取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過(guò)16目篩制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過(guò)篩的硬脂酸鎂混勻，然 后再與干顆?；旌途鶆?，壓片，即得。
[0028] 實(shí)施例4環(huán)黃芪醇片劑制備
[0029] 環(huán)黃芪醇 Wg 淀粉 SQg 糊精 9〇g 低取代羥丙基纖維素 8g 60%乙醇 適量
[0030] 硬脂酸鎂 ]5g
[0031] 制備工藝：稱取處方量的環(huán)黃芪醇、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。 另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過(guò)16目篩制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過(guò)篩的硬脂酸鎂混勻，然 后再與干顆?；旌途鶆?，壓片，即得。
[0032] 實(shí)施例5環(huán)黃芪醇片劑制備
[0033] 環(huán)黃藍(lán)'醇 '5% 乳糖 甘露醇 Wg 微粉硅膠 20g 微晶纖維素 IOOf 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2? 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g 60%乙醇 楚:量 硬酯酸鎂 ％
[0034] 制備工藝：將處方中的各輔料過(guò)100目篩，稱取環(huán)黃芪醇、與乳糖、甘露醇混合均 勻后，再分別加入處方量的微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉，混合均勻，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于60°C干燥，16目篩整 粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
[0035] 實(shí)施例6環(huán)黃芪醇膠囊劑制備
[0036] 環(huán)黃芪醇 25g 可壓性淀粉 4()g 乳糖 30 低取代羥丙基纖維素 5g 60%乙醇 適量
[0037] 制備工藝：將處方中的各輔料過(guò)100目篩，稱取環(huán)黃芪醇、與可壓性淀粉、乳糖和 低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，于60°C干燥， 16目篩整粒，裝填膠囊，即得。
[0038] 實(shí)施例7環(huán)黃芪醇混懸劑的制備
[0039] 環(huán)黃芪醇 mug 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250ml 羧甲基纖維素鈉 5g 甘川！ IOOmI 蒸餾水 1000 nii
[0040] 制備工藝：稱取處方量的環(huán)黃芪醇置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)糊狀，硫酸鋅溶于 200ml水中，另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量 器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻， 即得。
[0041] 實(shí)施例8環(huán)黃芪醇緩釋片的制備
[0042] 環(huán)黃芪醇 〗義| 羧丙基甲基纖維素 30g 乳糖 2.5g 80%乙醇 適量 硬脂酸鎂 〇-12g
[0043] 制備工藝：分別稱取處方量的環(huán)黃芪醇、乳糖和羧丙基甲基纖維素粉碎后過(guò)80目 篩后置于乳缽中混合均勻，加入適量80%乙醇制備軟材，過(guò)篩制備濕粒，60-70°C干燥制備 干顆粒后整粒，加入硬脂酸鎂壓片即可得到環(huán)黃芪醇緩釋片劑。
[0044] 實(shí)施例9環(huán)黃芪醇緩釋膠囊劑的制備
[0045] 環(huán)黃茛醇： 2〇〇g 羧丙基甲基纖維素 3% 乙基纖維素 6g
[0046] 50%乙醇 適量 微晶纖維素 4.5g
[0047] 制備工藝：稱取處方量環(huán)黃芪醇與輔料分別粉碎過(guò)80目篩后混合均勻，加50%乙 醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板（孔徑〇.8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)募?xì)條狀，然后使條狀物料進(jìn)滾 圓機(jī)使之完全滾圓，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1 %~4%，取18~ 24目的微丸。測(cè)定微丸的含量，確定膠囊的裝量，用充填機(jī)進(jìn)行膠囊充填。
[0048] 實(shí)施例10環(huán)黃芪醇緩釋膠囊劑的制備
[0049] 環(huán)黃芪醇 3〇g 羧丙基甲基纖維素 乙基纖維素 6g 50%乙醇 適量 微晶纖維素 45g:
[0050] 制備工藝：稱取處方量環(huán)黃芪醇與輔料分別粉碎過(guò)80目篩后混合均勻，加50 %乙 醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板（孔徑〇.8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)募?xì)條狀，然后使條狀物料進(jìn)滾 圓機(jī)使之完全滾圓，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1 %~4%，取18~ 24目的微丸。測(cè)定微丸的含量，確定膠囊的裝量，用充填機(jī)進(jìn)行膠囊充填。
[0051] 實(shí)施例11本發(fā)明環(huán)黃芪醇對(duì)慢性心力衰竭大鼠模型的治療作用
[0052] 心力衰竭是各種心臟疾病嚴(yán)重或終末階段的臨床綜合征之一，其致死率極高。心 肌舒縮功能降低是心力衰竭病理過(guò)程的重要方面。左心室壓力最大上升速率+dp/dtm對(duì) 變力性因素均高度敏感，反映心肌收縮成分的縮短最大速度，為此在評(píng)價(jià)收縮性能急性改 變時(shí)是個(gè)較好測(cè)量指標(biāo)；與此對(duì)應(yīng)的左心室壓力最大下降速率（-dp/dtm)反映心肌舒張時(shí) 心肌纖維延長(zhǎng)的最大速度，二者是評(píng)價(jià)心肌收縮、舒張性能的常用指標(biāo)。孫成文等釆用戊 巴比妥納這類具有心肌毒性的藥物，建立實(shí)驗(yàn)性心力衰竭動(dòng)物模型，研究結(jié)果證實(shí)小劑量 AST可產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，中等劑量與大劑量則可以明顯改善衰竭心臟的各指標(biāo)，表明AST 具有抗心力衰竭的作用。環(huán)黃苗醇（Cycloastragenol，CAG)為黃苗甲苷的阜苷元，目前還 沒(méi)有關(guān)于環(huán)黃芪醇對(duì)心臟的保護(hù)作用，本次試驗(yàn)主要是觀察環(huán)黃芪醇對(duì)大鼠心衰模型的影 響。
[0053] 1慢性心衰大鼠模型的建立：
[0054] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雄性SD大鼠，鼠齡8~12周，體重250-300g，由第二軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物中心提供。用主動(dòng)脈縮窄法建立慢性心衰模型。大鼠以1%戊巴比妥鈉（〇. 5ml/100g)腹 腔注射麻醉，仰臥位固定、去腹毛、消毒，沿腹正中線切開(kāi)皮膚及肌層，分離出腹主動(dòng)脈，在 腎動(dòng)脈上方將腹主動(dòng)脈與鈍頭9號(hào)探針（外徑0.7mm) -起結(jié)扎后，小心抽出針頭。術(shù)后腹 腔內(nèi)滴注青霉素，分別縫合肌層和皮膚。結(jié)扎線留置持續(xù)縮窄腹主動(dòng)脈，使后負(fù)荷增加，逐 步進(jìn)展至心衰。
[0055] 2動(dòng)物造模及分組給藥
[0056] 按照上述造模方法造模，將造模成功的大鼠隨機(jī)分成如下7組，并設(shè)置正常對(duì)照 組，每組10只，標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下飼養(yǎng)。各組給藥方式如下所述：
[0057] 正常組：灌胃給予相同體積的生理鹽水；
[0058] 模型組：灌胃給予相同體積的生理鹽水；
[0059] 環(huán)黃芪醇高組：灌胃給予環(huán)黃芪醇40mg/kg/d ;
[0060] 環(huán)黃芪醇低組：灌胃給予環(huán)黃芪醇l〇mg/kg/d ;
[0061] 黃芪甲苷高組：灌胃給予黃芪甲苷25mg/kg/d ;
[0062] 黃芪甲苷低組：灌胃給予黃芪甲苷5mg/kg/d ;
[0063] 各組灌胃給藥，每天給藥一次，連續(xù)給藥4周，給藥結(jié)束后按照如下方法測(cè)定心臟 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。心臟血流動(dòng)力學(xué)的測(cè)定方法：用1 %戊巴比妥鈉溶液按照30mg/kg劑量腹 腔注射麻醉，在右頸總動(dòng)脈做一下斜行切口，插入充滿肝素生理鹽水的PE-50聚乙烯導(dǎo)管， 緩緩插入至心室腔，記錄穩(wěn)定波形利用BL-420軟件計(jì)算波形得到LVSP、LVEDP、+/ - dp/ dtmax等指標(biāo)數(shù)據(jù)。
[0064] 3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0065] 表1各給藥組對(duì)大鼠慢性心力衰竭模型的治療效果
[0067] 與正常組相比，##P < 0· 01 ;與模型組相比，*P < 0· 05廣P < 0· 01 ;
[0068] 由表1可以看出：模型組與正常組相比，其LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等指標(biāo)均具 有顯著性的差異，慢性心衰模型造模成功。與模型組相比，黃芪甲苷組以及環(huán)黃芪醇組均具 有降低LVEDP以及升高土dp/dtmax的作用，但在對(duì)于LVSP的影響上，環(huán)黃芪醇組表現(xiàn)出 升高作用，而黃芪甲苷則表現(xiàn)出降低作用。這表明，環(huán)黃芪醇可以用于慢性心力衰竭的治 療作用，而黃芪甲苷單藥則不適宜作為慢性心衰治療。另外，環(huán)黃芪醇能降低模型組大鼠的 LVEDP和升高±dp/dtmax，明顯改善心臟舒張功能。當(dāng)心功能不全時(shí)，這些指標(biāo)就會(huì)改變。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下述化合物在用于預(yù)防或制備治療屯、力衰竭的藥物中的應(yīng)用，所述化合物為環(huán)黃巧 醇，其結(jié)構(gòu)式為：?D2. 如權(quán)利要求1所述的藥物用途，其特征在于，環(huán)黃巧醇的人用給藥量為0.1 mg/ k邑· d ~ 50m邑/k邑· d。3. 如權(quán)利要求2所述的藥物用途，其特征在于，所述環(huán)黃巧醇的人用給藥量為0. 5mg/ k邑· d ~ 10m邑/k邑· d。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物用途，其特征在于，所述環(huán)黃巧醇為其口服制劑。5. 如權(quán)利要求4所述的藥物用途，其特征在于，所述環(huán)黃巧醇的口服制劑為其片劑、膠 囊劑或混懸劑。6. 如權(quán)利要求5所述的藥物用途，其特征在于，所述環(huán)黃巧醇片劑為其緩釋片劑，所述 環(huán)黃巧醇膠囊劑為其緩釋膠囊劑。7. 如權(quán)利要求4所述的藥物用途，其特征在于，所述環(huán)黃巧醇的口服制劑中每一制劑 單位中環(huán)黃巧醇的含量為0.1 mg-lOOOmg。8. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的屯、力衰竭為慢性屯、力衰竭。
【專利摘要】本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)環(huán)黃芪醇用于制備預(yù)防或治療心力衰竭藥物中的用途及其藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，環(huán)黃芪醇對(duì)慢性心力衰竭具有顯著的治療效果，其用于心力衰竭預(yù)防或治療時(shí)療效確切，副作用小，因此具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P9/04, A61K31/58
【公開(kāi)號(hào)】CN105687208
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510897228
【發(fā)明人】張貴民, 李曉梅, 杜丙源, 李紅華, 曹琳曉, 宋洪運(yùn)
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2015年12月7日