一種提高難溶性藥物口服生物利用度的納米粒微球的制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種提高難溶性藥物口服生物利用度的納米粒微球 的制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 臨床上有些水中難溶性藥物如大多數(shù)抗癌藥因?yàn)榭诜锢枚鹊投荒懿捎?靜脈注射給藥方式進(jìn)行疾病的治療。靜脈給藥需要頻繁的注射，患者的依從性較差，血藥濃 度波動(dòng)較大導(dǎo)致明顯的毒副作用?？诜o藥患者可自行用藥，患者依從性高。運(yùn)些藥物口服 后生物利用度低可能因?yàn)榇嬖诿黠@的肝首過效應(yīng)、胃腸道不穩(wěn)定或代謝、腸吸收外排或吸 收飽和等障礙。目前運(yùn)些藥物的普通制劑(藥物W分子狀態(tài)進(jìn)行腸吸收），口服后難W克服 運(yùn)些障礙導(dǎo)致生物利用度很低。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高，口服藥物的開發(fā)必然 成發(fā)展趨勢(shì)。
[0003] 2-甲氧基雌二醇(2-ME)是一種抗癌藥，主要通過抗血管生成效應(yīng)和抗瘤生成效應(yīng) 用于治療乳腺癌，前列腺癌等病癥。該藥是水難溶性的，存在明顯的肝首過效應(yīng)，還存在腸 吸收飽和現(xiàn)象，其口服有效的制劑目前在國(guó)內(nèi)外還未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種提高難溶性 口服藥物生物利用度的納米粒微球的制備方法及應(yīng)用，可有效解決現(xiàn)有藥物口服生物利用 度低，藥效低，毒副作用大，藥物突釋造成胃內(nèi)不適的問題。
[000引本發(fā)明方法解決的技術(shù)方案是，由W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0006] (1)、在70-85°C，將單硬脂酸甘油醋400-600mg，山齋酸甘油醋(AT0888)100-200mg 混合烙融作為油相；
[0007] (2)、將2-]\^15-30111邑、聚乙二醇（分子量5000)-聚已內(nèi)醋（分子量10000)。66-P化)100-200mg，溶于2-3ml無水乙醇中，邊攬拌邊加熱至70-85°C溶解均勻，加入油相中，攬 拌至無水乙醇完全揮發(fā)，成無醇混合物油相；
[000引（3)、在70-85°C、900巧m磁力攬拌下，將大豆卵憐脂（PC-80,憐脂酷膽堿含量〉 80 %，注射級(jí)）200-400mg、吐溫80 100-300mg加水溶解，制成水相8-12ml，將水相W8-12ml · mirTi滴加速度滴入無醇混合物油相中，滴加完畢，繼續(xù)攬拌4-6min，形成初乳，將初 乳W9000-11000巧m的剪切速度剪切2-4min，然后在功率為350-450W下探頭超聲2-4min，過 0.45WI1的微孔濾膜，得2-ME的固體脂質(zhì)納米?；鞈乙?；
[0009] (4)、將聚丙締酸樹脂L10(KEudragit L100)600-900mg加入pH為4-6的PBS溶液 100-300ml中，攬拌均勻，用Imol/L的化0H調(diào)節(jié)pH為6-7，加入80-120ml質(zhì)量濃度0.5-1.5 % 的徑丙基甲基纖維素化PMC)溶液，用超純水稀釋至500ml，細(xì)紗布過濾，得微球材料溶液；
[0010] (5)按體積比15-25:1，將微球材料溶液與2-ME的固體脂質(zhì)納米?；鞈乙簲埌杌?勻，噴霧干燥，即得納米粒微球。
[0011] 所述方法制備的提高難溶性口服藥物生物利用度的納米粒微球在制備抗癌藥物 中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明納米粒微球，對(duì)于原來采用常規(guī)制劑口服無效的原料藥特別適合，將運(yùn)些 原料藥制備成納米粒微球，可W明顯提高其口服利用度，使其口服有效。納米粒微球主要適 合于水難溶性藥物，納米?？蒞提高藥物的水溶解度，可W直接口服給藥，病人可W自行用 藥，服藥方便，病人依從性大大提高，微球的抑敏感性實(shí)現(xiàn)納米粒的腸祀向釋放，避免在胃 中的大量釋放，提高了納米粒腸轉(zhuǎn)運(yùn)的效率，而且微球可緩釋納米粒，實(shí)現(xiàn)納米粒的緩釋長(zhǎng) 效，更重要的是納米粒微球可W實(shí)現(xiàn)納米粒的腸吸收，克服常規(guī)制劑中原料藥的腸吸收過 程中存在的障礙，如肝首過效應(yīng)，腸吸收飽和現(xiàn)象，腸外排現(xiàn)象等，提高藥物的口服生物利 用度，改變?cè)瓉碛迷纤幹苽涞某Ｒ?guī)制劑口服無效的現(xiàn)狀，提高口服有效率，有顯著的經(jīng)濟(jì) 和社會(huì)效益。
【具體實(shí)施方式】
[0013] W下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】做詳細(xì)說明。
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，納米粒微球的制備方法由W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0016] (1)、在80°C，將單硬脂酸甘油醋500mg，山齋酸甘油醋(AT0888) lOOmg混合烙融作 為油相；
[0017] (2)、將2-ME 20mg、聚乙二醇5000-聚已內(nèi)醋 10000(陽(yáng)G-PCL)100mg，溶于2.5ml無 水乙醇中，邊攬拌邊加熱至80°C溶解均勻，加入油相中，攬拌至無水乙醇完全揮發(fā)，成無醇 混合物油相；
[001引（3)、在80°C、900巧m磁力攬拌下，將大豆卵憐脂(PC-80，憐脂酷膽堿含量>80 %，注 射級(jí))400mg、吐溫80 200mg加水溶解，制成水相10ml，將水相WlOml · mirfi滴加速度滴入無 醇混合物油相中，滴加完畢，繼續(xù)攬拌5min，形成初乳，將初乳W1000化pm的剪切速度剪切 3min，然后在功率為400W下探頭超聲3min，過0.45μπι的微孔濾膜，得2-ME的固體脂質(zhì)納米粒 混懸液；
[0019] (4)、將聚丙締酸樹脂L100化lulragit L100)750mg加入抑為7的PBS溶液200ml中， 攬拌均勻，用Imol/L的化0H調(diào)節(jié)pH為6.5,加入100ml質(zhì)量濃度1 %的徑丙基甲基纖維素 化PMC)溶液，用超純水稀釋至500ml，細(xì)紗布過濾，得微球材料溶液；
[0020] (5)按體積比15:1，將微球材料溶液與2-ME的固體脂質(zhì)納米粒混懸液攬拌混勻，噴 霧干燥，即得納米粒微球。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，納米粒微球的制備方法也可由W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0023] (1)、在75°C，將單硬脂酸甘油醋400mg，山齋酸甘油醋(AT0888) 120mg混合烙融作 為油相；
[0024] (2)、將2-ME 50mg、聚乙二醇5000-聚已內(nèi)醋 10000(PEG-P化）160mg，溶于2ml無水 乙醇中，邊攬拌邊加熱至75°C溶解均勻，加入油相中，攬拌至無水乙醇完全揮發(fā)，成無醇混 合物油相；
[002引（3)、在75°C、900巧m磁力攬拌下，將大豆卵憐脂(PC-80,憐脂酷膽堿含量>80%，注 射級(jí)）250mg、吐溫80 140mg加水溶解，制成水相8ml，將水相WlOml · min-i滴加速度滴入無 醇混合物油相中，滴加完畢，繼續(xù)攬拌4min，形成初乳，將初乳W9000rpm的剪切速度剪切 2min，然后在功率為350W下探頭超聲2min，過0.45μπι的微孔濾膜，得2-ME的固體脂質(zhì)納米粒 混懸液；
[0026] (4)、將聚丙締酸樹脂L10(KEudragit L100)700mg加入pH為4的PBS溶液30ml中，攬 拌均勻，用Imol/L的化OH調(diào)節(jié)pH為6，加入50ml質(zhì)量濃度1 %的徑丙基甲基纖維素化PMC)溶 液，用超純水稀釋至500ml，細(xì)紗布過濾，得微球材料溶液；
[0027] (5)按體積比20:1，將微球材料溶液與2-ME的固體脂質(zhì)納米?；鞈乙簲埌杌靹颍瑖?霧干燥，即得納米粒微球。
[002引 實(shí)施例3
[0029] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，納米粒微球的制備方法也可由W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0030] (1)、在85°C，將單硬脂酸甘油醋600mg，山齋酸甘油醋(AT0888)200mg混合烙融作 為油相；
[0031 ] (2)、將2-ME 30mg、聚乙二醇5000-聚已內(nèi)醋 10000 (PEG-P化)200mg，溶于3ml無水 乙醇中，邊攬拌邊加熱至85°C溶解均勻，加入油相中，攬拌至無水乙醇完全揮發(fā)，成無醇混 合物油相；
[0032] (3)、在85°C、900巧m磁力攬拌下，將大豆卵憐脂(PC-80,憐脂酷膽堿含量>80%，注 射級(jí))400mg、吐溫80 300mg加水溶解，制成水相12ml，將水相Wl2ml · min-i滴加速度滴入無 醇混合物油相中，滴加完畢，繼續(xù)攬拌6min，形成初乳，將初乳W1100化pm · mirfi的剪切速 度剪切4min，然后在功率為450W下探頭超聲4min，過0.45WI1的微孔濾膜，得2-ME的固體脂質(zhì) 納米粒混懸液；
[0033] (4)、將聚丙締酸樹脂L100化udragit L100)900mg加入抑為5的PBS溶液300ml中， 攬拌均勻，用Imol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH為7,加入200ml質(zhì)量濃度1%的徑丙基甲基纖維素化PMC) 溶液，用超純水稀釋至500ml，細(xì)紗布過濾，得微球材料溶液；
[0034] (5)按體積比15:1，將微球材料溶液與2-ME的固體脂質(zhì)納米粒混懸液攬拌混勻，噴 霧干燥，即得納米粒微球。
[0035] 實(shí)施例4
[0036] 本發(fā)明在具體實(shí)施中，納米粒微球的制備方法也可由W下步驟實(shí)現(xiàn)：
[0037] (1)、在70°C，將單硬脂酸甘油醋600mg，山齋酸甘油醋(AT0888) 150mg混合烙融作 為油相；
[003引（2)、將2-ME 25mg、聚乙二醇5000-聚已內(nèi)醋 10000(陽(yáng)G-PCL) 150mg，溶于2.5ml無 水乙醇中，邊攬拌邊加熱至70°C溶解均勻，加入油相中，攬拌至無水乙醇完全揮發(fā)，成無醇 混合物油相；
[0039] (3)、在70°C、900巧m磁力攬拌下，將大豆卵憐脂(PC-80,憐脂酷膽堿含量>80%，注 射級(jí))300mg、吐溫80 200mg加水溶解，制成水相11ml，將水相Wllml · mirfi滴加速度滴入無 醇混合物油相中，滴加完畢，繼續(xù)攬拌6min，形成初乳，將初乳W1100化pm · mirfi的剪切速 度剪切2min，然后在功率為350W下探頭超聲4min，過0.45WI1的微孔濾膜，得2-ME的固體脂質(zhì) 納米?；鞈乙?；
[0040] (4)、將聚丙締酸樹脂LlOO化udragit L100)700mg加入抑為5的PBS溶液150ml中， 攬拌均勻，用Imol/L的化0H調(diào)節(jié)pH為6.5,加入200ml質(zhì)量濃度1 %的徑丙基甲基纖維素 化PMC)溶液，用超純水稀釋至500ml，細(xì)紗布過濾，得微球材料溶液；
[0041 ] (5)按體積比25:1，將微球材料溶液與2-ME的固體脂質(zhì)納米?；鞈乙簲埌杌靹?，噴 霧干燥，即得納米粒微球。
[0042] 本發(fā)明方法制備的提高難溶性口服藥物生物利用度的納米粒微球可有效用于制 備抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)提高難溶性口服藥物生物利用度的納米粒微球在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
[0043] 本發(fā)明所述方法經(jīng)過反復(fù)多次試驗(yàn)，均得出相同或相近的結(jié)果，相關(guān)實(shí)驗(yàn)資料如 下：
[0044] 本發(fā)明的抗皮下腫瘤活性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)具體如下：
[004引1.動(dòng)物:Ba化/C小鼠，雌性，42±2日齡，體重19 ± 2g，由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 有限公司提供。合格證編號(hào):SCXK(湘)2011 -0003。每組動(dòng)物數(shù)為10只，共60只。
[0046] 2.癌細(xì)胞培養(yǎng):小鼠乳腺癌4T1細(xì)胞.取凍存的4T1細(xì)胞株，快速?gòu)?fù)蘇后于37°C、5 % C02及飽和濕度條件下，培養(yǎng)24h后換液，繼續(xù)培養(yǎng)，待細(xì)胞長(zhǎng)滿培養(yǎng)瓶底部70-80 %時(shí)，傳代 1次，每2-3d傳代一次，傳至4-5代W后，開始大量培養(yǎng)。