專利名稱：可增加疏水性藥物生物利用度的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及疏水性藥物控釋給藥的制劑和劑型。更明確的，本發(fā)明提供了可促進疏水性藥物生物利用度的自乳化制劑以及控釋劑型。
現(xiàn)有技術(shù)為了方便給藥并且增加病人的順應(yīng)性，人們通常使用口服劑型來給予所需藥物而不是使用非腸給藥法。然而，口服給予疏水性藥物是有困難的。更明確的，口服給予疏水性藥物的生物利用度很差或者難以預(yù)料。如此文所述的，術(shù)語“生物利用度”指的是藥物從劑型中釋放進入全身血循環(huán)的量。通常，胃腸道內(nèi)的藥物吸收受藥物進入胃腸道粘膜所產(chǎn)生的濃度梯度的影響。藥物吸收增加則藥物濃度梯度也增加。由于疏水性藥物在水性胃腸道環(huán)境中不易溶解，由其產(chǎn)生的濃度梯度傳遞到胃腸道粘膜很小，即使是最好的情況，進入粘膜的藥物吸收也很有限?？紤]到現(xiàn)今市場上約有10％的藥物水溶性都很差的情況，疏水性藥物的口服給藥的生物利用度就是一個特別突出的問題。更為麻煩的是約有40％的新發(fā)現(xiàn)的具有療效的化合物因為其不佳的水溶性問題而不能成為藥物。因此，在本領(lǐng)域需要提供可以增加疏水性藥物生物利用度的制劑和劑型。
自乳化制劑用于增加疏水性藥物的生物利用度。自乳化制劑通常包括油相、表面活性劑和藥物。當(dāng)其暴露在水性環(huán)境中時，油相和表面活性劑相互作用以形成乳液，從而使疏水性藥物的溶解度提高。因此，自乳化制劑可增加疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度，由此，可增加給予患者胃腸道的疏水性藥物的生物利用度。美國專利6,436,430、6284,268、6,221,391、6,174,547、6,057,289、5,965,160和5,578,642討論了開發(fā)的各種自乳化制劑以促進疏水性藥物的口服給藥。人們需要提供適于疏水性藥物口服給藥的自乳化制劑，用以增加疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度，由此，可以使用少量的劑型或使用易于接受的大小的劑型的疏水性藥物的口服給藥的治療劑量。理想的，所述制劑可以提供所需的藥物載入性質(zhì)，可以與各種不同的劑型相容，可以減少制劑在給予水性環(huán)境之前的疏水性藥物的聚集，還可以提供一種在將制劑給予水性環(huán)境之后可以長時間增溶疏水性藥物的乳液。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了可增加投入到患者胃腸道中的疏水性藥物的生物利用度的藥物制劑。本發(fā)明藥物制劑制成自乳化形式的納米混懸液，其在導(dǎo)入到水性環(huán)境中即可在原位形成乳液。如此文中所述，術(shù)語“患者”指的是給予藥物的動物，包括人類，術(shù)語“水性環(huán)境”表示含水(或含流體的水)的環(huán)境，包括動物體內(nèi)的體內(nèi)介質(zhì)，諸如動物胃腸道中的水性流體，術(shù)語“水性介質(zhì)”指的是水或含有流體的水，包括動物體內(nèi)的水性介質(zhì)，諸如動物胃腸道中存在的水性流體。
本發(fā)明的自乳化納米混懸液包括飽和脂肪酸、一種或多種表面活性劑、分散在脂肪酸和一種或多種表面活性劑中的疏水性藥物納米顆粒。本發(fā)明自乳化納米混懸液促進疏水性藥物載入到給定體積的制劑中，在長時間內(nèi)是穩(wěn)定的，大大的促進疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度，令人意想不到的增加疏水性藥物的口服生物利用度。此外，本發(fā)明自乳化納米混懸液在給予到水性環(huán)境中之后，可以形成乳液從而長時間內(nèi)增溶疏水性藥物。如此文中所述，術(shù)語“增溶”指的是使得藥物在水性環(huán)境中變得可溶或更為可溶。術(shù)語“溶液“指的是化學(xué)上和物理上的兩種或多種物質(zhì)的均勻混合物，術(shù)語“溶解度”指的是溶于特定溶劑中的特定物質(zhì)的量。
本發(fā)明還包括設(shè)計成本發(fā)明自乳化納米混懸液的藥物給藥劑型?？梢酝ㄟ^使用各種不同的物料形成本發(fā)明劑型，并且可以通過使用任何所需的裝置將本發(fā)明藥物制劑投入到患者的胃腸道中。例如，本發(fā)明劑型可以設(shè)計成在給藥后一段時間內(nèi)延緩藥物制劑釋放的情況，或者，劑型可以設(shè)計成僅在暴露于選定環(huán)境狀況時，能釋放出藥物制劑的類型。此外，本發(fā)明劑型可設(shè)計成在一段時間內(nèi)或在選定環(huán)境條件下能提供藥物制劑控釋釋放的類型。本發(fā)明控釋劑型可以設(shè)計成在所需時間段內(nèi)以所需速率給予本發(fā)明藥物制劑的類型。如果將本發(fā)明劑型涉及成控釋劑型，本發(fā)明劑型可以是滲透性劑型。一方面，本發(fā)明包括一種設(shè)計成在劑型穿過患者胃腸道上端之后保持緩釋釋放(這樣基本上所有的劑型可以控釋速率進入胃腸道下端)的滲透性的控釋劑型。
附圖簡要說明

圖1-8提供了各種示例性的本發(fā)明控釋軟囊劑型的圖示說明。
圖9A至9D提供了一系列包括在本發(fā)明劑型中出口孔處將滲透組合物的暴露部分隔離的塞子的形成方法圖示說明。
圖12至圖14提供了描述在本發(fā)明劑型中出口孔的內(nèi)表面形成隔離方法的圖示說明。
圖15提供了示例性的本發(fā)明硬-囊控釋劑型的圖示說明。
圖16提供了評價原料醋酸甲地孕酮和納米顆粒醋酸甲地孕酮在本發(fā)明自乳化納米混懸液中使用的各種濃度的自乳化載體的AIF中的溶解度的研究結(jié)果的圖示說明。
圖17提供了評價由溶解在本發(fā)明自乳化混懸液中使用的自乳化載體形成的乳液中的醋酸甲地孕酮的穩(wěn)定性的結(jié)果的圖示說明。
圖18提供了本發(fā)明劑型的醋酸甲地孕酮的釋放曲線。
圖19提供了本發(fā)明第二種劑型中醋酸甲地孕酮的釋放曲線。
圖20提供了評價各種劑型的醋酸甲地孕酮的生物利用度的PK研究的結(jié)果的圖表，所述劑型包括本發(fā)明兩種不同的劑型.
表1提供了C6-C18飽和脂肪酸的物理性質(zhì)。
表2描述了實施例5所描述的PK研究中使用的不同劑型所傳遞的制劑。
表3闡述了用于評估醋酸甲地孕酮的血漿濃度的液相色譜/質(zhì)譜的條件，其為實施例5的PK研究的一部分。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括一種自乳化納米混懸液。如此文中所述，術(shù)語“納米混懸液”指的是其中含有一定量分散的納米顆粒的可流動的制劑。本發(fā)明自乳化納米混懸液含有一種油相、一種或多種表面活性劑以及所需疏水性藥物的納米顆粒。本發(fā)明自乳化納米混懸液在暴露在水性介質(zhì)中時會就地形成乳液，促進疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度。更明確的，本發(fā)明自乳化納米混懸液促進傳遞到患者胃腸道的疏水性藥物的溶解度。本發(fā)明自乳化納米混懸液還令人驚訝的提供口服給藥的疏水性藥物的生物利用度，并且使制備能夠向患者提供治療劑量的疏水性藥物的可接受大小的口服劑型更容易。
本發(fā)明自乳化納米混懸液使用飽和脂肪酸作為油相。飽和脂肪酸用于本發(fā)明自乳化納米混懸液的油相的原因是它能提供相對穩(wěn)定的油相并且能促使自乳化納米混懸液中的疏水性藥物較為完全的傳遞。飽和脂肪酸是疏水性組分且不需要酯酶消化。當(dāng)藥物制劑含有脂質(zhì)作為油相時，溶解在脂質(zhì)中的藥物可被固定于其中，如果脂質(zhì)不被酶活性降解，可以使其不被傳遞。這個想法非常特別，當(dāng)制劑從控釋劑型中釋放出來時，其可將大量的藥物制劑釋放到胃腸道低端中，此時脂質(zhì)將不存在，或者以很小的量存在。通過使用飽和脂肪酸作為油相，本發(fā)明自乳化納米混懸液減少了機會，減少了其載入到自乳化納米混懸液中的疏水性藥物陷入未消化的油相且變得無法傳遞的危險。進而，由于使用在自乳化納米混懸液中的脂肪酸是飽和脂肪酸，本發(fā)明自乳化納米混懸液減少了與含不飽和疏水物料(諸如不飽和脂質(zhì)或脂肪酸)的藥物制劑相關(guān)的穩(wěn)定性問題。不飽和疏水性物料中的一個或多個碳-碳雙鍵的穩(wěn)定性顯著的低于碳碳單鍵，在一段時間內(nèi)，所述不穩(wěn)定性將會使藥物制劑降解并且摻入不飽和的疏水性物料。
為了獲得在生理溫度下可流動的自乳化納米混懸液，必需仔細的選擇用于本發(fā)明自乳化納米混懸液油相的飽和脂肪酸。人們發(fā)現(xiàn)，小于C8的飽和脂肪酸沒有足夠的疏水性從而無法在暴露于水性介質(zhì)時持續(xù)的產(chǎn)生多相乳化-位點。因此，本發(fā)明自乳化納米混懸液適于使用C8或大于C8的飽和脂肪酸。然而，在C12以上，飽和脂肪酸的熔點隨著鏈長度的增加而發(fā)生不希望的增加。即使與一種或多種輔料混合之后，C12以上的飽和脂肪酸的熔點仍然太高而難以提供在生理溫度下可流動的藥物制劑。因此，本發(fā)明自乳化納米混懸液的油相優(yōu)選的使用C8-C12脂肪酸。表1提供了飽和C6-C18脂肪酸的物理性質(zhì)。
雖然本發(fā)明自乳化納米混懸液的油相可在每個實施方案中包括單種飽和脂肪酸或不同飽和脂肪酸的混合物，本發(fā)明自乳化納米混懸液的油相可含有一定量的C8、C10或C12脂肪酸。在一個優(yōu)選的實施方案中，癸酸，一種飽和C10脂肪酸，用作本發(fā)明自乳化制劑的油相。根據(jù)表1所示，可以理解，癸酸的熔點為31℃，且在水中的溶解度較低。本發(fā)明自乳化納米混懸液含有在約10wt％至約80wt％的飽和脂肪酸，其中飽和脂肪酸優(yōu)選的占自乳化納米混懸液的約35wt％至約45wt％。
本發(fā)明自乳化納米混懸液可使用各種不同的表面活性劑。本發(fā)明自乳化納米混懸液中所含的一種或多種表面活性劑可減少納米混懸液中疏水性組分和環(huán)境(納米混懸液進入的環(huán)境)中的任何水性介質(zhì)之間的界面張力。由此，在將本發(fā)明自乳化納米混懸液運送到水性環(huán)境中時，制劑中的一種或多種表面活性劑可就地自動的產(chǎn)生穩(wěn)定的乳液。本發(fā)明制劑中的一種或多種表面活性劑優(yōu)選的是一種或多種非-離子型表面活性劑。例如，本發(fā)明自乳化制劑中所使用的表面活性劑可包括氫化植物油聚氧乙烯產(chǎn)物、聚乙氧基化蓖麻油或聚乙氧基化氫化蓖麻油、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等等。本發(fā)明自乳化納米混懸液中所含有的一種或多種表面活性劑可包括選自含9摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含15摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含25摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含35摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含40摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單棕櫚酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含4摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇三硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇三油酸酯、含8摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含40摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇和含2摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。所述表面活性劑可從Atlas Chemical Industries，(Wihnington，Delaware)；Drew ChemicalCorp.，(Boonton，New Jersey)和GAF Corp.，(New York，New York)得到。本發(fā)明自乳化納米混懸液中使用的商業(yè)可得的表面活性劑的進一步的例子包括5NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOLHCO-40、NIKKOL HCO-60(來源于Nikko Chemicals Co.Ltd)；CREMAPHORE、CREMAPHORE RH40、CREMAPHORERH60、CREMAPHORE RH410、CREMAPHORE RH455和CREMAPHOREEL(來自BASF)；以及吐溫，諸如TWEEN20、TWEEN21、TWEEN40、TWEEN60、TWEEN80和TWEEN81(來源于ICI Chemicals)。本發(fā)明自乳化納米混懸液可使用的其它表面活性劑包括Pluronic表面活性劑，諸如Pluronic F68、F108和F127。
本發(fā)明自乳化納米混懸液在中表面活性劑的量受多種因素的影響。所述因素中包括制劑中的脂肪酸和藥物的量以及表面活性劑或使用的表面活性劑的類型、以及導(dǎo)入到水性環(huán)境中的自乳化制劑的乳液類型。例如，本發(fā)明自乳化制劑可含有足夠量的表面活性劑以在與水性介質(zhì)接觸時產(chǎn)生穩(wěn)定的乳液或微乳。如此文所述的，術(shù)語“微乳”表示一種具有均勻水包油乳液性質(zhì)的且平均油滴直徑小于1μm的多組份體系，藥物可以溶解在其中。典型的，微乳與常規(guī)乳液的區(qū)別在于通?；旧蠟橥该骰蛉榘咨奈⑷楦鼮榉€(wěn)定。然而，本發(fā)明自乳化制劑可制成能產(chǎn)生較微乳略為粗糙的乳液的制劑。通常，自乳化制劑可包含約5wt％至約90wt％的表面活性劑，本發(fā)明自乳化納米混懸液優(yōu)選的含有約25wt％至約45wt％的表面活性劑。
本發(fā)明自乳化納米混懸液中的疏水性藥物以納米微粒的形式分散在自乳化納米混懸液中。術(shù)語“疏水性藥物”指的是根據(jù)生物藥劑學(xué)分類體系(Biopharmaceutics Classification System)被定義為II等級、劑量/穩(wěn)定性體積大于250ml的藥物?？捎糜诒景l(fā)明自乳化納米混懸液的藥物包括但不限于以下疏水性藥物抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、制酸劑、抗炎物質(zhì)、冠脈擴張藥、腦血管擴張劑、擬精神藥物、抗腫瘤劑、興奮劑，抗組胺藥物，瀉藥，解充血藥，維生素，止瀉制劑，抗心絞痛試劑，血管擴張劑，抗心律失常藥，抗高血壓劑，血管收縮劑，抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗凝血劑，抗血栓藥，鎮(zhèn)痛藥，退熱劑，神經(jīng)肌肉劑，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的試劑、促血糖增高劑降血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑，抗痙攣劑，子宮松弛藥，無機或營養(yǎng)添加劑，抗肥胖劑，同化激素類試劑，抗哮喘劑，祛痰劑，止咳劑，粘液溶解劑和anti-uricemic drugs。本發(fā)明自乳化納米混懸液中疏水性藥物也可以使具有藥理學(xué)活性但溶解度很差的蛋白、多肽、肽、proteomimetic或peptidomimetic material。
本發(fā)明自乳化納米混懸液中的疏水性藥物在自乳化納米混懸液油相中的溶解度要大于在水中的溶解度。優(yōu)選的，疏水性藥物在本發(fā)明自乳化納米混懸液油相中的溶解度至少是其在水中的溶解度的十倍。更為優(yōu)選的，疏水性藥物在本發(fā)明自乳化納米混懸液油相中的溶解度是水中的溶解度的至少100倍，進而更為優(yōu)選的，疏水性藥物在本發(fā)明自乳化納米混懸液油相中的溶解度是水中的至少500倍。
盡管本發(fā)明自乳化納米混懸液中的疏水性藥物在自乳化納米混懸液油相中的溶解度大于其在水中的溶解度，在將自乳化納米混懸液送入使用環(huán)境之前，疏水性藥物不需要完全的溶解于自乳化納米混懸液之中。相反，本發(fā)明自乳化納米混懸液優(yōu)選的以混懸液的形式制備，該混懸液的飽和脂肪酸中溶解有一定量的疏水性藥物和表面活性劑以及一定量的分散于制劑中的未溶疏水性藥物。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明自乳化納米混懸液是這樣制備的在向使用環(huán)境運送之前，分散于自乳化納米混懸液中的未溶疏水性藥物的量大于溶解在自乳化納米混懸液中的疏水性藥物的量。一旦向患者的胃腸道環(huán)境運送，本發(fā)明自乳化納米混懸液可促使溶解在形成油相的脂肪酸中的疏水性藥物的吸收。進而，由于溶解在本發(fā)明自乳化納米混懸液形成的乳液油相中的疏水性藥物被吸收或者從油相脫離，本發(fā)明自乳化納米混懸液形成的乳液可連續(xù)的將預(yù)先分散在制劑中的不溶疏水性藥物進行溶解。
為了產(chǎn)生本發(fā)明自乳化納米混懸液，自乳化納米混懸液中所使用的疏水性藥物被制成納米顆粒。如此文中所述，術(shù)語“納米顆粒”指的是所有平均顆粒直徑小于1μm顆粒。優(yōu)選的，本發(fā)明自乳化納米混懸液中的疏水性藥物的顆粒的平均粒徑小于約0.5μm(所有維面)，且最優(yōu)選的，本發(fā)明自乳化納米混懸液的疏水性藥物的粒徑的平均粒徑小于0.2μm(所有維面)。盡管通過使用真空混合器，諸如Ross混合器(將疏水性藥物納米顆粒分散在本發(fā)明自乳化納米混懸液中的代表性的優(yōu)選混合器)，疏水性藥物的納米顆?？梢允褂萌我贿m宜的方法分散在制劑中，從而得到本發(fā)明定義的納米混懸液。然而，所需疏水性藥物的納米顆粒可以通過任一的將顆?？刂圃谒枇降姆椒?，制成分散在本發(fā)明自乳化納米混懸液中的制劑。例如，藥物可以通過濕法-研磨或超臨界液體操作(supercritical fluid process)進行處理，諸如RESS或GAS操作。此外，用于制備納米顆粒的操作公開于美國專利6,267,989、5,510,118、5,494,683和5,145,684之中，其中的內(nèi)容在此引入作為參考。
為了獲得納米顆粒物質(zhì)，通常需要使用一種試劑對物料進行操作，該試劑可在顆粒進行操作時對顆粒進行包衣。如果物料沒有在包衣劑存在的情況進行操作，物料處理后得到的顆粒將會快速聚集或凝聚從而無法得到納米顆粒。因此，本發(fā)明自乳化納米混懸液還包括一定量的用于預(yù)防疏水性藥物納米顆粒聚集或凝聚包衣劑。包衣劑的例子包括脂質(zhì)、疏水性聚合物，諸如羥丙甲基纖維素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物，以及固體或液體表面活性劑。納米顆粒成形操作中使用的包衣劑也可包括試劑的混合物，諸如兩種不同表面活性劑的混合物。當(dāng)用作包衣劑時，疏水性聚合可同時用于促進納米顆粒成形以及穩(wěn)定所得納米顆粒，防止在長期儲存時的重結(jié)晶。本發(fā)明自乳化納米混懸液中的納米顆粒成形過程中作為包衣劑使用的表面活性劑包括非離子型表面活性劑，諸如Pluronic F68、F108或F127。此文中已經(jīng)提及的非-離子型表面活性劑可用于納米顆粒成形操作中的包衣劑。
本發(fā)明自乳化納米混懸液中的包衣劑的含量取決于分散在混懸液中的疏水性藥物的量。然而，納米顆粒中所含的包衣劑和本發(fā)明自乳化納米混懸液中疏水性藥物的量優(yōu)選的為約10wt％至約70wt％，同時疏水性藥物占納米顆粒的30wt％至約90wt％。優(yōu)選的，本發(fā)明自乳化納米混懸液所含的納米顆粒和疏水性藥物包括約為25％至約35％的包衣劑和約65％至約75％的疏水性藥物，其中包衣劑和藥物的總wt％相當(dāng)于100wt％。
制備含有疏水性藥物納米顆粒的本發(fā)明自乳化納米混懸液可以增加藥物的載入量。制備作為納米顆粒的疏水性藥物可促進自乳化納米混懸液藥物的載入而不需要犧牲生物利用度。人們發(fā)現(xiàn)，與粗糙物料相比，納米微?；乃幬锟梢栽谧匀榛苿┲蟹稚⒍粫?dǎo)致藥物的分離而不利的影響自乳化混懸液的穩(wěn)定性。進而，使用納米顆?；氖杷运幬锟尚纬苫旧暇鶆虻脑谡扯容^低的自-乳化載體中的藥物混懸液，因為疏水性藥物納米顆粒不會在其分散于低粘度液體中沉降。相反，較大顆粒，即使是微米顆粒分散形成混懸液的時候，仍然需要粘度促進劑以維持均勻的混懸液且預(yù)防沉降，并且所述高粘度的制劑并不適于從控釋傳遞裝置中運送。本發(fā)明自乳化納米混懸液使得藥物載入量增加，從而允許相對多的疏水性藥物從給定體積的藥物制劑中運送出來，同時又能減少用于給藥的給定劑量所需疏水性藥物的劑型的尺寸。
本發(fā)明自乳化納米混懸液所含的藥物的量根據(jù)使用的藥物和需要運送的劑量進行變化。通常，本發(fā)明自乳化制劑可含有足量的疏水性藥物用以從可接受尺寸的劑型中傳送出約10mg至約250mg的疏水性藥物。在一項優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明自乳化納米混懸液含有足量的疏水性藥物用以從可接受尺寸的劑型中傳送出約40mg至約150mg的疏水性藥物。另外的，本發(fā)明自乳化納米混懸液優(yōu)選的含有約2wt％至約50wt％的疏水性藥物，并且在一項特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明自乳化納米混懸液含有約10wt％至約30wt％疏水性藥物。
除了其藥物載入特性，本發(fā)明自乳化納米混懸液可促進疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度，并且通過本發(fā)明自乳化納米混懸液形成的乳液可預(yù)防溶解在乳液中的疏水性藥物部分發(fā)生沉淀。由本發(fā)明自乳化納米混懸液中的飽和脂肪酸和表面活性劑形成的乳液證實能維持疏水性藥物在導(dǎo)入到水性流體，諸如人工腸液(AIF)之后數(shù)小時之內(nèi)的溶解度。
本發(fā)明自乳化納米混懸液可與多種劑型相容，從而使得本發(fā)明自乳化納米混懸液可易于口服給藥。由于本發(fā)明自乳化納米混懸液增加了溶解度，自乳化納米混懸液促使在患者胃腸道中產(chǎn)生相對高濃度的已溶解的疏水性藥物。進而，由于自乳化納米混懸液產(chǎn)生的乳液能增溶疏水性藥物使溶解的藥物吸收，本發(fā)明自乳化納米混懸液保持高濃度已溶解的疏水性藥物的時間要長于簡單的使制劑中含有一定量的已溶解的疏水性藥物的情況(如果可能的話)。因此，由于使用了口服劑型將藥物傳送到患者的胃腸道，本發(fā)明自乳化納米混懸液在胃腸道內(nèi)既能產(chǎn)生又能維持已溶解的疏水性藥物的高濃度，由于產(chǎn)生并且維持疏水性藥物在胃腸道中的較高濃度我們相信，本發(fā)明自乳化納米混懸液可以增加疏水性藥物穿過粘膜的轉(zhuǎn)運，由此可增加使用口服劑型給藥的疏水性藥物的生物利用度。
本發(fā)明自乳化納米混懸液可使用任一能包含本發(fā)明自乳化納米混懸液、能與自乳化納米混懸液相容、能將自乳化納米混懸液運送到患者的胃腸道中的任何口服劑型給藥。然而，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明自乳化納米混懸液通過控釋劑型運送到患者胃腸道中時能令人驚訝的增加生物利用度。
當(dāng)使用控釋劑型傳送本發(fā)明自乳化納米混懸液的時候，我們認為結(jié)合至少兩種因素能導(dǎo)致獲得相對較高的生物利用度。首先，疏水性藥物在水性環(huán)境中的溶解度隨著水性環(huán)境中自乳化納米混懸液濃度的增加而增加。更明確的，人們發(fā)現(xiàn)，即使自乳化納米混懸液在水性環(huán)境中的濃度僅僅增加一點就能使得疏水性藥物的溶解度大大增加。第二，控釋劑型可向患者的胃腸道低端傳送一定量的藥物制劑(包含在劑型中)，而胃腸道低端所含的水性介質(zhì)要少于胃腸道上端。因此，控釋制劑可向含有水性介質(zhì)相對較少的環(huán)境中傳送一定量的本發(fā)明自乳化納米混懸液，其被認為能在傳遞位置提供濃度相對較高的自乳化納米混懸液，同時其又被認為能增加疏水性藥物在胃腸道中的溶解度并由此促進疏水性藥物的口服生物利用度。
本發(fā)明包含了控釋劑型。本發(fā)明控釋劑型包括能包含本發(fā)明自乳化納米混懸液的任何控釋劑型，其能與本發(fā)明自乳化納米混懸液相容，并能在患者胃腸道所停留的時間內(nèi)以控釋速率傳遞本發(fā)明自乳化納米混懸液。本發(fā)明控釋劑型可設(shè)計成能在所需的一段時間內(nèi)以所需的速率傳送本發(fā)明自乳化納米混懸液的形式。典型的，本發(fā)明控釋劑型可設(shè)計成在約1至24小時的時間段之內(nèi)以所需的釋放速率傳送本發(fā)明自乳化納米混懸液。在一項優(yōu)選的技術(shù)方案中，本發(fā)明控釋劑型被設(shè)計成只有在劑型進入患者胃腸道低端之后才傳送自乳化納米混懸液。如此文中所述，術(shù)語“胃腸道低端”指的是遠端小腸和結(jié)腸。
盡管控釋劑型可以通過任何釋放或傳送裝置(可提供自乳化納米混懸液在所需時間內(nèi)以所需速率釋放的裝置)設(shè)計成控制釋放本發(fā)明自乳化納米混懸液的形式，本發(fā)明控釋劑型優(yōu)選的是一種滲透劑型。滲透性劑型，諸如描述于授予ALZA公司的美國專利6,419,952、6，342,249、6,183,466、6,174,547、105,614,578、5,413,572、5,324,280和4,627,850之中的劑型(上述專利在此引入作為參考)是本發(fā)明所需的，因為包含在這些劑型中的可擴張的滲透材料可促使可流動的藥物制劑以控釋的速率在水性介質(zhì)相對較少的環(huán)境(諸如胃腸道低端)中釋放。
當(dāng)本發(fā)明控釋劑型是滲透性劑型時，劑型可以使用公開于美國專利6,419,952、5,614,578、5,413,572和5,324,280以及美國專利申請60/343,001和60/343,005中的軟膠囊或硬質(zhì)膠囊制備，這些文獻在此引入作為參考。圖1至14闡述了使用軟質(zhì)明膠膠囊制備的本發(fā)明控釋劑型的優(yōu)選的具體實施方案。
當(dāng)使用軟質(zhì)明膠膠囊，或者“軟囊”來形成本發(fā)明控釋劑型10時，所述劑型10包括了含有自乳化納米混懸液14的軟囊32。在軟囊32周圍形成一層阻擋層34，在阻擋層34周圍形成一層擴張性滲透材料層36或“滲透層”。本發(fā)明軟囊控釋劑型10伴隨有一層半透膜22，半透膜22在滲透層36之上。出口孔24優(yōu)選的通過半透膜22、滲透層36以及阻擋層34形成，用以促進自乳化納米混懸液14從軟囊控釋劑型10中傳送出來。
用以制備本發(fā)明控釋劑型10的軟囊32可以是常規(guī)的明膠膠囊，并且在最終制備中可以制成兩段式的或者單個式的。優(yōu)選的，由于存在著阻擋層34，除了溶解在暴露于出口孔24的區(qū)域的部分，軟囊32的壁33保持著完整性和膠-樣性質(zhì)。通常，保持軟囊32的壁33的完整性能促進制劑14很好的進行控釋傳送。然而，某些在制劑14給藥期間從出口孔24延伸的軟囊32的溶解部分可以進行調(diào)節(jié)而不會嚴重地影響制劑14的釋放速率或釋放速率曲線。
任何適宜的軟囊都可用于制備本發(fā)明控釋劑型。軟囊32可以根據(jù)常規(guī)方法以含有標(biāo)準膠囊外形的單一體單元的形式制備。所述單一體軟囊典型的大小為3-22量滴(1量滴相當(dāng)于0.0616ml)，外形為橢圓、長橢圓或其它。軟囊32可以根據(jù)常規(guī)方法使用例如軟質(zhì)明膠材料或在操作時能軟化的硬質(zhì)明膠材料進行制備。軟囊32可以制成標(biāo)準形狀和各種標(biāo)準尺寸，常規(guī)的設(shè)計成(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)，數(shù)字越大對應(yīng)的膠囊尺寸越小。然而，當(dāng)軟囊32使用軟質(zhì)明膠膠囊和能在操作中軟化的硬質(zhì)明膠膠囊時，如有需要或者用于特殊的用途，軟囊32可以制成非-常規(guī)形狀和尺寸。
軟囊32的壁33至少在操作期間需要進行軟化，并可發(fā)生形變以獲得所需的釋放速率或釋放曲線。用于制備本發(fā)明的控釋劑型10的軟囊32的壁33的厚度典型的大于用于制備硬囊控釋制劑10的硬囊12的壁13的厚度。例如，軟囊的厚度約為10-40密耳之間，典型的為20密耳，而硬囊的厚度約為2-6密耳之間，典型的為4密耳。美國專利號5,324,280和6,419,952以及美國專利申請60/343,001和60/343,005記載了各種用于制備本發(fā)明控釋劑型的軟囊，他們的內(nèi)容已經(jīng)引入此文中作為參考。
軟囊32周圍形成的阻擋層34在滲透層36產(chǎn)生的壓力下可以發(fā)生形變，并且優(yōu)選對于存在于滲透層36和傳送自乳化納米混懸液14的環(huán)境中的流體或物料而言是非滲透性的(或滲透性差的)。阻擋層34優(yōu)選的對于本發(fā)明制劑14而言是非滲透性的(或滲透性差的)。然而，如果不會對自乳化納米混懸液14的釋放速率或釋放速率曲線產(chǎn)生不利的影響，阻擋層34允許有一定程度的滲透性。由于在滲透層36施加的壓力下會發(fā)生形變，在滲透層36發(fā)生膨脹時，阻斷層34會對軟囊32發(fā)生壓迫。這種壓迫，反過來又會迫使自乳化納米混懸液14從出口孔24出來。優(yōu)選的，阻擋層34的變形程度為可在滲透層36和半透層22(出口孔24在此形成)之間產(chǎn)生隔離為佳。通過這種方式，當(dāng)出口孔23形成時，阻擋層34可以發(fā)生程度受限的形變并流動，從而隔離滲透層36和半透膜22的最初暴露區(qū)域。包括在本發(fā)明軟囊型控釋劑型中的適于形成阻擋層34的材料和方法教導(dǎo)于美國專利申請60/343,001,10和60/343,005之中。
本發(fā)明軟囊型控釋劑型10中所包括的滲透層36含有在水(諸如胃腸道中存在的物質(zhì))中可膨脹的水-活化組合物。滲透層36可使用描述于美國專利5,324,280和6,419,952以及美國專利申請序列號60/392,775中的物質(zhì)和方法進行制備，每一文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。當(dāng)滲透層36浸透和/或吸收了外部流體后，滲透層36膨脹并對阻擋層34和凝集套32的壁33產(chǎn)生壓力，由此迫使自乳化納米混懸液14從出口孔24流出。
如圖1、圖5-圖8和圖10-圖11所示，軟囊型本發(fā)明控釋劑型10中的滲透層36可配制成所需的類型以獲得所需的釋放速率或釋放曲線和所需的傳送效果。例如，滲透層36可以是非對稱的水-活化層(圖5和圖6所示)，較厚的部分與出口孔24距離較遠。當(dāng)滲透層36的較厚部分溶脹并向出口孔24移動時，非對稱滲透層36的存在可確保從制劑10中傳送出制劑14的最大劑量。通過圖表可以容易的理解，滲透層36可形成一個或多個不連續(xù)的部分38，它們不能完全的包裹軟囊32周圍的阻擋層34(圖5-圖8所示)。如圖5和圖6中所示，滲透層36可以是單個部件40，用于貼合軟囊32的接觸區(qū)的形狀。另外的，滲透層36可包括兩個或多個用于貼合與軟囊32的接觸區(qū)的不連續(xù)的部分38(如圖7和圖8所示)。
滲透層36可以使用公知材料和制備工藝制備成片劑材料。例如，滲透層可常規(guī)的通過壓片形成所需形狀和尺寸的滲透層36。例如，滲透層36可以壓制成與軟囊32上的阻擋層34的外表面貼合的凹狀表面。常規(guī)壓片機中的適合的工具諸如凸面沖頭可以提供滲透層所需的凹面。當(dāng)通過壓片成形時，滲透層36被成粒和壓片，而不是作為包衣成形。通過壓片而形成滲透層的方法描述于例如，美國專利號4,915,949、5,126,142、5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842和5,160,743，它們的內(nèi)容在此引入作為參考。
環(huán)繞滲透層36的半透膜22是無毒的且能在制備軟囊控釋劑型10期間維持其物理和化學(xué)完整性。半透膜22可以通過水，但是基本上不能通過自乳化納米混懸液14中所含的活性試劑。半透膜22對目標(biāo)患者而言是無毒的，并且能在制備劑型10期間保持其物理和化學(xué)完整性。進而，對半透膜22厚度和化學(xué)構(gòu)造的調(diào)節(jié)可以控制制劑10中可膨脹的滲透組合物36的膨脹速率。因此，本發(fā)明包衣劑型10的半透膜22可用于控制由制劑10獲得的釋放速率或釋放曲線。
本發(fā)明控釋劑型中的半透膜22可以通過使用任何可通過水、基本上不能透過活性物質(zhì)、藥理學(xué)可接受的、與劑型內(nèi)其它組分可相容的物質(zhì)制備。通常，半透膜22可使用包括半透性聚合物、半透性均聚物、半透性共聚物、和半透性三元共聚物的物質(zhì)形成。半透性聚合物是本領(lǐng)域公知的，其例子可見于美國專利號4,077,407，其在此引入作為參考，這些例子可以通過描述于Encyclopediaof Polymer Sciecceand Technology第3卷，第325至354頁，1964(IntersciencePublishers，Inc.，出版，New York)中的操作步驟制備。本發(fā)明劑型10中的半透膜22還包括流動調(diào)節(jié)試劑，諸如流動促進劑或流動減少劑，用以輔助調(diào)節(jié)流體滲透性或流過半透膜22。適宜制備本發(fā)明劑型10中的半透膜22的其它的參考描述性材料和方法包括美國專利6,174,547、6,245,357和6,419,952，以及美國專利申請?zhí)?8/075,084、09/733,847、60/343,001、60/343,005和60/392,774之中，它們的內(nèi)容在此引入作為參考。
優(yōu)選的，本發(fā)明軟囊控釋劑型10包括隔離任何暴露于出口孔24的滲透層36的部分的裝置。所述隔離裝置可阻止?jié)B透層36在傳遞制劑14期間系統(tǒng)發(fā)生泄漏。在一項具體實施方式
中，在鉆出出口孔24的時候，需要將滲透層36的暴露部分用阻擋層34隔離，由于其橡膠、彈性性質(zhì)，阻擋層34，可以在出口孔24形成之時和/或之后通過出口孔24的內(nèi)表面附近流出。通過此種方式，阻擋層34可有效的隔離滲透層36和半透層22之間的區(qū)域。這可在圖4中清楚看到。為了保持流動和隔離，阻擋層34需在操作進行的溫度下具有流動性和橡膠樣粘度。優(yōu)選諸如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物，特別是EudragitNE 30D(RohmPharma，Dannstaat，Germany提供)。具有所述隔離裝置的軟囊型控釋劑型10可以通過先后用阻擋層34、滲透層36和半透層22包衣軟囊32，然后鉆出出口孔24以完成劑型10。
另外的，可使用塞子44以制備所需的用于滲透層36暴露區(qū)域的隔離裝置。如圖9A至圖9D所示，塞子44可以通過在半透膜和阻擋層(如單個混合膜48所示)上鉆個孔46，然后用例如能用熱、輻射等等固化的液體聚合物填充該孔46而形成塞子44(示于圖9C)。適宜的聚合物包括聚碳酸酯鍵合粘合劑等等，諸如，例如Loctite3201、Loctite3211、Loctite3321和Loctite3301，由LoctiteCorporation(Hartford，Connecticut)出售。在塞子上鉆出口孔24，用于使軟囊32的部分暴露。具有塞子-型密封裝置的最終的劑型示于俯視圖10和橫切面圖11。
制備在出口孔內(nèi)表面層具有隔離的劑型的另一種方式參見圖12-圖14。在圖12中，軟囊32(只顯示了一部分)用阻擋層34和滲透層36包衣。在包衣半透膜22之前，滲透層36的一部分被延伸，但是并沒有通過，而阻擋層34則被沿A-A線移動。然后，半透膜22包衣到劑型10上以產(chǎn)生圖13中所示的劑型的先導(dǎo)物。正如圖13中所示的，凝膠-套32的部分(其中形成出口孔24)被半透膜22和阻擋層34包裹，但沒有被滲透層36包裹。然后，當(dāng)制劑10的此位置形成出口孔24后，正如圖14所示，阻擋層34在半透膜22和膨脹層20的接合點形成隔離，這樣流體就可只通過半透膜22流經(jīng)滲透層36。相應(yīng)的，在操作期間，滲透層36不會發(fā)生滲漏出制劑10，本發(fā)明軟囊控釋劑型的隔離操作使得流體到達滲透層36流動的速率能通過控制半透膜22的流體流動性質(zhì)來精確地進行控制。
如圖5和6所示的實施方案，首先將阻擋層34包衣在凝膠12上，然后進行壓片，滲透層36與阻擋層-包衣的軟囊通過生物可相容的粘合劑相連。適宜的粘合劑包括，例如，淀粉糊、水性凝膠溶液、水性凝膠/甘油溶液、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯為基礎(chǔ)的粘合劑諸如Duro-Tak粘合劑(National Starch and Chemical Company)、水溶性親水性聚合物的水性溶液諸如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等等。然后將此中間劑型用半透膜包衣。在滲透層36相對的軟囊32的邊緣或末端鉆出出口孔24。滲透層36吸收液體能發(fā)生溶脹。由于被半透膜22所約束，當(dāng)滲透層36膨脹時，滲透層36壓迫軟囊32，由此使得制劑14從軟囊32的內(nèi)部流到使用環(huán)境中。
如已經(jīng)提及的，本發(fā)明軟囊控制釋放劑型10可含有由不連續(xù)區(qū)域組成的滲透層。任何所需數(shù)量的不連續(xù)區(qū)域都可以使用，但是典型的不連續(xù)區(qū)域的數(shù)量在2至6之間。例如，可以在阻擋-包衣軟囊32的末端裝配兩個區(qū)域38，如圖12和圖13所示。圖12是軟囊控釋劑型10的圖示說明，其中虛線所指的是劑型的各個組分，實線所指的是軟囊32。圖13是完整的軟囊控釋劑型10的橫截面圖，具有兩個不連續(xù)的膨脹部分38。每一膨脹部分38都可常規(guī)的通過壓制從顆粒獲得，并可粘附到阻擋-包衣如軟囊32上，優(yōu)選粘附到軟囊32的末端。然后，將半透膜22包衣到中間結(jié)構(gòu)上，然后在劑型的一側(cè)，在兩個膨脹部分38之間鉆出出口孔24。當(dāng)膨脹部分38膨脹時，制劑14可從軟囊32的內(nèi)部以受控制的方式擠壓出來，以提供自乳化納米混懸液14的控釋給藥。
本發(fā)明控釋劑型也可使用硬囊，諸如由硬脂明膠或聚合物材料熔制的膠囊。美國專利6,174,547、5,413,572和5,614,578以及美國專利申請60/392,774，其早被引入作為參考，教導(dǎo)了示例性的可用于傳遞本發(fā)明自乳化納米混懸液并能用于本發(fā)明控釋劑型的控釋劑型。本發(fā)明優(yōu)選的硬囊控釋劑型示于圖15中。
如圖15所示，優(yōu)選的控釋硬囊劑型100含有填充了自乳化納米混懸液140的囊體20。水不透型亞包衣層160可以包在囊體120的外層，可膨脹的滲透組合物180置于囊體120的第一末端20內(nèi)。如有需要，阻擋層220可以置于滲透性的滲透組合物180和自乳化納米混懸液140之間。當(dāng)含有此組分時，阻擋層220可防止自乳化納米混懸液140與可膨脹的滲透組合物180相混合，并且當(dāng)滲透組合物180在操作期間發(fā)生膨脹時，可保證更為完全的從劑型100中傳送自乳化納米混懸液140。如圖15所示，半透膜240可在水不可透亞包衣膜16以及任何囊體120的暴露部分以及膨脹性滲透組合物180外形成包衣。為了促進自乳化納米混懸液140排出，本發(fā)明劑型100還可包括一個出口孔260，其優(yōu)選的位于接近囊體120的第二末端280的區(qū)域。如圖15所示，出口孔260可通常位于對著膨脹性滲透組合物180的位置形成。
本發(fā)明優(yōu)選的硬囊控釋劑型100中的囊體120含有所需量的自乳化納米混懸液140，并含有第一末端200和第二末端280。囊體120的第一末端200是開放的，并被加工成大小和形狀能適應(yīng)可膨脹的滲透組合物180的形式。正如圖15所示，劑型100的囊體120不含有套，且沒有包封可膨脹的滲透組合物180。通過這種方式，在制備劑型100之前，囊體120和可膨脹滲透組合物180之間的接觸就要比以前的劑型設(shè)計要相對少一些。所述設(shè)計可減少由于水從膠囊材料遷移到滲透組合物而導(dǎo)致的膠囊破裂情況的發(fā)生，由此減少了劑型100運作之時或之后膨脹滲透組合物180和囊體120之間發(fā)生相互作用(可影響囊體120的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性)的機會。盡管圖15中所示的囊體120通常是長橢圓形的，本發(fā)明硬囊劑型100的囊體的控制釋放不會受到限制，并且該囊體也可以加工成所需的大小和尺寸用于容納所需量的液體活性試劑制劑，或者適應(yīng)特定的藥物給藥用途。
為了進一步的減少與水合敏感度相關(guān)的問題，本發(fā)明控釋的硬囊劑型的優(yōu)選的實施方案可包括由水溶性聚合物材料形成的囊體120。相對于明膠材料，水溶性的聚合物材料不容易失水，并且，與典型的用于膠囊配制的明膠材料相比，對于水含量的變化較為不明顯?？捎糜谛纬赡殷w120的聚合物材料包括，例如，多糖，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的適于制備囊體的浸涂包衣或擠壓操作的水溶性聚合物。盡管在優(yōu)選的硬囊控釋劑型100中的囊體120可以使用單一的聚合物材料制備，囊體120也可以使用超過一種聚合物材料的混合物制備?，F(xiàn)在，HPMC膠囊是優(yōu)選用于制備硬囊膠囊體120的，因為它們是商業(yè)可得的，并且可提供所需的性質(zhì)。然而，本發(fā)明硬囊控釋制劑中的囊體120也可使用各種物料和方法制備，示例性的物料和方法參見例如，美國專利6,174,547、5,413,572和5,614,578以及美國專利申請60/392,774，此文在此引入作為參考。
如果存在于制劑中，任選的水不可透亞包衣膜160在本發(fā)明硬囊控釋劑型100的囊體120之外形成，用于減少或阻止水從外部環(huán)境遷通過囊體120移入自乳化納米混懸液140。為了更為有效，水不可透亞包衣膜160優(yōu)選的不能透水。如此文所述的，術(shù)語“不透水”指的是亞包衣膜的水流量低于約10-4(mil cm/atm hr)。任何提供具有足夠不透水性質(zhì)的、藥學(xué)可接受的、并與制劑中其它組分可相容的亞包衣膜材料都可用于制備水不可透亞包衣膜160。然而，乳膠材料諸如Surelease(從Colorcon，Inc.，得到的乳膠材料)、KollicoatSR(從BASF得到的乳膠材料)、EudragitSR和其它的聚甲基丙烯酸酯乳膠材料都是優(yōu)選的可用于制備水不可透亞包衣膜160。
可使用適宜的包衣技術(shù)在囊體120上包裹水不可透亞包衣膜160。例如，囊體120可以使用公知的浸涂包衣技術(shù)包衣水不可透亞包衣膜160。水不可透亞包衣膜160可使用噴涂包衣技術(shù)包衣囊體120。當(dāng)使用噴涂包衣技術(shù)時，囊體120優(yōu)選的在噴霧包衣實施之前包在可除去的囊套上。在噴涂包衣操作之前將囊體120包在可除去的囊套上可防止囊體120的內(nèi)表面被形成水不可透亞包衣膜160的材料包衣。一旦噴涂包衣操作完成，必需立即除去囊套，以進行進一步的對包衣囊體120的操作。適于將本發(fā)明控釋劑型的硬囊劑型中的囊體120用水不可透亞包衣膜包衣的示例性的噴涂包衣操作記載于美國專利申請60/392,774中，該文的內(nèi)容在此引入作為參考。
本發(fā)明劑型100中的可膨脹滲透組合物180需制備成如下形式當(dāng)可膨脹滲透組合物180從運作環(huán)境中吸收了水分后能發(fā)生膨脹，并能對自乳化納米混懸液140產(chǎn)生壓力，導(dǎo)致自乳化納米混懸液140從出口孔26中排出。任何具有所述性質(zhì)的、藥學(xué)可接受的、可與其它本發(fā)明劑型的組分相容的的組合物都可用于制備可膨脹滲透組合物180。用于形成本發(fā)明硬囊劑型100的可滲透膨脹組合物180的示例性的材料和方法詳細記載于美國專利6,174,547、6,245,357和6,419,952，以及美國專利申請?zhí)?9/733,847、60/343,001和60/343,005和1060/392,774之中，這些文獻的內(nèi)容在此引入作為參考。
同樣如圖15所示，本發(fā)明的控釋硬囊100的可膨脹滲透組合物180優(yōu)選的壓制成雙層片30，其中含有阻擋層220。阻擋層220可減少或預(yù)防自乳化納米混懸液140與可膨脹滲透組合物180在劑型100運作之前或期間發(fā)生混合。通過減少或預(yù)防自乳化納米混懸液140與可膨脹滲透組合物180的混合，阻擋層220可減少劑型100中殘存活性試劑(在可膨脹滲透組合物180停止膨脹，或者填充到劑型100內(nèi)部之后劑型中剩余的活性試劑)的量。阻擋層220還能增加均勻性，由此驅(qū)使可膨脹滲透組合物180的粉末轉(zhuǎn)移到本發(fā)明制劑100的自乳化納米混懸液140中。優(yōu)選的硬囊控釋劑型100中所含的阻擋層220可使用美國專利6,419申請?zhí)?8/075,084，60/343,001，60/343,005，和60/392,774中的物料和方法制備。
本發(fā)明控釋硬囊劑型100中的半透膜240可透水，但是基本上不能透過自乳化納米混懸液140所含的活性物質(zhì)。半透膜240對于目標(biāo)患者是無毒的，并且能在劑型100運作時保持其物理和化學(xué)完整性。進而，對半透膜240的厚度或化學(xué)組成的調(diào)節(jié)可控制本發(fā)明劑型100中的可膨脹滲透組合物180的膨脹速度。因此，半透膜240包衣的本發(fā)明劑型100可控制優(yōu)選的控釋硬囊劑型100的釋放速率或釋放曲線。本發(fā)明硬囊控釋劑型中的半透膜240可使用圖1至14的優(yōu)選的軟囊控釋劑型相關(guān)的物料和方法進行制備。
本申請控釋劑型100中的出口孔260可使用一種或多種不同的適于自乳化納米混懸液140釋放的結(jié)構(gòu)進行實施。如圖15所示，通常在或接近囊體120的第二末端280形成出口孔26，并在半透膜240和水不可透亞包衣膜160之間有一間隙270。圖15所示的出口孔260的間隙270將囊體120的一部分暴露，但是優(yōu)選的不會穿透囊體120。在向運作環(huán)境用劑型100給藥時，運作環(huán)境中的水可削弱并溶解囊體120由間隙270暴露的部分，從而使得包含在囊體120中的自乳化納米混懸液140排出。盡管圖15所示的出口孔260只是各種不同的可用于本發(fā)明控釋劑型的硬囊的出口孔中的一種，圖15中所示的出口孔260是有利的，并且不要求在劑型100給藥之前穿刺囊體120。所述設(shè)計可有效預(yù)防劑型100給藥之前，自乳化納米混懸液140從劑型100中滲漏。進而，圖15所示的間隙270可簡單的使用公知的機械方法或激光鉆孔技術(shù)成形。盡管如此，本發(fā)明控釋硬囊劑型100并不限于圖15所示的出口孔260。各種可用于本發(fā)明硬囊控釋劑型的出口孔的具體實施方案公開于例如本申請中所引入作為參考的專利文獻以及美國專利號3,845,770、3,916,899和4,200,098之中，它們的內(nèi)容引入作為參考。
本發(fā)明的硬囊和軟囊控釋劑型可制成所需劑型用于提供本發(fā)明制劑在所需的時間段內(nèi)以所需的速率或所需的速率曲線提供控制的釋放。優(yōu)選的，本發(fā)明控釋劑型設(shè)計成能在延長的時間段內(nèi)提供制劑的控制釋放的類型。如此文所述，術(shù)語“延長的時間段”指的是2或超過2小時。對于人類和獸藥應(yīng)用來說，典型的，所需的延長的時間段可以是2-24小時，通常為4-12小時，或者6-10小時。對于很多應(yīng)用而言，優(yōu)選的，所提供的劑型一天僅需給藥一次。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明控釋劑型被設(shè)計成只有在劑型進入患者的胃腸道低端之后才會釋放所含的自乳化納米混懸液的類型。在此類具體實施方案中，本發(fā)明控釋劑型是腸溶包衣的，其能防止劑型運作，直至劑型進入患者的胃腸道低端才起作用。腸溶包衣是本領(lǐng)域公知的，并被設(shè)計成在暴露于預(yù)定的pH的水性環(huán)境之前能保持穩(wěn)定的形式。因此，根據(jù)本發(fā)明，控釋劑型可以進行腸溶包衣，從而能保持在患者的胃腸道上端保持不變，而由于劑型從胃腸道上端轉(zhuǎn)移到胃腸道低端，隨著pH的改變，其能在胃腸道低端溶解。示例性的腸溶包衣記載于，例如Rerningtora′s Pharmaceutical Sciences，(1965)，第13版，第604-605頁，(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)；Polymers for Controlled Drug Delivery，第3章，CRC Press，1991；EudragitCoatings Rohm Pharma，(1985)和美國專利號4,627,851之中。如有需要，本發(fā)明制劑外的腸溶包衣的厚度和化學(xué)組成可以進行選擇用于獲得制劑在胃腸道低端特定區(qū)域的目標(biāo)釋放。
當(dāng)然，本發(fā)明控釋劑型被設(shè)計成在穿過胃腸道上端之后才釋放自乳化納米混懸液，該劑型并不限于具有腸溶包衣的控釋劑型。例如，半透膜、滲透組合物和自乳化納米混懸液可以制備和設(shè)計成這樣的類型在制劑穿過患者的胃腸道上端到達胃腸道低端的足夠的時間內(nèi)，控釋劑型在該段時間內(nèi)不傳遞自乳化納米混懸液的類型。另外的，本發(fā)明控釋劑型可以設(shè)計成在患者胃腸道低端傳送本發(fā)明自乳化納米混懸液的類型，控釋劑型的外層包衣層在給藥后所需的一段時間內(nèi)發(fā)生溶蝕，包衣的溶蝕基本上與環(huán)境pH無關(guān)。
實施例1醋酸甲地孕酮是一種用于治療各種癌癥，諸如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌的合成孕激素。醋酸甲地孕酮的水中溶解度約為37℃下2μg/ml。由于其溶解度醋酸甲地孕酮水溶性差，其口服生物利用度也很差。
制備本發(fā)明第一個含有醋酸甲地孕酮的自乳化納米混懸液。此實施例和其它所有實施例中使用的醋酸甲地孕酮由荷蘭DiosynthCorporation提供。通過將醋酸甲地孕酮納米顆粒分散在癸酸和Cremophor EL中制備第一種納米混懸液。納米顆粒通過濕法研磨(使用Dyno研磨設(shè)備)之后冷凍干燥制備。Pluronic F108在濕法研磨操作中用作包衣試劑。納米顆粒的平均粒徑為0.3μm，如Horiba LA-910激光散射顆粒粒徑分析儀所測的。使用超聲儀將醋酸甲地孕酮分散在癸酸和Cremophor EL中，所得自乳化納米混懸液含有3.8wt％醋酸甲地孕酮納米顆粒、1.4wt％ PluronicF108、47.4wt％癸酸和47.4wt％Cremophor EL。
然后，本發(fā)明首批硬囊控釋劑型使用第一自乳化制劑進行制備。使用透明、0號硬囊制備第一種劑型。摻入到雙層滲透組合物中的第一種劑型使用速率控制半透膜包衣。使用機械鉆在第一劑型中鉆出口孔，需控制鉆孔深度。
為了制備用于劑型中的雙層滲透組合物，使用Glatt流化床制粒機(FBG)制備滲透性顆粒。滲透顆粒含有NaCl、NaCMC、HPMC、HPC、硬脂酸Mg和紅色三氧化二鐵。使用21目Quardo磨對NaCl整型/過篩，速度調(diào)至最大。整粒后的NaCl、NaCMC、HPMC和紅色三氧化二鐵在制粒碗中混合，其中的流動重量百分比為58.75％NaCMC、30％整粒/過篩NaCl、5.0％HPMCE-5和1.0％紅色三氧化二鐵。在一個獨立的容器中，通過將5.0wt％HPC EF溶解在純凈水中而制備顆粒溶液。通過將顆粒溶液噴涂在流化粉末上然后制備滲透顆粒直至所有的溶液使用完畢且粉末變成顆粒為止。通過將0.25wt％硬脂酸Mg與制備好的顆粒相混合而制備得到最終的滲透顆粒。
第一硬囊控釋劑型中的雙層滲透組合物的阻擋層可以通過使用Kollidon SR制備。最終滲透顆粒用于制備雙層滲透組合物通過將一定量的最終滲透顆粒和一定量Kollidone SR使用Carver壓片機壓制成雙層片。向0.70cm沖孔(下沖孔修飾的球，上沖孔修飾的)中加入270mg的最終滲透顆粒并夯實。然后向沖中加入80mg的Kollidone SR，然后在1公噸的壓力下壓制滲透顆粒和Kollidone SR，形成片劑的雙層滲透組合物。
為了將自乳化納米混懸液載入到用于制備第一硬囊的膠囊中，膠囊需分成兩部分(囊體和蓋套)。然后，使用標(biāo)準填充技術(shù)將自乳化納米混懸液載入到每個膠囊的囊體部分。每個膠囊中含有526mg自乳化納米混懸液。因此，所得硬囊控釋劑型中的醋酸甲地孕酮的劑量約為20mg。囊體填充完之后，通過將雙層滲透組合物置于每一填充膠囊體內(nèi)而形成預(yù)-包衣裝配物。
然后，預(yù)包衣裝配物使用半透膜包衣。在預(yù)包衣裝配物外的半透膜包括以重量計的70％的醋酸纖維素398-10和30％Pluronic F-68。為了形成半透膜，先通過將適宜量的醋酸纖維素398-10和PluronicF-68溶于丙酮中形成包衣溶液(其中的固體含量為4％，以重量計)來形成包衣組合物。然后使用包衣溶液，在12″Freud Hi-coater中噴涂預(yù)包衣裝配物，直至半透膜的重量約為131mg。
在薄膜包衣之后，通過干燥包衣后的亞-裝配物而完全得到第一硬囊控釋劑型，每個干燥和包衣的亞-裝配物都有出口孔。包衣的亞-裝配物在Blue爐中于300℃下干燥過夜，然后，每個干燥的亞-裝配物鉆一個約0.5mm直徑的出口孔。在每個劑型中通過使用帶鉆孔深度控制的機械鉆在藥物層一側(cè)鉆孔而制備出口孔。
第一硬囊控釋劑型的釋放曲線使用USP II槳法在以重量計2％，Pluronic F108(pH6.8)的水性溶液中測定。如圖18所示，制劑中所含的90％的醋酸甲地孕酮在7小時內(nèi)基本上以恒定速率釋放。
實施例2使用實施例1中所描述的物料制備本發(fā)明的第二種自乳化納米混懸液。然而，第二種自乳化納米混懸液中含有相對較多的醋酸甲地孕酮納米顆粒。使用實施例1中的方法，制備的第二種自乳化納米混懸液中含有16wt％醋酸甲地孕酮納米顆粒、4.2wt％Pluronic F108、39.9wt％的癸酸和39.9wt％Cremophor 20EL。
使用第二種自乳化納米混懸液制備第二批本發(fā)明的硬囊控釋劑型。用于制備第二種硬囊控釋劑型的膠囊是2號硬囊套。第二硬囊控釋制劑的滲透組合物使用與實施例1中相同的滲透顆粒和阻擋層物料制備，只是雙層滲透組合物中的物料的重量與實施例1中的不同。為了制備第二種控釋劑型中的雙層滲透組合物，將180mg的滲透顆粒和70mg的阻擋層物料(Kollidon SR)使用227’凹面扁平工具壓制成雙層片劑。當(dāng)180mg的滲透顆粒和70mg的Kollidon SR壓制成雙層滲透組合物之后，通過使用相同的工具在已存在的壓制阻擋材料上壓制130mg Kollidon SR，用以向阻擋層加入附加量的Kollidon SR。附加量的Kollidon SR用于填充2號囊體的多余空間。
將用于形成第二種硬囊控釋劑型的膠囊的囊體進行分離，向每一囊體中載入125mg的第二種自乳化納米混懸液。由于載入到第二種硬囊控釋劑型中的自乳化納米混懸液含有以重量計16％醋酸甲地孕酮，每一完整的第二種硬囊控釋劑型含有約20mg劑量的醋酸甲地孕酮。一旦囊體用所需量的自乳化納米混懸液填充后，雙層滲透組合物被放入囊體中以形成預(yù)-包衣裝配物。
第二種硬囊控釋劑型中預(yù)包衣裝配物的速率-控制膜由90％醋酸纖維素398-10和10％Pluronic F-68組成。用于制備第二種硬囊控釋劑型的半透膜的包衣溶液通過以下方法制備將適宜量的醋酸纖維素398-10和Pluronic F-68溶于丙酮以提供含有4％以重量計固體的包衣溶液。然后，第二硬囊控釋劑型的每一包衣亞-裝配物在12″Freud Hi-coater內(nèi)包衣，直至每個亞-裝配物都具有約47mg重量的半透膜為止。為了完成制備第二種硬囊控釋劑型，將包衣的亞-裝配物進行干燥然后如實施例1所描述的制備出口孔。
然后根據(jù)實施例1中所述的操作評估第二種硬囊控釋劑型的釋放速率曲線。如圖19所示，劑型中所含的90％的醋酸甲地孕酮基本上在7小時內(nèi)以恒定的速率釋放。
實施例3
評估在各種濃度的示例性自乳化載體存在下的原料醋酸甲地孕酮和納米顆?；拇姿峒椎卦型贏IF中的溶解度。示例性的自乳化載體包括飽和脂肪酸和表面活性劑(癸酸/Cremphor EL50/50，以重量計)的混合物，在37℃下測定醋酸甲地孕酮的溶解度。使用各種濃度的自乳化載體(0.0、0.1、0.2、0.5、1.0％，w/w)制備AIF的不同樣本。在每一AIF樣本中加入過量醋酸甲地孕酮。在37℃下?lián)u震過夜。搖震之后，離心每一AIF樣本，使用UV分光計在290nm處測定每一AIF的上清液。
評估結(jié)果示于圖16。如圖16所示，納米顆?；姿峒椎卦型娜芙舛纫h大于原料醋酸甲地孕酮，并且隨著自乳化載體濃度的增加，醋酸甲地孕酮的溶解度也相應(yīng)增加。
實施例4評估示例性的自乳化載體形成的乳液中溶解的醋酸甲地孕酮的溶解度。所述自乳化載體包括50wt％癸酸和50wt％CremophorEL50/50。制備醋酸甲地孕酮在自乳化載體和在乙醇中的溶液，每一溶液中的醋酸甲地孕酮的濃度都為20mg/g。溶液制備后，0.2g每種溶液都加入到10ml的AIF中之中。在37℃的水浴中震搖混合物，混合物樣本的震搖間隔為15mins、60mins和4hrs。這些樣本用于測定醋酸甲地孕酮在濾過0.2μm濾器之后的濃度。
圖17闡述了評估結(jié)果。如圖17所示，在含有溶解于自乳化載體的醋酸甲地孕酮的AIF中沒有觀察到沉淀產(chǎn)生。相反，乙醇溶液中所含的醋酸甲地孕酮在向AIF中導(dǎo)入乙醇溶液之后第一個15分鐘內(nèi)發(fā)生了沉淀。
實施例5實施五-臂PK研究用以評估各種不同劑型的醋酸甲地孕酮的生物利用度。研究包括將各種劑型對三只禁食混血狗給藥。研究中給藥的劑型包括根據(jù)實施例1制備的控釋劑型(″4％納米混懸液硬囊″)和實施例2(″16％納米混懸液hard-cap″)、商業(yè)可得的20mg Megace片劑、含醋酸甲地孕酮自乳化溶液的硬囊控釋劑型(″控釋SES劑型″)、以及含醋酸甲地孕酮自乳化溶液的速釋硬囊(″IR SES劑型″)。由各種劑型傳送的制劑描述于表2中。
控釋SES劑型使用實施例1中的方法制備，除了控釋SES劑型中所含的藥物制劑是自乳化溶液而不是混懸液。載入控釋SES劑型中的自乳化溶液包括，以重量計的，溶于48.7％Cremophor EL和48.7％癸酸中的1.77％醋酸甲地孕酮和0.83％Pluronic F108。自乳化溶液中所含的化合物使用機械攪拌機混合。每一控釋SES劑型填充了565mg的自乳化溶液，每一控釋SES劑型可提供10mg劑量的醋酸甲地孕酮。如圖2所示，控釋SES劑型可在給藥后約7天傳遞90％的醋酸甲地孕酮。
IR SES劑型通過簡單的將控釋SES劑型中所使用的相同自乳化溶液填充到0號硬囊中制備。每一IR SES劑型載入565mg的自乳化溶液，因此，可提供10mg劑量的醋酸甲地孕酮。
將劑型通過口飼管法給予禁食狀態(tài)的狗。每組3只狗用于研究，3只狗中的每一只用各種劑型中的每一種給藥。在每個研究臂中，狗將給予20mg劑量的醋酸甲地孕酮。為了獲得20mg的劑量，每只狗給予兩份控釋SES劑型和兩份IR SES劑型，因為每一劑型只提供10mg的醋酸甲地孕酮。在給予每一劑型之后在0、0.5、1、2、4、6、8和10小時之后每時間段取出每只狗的血樣，另外在給藥三種控釋劑型之后12小時和24小時的點再取血樣。醋酸甲地孕酮在每一樣本中的血漿濃度使用LC/MS方法測定，其最大檢測限為1ng/ml。LC/MS條件示于表3。
AUCinf通過將AUCt和AUCt-inf加和而獲得，其中，AUCt通過梯形積分至最后的取樣點(t)而評估得到，AUCt-inf則通過從t積分到無窮大而評估得到。
AUCt-inf＝Ct/kCt、K和t分別的為血漿在最后取樣點t的濃度、表觀消除速率常數(shù)和最后取樣時間。K通過最終相對時間的血漿濃度對數(shù)的線性回歸來評估。平均相對BA％按照如下方法計算。
BA%=100×[Σi=13(AUEinfSEFAUCinfiablet)i]/3]]>其中的AUCinfSEF和AUCinf片分別是SEF劑型的AUC和Megace片劑的AUC。
PK研究的結(jié)果示于圖20中。如此圖所示，4％納米混懸液硬囊和16％納米混懸液硬囊與Megacel 20mg片劑相比，都能提供超過4倍的醋酸甲地孕酮的生物利用度。進而，當(dāng)藥物載入顯著增加時，4％納米混懸液硬囊和16％納米混懸液硬囊與控釋SES劑型相比，其可提供與之相當(dāng)?shù)拇姿峒椎卦型锢枚取?br> 權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，含有納米顆粒形式的疏水性藥物；含有飽和脂肪酸的油相；以及表面活性劑，其中的表面活性劑和飽和脂肪酸需進行選擇和結(jié)合，使得藥物制劑能自動的在導(dǎo)入水性介質(zhì)中時形成穩(wěn)定的乳液。
2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括根據(jù)生物藥學(xué)分類系統(tǒng)分類為II級的藥物。
3.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物的劑量/溶解度體積超過250ml。
4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物含有疏水性藥物的顆粒，它們各個方向的粒徑都小于約1μm。
5.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物含有疏水性藥物的顆粒，它們各個方向的粒徑都小于0.5μm。
6.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物含有疏水性藥物的顆粒，它們各個方向的粒徑都小于0.2μm。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物含有選自以下的藥物抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、制酸劑、抗炎物質(zhì)、冠脈擴張藥、腦血管擴張劑、擬精神藥物、抗腫瘤劑、興奮劑、抗組胺藥物、瀉藥、解充血藥、維生素、止瀉制劑、抗心絞痛藥、血管擴張劑、抗心律失常藥、抗高血壓劑、血管收縮劑、抗偏頭痛藥、抗腫瘤藥、抗凝血劑、抗血栓藥、鎮(zhèn)痛藥、退熱劑、神經(jīng)肌肉劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的試劑、促血糖增高劑、降血糖劑、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿劑、抗痙攣劑、子宮松弛藥、無機或營養(yǎng)添加劑，抗肥胖劑、同化激素試劑、抗哮喘藥、祛痰劑、鎮(zhèn)咳藥、粘液溶解劑和抗-uricemic藥物。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括選自水溶性差的蛋白、多肽、肽、proteomimetic和peptidomimetic藥物。
9.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸包括C8到C12脂肪酸。
10.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸包括C10脂肪酸。
11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸包括癸酸。
12.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸包括C8至C12飽和脂肪酸的混合物。
13.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸占藥物制劑的10wt％至80wt％。
14.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸占藥物制劑的35wt％至45wt％。
15.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于10倍的藥物。
16.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于100倍的藥物。
17.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括在油相中的溶解度比水中溶解度至少大于500倍的藥物。
18.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物占藥物制劑的2wt％至50wt％。
19.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的藥物制劑含有第一種量的溶解在油相中的疏水性藥物和第二種量的作為納米顆粒混懸的疏水性藥物，第一種量的疏水性藥物和第二種量的疏水性藥物占藥物制劑的2wt％至50wt％。
20.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物占藥物制劑的10wt％至約30wt％。
21.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的藥物制劑包括溶解在油相中的第一種量的疏水性藥物和以納米顆?；鞈业牡诙N量的疏水性藥物，第一種量的疏水性藥物和第二種量的疏水性藥物占藥物制劑的10wt％至30wt％。
22.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑包括非-離子型表面活性劑。
23.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑包括非-離子型表面活性劑且占藥物制劑的5wt％至90wt％。
24.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑包括非-離子型表面活性劑且占藥物制劑的25wt％至45wt％。
25.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑選自氫化植物油的聚氧乙烯產(chǎn)品、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油、聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和pluronic表面活性劑。
26.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑選自含9摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含15摩爾的氧化乙烯聚氧乙烯化蓖麻油、含25摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含35摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化蓖麻油、含40摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含52摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯蓖麻油、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單棕櫚酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含4摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇三硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇單硬脂酸酯、含20摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化脫水山梨醇三油酸酯、含8摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、聚氧乙烯月桂基醚、含40摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含50摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂酸、含2摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化硬脂醇和含2摩爾的氧化乙烯的聚氧乙烯化油醇。
27.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的表面活性劑選自NIKKOLHCO-50、NIKKOL HCO-35、NIKKOL HCO-40、NIKKOLHCO-60、CREMAPHORE、CREMAPHORERH40、CREMAPHORERH60、CREMAPHORERH410、CREMAPHORERH455、和CREMAPHORE EL、TWEEN20、TWEEN21、TWEEN40、TWEEN60、TWEEN80、TWEEN81、Pluronic F68、Pluronic F108和Pluronic F127。
28.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中藥物制劑中所含的表面活性劑的含量足以使藥物制劑在導(dǎo)入到水性介質(zhì)中時自動的形成穩(wěn)定的微乳。
29.一種由疏水性藥物的納米混懸液制得的藥物制劑，該藥物制劑含有納米顆粒形式的疏水性藥物；含有飽和C8-C12脂肪酸的油相，其中的疏水性藥物在油相中的溶解度至少大于其在水中溶解度的10倍；以及非-離子型表面活性劑，其中的非-離子型表面活性劑和油相進行選擇和結(jié)合，能使藥物在導(dǎo)入到水性介質(zhì)中之后自動的形成穩(wěn)定乳液。
30.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中的疏水性藥物包括在生物藥學(xué)分類系統(tǒng)中分類為II級別的藥物，且藥物的劑量/穩(wěn)定性體積大于250ml。
31.權(quán)利要求30的藥物制劑，其中的疏水性藥物選自平均粒徑在各個方向都小于約1μm、約0.5μm和約0.2μm的疏水性藥物。
32.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的脂肪酸占藥物制劑的35wt％至45wt％，非-離子型表面活性劑占藥物制劑的25wt％至45wt％。
33.權(quán)利要求32的藥物制劑，其中的藥物制劑含有第一種量的溶于油相的疏水性藥物和第二種量的以納米顆粒形式混懸的疏水性藥物，第一種量和第二種量的疏水性藥物占藥物制劑的10wt％至40wt％。
34.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中的藥物制劑含有足夠量的表面活性劑，從而使得藥物制劑在導(dǎo)入水性介質(zhì)中后能自動的形成穩(wěn)定的微乳。
35.由疏水性藥物納米混懸液形成的藥物制劑，該藥物制劑含有納米顆粒形式的疏水性藥物，其中的疏水性藥物包括劑量/溶解度體積大于250ml且選自平均粒徑在所有方向都小于1μm、0.5μm和0.2μm的疏水性藥物；含有飽和C8至C12脂肪酸的油相，其中的疏水性藥物在油相中的溶解度大于其在水中的溶解度至少100倍；以及非-離子型表面活性劑，其中的非-離子型表面活性劑和油相進行選擇且結(jié)合，可以使藥物制劑在導(dǎo)入水性介質(zhì)中后自動的形成穩(wěn)定的微乳。
36.權(quán)利要求35的藥物制劑，其中的脂肪酸占藥物制劑的35wt％至45wt％，且非-離子型表面活性劑占藥物制劑的25wt％至45wt％。
37.權(quán)利要求36的藥物制劑，其中的藥物制劑含有第一種量的溶解于油相的疏水性藥物和第二種量的作為納米顆?；鞈业氖杷运幬?，第一種量和第二種量的疏水性藥物占藥物制劑的10wt％至40wt％。
38.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中的疏水性藥物、油相和表面活性劑進行選擇且結(jié)合，可以使該藥物制劑與片劑、藥物的速釋劑型相比，當(dāng)從控釋劑型中傳遞時，疏水性藥物的生物利用度提高至少4倍。
39.權(quán)利要求29的藥物制劑，其中的疏水性藥物、油相和表面活性劑進行選擇且結(jié)合，可以使該藥物制劑與片劑、藥物的速釋劑型相比，當(dāng)從控釋劑型中傳遞時疏水性藥物的生物利用度提高至少4倍。
40.權(quán)利要求35的藥物制劑，其中的疏水性藥物、油相和表面活性劑進行選擇且結(jié)合，可以使該藥物制劑與片劑、藥物的速釋劑型相比，當(dāng)從控釋劑型中傳遞時疏水性藥物的生物利用度提高至少4倍。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有疏水性藥物、油相和表面活性劑的藥物制劑和劑型。藥物制劑可增加傳遞到患者的胃腸道中的疏水性藥物的生物利用度。本發(fā)明藥物制劑以自乳化納米混懸液制備，其在導(dǎo)入到水性環(huán)境中能就地形成乳液。本發(fā)明劑型可使用各種材料制備，并可通過任何所需裝置制備成能將本發(fā)明藥物制劑傳遞到患者胃腸道中的形式。本發(fā)明控釋劑型可設(shè)計成在一段時間內(nèi)以所需的速率傳遞本發(fā)明藥物制劑的類型。如果設(shè)計成控釋劑型，本發(fā)明劑型可以是滲透劑型。
文檔編號A61K9/51GK1728982SQ200380106667
公開日2006年2月1日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者L·C·董, R·趙, P·S·L·王 申請人:阿爾扎公司