一種預(yù)防和/或治療骨髓抑制的微納材料及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種預(yù)防和/或治療骨髓抑制的微納材料及其應(yīng)用具體涉及到一種富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重危害著人們的健康。雖然近年來新興了多種治療癌癥的方法手段，但是目前化療仍然是惡性腫瘤的臨床常用的治療方法之一。眾所周知，大多數(shù)化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，亦損傷人體的正常細(xì)胞，有較大的副作用，尤其是對于骨髓細(xì)胞的殺傷作用可能會對病人產(chǎn)生二次傷害甚至于患上白血病等疾病，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量及其在臨床上的應(yīng)用。目前60% -70%的腫瘤病人需要放化療，一般手術(shù)后2到4周進(jìn)行合理的放化療可以及時(shí)殺滅“轉(zhuǎn)移灶”，有效抵制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而放化療能否堅(jiān)持的關(guān)鍵是骨髓造血細(xì)胞的保護(hù)。然而，許多放化療均能引起不同程度的骨髓抑制，最初表現(xiàn)為白細(xì)胞，血小板下降，隨著劑量的增加，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞和血紅蛋白均下降，甚至可能發(fā)生再生障礙性貧血。因此，尋找能夠減弱化療藥物造成的骨髓抑制毒性，又不影響其化療作用的理想藥物具有重要臨床意義。在防治骨髓造血抑制中，不少的中西醫(yī)藥物雖有具有一定的療效，但由于在人體胃腸道內(nèi)的吸收率低下，并且易造成胃腸道反應(yīng)，因而限制了該類藥物的應(yīng)用；另一種有效的治療方法是利用造血生長因子(HGFs)，但因價(jià)格昂貴及自身缺陷，目前尚不能廣泛使用。
[0003]綜上，能夠找到一種對于降低化療藥物誘導(dǎo)的骨髓抑制的方法對于減輕患者病情具有重要臨床研究價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的之一是提供一種富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料的新用途。
[0005]本發(fā)明所提供的新用途是富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料在制備具有如下1)-5)中的至少一種性質(zhì)的藥物或藥物載體中的應(yīng)用:1)預(yù)防和/或治療骨髓抑制；2)清除自由基；3)骨髓富集；4)預(yù)防和/或治療由于骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降和單核細(xì)胞下降中的至少一種；5)保護(hù)骨髓細(xì)胞和/或造血細(xì)胞。
[0006]上述應(yīng)用中，所述富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料具備下述所有性質(zhì):(1)表面為親水性，使其能夠經(jīng)由靜脈注入到生物體內(nèi)并通過血液循環(huán)富集于骨髓中；(2)微納材料具有剛性(即不易變形)，使其可以通過骨髓血竇的內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入骨髓中。
[0007]本發(fā)明所述的富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料是由富勒烯和/或金屬富勒烯本體材料經(jīng)水溶性修飾得到的，所述的富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料是富勒烯和/或金屬富勒烯水溶性衍生物。
[0008]所述的富勒稀和/或金屬富勒稀微納材料的顆粒尺寸范圍為l_500nm，具體可為140-200nm。
[0009]本發(fā)明所述的富勒稀和/或金屬富勒稀本體材料既包括空心富勒稀C2n等，亦包括內(nèi)嵌金屬富勒烯，主要種類有漏c2n、M2@C2n、MA@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M20@C2#MxA3xN@C2n;其中，M、A均代表金屬元素，所述M、A均選自Sc、Y和鑭系金屬元素(La_Lu)中的任意一種；30 < η < 60 ;0 < X < 3。
[0010]為了獲得具有剛性結(jié)構(gòu)的水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料，有效的途徑是通過在共價(jià)或非共價(jià)作用將非水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯本體材料經(jīng)水溶性修飾得到。常用的共價(jià)修飾可以通過在堿性條件下的固液反應(yīng)制備得到。例如，通過富勒烯和/或金屬富勒烯固體粉末與η202在堿性下反應(yīng)，即可制備羥基衍生物；通過富勒烯和/或金屬富勒烯固體粉末與Η202和氨反應(yīng)，可制備氨基衍生物，均能達(dá)到水溶性修飾的目的。非共價(jià)鍵修飾方法可以使用常規(guī)水溶性載體，如脂質(zhì)體、聚合物膠束、蛋白等通過疏水-疏水相互作用形成水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料。上述修飾方法均可按照現(xiàn)有技術(shù)公開的方法進(jìn)行修飾。
[0011]所述的水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料具體可為在所述富勒烯和/或金屬富勒烯本體材料表面修飾親水性官能團(tuán)羥基、氨基和羧基中的至少一種，或者，通過疏水-疏水相互作用(非共價(jià)共價(jià)鍵)使所述富勒烯和/或金屬富勒烯固體與水溶性載體(如:脂質(zhì)體、聚合物膠束、蛋白等)形成所述的水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料。
[0012]所述水溶性載體為醫(yī)學(xué)中常用的藥物載體，具體可選自脂質(zhì)體、聚合物膠束和蛋白中的至少一種。
[0013]其中，所述聚合物膠束為聚乙丙交酯聚乙二醇(PEG-PLGA)、聚賴氨酸或殼聚糖。所述蛋白為白蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白。
[0014]所述富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料具體可為水溶性羥基化釓金屬富勒烯，水溶性羥基化C6?；蛩苄粤u基化C7。等，其具有良好的生物相容性，保持了富勒烯分子的高效清除自由基等特點(diǎn)，由于此分子特殊的物理化學(xué)性質(zhì)和水溶液中聚集尺寸，可以高效快速的富集在骨髓之中，并將這種骨髓部位靶向富集的特性用于化療的骨髓抑制保護(hù)劑，并且不影響化療藥物對于腫瘤的治療等研究。該水溶性羥基化釓金屬富勒烯制備簡單快速，對活體無明顯的毒副作用，在骨髓組織高度富集，不影響化療藥物的抗腫瘤功能，同時(shí)可以減少其帶來的骨髓抑制傷害。
[0015]本發(fā)明所述水溶性富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料在水溶液中一般具有l(wèi)-500nm的尺寸，并且該微納材料具有一定的剛性(不易變形)，使得微納材料經(jīng)血液循環(huán)易于穿過骨髓血竇中內(nèi)皮細(xì)胞間的納米孔隙，能夠利用血管內(nèi)外壓力差即可快速地進(jìn)入骨髓中。
[0016]上述應(yīng)用中，所述骨髓抑制可由藥物化療、化學(xué)毒物或具有骨髓抑制副作用的藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，所述藥物化療包括目前臨床上常規(guī)使用的對骨髓具有抑制作用的藥物，如環(huán)磷酰胺(CTX)等；亦可以由于化學(xué)毒物誘導(dǎo)產(chǎn)生，如苯及其衍生物等；還可以服用具有骨髓抑制副作用的藥物誘導(dǎo)，如氯霉素、四環(huán)素或消炎痛等。
[0017]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種利用富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料預(yù)防和/或治療骨髓抑制的方法。
[0018]本發(fā)明所提供的骨髓抑制方法，包括如下步驟:向需要預(yù)防和/或治療的骨髓抑制的生物體內(nèi)注射有效劑量的所述富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料，所述富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料經(jīng)血液循環(huán)穿過骨髓血竇中內(nèi)皮細(xì)胞間的納米孔隙，利用血管內(nèi)外壓力差即可快速地富集于骨髓中，借助富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料高效清除自由基的特性，預(yù)防和/或治療骨髓抑制。
[0019]本發(fā)明中所述的“有效劑量”是指當(dāng)通過本發(fā)明的方法給予生物體富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料，足以有效傳遞用于防護(hù)骨髓抑制的活性成分的量。骨髓抑制較輕者可以單劑量使用，骨髓抑制嚴(yán)重者亦可以多劑量使用，單次或多次使用后骨髓抑制現(xiàn)象得到顯著防治。
[0020]所述富勒烯和/或金屬富勒烯微納材料是以其水溶液的形式存在，生物體體內(nèi)使用濃度范圍為0.1mM-lOmM。
[0021]所述生物體為哺乳動(dòng)物，如:人。
[0022]所述注射的方式具體可為靜脈注射，直接經(jīng)血液循環(huán)發(fā)揮作用，無需滲透，所用的藥劑量小，療效高。
[0023]所述骨髓抑制可由藥物化療、化學(xué)毒物或具有骨髓抑制副作用的藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生，所述藥物化療包括目前臨床上常規(guī)使用的對骨髓具有抑制作用的藥物，如環(huán)磷酰胺(CTX)、阿霉素、順鉑、紫杉醇等；亦可以由于化學(xué)毒物誘導(dǎo)產(chǎn)生，如苯及其衍生物(如苯丁酸氮芥)等；還可以服用具有骨髓抑制副作用