導(dǎo)而變得顯而易見的任何以及所有變體。試驗性實施例1 細胞毒性分析為了測試二氧化氯對哺乳動物細胞的效果，實施以下試驗。制備兩組包含不同數(shù) 量的亞氯酸鹽陰離子的樣品。實施例1-4使用了超吸附聚丙烯酸酯凝膠(標(biāo)記為凝膠類型 “S”)。實施例5-8使用了羧甲基纖維素(CMC)凝膠(標(biāo)記為凝膠類型“C”)。在本試驗中使用的凝膠組合物中，使用了 ASEPTROL S_Tab2。所述顆粒的化學(xué)組成 示于表1中。表權(quán)利要求
1.一種刺激性減小的氧化組合物，該組合物包含 二氧化氯；以及第二氧化劑，其中與包含所述的第二氧化劑但不包含二氧化氯的參照氧化組合物相比，所述組合物 的刺激性減小，所述的參照氧化組合物具有與所述的氧化組合物相同的性能效力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的第二氧化劑為過氧化物試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的組合物包含少于大約0.2毫克氧-氯離子/克組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述的組合物包含大約5ppm至大約2000ppm的二氧化氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的組合物的pH為大約4.5至大約11。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的增稠劑成分選自由天然的水解膠體、半 合成的水解膠體、合成的水解膠體以及粘土構(gòu)成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述的增稠劑成分為半合成的水解膠體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述的半合成的水解膠體為羧甲基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述的羧甲基纖維素為羧甲基纖維素鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的過氧化物試劑為過氧化氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述的組合物包含大約至大約30%(重 量)的過氧化氫。
12.一種流體組合物，包含a)二氧化氯；b)過氧化物成分；以及c)水性流體；其中所述組合物的刺激性減小。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的組合物包含少于大約0.2毫克氧-氯離子/克組合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的組合物包含大約5ppm至大約2000ppm的二氧化氯。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述的組合物的pH為大約4.5至大約11。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述的過氧化物為過氧化氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的組合物包含大約至大約30%(重 量)的過氧化氫。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種關(guān)于基本上為非細胞毒性的二氧化氯溶液的組合物。所述的溶液可以為增稠的流體組合物。本發(fā)明還公開了制備和使用包含二氧化氯溶液的基本上為非細胞毒性的增稠流體組合物或溶液的方法。本發(fā)明還公開了刺激性減小的氧化組合物。
文檔編號A61Q11/00GK102149362SQ200980135476
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者B·K·斯佩羅內(nèi)洛, F·S·卡斯特拉納, L·赫拉特科 申請人:巴斯夫公司