一種替米考星藥物包合物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用生物制品技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種替米考星藥物包合物及其制備和應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米考星是由泰樂菌素的一種水解產(chǎn)物半合成的畜禽專用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 原料藥在水中不溶解，對所有革蘭氏陽新菌、部分革蘭氏陰性菌、螺旋體、霉形體、支原體等 均有抑制作用，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，病原體對其耐藥性較低，，該藥先后在澳大利亞、西 班牙、美國、法國、巴西、馬來西亞、意大利等國家被批準(zhǔn)用于臨床，主要治療山羊、奶牛、豬、 雞等動物感染性疾病尤其是呼吸系統(tǒng)疾病，對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、具有比泰樂菌 素更強(qiáng)的抗菌活性。
[0003] 替米考星采用內(nèi)服和皮下注射的方式，但吸收不完全，肺組織中藥物濃度高。我國 批準(zhǔn)的該藥用于畜禽臨床治療，主要通過內(nèi)服給藥，但替米考星味極苦，給藥過程會造成畜 禽的厭食、嘔吐、惡心等不良癥狀，造成給藥失敗。
[0004] 另外，添加了抗菌藥的飼料由于有苦味，影響動物采食。目前，國內(nèi)外很多技術(shù)都 有效掩蓋了某些藥物的苦味，包括添加矯味劑和麻痹劑、包衣、結(jié)合吸附和包合、改變藥物 結(jié)構(gòu)等。從掩蓋機(jī)制上分為兩大類：改變味蕾對苦味的敏感度掩味和降低與味蕾接觸的藥 量或藥物濃度掩味。包衣法是最直接的掩味方法，包衣為藥物顆粒提供了一層物理屏障，從 而減少藥物與味蕾之間的接觸包衣不僅可以掩蓋藥物的不良味道，還可以起到防潮、避光、 提高穩(wěn)定性及控制藥物釋放速率等作用。該方法在抗生素類藥物制劑中應(yīng)用和普遍。包衣 材料主要有HPMC、丙烯酸樹脂、增塑劑等。此外，活性炭、二氧化硅等具有多孔的物質(zhì)作載 體，藥物進(jìn)入載體空隙，降低唾液中的藥物濃度，起到一定掩味作用。
[0005] 國內(nèi)多采用包被技術(shù)對藥物進(jìn)行掩味處理時，包合顆粒一般采用藥物與一種或幾 種高分子材料相結(jié)合的制備方法，而外包衣則多采用樹脂類高分子有機(jī)材料進(jìn)行包被。
[0006] -般而言，藥物在載體粒子上的負(fù)載方法有兩種。一種是藥物在載體粒子制備的 過程中加載，另一種是通過吸附加載在已制備的載體粒子上。兩種負(fù)載方法均可減少藥物 使用量，有利于控制釋放并降低副作用。然而，第一種方法常使用相分離、噴霧干燥、雙重乳 液技術(shù)等技術(shù)手段，伴隨的許多問題，如有毒溶劑的使用，高溫、強(qiáng)酸堿等，可引起藥物的分 解。第二種負(fù)載方法，是將藥物負(fù)載與載體粒子的制備分兩步進(jìn)行，故避免了上述問題，但 是第二種負(fù)載方法所制得的藥劑中藥物負(fù)載量較低，而且目前上述兩種負(fù)載方法所用的原 料均較多，制備過程也較為復(fù)雜。
[0007] 近幾年，納米空心Si02顆粒作為一種新型控釋材料得到越來越多的關(guān)注。其粒徑 小、分散性好、比表面積大、化學(xué)純度高，也是世界上產(chǎn)量最高的一種粉體材料，可大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)。納米空心Si02顆粒特殊的形貌結(jié)構(gòu)，使其具備低毒安全、長效緩釋等優(yōu)點(diǎn)，可廣 泛用于藥物的緩釋和控釋、生物活性分子的保護(hù)等領(lǐng)域，應(yīng)用前景非常廣闊。
[0008] 例如，宋美榮等人（硅溶膠對硫酸慶大霉素的吸附和緩釋[J]，河南科學(xué)，2008， 26(9) :1036-1038)用硅溶膠負(fù)載硫酸慶大霉素制備出具有緩釋功能的載藥顆粒。主要步 驟為：用蒸饋水配制25g/L慶大霉素溶液，取10mL置于100mL燒杯中，在攪拌狀態(tài)下加入 5ml硅溶膠，室溫條件下密閉保持ld，然后將下層沉淀物和上清液分離，沉淀物經(jīng)低溫干燥 后研磨即可。制備出的載藥顆粒最大吸附率為89. 6%，載藥量為59. 9%并具有緩釋性能， 在48h內(nèi)釋放了 79. 6%。但是，該制備過程所需要的時間較多，且負(fù)載的硫酸慶大霉素為可 溶性，對不溶性的藥物很難實(shí)現(xiàn)負(fù)載，并且該方法對不溶性藥物也不能起到良好的掩味效 果。
[0009] 如前我國批準(zhǔn)的替米考星藥用于畜禽臨床治療，主要通過內(nèi)服給藥，但替米考星 味極苦，給藥過程會造成畜禽的厭食、嘔吐、惡心等不良癥狀，造成給藥失敗。因此也有研究 人員嘗試對替米考星進(jìn)行包被掩味處理，例如：
[0010] 中國專利CN103622919A制備出腸溶性的磷酸替米考星，內(nèi)核顆粒由藥物、表面活 性劑、粘合劑（羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉）等組成，外包衣由I號丙烯酸樹脂乳 膠液、檸檬酸三乙酯和滑石粉等組成。該腸溶性磷酸替米考星內(nèi)核顆粒以可溶性的磷酸替 米考星為原料，工藝復(fù)雜，成本較高。
[0011] 中國專利CN102068412A制備出替米考星腸溶靶向顆粒，內(nèi)核顆粒由替米考星、淀 粉、水組成。包衣液制備復(fù)雜：首先將樹脂和增塑劑（由鄰苯二甲酸二丁酯和蓖麻油按照 0.1-100:1比例組成）制成混合溶液。其次向其中加入氨水，添加時不斷攪拌。再次，向溶 液中加入TW-80和甜蜜素。最后再次加入氨水直至樹脂全部溶解后即制成包被液。
[0012] 上述兩種方法內(nèi)核顆粒的制備使用原料均較多，包衣液的制備原料多且制備過程 復(fù)雜。因此，目前需要研究開發(fā)能夠負(fù)載不溶性替米考星藥物，且藥物負(fù)載量大，制備工藝 簡單的替米考星藥物包合技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種替米考星藥物包合 物，該藥物包合物由含有替米考星的內(nèi)核顆粒和外包衣構(gòu)成，該藥物包合物采用納米二氧 化硅顆粒負(fù)載藥物，降低了唾液中的藥物濃度，同時采用包合技術(shù)將載藥顆粒進(jìn)行包被，在 達(dá)到雙重掩味效果的同時，也具備了一定的緩釋功能。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種替米考星藥物包合物的制備方法，該方法首先將難溶的藥物 替米考星負(fù)載至納米二氧化硅（空心納米二氧化硅顆粒），通過在內(nèi)核顆粒制備過程中調(diào) 整替米考星和納米二氧化硅溶膠的量，制備出占藥物總重量80% -90%的載有替米考星的 內(nèi)核顆粒；然后再采用樹脂、滑石粉、酒精、表面活性劑等制成的包衣液進(jìn)行包被，制得替米 考星藥物包合物。采用該方法制備替米考星藥物包合物所需原料較少，制備工藝簡單，具有 很好的應(yīng)用前景。
[0015] 為此，本發(fā)明第一個方面提供了 一種替米考星藥物包合物，包括含有納米二氧化 硅顆粒負(fù)載的替米考星的內(nèi)核顆粒和外包衣，其中，所述內(nèi)核顆粒占替米考星藥物包合物 總質(zhì)量的80% -90% ;外包衣占替米考星包合物總質(zhì)量的10% -20%。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，在所述內(nèi)核顆粒中，替米考星在納米二氧化硅顆粒上的負(fù)載量為10 重量％ -60重量％。優(yōu)選替米考星在納米二氧化硅顆粒上的負(fù)載量為20重量％ -40重 量％。
[0017] 很明顯，納米二氧化硅顆粒比表面積越大，載藥量就越大。據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人研究 發(fā)現(xiàn)，一方面，本發(fā)明中納米二氧化硅顆粒的載藥量可達(dá)60重量％。另一方面，在一定范圍 內(nèi)隨著納米二氧化硅顆粒載藥量的增大，替米考星的突釋現(xiàn)象會更加明顯，即納米二氧化 硅顆粒表面所載的外層替米考星藥物會較快的釋放，而內(nèi)層替米考星藥物釋放緩慢。當(dāng)納 米二氧化硅顆粒的載藥量超過40重量％后，突釋現(xiàn)象變化不大。臨床中，若載藥量偏大，相 應(yīng)的動物用量會偏小，不便于動物給藥；載藥量偏小，藥物在動物體內(nèi)又不能達(dá)到有效血藥 濃度，影響治療效果。綜合考慮藥物緩釋和臨床用藥情況，選擇替米考星在納米二氧化硅顆 粒上的載藥量為20重量％ -40重量％較為合適。
[0018]在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述內(nèi)核顆粒的粒徑為20-50nm。優(yōu)選所述內(nèi)核顆粒的 粒徑為20-30nm。
[0019]據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)替米考星在納米二氧化硅顆粒上的載藥量為20 重量％ -40重量％時，內(nèi)核顆粒的直徑約為20-30nm，與納米二氧化硅顆粒的粒徑相近，該 粒徑范圍使載藥顆粒更易被吸收，代謝后由糞便或尿液排出，未被吸收的顆粒，可以粘附在 腸道粘膜表面，緩慢釋放藥物，從而達(dá)到延長藥物作用時間的目的。
[0020] 在本發(fā)明的另一些實(shí)施例中，所述內(nèi)核顆粒至少由占內(nèi)核顆?？傊貫?20% -49. 9%的替米考星、占內(nèi)核顆?？傊貫?0% -79%的納米二氧化硅顆粒以及占內(nèi)核 顆粒總重為0. 1% -1 %的表面活性劑組成。
[0021] 本發(fā)明中，所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、吐溫-80和司盤-80中的至少 一種。
[0022] 在本發(fā)明的一些實(shí)