環(huán)黃芪醇在制備治療心力衰竭藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種已知藥物的新用途，具體的說(shuō)涉及環(huán)黃芪醇在制 備治療心力衰竭藥物中的用途及含有環(huán)黃芪醇的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF)，簡(jiǎn)稱心衰，是由于心臟栗血功能障礙， 出現(xiàn)心排血量不足，組織的血液灌注減少，不足以維持機(jī)體細(xì)胞的代謝需要，并同時(shí)出現(xiàn)肺 循環(huán)淤血和（或）體循環(huán)淤血的臨床綜合表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。
[0003] 心衰是臨床上老年人心臟疾病中常見(jiàn)病和多發(fā)病，臨床上誘發(fā)該病的因素較多。 比如人口老齡化、生活節(jié)奏、飲食習(xí)慣和生活壓力的改變，以及與心力衰竭相關(guān)的原發(fā)病如 高血壓、冠心病、高血脂癥、糖尿病、心肌梗死等發(fā)病率的提高，都會(huì)大大增加心力衰竭的發(fā) 病率。心力衰竭作為心臟疾病終末期的最終轉(zhuǎn)歸，構(gòu)成心血管系統(tǒng)的主要死亡原因。CHF已 成為嚴(yán)重威脅人類生命的健康殺手，心力衰竭發(fā)病率高已經(jīng)成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，且 由于心力衰竭患者往往由于各種誘因加重癥狀，使患者反復(fù)住院，病程長(zhǎng)，治療費(fèi)用昂貴， 嚴(yán)重影響了家庭的生活質(zhì)量，顯著增加了社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0004] 心力衰竭作為醫(yī)學(xué)界的難題，其治療的方法在不斷的探索和創(chuàng)新。隨著慢性心力 衰竭患者治療模式的轉(zhuǎn)變，從以往的增加心肌收縮力為主，到現(xiàn)在的以改善神經(jīng)內(nèi)分泌異 常，減少心室重塑，阻斷惡性循環(huán)為主的治療模式。再到增加 β受體阻滯劑的治療，這些 都是心力衰竭治療的重要進(jìn)展，不僅如此，其在藥物使用的時(shí)機(jī)和聯(lián)合用藥的進(jìn)步，都在防 止、延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重塑，降低心力衰竭死亡率和患病率中表現(xiàn)出巨大的作用。但是盡管該 類藥物可以對(duì)心力衰竭起到較為顯著的治療效果，但其往往具有嚴(yán)格的限制，并且可能會(huì) 導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至?xí)?yán)重影響患者水鹽代謝，從而使得患者產(chǎn)生其他并發(fā)癥的幾 率大大增加。如β受體阻滯劑對(duì)于急性心力衰竭，心衰未良好控制（靜脈用強(qiáng)心藥水腫未 消退），支氣管痙攣性疾病，心動(dòng)過(guò)緩，二度及二度以上傳導(dǎo)阻滯等都是禁忌的。這些禁忌和 副作用在一定程度上限制了療效，而且在臨床上心衰多是繼發(fā)性，伴隨著并發(fā)癥存在，有些 心衰治療的藥物可能對(duì)于并發(fā)癥是禁忌的。因此尋找一種療效顯著且費(fèi)用低廉的治療方式 或治療藥物具有重要的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)意義。
[0005] 環(huán)黃苗醇（Cycloastragenol)，屬于三砲阜苷類化合物，主要由黃苗甲苷 (Astragaloside IV)的水解得到。黃苗中十幾種阜苷，以黃苗甲苷含量最高，現(xiàn)有技術(shù)發(fā)現(xiàn) 黃芪有明顯的正性肌力和改善心肌缺血功效的有效成分為黃芪甲苷。其主要通過(guò)增強(qiáng)鈣調(diào) 素一心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性產(chǎn)生正性肌力作用對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響。其它研究 發(fā)現(xiàn)，環(huán)黃芪醇是現(xiàn)今唯一發(fā)現(xiàn)的端粒酶激活劑，通過(guò)增加端粒酶從而延緩端粒變短，環(huán)黃 芪醇被認(rèn)為具有抗衰老的作用。
[0006] 近些年來(lái)，隨著醫(yī)藥行業(yè)對(duì)新藥研發(fā)的重視，行業(yè)研究者們對(duì)一系列的先導(dǎo)化合 物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造和藥理活性觀察。對(duì)豐產(chǎn)易得的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，從中發(fā)現(xiàn)新的 活性成分和/或先導(dǎo)化合物，是新藥研究與開(kāi)發(fā)值得重視的途徑。研究發(fā)現(xiàn)苷類化合物和 苷元類化合物在活性方面以及理化性質(zhì)方面存在著顯著的差異，苷元類化合物往往具有苷 類化合物所不具備的藥理活性。如《梔子苷的藥理活性與結(jié)構(gòu)改造的研究進(jìn)展》一文中指 出梔子苷主要與梔子的清熱瀉火、治療腎炎水腫有一定的關(guān)系，梔子苷還有瀉下作用，而梔 子苷元有顯著的促進(jìn)膽汁分泌的作用，并且與抗腫瘤活性相關(guān)。
[0007] 專利申請(qǐng)201310141543. 0公開(kāi)了一種應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域中的治療慢性心力衰竭 的中藥組合物及制備方法，包括中藥主料和藥用輔料，中藥主料包括黃芪、桂枝、丹參、當(dāng) 歸、人參、紅花、益母草、葶藶子、茯苓、三七；但其并沒(méi)有公開(kāi)具體的藥物活性成分。專利申 請(qǐng)201410101515. 0公開(kāi)了一種環(huán)黃芪醇的制備方法及其用途，所述環(huán)黃芪醇的用途是在 制備抗癌輔助治療藥物中的應(yīng)用。以其為藥物活性成分制得的抗癌輔助治療藥物，能增強(qiáng) 抗癌藥物療效、降低抗癌藥物毒性、預(yù)防和治療抗癌藥物治療引起的白細(xì)胞降低的抗癌輔 助治療作用。隋璐在《黃芪甲苷對(duì)甲基苯丙胺依賴大鼠腦組織中No、S0D和MDA的影響》一 文中通過(guò)建立MA慢性染毒動(dòng)物模型，觀察在黃芪甲苷干預(yù)下大鼠腦組織中一氧化氮、超氧 化物歧化酶和丙二醛的含量變化及相互關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷大劑量組（20mg/kg)與MA 模型組相比，腦組織海馬區(qū)N0、MDA含量降低，SOD活力升高，表明黃芪甲苷能夠通過(guò)抗氧化 作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有一定的干預(yù)與保護(hù)作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了克服目前心力衰竭治療過(guò)程中化學(xué)治療藥物存在使用限制、且藥物毒副作用 大的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種新型心力衰竭治療藥物，該藥物以環(huán)黃芪醇為主要藥物活 性成分。本發(fā)明涉及環(huán)黃芪醇的一種藥物用途及其組合物，即環(huán)黃芪醇用于制備預(yù)防或治 療心力衰竭藥物中的用途及包括環(huán)黃芪醇的藥物組合物。本發(fā)明所提供的藥物用于心力衰 竭的治療或預(yù)防時(shí)療效確切，藥物毒副作用小，具有廣泛的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
[0009] 本發(fā)明的目的之一在于公開(kāi)下述化合物在用于預(yù)防或制備治療心力衰竭的藥物 中的應(yīng)用。所述化合物為環(huán)黃芪醇，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0010]
[0011] 發(fā)明人經(jīng)過(guò)探索性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)黃芪醇能降低模型組大鼠的LVEDP和升高±dp/ dtmax，明顯改善心臟舒張功能。當(dāng)心功能不全時(shí)，這些指標(biāo)就會(huì)改變。環(huán)黃苗醇可以顯著 改善這些指標(biāo)，表明環(huán)黃芪醇具有正性肌力作用，其可以用于慢性心力衰竭的治療。
[0012] 本發(fā)明所述環(huán)黃芪醇的藥物用途環(huán)黃芪醇用于預(yù)防或治療心力衰竭時(shí)，可以根據(jù) 病情和藥物性質(zhì)選擇合適的給藥途徑，優(yōu)選為口服給藥，其人用給藥量為〇. lmg/kg · d~ 50mg/kg · d，優(yōu)選為0. 5mg/kg · d~lOmg/kg · d，其他動(dòng)物的給藥劑量可以按照人與動(dòng)物體 表面積換算而得到，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。用于治療或預(yù)防心力衰竭的藥物制 劑可以為本發(fā)明上述包含環(huán)黃芪醇的的藥物制劑，如其片劑、膠囊劑、或混懸劑，所述環(huán)黃 芪醇片劑優(yōu)選為其緩釋片劑，所述環(huán)黃芪醇膠囊劑優(yōu)選為其緩釋膠囊劑。。
[0013] 本發(fā)明目的之三是公開(kāi)含有環(huán)黃芪醇并能夠?qū)崿F(xiàn)上述藥物用途的藥物制劑及含 有環(huán)黃芪醇的藥物組合物制劑。以上所述的藥物用途中，發(fā)明人通過(guò)試驗(yàn)將其制備成了比 較穩(wěn)定的口服制劑，如片劑、膠囊劑、緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。其中片劑含有兩種以 上如下輔料：淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉 漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述膠囊劑含有 兩種以上如下輔料：可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉硅膠；所 述混懸劑含有兩種以上如下輔料：硫酸鋅、樟腦醑、羧甲基纖維素鈉、甘油、卡波姆；所述緩 釋片或緩釋膠囊中含有兩種以上如下輔料：微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素（MC)、乙基纖維 素（EC)、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙甲基纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羧甲基纖維素 (CMC)、預(yù)凝膠淀粉。上述含有環(huán)黃芪醇的藥物制劑中，每一制劑單位含有環(huán)黃芪醇的有效 量為 0· lmg-1000mg。
[0014] 本發(fā)明公開(kāi)了環(huán)黃芪醇用于制備治療心力衰竭藥物中的用途及防治心力衰竭的 藥物組合物，其與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出的優(yōu)勢(shì)：
[0015] 1)環(huán)黃芪醇可顯著降低模型組大鼠的LVEDP和升高±dp/dtmax，，明顯改善心臟 收縮和舒張功能，其用于心力衰竭的預(yù)防或治療時(shí)療效確切，劑量明確，單獨(dú)用于心力衰竭 的治療或預(yù)防時(shí)，可以顯著延緩心力衰竭的發(fā)病進(jìn)程，大大改善患者的生活能力和生活質(zhì) 量。
[0016] 2)環(huán)黃芪醇為天然植物中提取的活性成分，其用于心力衰竭的治療或預(yù)防時(shí)副作 用低，患者的用藥依從性高，從而增強(qiáng)藥物的治療效果。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉本發(fā)明的具 體實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明，且在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作出的任何等同替換均落入本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0018] 實(shí)施例1環(huán)黃芪醇片劑制備
[0019] 環(huán)黃芪醇 （).丨g 淀粉 25g Ilfl 35g 低取代羥丙基纖維素 ％ 60%乙醇 適量 硬脂酸鎂 ]g
[0020] 制備工藝：稱取處方量的環(huán)黃芪醇、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。 另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過(guò)16目篩制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過(guò)篩的硬脂酸鎂混勻，然 后再與干顆?；旌途鶆?，壓片，即得。
[0021] 實(shí)施例2環(huán)黃芪醇片劑制備
[0022] 環(huán)黃芪醇 25g
[0023] 微晶纖維素 180 羥丙基纖維素 15g 8%淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 1.5g
[0024] 制備工藝：稱取處方量的環(huán)黃芪醇、微晶纖維素和羥丙基纖維素混合均勻。另取適 宜量的8%淀粉漿溶液，加入混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過(guò)16目篩制粒，60°C以下 干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過(guò)篩的硬脂酸鎂混勻，然后 再與干顆粒混和均勻，壓片，即得。
[0025] 實(shí)施例3環(huán)黃芪醇片劑制備
[0026] 環(huán)黃芪醇 25g 淀粉 25g 糊精 35g 低取代羥丙基纖維素 5g 60%乙醇 適量 硬脂酸鎂 Ig
[0027] 制備工藝：稱取處方量的環(huán)黃芪醇、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。 另