專(zhuān)利名稱(chēng)：含艾考糊精的生物相容性透析流體的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明一般地涉及醫(yī)學(xué)治療。更具體地，本發(fā)明涉及用于透析治療的流體或溶液。
由于疾病或損傷或其它原因，腎系統(tǒng)會(huì)衰竭。在任何原因的腎衰竭中，存在幾種生理紊亂。在腎衰竭的情況下，水、礦物(例如Na、K、Cl、Ca、P、Mg、SO4)和固定離子日常代謝負(fù)荷的排泄不再可能平衡。在腎衰竭時(shí)，氮代謝的毒性終產(chǎn)物(如尿素、肌酸酐、尿酸等)可能在血液和組織中累積。
設(shè)計(jì)透析方法，通過(guò)濃度梯度使溶液擴(kuò)散通過(guò)半透膜(溶質(zhì)擴(kuò)散傳遞)，從而分離溶液中的元素。透析方法的例子包括血液透析、腹膜透析和血液濾過(guò)。
血液透析治療利用患者的血液從患者中除去廢物、毒素、和過(guò)量的水。將患者連接在血液透析儀器上，將患者的血液泵送通過(guò)儀器。將導(dǎo)管插入患者的靜脈和動(dòng)脈，連接進(jìn)入和離開(kāi)血液透析儀器的血流。將廢物、毒素、和過(guò)量的水從患者血液中除去，然后血液被注回患者。血液透析治療可以持續(xù)幾小時(shí)，通常每周在治療中心進(jìn)行約三次或四次。
為了克服通常與經(jīng)典血液透析相關(guān)的缺點(diǎn)，發(fā)展了其他技術(shù)如血液濾過(guò)和腹膜透析。血液濾過(guò)是基于對(duì)流的血液清潔技術(shù)。血液通路可以是靜脈靜脈的或動(dòng)靜脈的。當(dāng)血液流過(guò)血液濾過(guò)器時(shí)，在血液隔室和超濾液隔室之間的跨膜壓力梯度導(dǎo)致血漿水經(jīng)高滲透性膜而濾過(guò)。當(dāng)水通過(guò)膜時(shí)，它使小分子和大分子對(duì)流通過(guò)膜，從而清潔血液。過(guò)量的血漿水被過(guò)濾除去。因此，為了保持身體水平衡，流體必須被靜脈注入的平衡電解質(zhì)溶液(替換或取代流體)連續(xù)取代。這種取代流體可以被注入引向血液濾過(guò)器的動(dòng)脈血液線路(預(yù)稀釋)，或者注入離開(kāi)血液濾過(guò)器的靜脈血液線路。
腹膜透析利用患者自身的腹膜作為半透膜。腹膜是體腔的膜狀內(nèi)襯，因?yàn)槠渲杏写罅康难芎兔?xì)血管，它能夠作為天然的半透膜。
在腹膜透析中，用導(dǎo)管將無(wú)菌透析溶液引入腹腔。在足夠的時(shí)間段后，實(shí)現(xiàn)了透析液和血液之間的溶質(zhì)交換。通過(guò)提供從血液至透析液的合適的滲透梯度，允許水流出血液，從而實(shí)現(xiàn)流體去除。這允許正確的酸-堿、電解質(zhì)和流體平衡重回到血液。通過(guò)導(dǎo)管將透析溶液簡(jiǎn)單地從體腔排出。不同類(lèi)型的腹膜透析的例子包括持續(xù)不臥床腹膜透析、自動(dòng)腹膜透析和連續(xù)流動(dòng)腹膜透析。
標(biāo)準(zhǔn)腹膜透析溶液包含濃度為1.5wt％至4.25wt％的右旋糖，以實(shí)現(xiàn)水和代謝廢棄產(chǎn)物通過(guò)腹膜的運(yùn)輸。雖然右旋糖具有相對(duì)安全和廉價(jià)的優(yōu)點(diǎn)，但它也有許多缺點(diǎn)。因?yàn)槌叽缧?，右旋糖被迅速運(yùn)輸通過(guò)腹膜，從而在約2至4小時(shí)的注入中，導(dǎo)致滲透梯度的損失和超濾的損失。建議用大分子量的物質(zhì)如艾考糊精代替右旋糖，以改進(jìn)腹膜透析溶液的超濾性質(zhì)。含艾考糊精的透析溶液是市售的，被發(fā)現(xiàn)可以用于治療患有末期腎疾病的患者。
像右旋糖一樣，如果在生理pH下配制葡萄糖聚合物，它們?cè)谧罱K加熱滅菌(對(duì)腹膜透析流體的藥典要求)時(shí)是不穩(wěn)定的。結(jié)果是，典型地在酸性pH，如在5.0至5.5之間的pH下配制含艾考糊精的溶液。但是，低pH可能在向某些患者注入時(shí)引起疼痛，并且對(duì)腹膜細(xì)胞(包括間皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)是細(xì)胞毒性的。此外，即使在pH5.0至5.5下，艾考糊精也可能發(fā)生降解，從而產(chǎn)生許多不同的降解產(chǎn)物，它們可導(dǎo)致高級(jí)糖基化最終產(chǎn)物(AGE)的形成。據(jù)信，AGE會(huì)損害腹膜、和維持腎疾病患者生命的腹膜透析目的。
因此，存在提供改進(jìn)的醫(yī)療溶液的需要，該溶液應(yīng)能容易地制造，在貯藏條件下保持穩(wěn)定和無(wú)菌，并且能容易和有效地用于醫(yī)學(xué)治療如透析治療。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及改進(jìn)的葡萄糖聚合物基溶液及其制備方法，該溶液可以用于醫(yī)學(xué)治療如透析治療。在優(yōu)選實(shí)施方案中，溶液是艾考糊精基溶液。本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以在生理pH下制備，具有最少的葡萄糖降解產(chǎn)物。這提供了改進(jìn)的生物相容性，尤其是在用于腹膜透析時(shí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種溶液，該溶液至少包括含葡萄糖聚合物如艾考糊精、pH范圍為約1.5至約5.0的第一溶液和pH范圍為約7.0至約12.0的緩沖溶液，其中第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前，將第一部分和第二部分混合。例如，在腹膜透析中，在混合和注入患者之前，可以將第一部分貯存在多室容器的第一室內(nèi)，將緩沖溶液貯存在多室容器的第二室內(nèi)。作為另一個(gè)例子，可以將溶液作為濃縮物單獨(dú)提供，混合裝置如BAXTERHOMECHOIC可以用于在注入之前立刻混合溶液。
第一溶液用酸如有機(jī)酸(例如乳酸、醋酸、丙酮酸和KREBS三羧酸循環(huán)中的所有中間體)、無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸)、類(lèi)似物及其組合酸化。此外，第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精和其它組分，如氯化鈣、氯化鎂、二水氯化鈣、六水氯化鎂、類(lèi)似物及其組合。緩沖溶液包括一種或多種組分，如氯化鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸，如組氨酸、甘氨酸、丙氨酸等、類(lèi)似物及其組合。
當(dāng)混合后，第一部分和第二部分可以形成混合溶液，該混合溶液包括例如約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽等。混合溶液還可以包括例如約5.0mM或更少的碳酸氫鹽、約5.0mM或更少的組氨酸、類(lèi)似物及其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。葡萄糖聚合物溶液與緩沖溶液的體積比可以包括約3∶1至約1∶3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備腹膜透析溶液的方法。該方法包括制備第一溶液和緩沖溶液，其中第一溶液包括葡萄糖聚合物如艾考糊精，pH范圍為約1.5至約5.0，且其中緩沖溶液的pH范圍為約7.0至約12.0；在注入患者之前將第一溶液和緩沖溶液混合。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了為患者提供透析治療的方法。該方法包括制備第一溶液和緩沖溶液，其中第一溶液包括葡萄糖聚合物如艾考糊精，pH范圍為約1.5至約5.0，且其中緩沖溶液的pH范圍為約7.0至約12.0；將至少第一溶液和緩沖溶液混合形成混合溶液；將混合溶液注入患者。
在還一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的腹膜透析溶液含有第一部分，包括含葡萄糖聚合物如艾考糊精、鈣、和鎂的第一溶液，其中第一部分的pH范圍為約2.5至約5.0；第二部分，包括氯化鈉和乳酸鈉，pH為約7至約12。第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前將第一部分和第二部分混合形成混合溶液，其中混合溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供改進(jìn)的腹膜透析溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供可以在生理pH下制備的腹膜透析溶液。
此外，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供具有最少的葡萄糖降解產(chǎn)物的腹膜透析溶液。
此外，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供改進(jìn)的葡萄糖聚合物基溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供能有效用于透析治療如腹膜透析的葡萄糖聚合物基溶液。
本發(fā)明的還一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供改進(jìn)方法，用于在生理pH下制備至少含艾考糊精的改進(jìn)溶液。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是提供醫(yī)學(xué)治療如透析治療，其使用備用的穩(wěn)定的葡萄糖聚合物基溶液。
本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)被描述于下列發(fā)明詳述和附圖中，并因此變得顯而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)述

圖1展示了按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案貯存在容器內(nèi)的葡萄糖聚合物基溶液。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了改進(jìn)的腹膜透析溶液及其制備和使用方法。更具體地，本發(fā)明涉及葡萄糖聚合物基溶液，該溶液可以用作透析治療的一部分，并作為備用的穩(wěn)定溶液提供。如前所述，本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以在生理pH下制備，具有最少的葡萄糖降解產(chǎn)物。這提供了改進(jìn)的生物相容性，尤其是在用于透析治療如腹膜透析時(shí)。
關(guān)于透析治療，本發(fā)明可以用于各種不同的透析治療以治療腎衰竭。用于全文的術(shù)語(yǔ)或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)“透析治療”旨在包括和包涵任何和所有形式的治療，只要這些治療利用患者的血液從患者除去廢物、毒素和過(guò)量的水。這些治療，如血液透析、血液濾過(guò)和血液透析濾過(guò)，包括用于持續(xù)性腎替代療法(CRRT)的間歇治療和連續(xù)治療。連續(xù)治療包括例如慢速連續(xù)超濾(SCUF)、持續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)(CVVH)、持續(xù)性靜脈靜脈血液透析(CWHD)、持續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)、連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò)(CAVH)、連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析(CAVHD)、連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析濾過(guò)(CAVHDF)、連續(xù)超濾定期中斷血液透析或類(lèi)似方法。艾考糊精基溶液也可以用于腹膜透析，包括例如持續(xù)不臥床腹膜透析、自動(dòng)腹膜透析、連續(xù)流動(dòng)腹膜透析等。此外，雖然在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明可以用于為患有慢性腎衰竭或疾病的患者提供透析治療的方法，但應(yīng)理解本發(fā)明也可以用于急性透析需要，如在急救室環(huán)境中。最后，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，間歇形式的治療(也就是血液濾過(guò)、血液透析、腹膜透析和血液透析濾過(guò))可以用于中心、自我護(hù)理/特別護(hù)理以及家庭環(huán)境。
在一個(gè)實(shí)施方案中，葡萄糖聚合物基溶液可以在任何合適的透析治療中用作透析液?；蛘撸谕肝鲋委?，尤其是持續(xù)性腎替代療法中，本發(fā)明的溶液可以作為替代溶液、注入溶液或類(lèi)似物被施用或注入患者。在這點(diǎn)上，替代溶液、注入溶液或類(lèi)似物作為在持續(xù)性腎替代療法中典型地被除去的過(guò)量血漿水的替代物，必須被連續(xù)提供給患者。此時(shí)，才能有效地維持患者體內(nèi)適當(dāng)?shù)乃胶狻?br> 本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以包括任何合適量的各種不同組分。溶液至少包括在使用前才被混合的兩個(gè)部分。在優(yōu)選實(shí)施方案中，葡萄糖聚合物為艾考糊精。例如，第一部分可以包括含艾考糊精的第一溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，艾考糊精量的范圍為約100.0g/L至約220.0g/L。此外，第一部分的pH范圍為約1.5至約5.0，如2.5、3.0等。在這點(diǎn)上，加熱滅菌時(shí)，艾考糊精基溶液的降解被最小化。應(yīng)該理解，可以用任何合適的方法，如過(guò)濾滅菌、加熱滅菌、蒸汽滅菌、輻射滅菌和/或類(lèi)似滅菌技術(shù)對(duì)葡萄糖聚合物基溶液進(jìn)行滅菌。
除了葡萄糖聚合物，第一部分還可以包括許多合適的不同類(lèi)型和量的組分。例如，第一部分包括酸，如有機(jī)酸(例如乳酸、醋酸、丙酮酸、和KREBS三羧酸循環(huán)中所有的中間體)、無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸)、類(lèi)似物及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精、約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣、約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂、類(lèi)似物及其組合。
第二部分可以包括各種不同的合適物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，葡萄糖聚合物基溶液的第二部分包括pH范圍為約7.0至約12.0的緩沖溶液。緩沖溶液可以包括例如碳酸氫鈉、氯化鈉、乳酸鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸，如組氨酸、甘氨酸、丙氨酸等、類(lèi)似物及其組合。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以包括任何合適類(lèi)型、個(gè)數(shù)和量的額外組分。例如，本發(fā)明的溶液可以包括一種或多種合適種類(lèi)和量的小分子量滲透劑，如葡萄糖、甘油、氨基酸、肽、類(lèi)似物及其組合。第一部分的小分子量滲透劑可以包括例如葡萄糖、甘油和/或類(lèi)似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一部分的小分子量滲透劑濃度范圍為約1％至約6％。第二部分的小分子量滲透劑可以包括例如氨基酸、肽和/或類(lèi)似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二部分的小分子量滲透劑的濃度范圍為約1％至約6％。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)?shù)谝徊糠趾偷诙糠只旌喜⒔M合形成本發(fā)明的艾考糊精基溶液時(shí)，艾考糊精基溶液中小分子量滲透劑的濃度范圍為約0.5％至約4％。
可以將pH調(diào)整至包括如上所述的pH范圍內(nèi)任何合適的pH。例如，使用pH穩(wěn)定劑如碳酸氫鈉、組氨酸、類(lèi)似物及其組合，可以將pH調(diào)整至約7.0至約9.0，優(yōu)選約7.0至約8.0。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖室內(nèi)的pH范圍為約9.0至約12.0。當(dāng)乳酸鹽被碳酸氫鹽替代，這個(gè)pH范圍可以被有效地使用，使得碳酸氫鹽以碳酸鹽存在。這可以消除將CO2包含在溶液中的氣體屏障-頂部袋子(overpouch)的需要。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前將至少第一部分和第二部分混合。例如，第一部分被貯存在多室容器的第一室內(nèi)，第二部分被貯存在多室容器的第二室內(nèi)。
應(yīng)該理解，溶液的組分可以任何合適的方法被放置或包含，從而本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以被有效地制備和施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括兩部分含艾考糊精的溶液，其中每個(gè)部分或組分被分別配制和貯存，然后在使用前才被混合?？梢允褂酶鞣N容器放置兩部分葡萄糖聚合物基溶液，例如用合適的流體連通裝置連接的分離容器(也就是瓶或袋)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以用多室容器或袋放置前述溶液的分離組分。作為另一個(gè)例子，溶液可以作為濃縮液分開(kāi)提供，使用混合裝置如BAXTER HOMECHOIC在注入之前立刻混合溶液。
圖1展示了貯存、配制和施用本發(fā)明的碳酸氫鹽基溶液的合適容器。多室袋10具有第一室12和第二室14。容器內(nèi)部被熱封16分為兩個(gè)室。應(yīng)該理解，可以用任何適合的封條將容器分成分離的室。在一個(gè)實(shí)施方案中，用皮封(peel seal)將容器分成隔開(kāi)的室，如兩個(gè)室。多室容器10還具有易碎的連接器18，將第一室12和第二室14密封結(jié)合。為了在多室袋10內(nèi)混合溶液，要將易碎連接器18折斷。
第一個(gè)容器或室12包括兩個(gè)具有例如不同長(zhǎng)度的開(kāi)口管(porttube)。如圖1所示，在配制本發(fā)明的溶液時(shí)，如果必要，可以利用短開(kāi)口管20向第一室12加入其它成分。可以利用長(zhǎng)開(kāi)口管22經(jīng)過(guò)例如患者的給藥線路(未示出)，將第一室12合適地結(jié)合至患者。第二容器或室14具有從其伸出的單獨(dú)開(kāi)口管24，它被例如固體桿(未示出)封閉。在這點(diǎn)上，不能向這個(gè)室加入任何額外成分和/或?qū)⑦@個(gè)室連接到患者的給藥線路上，從而室14不適合于將其成分遞送給患者。
因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，多室袋10內(nèi)產(chǎn)物的傳遞起始于從第二室14到第一室12，從而每個(gè)室內(nèi)的組分可以被適當(dāng)?shù)鼗旌希纬杀景l(fā)明的艾考糊精基溶液。在這點(diǎn)上，第一室12的容積大于第二室14，從而一旦從第二室向第一室的傳遞發(fā)生，每個(gè)室內(nèi)的組分可以被適當(dāng)?shù)鼗旌?。因此，多室?0可以放置至少兩種溶液，它們?cè)诨旌虾罂梢孕纬蓚溆玫耐肝鋈芤?。多室容器的一個(gè)例子列于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,431,496，其公開(kāi)內(nèi)容被引入本文以供參考?？梢杂赏笟獠牧先缇郾?、聚氯乙烯或類(lèi)似物制備多室袋。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可以任何合適的方法用氣體屏障制備容器。例如，氣體屏障可以在容器材料內(nèi)。或者，氣體屏障可以是頂部袋子、輔助襯墊或類(lèi)似物。氣體屏障可以由任何合適的材料組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體屏障由乙基乙烯基乙酸酯、聚二氯乙烯、乙基乙烯基乙酸酯和聚二氯乙烯的共聚物、其他合適的材料(包括聚合物材料)及其組合。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的容器可以由各種不同的合適材料制得，以許多合適的方式構(gòu)造，從而在醫(yī)學(xué)治療時(shí)，本發(fā)明的艾考糊精基溶液可以有效地配制并施用給患者。例如，第二室的容積可以大于第一室，從而本發(fā)明的艾考糊精基溶液可以容易和有效地制備，并從第二室施用給患者。
可以在使用前將至少兩個(gè)部分混合，從而制備葡萄糖聚合物基溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的混合的葡萄糖聚合物基溶液至少包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精、約0.5至約4.0(mEq/L)鈣、約0.25至約2.0(mEq/L)鎂、約120.0至約135.0(mEq/L)鈉、約90.0至約110.0(mEq/L)氯、約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽、類(lèi)似物及其組合。例如，混合溶液可以包括約5.0mM或更少的碳酸氫鹽、約5.0mM或更少的組氨酸及其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，混合溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二部分的pH穩(wěn)定劑可以包括在混合溶液中，其量的范圍為約25.0mEq/L至約45.0mEq/L。在一個(gè)實(shí)施方案中，在艾考糊精基溶液中，含艾考糊精的溶液與緩沖溶液的體積比為約3∶1至約1∶3。
本發(fā)明的實(shí)施例列于下面，它們是舉例而不是限制。
組成實(shí)施例一葡萄糖聚合物室內(nèi)的組成艾考糊精(g/L) 100.0-220.0二水氯化鈣(mEq/L) 5.0-10.0六水氯化鎂(mEq/L) 0.5-2.0HCl，用于調(diào)整pH為2.5至5.0緩沖室內(nèi)的組成氯化鈉(mEq/L) 50.0-150.0乳酸鈉(mEq/L) 50.0-120.0碳酸氫鈉和/或組氨酸，用于調(diào)整pH為8.0至9.0
組成實(shí)施例二葡萄糖聚合物室(大室)內(nèi)的組成艾考糊精(g/L) 121氯化鈉(g/L) 4.22二水氯化鈣(g/L) 0.40六水氯化鎂(g/L) 0.08乳酸鈉(g/L) 3.50pH約5.0至約5.4緩沖室(小室)內(nèi)的組成氯化鈉(g/L) 7.42乳酸鈉(g/L) 6.15碳酸氫鈉(g/L) 0.58pH約8.2至約8.7混合溶液中的艾考糊精和離子組成艾考糊精(g/dL) 4.0-10.0鈣(mEq/L)0.5-4.0鎂(mEq/L)0.25-2.0鈉(mEq/L)120.0-135.0氯(mEq/L)90.0-110.0乳酸鹽(mEq/L)30.0-45.0碳酸氫鹽或組氨酸(mM) NMT 5.0用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“NMT“是指不大于。
艾考糊精性質(zhì)重均分子量 10,000-20,000數(shù)均分子量 4,000-8,000多分散性1.0-4.0組分＞100,000 NMT 1.0％單糖、二糖、三糖NMT 5.0％線性聚合物(α1，4) NLT 90.0％支化聚合物(α1，6) NMT 10.0％鋁(10％溶液)＜10ppb水溶性 NLT22.0％重金屬 ＜5ppm用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“NLT”是指不小于。
艾考糊精的聚合度(DP)DP大于20＞75％DP大于40＞50％DP大于80＞25％實(shí)驗(yàn)一進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)以確定pH對(duì)艾考糊精(7.5％溶液)穩(wěn)定性的影響。艾考糊精的穩(wěn)定性通過(guò)測(cè)量滅菌前后艾考糊精溶液在不同pH值下的吸光度進(jìn)行評(píng)價(jià)滅菌前(pH)滅菌后(pH)AU 284nmAU228nm5.5*5.40.022 0.0444.03.90.011 0.0123.53.50.013 0.0103.03.00.011 0.0102.52.50.016 0.014*這是市售的艾考糊精溶液。按照實(shí)驗(yàn)一測(cè)試的剩余溶液是按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案制備的。
實(shí)驗(yàn)一的數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)將滅菌前pH調(diào)整到2.5至4.0，艾考糊精的降解可以減少大于50％。應(yīng)注意，過(guò)于酸性的pH會(huì)導(dǎo)致艾考糊精水解，這會(huì)引起艾考糊精分子量的變化。艾考糊精室的最優(yōu)pH為使水解和降解最小的pH。
實(shí)驗(yàn)二進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)以確定按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案制備的混合溶液的pH。
將以下組分混合在1升溶液中制備第一部分溶液艾考糊精 207g二水氯化鈣 0.710g六水氯化鎂 0.140gHCl，加入以調(diào)整pH至3.0溶液體積 758mL將以下組分混合在1升溶液中制備第二部分溶液氯化鈉8.44g乳酸鈉7.03g碳酸氫鈉，加入以調(diào)整pH至8.3溶液體積 1332ml將第一部分和第二部分合并，形成具有以下組成的混合溶液艾考糊精 7.5g/dL鈣3.5mEq/L鎂0.5mEq/L鈉132mEq/L氯96mEq/L乳酸鹽40mEq/LpH7.0
實(shí)驗(yàn)二的結(jié)果顯示，按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案如上所述制備的兩部分溶液具有可以理想地用于腹膜透析的組成。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，按上述方式的兩部分溶液和pH調(diào)節(jié)劑的使用，提供了葡萄糖聚合物基溶液，所制備的該溶液具有改進(jìn)的穩(wěn)定性、pH以及因此增強(qiáng)的生物相容性。
應(yīng)該理解，對(duì)本文所述的現(xiàn)有優(yōu)選實(shí)施方案的各種改變和修改對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員都是顯而易見(jiàn)的。在不背離本發(fā)明的精神和范圍并且不減少其預(yù)定優(yōu)點(diǎn)的情況下，可以進(jìn)行這些改變和修改。因此旨在通過(guò)所附權(quán)利要求書(shū)包涵這些改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種葡萄糖聚合物基溶液，包括第一部分，包括含葡萄糖聚合物的第一溶液，其中第一部分的pH范圍為約1.5至約5.0；第二部分，包括pH范圍為約7.0至約12.0的緩沖溶液；和第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前將第一部分和第二部分混合。
2.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一溶液包括選自以下的酸有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、鹽酸、乳酸、醋酸、丙酮酸、KREBS三羧酸循環(huán)中的一種或多種中間體、及其組合。
3.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一部分包括量為約100.0g/L至約220.0g/L的艾考糊精。
4.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中緩沖溶液包括選自以下的組分氯化鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸、甘氨酸、丙氨酸、組氨酸及其組合。
5.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精；約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣；和約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂。
6.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一部分和第二部分組合形成混合溶液，該混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；和約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中混合溶液包括額外組分，其選自約5.0mM或更少的碳酸氫鹽、約5.0mM或更少的組氨酸、及其組合。
8.如權(quán)利要求7所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中混合溶液還包括濃度范圍為約0.5％至約4.0％的小分子量滲透劑。
9.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一部分還包括一種或多種小分子量滲透劑，其選自葡萄糖、甘油及其組合。
10.如權(quán)利要求9所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第一部分的小分子量滲透劑的濃度范圍為約1％至約6％。
11.如權(quán)利要求1所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第二部分還包括一種或多種小分子量滲透劑，其選自氨基酸、肽及其組合。
12.如權(quán)利要求11所述的葡萄糖聚合物基溶液，其中第二部分的小分子量滲透劑的濃度范圍為約1％至約6％。
13.一種腹膜透析溶液，包括第一部分，包括含葡萄糖聚合物的第一溶液，其中第一部分的pH范圍為約1.5至約5.0；第二部分，包括含pH穩(wěn)定劑的緩沖溶液；和第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前將第一部分和第二部分混合形成混合溶液，其中該混合溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。
14.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中緩沖溶液的pH范圍為約7.0至約9.0。
15.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中緩沖溶液至少包括碳酸氫鹽，pH范圍為約9.0至約12.0。
16.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中pH穩(wěn)定劑選自碳酸氫鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸、甘氨酸、丙氨酸、組氨酸及其組合。
17.如權(quán)利要求16所述的腹膜透析溶液，其中混合溶液包括量的范圍為約25.0mEq/L至約45.0mEq/L的pH穩(wěn)定劑。
18.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中第一部分和第二部分的體積比范圍為約3∶1至約1∶3。
19.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精；約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣；和約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂。
20.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；和約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽。
21.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中葡萄糖聚合物包括艾考糊精。
22.如權(quán)利要求20所述的腹膜透析溶液，其中混合溶液還包括濃度范圍為約0.5％至約4.0％的小分子量滲透劑。
23.如權(quán)利要求13所述的腹膜透析溶液，其中第一部分被貯存在多室容器的第一室內(nèi)，第二部分被貯存在多室容器的第二室內(nèi)。
24.一種制備腹膜透析溶液的方法，該方法包括以下步驟制備第一溶液和緩沖溶液，其中第一溶液包括艾考糊精，pH范圍為約1.5至約5.0，且其中緩沖溶液的pH范圍為約7.0至約12.0；和在注入患者之前將第一溶液和緩沖溶液混合。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中腹膜透析溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中緩沖溶液包括選自以下的組分氯化鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸、甘氨酸、丙氨酸、組氨酸及其組合。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精；約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣；和約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂。
28.如權(quán)利要求24所述的方法，其中第一溶液和緩沖溶液組合形成混合溶液，該混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；和約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中混合溶液包括額外組分，其選自約5.0mM或更少的碳酸氫鹽、約5.0mM或更少的組氨酸及其組合。
30.如權(quán)利要求24所述的方法，其中以約3∶1至約1∶3的第一溶液和緩沖溶液的體積比混合腹膜透析溶液。
31.一種為患者提供透析治療的方法，該方法包括以下步驟制備第一溶液和緩沖溶液，其中第一溶液包括艾考糊精，pH范圍為約1.5至約5.0，且其中緩沖溶液的pH范圍為約7.0至約12.0；將至少第一溶液和緩沖溶液混合，形成混合溶液；和將混合溶液注入患者。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中在腹膜透析時(shí)將混合溶液注入患者。
33.如權(quán)利要求31所述的溶液，其中緩沖溶液包括選自以下的組分氯化鈉、乳酸鈉、碳酸氫鈉、pK1在7至13之間的一種或多種氨基酸、甘氨酸、丙氨酸、組氨酸及其組合。
34.如權(quán)利要求31所述的溶液，其中第一溶液包括約100.0至約220.0(g/L)艾考糊精；約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣；和約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂。
35.如權(quán)利要求31所述的溶液，其中混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；和約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽。
36.如權(quán)利要求35所述的溶液，其中混合溶液包括額外組分，其選自約5.0mM或更少的碳酸氫鹽、約5.0mM或更少的組氨酸及其組合。
37.一種腹膜透析溶液，包括第一部分，包括含葡萄糖聚合物、鈣、和鎂的第一溶液，其中第一部分的pH范圍為約1.5至約5.0；第二部分，包括氯化鈉和乳酸鈉，pH為約7.0至約12.0；和第一部分和第二部分被構(gòu)造和安排，從而在注入患者之前將第一部分和第二部分混合形成混合溶液，其中該混合溶液的pH范圍為約6.5至約7.4。
38.如權(quán)利要求37所述的腹膜透析溶液，其中第一部分包括艾考糊精。
39.如權(quán)利要求38所述的腹膜透析溶液，其中第一溶液還包括約5.0至約10.0(mEq/L)二水氯化鈣；和約0.5至約2.0(mEq/L)六水氯化鎂。
40.如權(quán)利要求37所述的腹膜透析溶液，其中第一部分和第二部分組合形成混合溶液，該混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEq/L)鈣；約0.25至約2.0(mEq/L)鎂；約120.0至約135.0(mEq/L)鈉；約90.0至約110.0(mEq/L)氯；和約30.0至約45.0(mEq/L)乳酸鹽。
41.如權(quán)利要求37所述的腹膜透析溶液，其中第一部分和第二部分組合形成混合溶液，該混合溶液包括約4.0至約10.0(g/dL)艾考糊精；約0.5至約4.0(mEqL)鈣；約0.25至約2.0(mEqL)鎂；約120.0至約135.0(mEqL)鈉；約90.0至約110.0(mEqL)氯；約10.0至約15.0(mEqL)乳酸鹽；和約20.0至約30.0(mEqL)碳酸氫鹽。
42.如權(quán)利要求37所述的腹膜透析溶液，其中第一部分和第二部分組合形成混合溶液，該混合溶液還包括濃度范圍為約0.5％至約4.0％的小分子量滲透劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了葡萄糖聚合物基溶液及其制備方法，該溶液可在醫(yī)學(xué)治療如透析治療中使用。葡萄糖聚合物基溶液優(yōu)選包括含艾考糊精的pH范圍為約1.5至約5.0的第一溶液和pH范圍為約7.0至約12.0的緩沖溶液，它們被構(gòu)造和安排以允許葡萄糖聚合物基溶液在注入患者之前被混合。本發(fā)明的葡萄糖聚合物基溶液可以在生理pH下制備，產(chǎn)生最少的葡萄糖降解產(chǎn)物。
文檔編號(hào)A61M1/28GK1767838SQ200380106618
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者列奧·馬爾蒂斯, 卡羅林·珠, 保羅·齊斯凱 申請(qǐng)人:巴克斯特國(guó)際公司, 巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司