用于提高治療性化合物的生物利用度的產(chǎn)品和方法
【專利說明】用于提高治療性化合物的生物利用度的產(chǎn)品和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求于2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/788,200的優(yōu)先權(quán)的 權(quán)益。在適用的法律和/或法規(guī)允許的情況下，將其內(nèi)容通過引用結(jié)合于此。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及使用載體組合物的用于提高治療性化合物（治療用化合物， therapeutiC compound)的生物利用度的產(chǎn)品和方法。更具體地，本發(fā)明設(shè)及例如使用酪蛋 白膠束(酪蛋白膠團(tuán)，casein micelle)的用于提高化合物如疏水的酪類化合物的生物利用 度的產(chǎn)品和方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 當(dāng)被受試者消費(fèi)時(shí)，許多化合物，包括來自天然來源的那些如植物來源的化合物， 并不提供其全部益處，因?yàn)樗鼈儾⒉皇浅浞挚扇艿模灰子谟杉?xì)胞吸收，在消化系統(tǒng)中容易 降解/分解等。換句話說，它們比其他類型的化合物更不可生物利用。諸如運(yùn)些的化合物的-個(gè)實(shí)例是姜黃素(Curcumin) ((1E，6E)-1,7-二(4-徑基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二締-3,5-二酬），一種來源于姜黃(Curcuma Ionga)根莖的疏水多酪。姜黃素已被鑒別為姜黃的活性 組分，由于它的有益健康的性質(zhì)而已被使用了許多年。在過去的幾年間，研究人員已經(jīng)確認(rèn) 了它提供多種益處如抗氧化劑、抗炎、抗病毒、抗菌、抗真菌和抗癌活性。基于多種研究，已 提出姜黃素具有用于治療糖尿病、變態(tài)反應(yīng)(allergies)、關(guān)節(jié)炎(adhritis)、阿爾茨海默 病(Alzheimer'S disease), W及其他慢性疾病的治療潛力。一組作者已推斷"姜黃素表現(xiàn) 出與最近發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死因子阻隔劑（例如HUMiR/V'、REMICADE''和ENB艮EL/ )、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子阻隔劑（例如AVASTiN?)、人表皮生長(zhǎng)因子受體阻隔劑（例如 ERBITUX"、ERLOT1N舊'!和GEFTlNlBi' 似及肥R2阻隔劑（例如HERCEPTiN" ) 類似的活性"（AggarwaLB.B.等，Cu;rcumin:the Indian solid gold(姜黃素：印度足金） .Adv Exp Med Biol.(2007)595:1-75.)。
[0006] 在臨床前研究中，已證實(shí)姜黃素在細(xì)胞系(包括，例如，口腔上皮、乳腺、胃、肝、膜 腺、子宮頸、卵巢和前列腺）中抑制腫瘤發(fā)展的能力。一些人提出了將姜黃素進(jìn)一步開發(fā)為 癌癥治療劑，因?yàn)槠湓诎┘?xì)胞中誘發(fā)細(xì)胞調(diào)亡同時(shí)在健康細(xì)胞中不誘發(fā)細(xì)胞毒性效應(yīng)。
[0007] 姜黃素是二-a, 0-不飽和0-二酬，在酸性和中性溶液中主要是酬形式，并且在堿性 介質(zhì)中呈更穩(wěn)定的締醇形式。其在水溶液中表現(xiàn)出極低的溶解度(2.99 X IO8M)和有限的 生物利用度。例如，Wahlstrom等人證實(shí)了，Ig/kg的姜黃素的經(jīng)口施用在大鼠血漿中產(chǎn)生最 低水平的姜黃素，導(dǎo)致姜黃素從內(nèi)臟被較差吸收的結(jié)論(WahlstronuB;Blennow，G.A S^dy on the fate of cureumin in the rat(姜黃素在大鼠中的歸宿研究）.Acta Pharmacol.Toxicol. (Copenhagen)1978,43(2) ,86-92)。用來提高姜黃素溶解度的多種方 法包括，例如，封裝在聚合物膠束、聚合物納米粒子、基于脂質(zhì)的納米粒子、脂質(zhì)體和水凝膠 中。
[000引"姜黃素的益處……受其低的經(jīng)口生物利用度限制。因此在功能食物研究中應(yīng)致 力于姜黃素的經(jīng)口生物利用度的提高"化ailong化和Qingrong Huang, Investigation of the Absorption Mechanism of Solubilized Curcumin Using Caco-2 Cell monolayers (利用Caco-2細(xì)胞單層的增溶姜黃素的吸收機(jī)理的研究），J.AgricJood化em. (2011)59: 9120-9126)。需要的是用于提高生物利用度是限制因素的姜黃素和其他營(yíng)養(yǎng)組合物和/或 藥物組合物的生物利用度的有效方法。
[0009] 發(fā)明概述
[0010]本發(fā)明設(shè)及一種用于制造（生產(chǎn)或制備，produce)至少一種目標(biāo)化合物（target compound)的更高生物可利用形式的方法，所述方法包括W下步驟:將乳蛋白濃縮物(milk protein concen化ate)的溶液冷卻到約32華氏度至約55華氏度的溫度;在所述溶液中混合 (混入或滲混，admixing)-種或多種已被娠磨成粒度為約0.1皿至約50皿的目標(biāo)化合物(例 如粉狀），W形成目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液;在加熱(升溫，warming)的同時(shí)對(duì)所述目 標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行混合;將所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行己氏消 毒（用己氏滅菌法消毒，pasteurizing);和將所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行噴霧 干燥。在不同的方面，所述目標(biāo)化合物可W是酪類化合物。在不同的方面，所述乳蛋白濃縮 物可W是至少約80%蛋白質(zhì)的乳蛋白濃縮物。在一些方面，所述乳蛋白濃縮物可W是至少 約85%蛋白質(zhì)的乳蛋白濃縮物。此外，可W使用脫脂奶粉(脫脂干乳，non-fat化y mUk)代 替乳蛋白濃縮物或與脫脂奶粉可W連同乳蛋白濃縮物一起使用。
[0011] 在不同的方面，酪類目標(biāo)化合物是酪酸或多酪。在一些方面，目標(biāo)化合物可W選自 由姜黃素（curcumin)、合成姜黃素 （synthetic cur cumin)、姜黃素類似物（cur cumin analogues)、姜黃素類化合物(總姜黃素，cur州minoids)、與至少一種佐劑分子復(fù)合的姜黃 素，及它們的組合組成的組。在一些方面，目標(biāo)化合物可W選自由肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、 芥子酸、綠原酸及它們的組合組成的組。
[0012] 本發(fā)明還設(shè)及一種用于結(jié)合一種或多種目標(biāo)化合物與酪蛋白膠束（casein micelle)的方法，所述方法包括W下步驟:將乳蛋白濃縮物的溶液冷卻到約32華氏度至約 55華氏度的溫度;在所述溶液中混合一種或多種粒度為約0.1 wii至約50皿粒徑的目標(biāo)化合 物，W形成目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液;在加熱的同時(shí)對(duì)所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮 物溶液進(jìn)行混合;將所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行己氏消毒;和將所述目標(biāo)化合 物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行噴霧干燥。在不同的方面，所述乳蛋白濃縮物可W是至少約80% 蛋白質(zhì)的乳蛋白濃縮物。在一些方面，所述乳蛋白濃縮物可W是至少約85%蛋白質(zhì)的乳蛋 白濃縮物。此外，可W使用脫脂奶粉代替乳蛋白濃縮物或脫脂奶粉可W連同乳蛋白濃縮物 一起使用。所述目標(biāo)化合物可W包括固體或液體形式，和/或可W是至少一種油。在不同的 方面，通過娠磨所述一種或多種目標(biāo)化合物的固體形式可W實(shí)現(xiàn)約0.1 wii至約50WI1的粒度。 [001引 附圖簡(jiǎn)述
[0014]圖1是描述在化C0-2細(xì)胞模型中的滲透性的差異的圖，所述化C0-2細(xì)胞模型是一 種用于評(píng)價(jià)姜黃素生物利用度的公認(rèn)模型（Wah land, B.等.Identification of permeability-related hurdles in oral delivery of curmin in the Caco-2 cell model (Caco-2細(xì)胞模型中姜黃素的經(jīng)口遞送中滲透性相關(guān)障礙的鑒定）.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics(歐妍I藥齊〇學(xué)、生物藥齊〇學(xué)雜志） (2011 )77:275-282)。每一對(duì)中的第一個(gè)條圖代表在該時(shí)間點(diǎn)處姜黃素的濃度(單位為ng/ ml),并且每一對(duì)中的第二個(gè)條圖代表在該時(shí)間點(diǎn)處本發(fā)明的膠束結(jié)合的姜黃素產(chǎn)品 (micelle-associated curcumin product)的濃度（單位為ng/ml)。
[001引發(fā)明詳述
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種用于將至少一種目標(biāo)化合物與酪蛋白膠束結(jié)合 (締合，associate)的方法，提高當(dāng)通過經(jīng)口施用時(shí)通常表現(xiàn)出較低溶解性和/或細(xì)胞吸收 的化合物的生物利用度，所述方法包括W下步驟:將乳蛋白濃縮物的溶液冷卻到約32華氏 度至約55華氏度;在所述溶液中混入一種或多種粒度為約0.1 wii至約50皿的目標(biāo)化合物，W 形成目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液;在加熱的同時(shí)對(duì)所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液 進(jìn)行混合;將所述目標(biāo)化合物/乳蛋白濃縮物溶液進(jìn)行己氏消毒;和